Atordapin® 10mg+10mg film tableta

Lek Atordapin je indikovan za prevenciju kardiovaskularnih događaja kod hipertenzivnih pacijenata sa tri istovremena kardiovaskularna faktora rizika, normalnim do blago povišenim vrednostima holesterola i bez klinički dokazane koronarne bolesti srca, kada se kombinovana primena amlodipina i male doze atorvastatina smatra pogodnom, u skladu sa važećim terapijskim smernicama (videti odeljak 5.1).

Lek Atordapin treba primenjivati kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere neadekvatan.

Doziranje

Uobičajena početna doza je 10 mg/5 mg jednom dnevno.

Ako se utvrdi da je pacijentu potrebna bolja kontrola krvnog pritiska, može se primeniti doza od 10 mg/10 mg jednom dnevno.

Lek Atordapin može se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Lek Atordapin se može primenjivati ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, ali ne treda da se koristiti u kombinaciji sa drugim blokatorom kalcijumskih kanala ili drugim statinima.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenta (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Primena u kombinaciji sa drugim lekovima

Ako se primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, doza atorvastatina ne sme da pređe 10 mg (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom koriste elbasvir/grazoprevir, antivirusne lekove u terapiji hepatitisa C, doza atorvastatina ne sme da prelazi 20 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Atordapin nisu ustanovljene kod dece i adolescenata. Zbog toga se upotreba leka Atordapin ne preporučuje u ovim populacijama.

Način primene

Lek Atordapin je namenjen za oralnu primenu.

Lek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata:

• koji su preosetljivi na dihidropiridine*, aktivne supstance atorvastatin i amlodipin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• koji imaju aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je 3 puta veće od gornje granične vrednosti,
• tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere (videti odeljak 4.6),
• u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom i telitromicinom (videti odeljak 4.5),
• koji imaju tešku hipotenziju,
• koji su u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok),
• koji imaju opstrukciju izlaznog trakta leve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena),
• koji imaju hemodinamski nestabilnu insuficijenciju srca nakon akutnog infarkta miokarda,
• koji su na terapiji kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, lekovima protiv hepatitisa C.

* amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijumskih kanala

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabeležena je veća incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujuć i amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa

kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Dejstva na jetru

Potrebno je sprovesti funkcionalne testove jetre pre uvođenja terapije, periodično nakon toga i kod pacijenata kod kojih se pojavi bilo koji znak ili simptom koji ukazuju na oboljenje jetre. U slučaju povećanja vrednosti transaminaza, potrebno je praćenje do normalizacije promenjenih vrednosti.

Ako se nastavi povećanje vrednosti ALT ili AST, koje premašuju vrednosti 3 puta veće od gornje granične vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), terapiju treba prekinuti.

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente nisu ustanovljene preporuke za doziranje.

Zbog atorvastatina kao aktivne supstance, lek Atordapin treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola, kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre i/ili kod onih sa oboljenjem jetre u anamnezi.

Dejstva na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može da deluje na skeletne mišiće i izazove mijalgiju, miozitis i miopatiju, koji retko mogu da napreduju do rabdomiolize, koju karakteriše izrazito povećanje vrednosti kreatin kinaze (> 10 puta od gornje granične vrednosti), mioglobinemija i mioglobinurija, koje mogu da dovedu do insuficijencije bubrega i u retkim slučajevima, mogu da budu fatalne.

Ne preporučuje se redovna kontrola vrednosti kreatin kinaze (CK), ni drugih mišićnih enzima kod asimptomatskih pacijenta lečenih statinom. Međutim, praćenje vrednosti CK se preporučuje pre započinjanja terapije statinom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu i kod pojave mišićnih simptoma, a kontrolu bi trebalo vršiti i tokom terapije statinom (videti dalje).

Pre terapije

Lek Atordapin treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za rabdomiolizu. Treba odrediti vrednost kreatin kinaze (CK) pre započinjanja terapije statinima u sledećim situacijama:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih poremećaja mišića,
• prethodna mišićna toksičnost u anamnezi izazvana statinima ili fibratima,
• prethodno oboljenje jetre u anamnezi i/ili u slučaju kada se konzumiraju velike količine alkohola,
• kod starijih pacijenata (starosti > 70 godina) treba razmotriti neophodnost ovakvih mera, u zavisnosti od prisustva predisponirajućih faktora za rabdomiolizu,
• situacije kada može da se javi povećana koncentracija u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i kod posebnih populacija uključujući i genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U takvim situacijama, moguću korist terapije treba proceniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje.

Ukoliko su početne vrednosti CK značajno povišene (>5 puta od gornje granične vrednosti), ne treba počinjati sa terapijom.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji relevantni altenativni uzrok povećanja vrednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško interpretirati. Ukoliko su početne vrednosti CK značajno veće (>5 puta od gornje granične vrednosti), ove vrednosti treba sistematično meriti tokom 5-7 dana, da bi se potvrdili rezultati.

Za vreme terapije

• Pacijente morate zamoliti da bez odlaganja prijave neobjašnjiv bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, naročito ako su praćeni opštim lošim stanjem ili povišenom telesnom temperaturom.
• Ako se kod pacijenta ovakvi simptomi jave za vreme terapije lekom Atordapin, treba odrediti vrednost CK. Ukoliko je ta vrednost značajno povišena (>5 puta od gornje granične vrednosti), lečenje treba prekinuti.
• Ukoliko su mišićni simptomi teški i predstavljaju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako je vrednost CK povećana ≤ 5 x od gornje granične vrednosti, treba razmotriti prekidanje terapije.
• Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije lekom Atordapin, sa najmanjom mogućom dozom i uz pažljivo praćenje.
• Mora se prekinuti terapija lekom Atordapin ako dođe do klinički značajnog porasta vrednosti CK (> 10 x od gornje granične vrednosti), ili ako se dijagnostikuje rabdomioliza, ili se na nju sumnja.

Amlodipin nema dejstava na laboratorijske parametre.

Istovremena terapija drugim lekovima

Kao i kod drugih lekova iz grupe statina, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lek Atordapin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd). Rizik od miopatije može biti povećan i kod istovremene primene gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova u terapiji hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, nijacina, ezetimiba ili kolhicina. Ako je moguće, treba razmotriti druge terapije (koje nemaju interakcije sa atorvastatinom) umesto ovih lekova. U slučajevima kada je istovremena primena ovih lekova sa lekom Atordapin neophodna, treba pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti odeljak 4.5).

Postoje veoma retki izveštaji o pojavi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. Immune- mediated necrotizing myopathy - IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu, koje se odražavaju i posle prekida terapije statinima.

U slučajevima da je istovremena primena leka Atordapin sa ovim lekovima neophodna, treba pažljivo proceniti potencijalnu korist i rizik od istovremene terapije i obezbediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Lek Atordapin se ne sme istovremeno primenjivati sa formulacijama fusidinske kiseline sa sistemskim dejstvom, kao ni 7 dana nakon obustave terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, potrebno je obustaviti primenu statina tokom trajanja lečenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom) kod pacijenata koji u kombinaciji primaju fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Ukoliko se kod pacijenata ispolje simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti, treba ih savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć.

Primena statina se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potreba za istovremenom primenom leka Atordapin i fusidinske kiseline se treba razmatrati od slučaja do slučaja uz pažljiv nadzor od strane lekara.

Prevencija moždanog udara agresivnim sniženjem koncentracije holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

U post-hoc analizama podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca, koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, javila se veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod onih kod kojih je započeta terapija atorvastatinom od 80 mg u poređenju sa placebom. Povećani rizik je

posebno primećen kod pacijenata koji su pri uključenju u ispitivanje već imali hemoragijski moždani udar ili lakunarni infarkt. Za pacijente sa ranijim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos koristi i rizika upotrebe atorvastatina od 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen i treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara pre započinjanja terapije (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća: Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primene nekih statina, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba odmah prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, i mogu dovesti do vrednosti hiperglikemije za koju su potrebne standardne mere za dijabetes. Međutim, smanjeni vaskularni rizik zbog primene statina preovladava ovaj rizik i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (preprandijalna koncentracija glukoze od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povišena koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

Podaci iz studije interakcije lek-lek u kojoj je primenjivano 80 mg atorvastatina i 10 mg amlodipina kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da farmakokinetika amlodipina nije bila izmenjena kada su ova dva leka primenjivana istovremeno. Nije bilo uticaja amlodipina na vrednost Cmax za atorvastatin, ali je PIK vrednost atorvastatina povećana za 18% (IC 90% [109-127%]) u prisustvu amlodipina.

Nisu sprovedene studije interakcije sa fiksnom kombinacijom atorvastatin/amlodipin i drugih lekova, mada su sprovedene studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama, atorvastatinom i amlodipinom, sa rezultatima koji su opisani u nastavku.

Interakcije povezane sa amlodipinom

Kombinacije koje se ne preporučuju

Dantrolen (infuzija): kod životinja su bili zabeleženi slučajevi fatalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularnog kolapsa povezanih sa hiperkalemijom, nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Usled rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se primena blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin izbegava kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.

Na osnovu toga, kombinaciju amlodipina i dantrolena treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Kombinacije koje zahtevaju oprez

Baklofen: pojačanje antihipertenzivnog dejstva. Po potrebi treba pratiti arterijski pritisak i, ukoliko je neophodno, prilagoditi dozu antihipertenziva.

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični lekovi, makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu, što povećava rizik od hipotenzije. Kliničke posledice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što može zahtevati klinički nadzor i prilagođavanje doze leka.

CYP3A4 induktori: Nakon istovremene upotrebe poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Stoga, treba pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze leka tokom i nakon

istovremene primene sa drugim lekovima, posebno sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin,

hypericum perforatum).

Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina kod nekih pacijenata i posledično do pojačanog dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Amlodipin ima aditivno dejstvo na sniženje krvnog pritiska kada se primeni sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Takrolimus:

Prilikom istovremene primene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

mTOR inhibitori: (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR)

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu primenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije lekova, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije koje se moraju uzeti u obzir

Alfa-1 blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): povećanje hipotenzivnog dejstva. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin: pojačanje hipotenzivnog dejstva uz posledična neželjena dejstva.

Imipraminski antidepresivi, neuroleptici: povećano antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Beta blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): rizik od hipotenzije i srčane insuficijencije kod pacijenta sa latentnom ili nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (negativno inotropno dejstvo dihidropiridina u in vitro uslovima, varijabilno u zavisnosti od lekova, koje može doprineti negativnom inotropnom dejstvu beta blokatora). U slučaju snažne hemodinamske promene, terapija beta blokatorima može, takođe, minimizirati pokretanje refleksne simpatičke reakcije.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na retenciju vode i natrijuma).

Drugi antihipertenzivi: istovremena primena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lekom (beta blokator, blokator angiotenzina II, diuretik, ACE inhibitor) može da pojača hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapiju trinitratom, nitratima ili drugim vazodilatatorima treba pažljivo razmotriti.

Sildenafil: pojedinačna doza od 100 mg sildenafila kod ispitanika sa esencijalnom hipertenzijom nije imala uticaja na farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada se u kombinaciji koriste amlodipin i sildenafil, svaki lek nezavisno ispoljava sopstvena dejstva u snižavanju krvnog pritiska.

Ciklosporin

Ispitivanja interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedena kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno

varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

U ispitivanjima interakcija takođe je dokazano da cimetidin, atorvastatin, soli aluminijuma/magnezijuma i digoksin nisu imali uticaja na farmakokinetiku amlodipina.

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, organskog anjon-transportnog polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina MDR1 i proteina BCRP, što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može da dovede do povećane koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik bi takođe mogao biti povećan istovremenom primenom atorvastatina sa drugim lekovima koji imaju potencijal da izazovu miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazalo se da snažni CYP3A4 inhibitori mogu da dovedu do izrazito povećane koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i specifične informacije ispod). Ako je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirotici koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kada se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze atorvastatina, a preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni inhibitori CYP3A4: (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je povećan rizik od miopatije pri primeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Ispitivanje interakcija u kojima bi bilo procenjivano dejstvo amjodarona ili verapamila na atorvastatin nisu sprovedena. I za amjodaron i za verapamil se zna da inhibiraju aktivnost CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može da dovede do povećane izloženosti atorvastatinu. Zato treba razmotriti primenu niže maksimalne doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata pri istovremenoj primeni atorvastatina i umerenih CYP3A4 inhibitora. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje nakon uvođenja terapije i posle prilagođavanja doze ihibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može da dovede do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije sa rifampinom, (indukcija citohroma P450 3A i inhibicija transportnog proteina hepatocita OATP1B1), istovremena primena atorvastatina sa rifampinom se preporučuje, jer je kasnija primena atorvastatina nakon primene rifampina bila povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Dejstvo rifampina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima, međutim, nije poznato i ako se ne može izbeći istovremena primena, treba pažljivo pratiti efikasnost leka kod pacijenata.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu da povećaju sistemsku izloženost atorvastatinu (videti Tabelu 1). Dejstvo inhibicije transportera hepatičkog preuzimanja na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznato. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).

Gemfibrozil / derivati fibrinske kiseline

Upotreba samih fibrata povremeno je bila povezana sa događajima vezanim za mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan sa istovremenom upotrebom derivata fibrinske kiseline i atorvastatina. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba koristiti najnižu dozu atorvastatina da bi se postigao terapijski cilj, a pacijenti se moraju adekvatno pratiti (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba samog ezetimiba bila je povezana sa događajima vezanim za mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja se zbog toga može povećati kod istovremene primene ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su niže (približno za 25%) kada je holestipol bio primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, dejstva na lipide su veća kada se atorvastatin i holestipol primenjuju zajedno, nego kad se bilo koji od ova dva leka daje samostalno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije koja uključuje rabdomiolizu može biti povećan pri istovremenoj primeni fusidinske kiseline za sistemsku primenu i statina. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili obe) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom) kod pacijenata koji primaju ovu kombinaciju.

Ako je sistemsko lečenje fusidinskom kiselinom neophodno, terapija atorvastatinom treba biti obustavljena tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako ispitivanja interakcija između atorvastatina i kolhicina nisu sprovedena, zabeleženi su slučajevi miopatije prilikom istovremene primene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja kombinacije ova dva leka.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primenjene lekove

Digoksin

Kada su istovremeno bile primenjene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracija digoksina u stanju ravnoteže bila je blago povećana. Pacijente koji uzimaju digoksin treba na odgovarajući način pratiti.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećane koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su dobijali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno sa varfarinom izazvala je malo smanjenje protrombinskog vremena za oko 1,7 sekundi tokom prva 4 dana doziranja, koje se vratilo na normalne vrednosti u roku od 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su samo u veoma retkim slučajevima bile zabeležene klinički značajne antikoagulantne interakcije, protrombinsko vreme treba utvrditi pre uvođenja atorvastatina kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često tokom ranog toka terapije, da bi se proverila pojava značajnije promene protrombinskog vremena. Kada se zabeleži stabilno protrombinsko vreme, ono se može pratiti u

intervalima koji se obično preporučuju za pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza atorvastatina promeni ili se terapija prekine, treba ponoviti isti postupak. Terapija atorvastatinom nije bila povezana sa krvarenjem ili drugim promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji nisu uzimali antikoagulanse.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci koji su dati u obliku promene od x puta predstavljaju prost odnos između istovremene primene i samostalne primene atorvastatina (tj. 1 put = bez promene). Promena data u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu atorvastatina (tj. 0% = bez promene).

# Videti odeljke 4.4 i 4.5 o kliničkom značaju.

• Sadrži jednu ili više aktivnih supstanci koje inhibiraju CYP3A4 i može da poveća koncentraciju u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta dovela je i do smanjenja vrednosti PIK od 20,4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 L dnevno tokom 5 dana) povećale su vrednost PIK za atorvastatin 2,5 puta i vrednosti PIK aktivnih supstanci (atorvastatin i metaboliti).

^ Ukupna aktivnost koja odgovara atorvastatinu. Povećanje je prikazano sa „↑“, a smanjenje „↓“

1x1 = jednom dnevno; PD = pojedinačna doza; 2x1 = dva puta dnevno; 4x1= četiri puta dnevno

Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

& Promena data u obliku % promene predstavlja % razlike u odnosu na samostalnu primenu atorvastatina (tj. 0% = bez promene).

• Prilikom istovremene primene višestrukih doza atorvastatina i fenazona zabeleženo je malo ili nikakvo dejstvo na klirens fenazona.

Povećanje je prikazano sa „↑“, a smanjenje „↓“ 1x1 = jednom dnevno; PD = pojedinačna doza

Lek Atordapin je kontraindikovan u trudnoći i tokom dojenja. Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mere tokom terapije

(videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Nije ustanovljena bezbednost kod trudnica. Nisu sprovođena kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina kod trudnica. Zabeleženi su retki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Kada se majkama daje terapija atorvastatinom može doći do smanjenja koncentracije mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i prekidanje terapije lekovima za smanjenje vrednosti lipida tokom trudnoće obično ima mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, lek Atordapin se ne sme primenjivati kod žena koje su u drugom stanju, koje pokušavaju da zatrudne ili kod sumnje na trudnoću. Terapiju lekom Atordapin treba prekinuti u periodu trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Ukoliko se trudnoća otkrije tokom terapije, terapija lekom Atordapin se mora odmah prekinuti. Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin (i njegovi metaboliti) izlučuju u majčino mleko.

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Procenat majčine doze leka koju je primilo odojče procenjen je interkvartilnim opsegom od 3-7%, sa maksimalnih 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj koja se javila u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog potencijala za ozbiljne neželjene reakcije, žene koje uzimaju lek Atordapin ne smeju da doje (videti odeljak 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan u periodu dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima atorvastatina na životinjama nije bilo dejstava na plodnost ni mužjaka ni ženki (videti odeljak 5.3).

Reverzibilne biohemijske promene glave spermatozoida zabeležene su kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci su nedovoljni da bi se procenio mogući uticaj amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije da bi se utvrdilo dejstvo fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Aktivna supstanca leka Atordapin, atorvastatin, ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava druge aktivne supstance leka Atordapin, amlodipina, mora se uzeti u obzir moguća pojava vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine tokom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Bezbednost primene fiksne kombinacije atorvastatina i amlodipina je evaluirana u dvostruko-slepim, placebo-kontrolisanim studijama kod1092 pacijenata, lečenih zbog istovremeno prisutne hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim ispitivanjima sa fiksnom kombinacijom atorvastatina i amlodipina nisu zapažena posebna neželjena dejstva specifično povezana sa kombinacijom aktivnih supstanci. Prijavljeni neželjeni događaji su bili ograničeni na one neželjene događaje koji su ranije primećeniamlodipin i/ili atorvastatin (videti pojedinačne neželjene događaje u Tabeli).

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog kliničkih neželjenih događaja ili poremećaja laboratorijskih vrednosti je bio potreban kod 5,1% pacijenata lečenih atorvastatinom i amlodipinom, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Sledeća neželjena dejstva, navedena su u skladu sa MedDRA klasama sistema organa i kategorijama učestalosti, odvojeno za atorvastatin i amlodipin

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* dijabetes melitus je prijavljen prilikom terapije nekim statinima: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza našte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju fiksnom kombinacijom atorvastatin/amlodipin kod ljudi. Amlodipin

Za amlodipin, iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena. Predoziranje velikim dozama može da prouzrokuje izraženu perifernu vazodilataciju i mogućom refleksnom tahikardijom. Zabeležena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija, uključujući šok i fatalni ishod. Svaka hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva praćenje na intezivnoj nezi kardiološkog odeljenja. Vazokonstriktor može da pomogne u popravljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska. Amlodipin se ne može ukloniti hemodijalizom.

Atorvastatin

Nema posebne terapije kod predoziranja atorvastatinom. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mere. Treba pratiti testove funkcije jetre i koncentraciju CK u serumu. Zbog visokog procenta vezivanja ovog leka za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza može značajno da poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije

ATC šifra: C10BX03

Lek Atordapin ima dvostruki mehanizam dejstva: dejstvo amlodipina kao dihidropiridinskog antagoniste kalcijuma (antagonist kalcijumovih jona ili blokator sporih kanala) i inhibicija HMG-CoA reduktaze – dejstvo atorvastatina. Amlodipin, kao aktivna supstanca leka Atordapin, inhibira transmembranski ulaz jona kalcijuma u ćelije glatkih mišića krvnih sudova i ćelije srčanog mišića. Atorvastatin, kao aktivna supstanca leka Atordapin, je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od koga zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući i holesterol.

Primenom fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin, nije zapažena razlika u dejstvu amlodipina na sistolni krvni pritisak, u poređenju sa dejstvom amlodipina primenjenog u monoterapiji.

Takođe, nije zabeležena promena u dejstvu atorvastatina na LDL holesterol pri primeni fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin u poređenju sa samostalnom primenom atorvastatina.

Angloskandinavsko ispitivanje srčanih ishoda (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - ASCOT) je randomizovano ispitivanje sa 2x2 faktorijalnim dizajnom u kome su poređena dva antihipertenzivna terapijska režima kod ukupno 19257 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan krvni pritisak – engl. blood pressure lowering arm, ASCOT-BPLA) kao i dejstvo dodavanja 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10305 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavana vrednost lipida – engl. lipid lowering arm, ASCOT-LLA) u cilju otkrivanja fatalnih i nefatalnih koronarnih događaja.

Dejstvo atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne događaje ispitivano je u randomizovanom dvostruko- slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju (ASCOT-LLA) kod 10305 hipertenzivnih pacijenata starosti 40– 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa koncentracijom ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje tri ranije određena kardiovaskularna faktora rizika: muški pol, starost (≥55 godina), pušenje, dijabetes, prevremena koronarna bolest srca (KBS) kod rođaka u prvom kolenu, ukupni holesterol: HDL ≥ 6, periferno vaskularno oboljenje, hipertrofija leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifični poremećaji EKG-a, proteinurija/albuminurija.

Pacijenti su lečeni antihipertenzivnim režimima zasnovanim na amlodipinu (5-10 mg) ili atenololu (50- 100 mg). Da bi se postigle ciljne vrednosti krvnog pritiska (<140/90 mmHg za pacijente bez dijabetesa,

<130/80 mmHg za pacijente sa dijabetesom), perindopril (4-8 mg) je mogao da se doda u grupi koja je dobijala amlodipin i bendroflumetiazid-kalijum (1,25-2,5 mg) u grupi koja je dobijala atenolol. Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (engl. gastrointestinal therapeutic system) (4-8 mg) u obe grupe. U grupi sa atorvastatinom bilo je 5168 pacijenata (2584 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2584 atenolol) i 5137 u grupi sa placebom (2554 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2583 atenolol).

Kombinacija amlodipina sa atorvastatinom rezultirala je značajnim smanjenjem rizika kompozitnog primarnog parametra praćenja ishoda fatalne KBS i nefatalnog IM za:

• 53% (95% interval pouzdanosti 31% do 68%, p < 0,0001) u poređenju sa kombinacijom amlodipin + placebo,
• 39% (95% interval pouzdanosti 8% do 59%, p < 0,016) u poređenju sa kombinacijom atenolol + atorvastatin.

Krvni pritisak se značajno smanjio u oba terapijska režima, a značajno više u režimu zasnovanom na amlodipinu uz atorvastatin, nego u režimu sa atenololom uz atorvastatin (-26,5/-15,6 mmHg u odnosu na - 24,7/-13,6 mmHg, tim redosledom). Kada su u pitanju p vrednosti za razlike između ove dve grupe, one su iznosile 0,0036 (za sistolni krvni pritisak) i <0,0001 (za dijastolni krvni pritisak).

Ispitivanje antihipertenzivne terapije i terapije za snižavanje vrednosti lipida u prevenciji srčanog udara (engl. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT): Randomizovano, dvostruko-slepo ispitivanje (ALLHAT), sprovedeno je kako bi se uporedila dejstva amlodipina ili lizinoprila u odnosu na hlortalidon, kao lekova prvog izbora kod pacijenta sa blagom do umerenom hipertenzijom.

Ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti od 55 godina ili starijih bili su randomizovani i praćeni u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika u vezi sa koronarnom bolešću srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u ispitivanje) ili potvrđenu drugu aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda predstavljala je fatalna koronarna bolest srca ili nefatalni infarkt miokarda. Od toga, 11,3% pacijenata u grupi koja je dobijala amlodipin dostiglo je primarni parametar praćenja ishoda u poređenju sa 11,5% u grupi koja je dobijala hlortalidon (RR od 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65).

Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda:

• Stopa ukupnog mortaliteta bila je 17,3% u grupi koja je dobijala hlortalidon i 16,8% u grupi koja je dobija amlodipin (amlodipin u odnosu na hlortalidon - RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20);
• incidenca srčane insuficijencije (komponenta kompozitnih kombinovanih kardiovaskularnih parametara praćenja ishoda) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Ispitivanje nije pokazalo superiornost bilo kog leka posmatrano preko primarnih parametara praćenja ishoda, a analize rezultata izvršene naknadno, pokazale su da je amlodipin smanjio fatalnu KBS i nefatalni infarkt miokarda, kao primarne parametre praćenja ishoda i ukupni mortalitet, kao sekundarni parametar praćenja ishoda, u sličnoj meri kao i hlortalidon.

U ispitivanju prevencije moždanog udara agresivnim smanjenjem vrednosti holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL), ispitivano je dejstvo atorvastatina od 80 mg dnevno u odnosu na placebo, na moždani udar, kod 4731 pacijenata koji su imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. Transient Ischemic Attack, TIA), u prethodnih 6 meseci i koji nisu imali koronarnu bolest srca (KBS) u anamnezi. Pacijenti su bili 60% muškog pola, starosti od 21 do 92 godine (prosečna starost, 63 godine) i imali su prosečne početne vrednosti LDL-a od 3,4 mmol/L (133 mg/dL).

Srednja vrednost LDL holesterola bila je 1,9 mmol/L (73 mg/dL) tokom terapije atorvastatinom i 3,3 mmol/L (129 mg/dL) tokom primene placeba. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 4,9 godina.

Atorvastatin od 80 mg smanjio je rizik od primarnih parametara praćenja ishoda: fatalnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 nakon prilagođavanja početnih faktora) u odnosu na placebo. Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2365) za atorvastatin u odnosu na 8,9% (211/2366) za placebo.

U post-hoc analizama, atorvastatin od 80 mg je smanjio incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% u odnosu na 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećao je incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% u odnosu na 33/2366, 1,4%, p=0,02) u poređenju sa placebom.

• Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su pre uključenja u ispitivanje imali hemoragijski moždani udar (7/45 za atorvastatin u odnosu na 2/48 za placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84– 19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara bio je sličan kod obe grupe (3/45 za atorvastatin u odnosu na 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su pre uključenja u ispitivanje imali lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u odnosu na 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je rizik od ishemijskog moždanog udara bio smanjen kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da je ukupni rizik od moždanog udara povećan kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji primaju atorvastatin od 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atorvastatin nasuprot 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupni mortalitet bio je 10,9% (77/708) za atorvastatin u odnosu na 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom.

Podaci za fiksnu kombinaciju atorvastatina i amlodipina

Nakon oralne primene, zabeležene su dve odvojene maksimalne koncentracije u plazmi. Prva, u roku od 1 do 2 sata nakon primene, može da se pripiše atorvastatinu i druga, između 6 i 12 sati, može da se pripiše amlodipinu. Stopa i brzina resorpcije (bioraspoloživost) atorvastatina i amlodipina iz fiksne kombinacije nije značajno različita od bioraspoloživosti atorvastatina i amlodipina kod istovremene primene pojedinačnih tableta atorvastatina i amlodipina.

Na bioraspoloživost amlodipina iz fiksne kombinacije atorvastatina i amlodipina nije uticao unos hrane. Iako hrana utiče na brzinu i stepen resorpcije atorvastatina iz fiksne kombinacije atorvastatina i amlodipina za

približno 32% i 11%, tim redosledom, procenjeno prema vrednostima Cmax i PIK, slično smanjenje koncentracije u plazmi pod uticajem hrane bilo je zabeleženo sa atorvastatinom bez smanjenog uticaja na LDL holesterol (videti ispod).

Podaci za amlodipin

Resorpcija: Nakon oralne primene terapijskih doza samog amlodipina, resorpcija dovodi do maksimalnih koncentracija u plazmi između 6 -12 sati nakon primene doze. Apsolutna bioraspoloživost procenjena je između 64 i 80%. Volumen distribucije je približno 21 L/kg. Prisustvo hrane ne menja bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija: In vitro ispitivanja sa amlodipinom su pokazala da se približno 97,5% leka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme kod hipertenzivnih pacijenata.

Biotransformacija: Amlodipin se ekstenzivno (oko 90%) konvertuje u neaktivne metabolite putem hepatičkog metabolizma.

Eliminacija: Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30-50 sati. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže dostižu se nakon 7 do 8 dana kontinuirane primene. 10% nepromenjenog amlodipina i 60% njegovih metabolita izlučuje se urinom.

Podaci za atorvastatin

Resorpcija: Atorvastatin se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije u plazmi javljaju se u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno sa dozom atorvastatina. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina (nepromenjenog leka) je približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu približno je 30%. Niskoj sistemskoj bioraspoloživosti doprinosi presistemski klirens u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizam prvog prolaska kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu resorpcije za približno 25% i stepen resorpcije za približno 9%, što je procenjeno preko vrednosti Cmax i PIK, smanjenje koncentracije LDL holesterola je slično bez obzira na to da li je atorvastatin uzet sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi su niže (približno 30% za vrednosti Cmax i PIK) nakon primene leka uveče u poređenju sa primenom ujutru. Međutim, smanjenje koncentracije LDL holesterola je slično bez obzira na to u koje doba dana se primenjuje lek.

Distribucija: Prosečan volumen distribucije atorvastatina je približno 381 litar. Za proteine plazme se vezuje

>95% atorvastina.

Biotransformacija: Atorvastatin se ekstenzivno metaboliše do orto- i parahidroksilisanih derivata i različitih beta-oksidacionih proizvoda. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze ortohidroksilisanim i parahidroksilisanim metabolitima jednaka je kao i kod atorvastatina. Približno 70% cirkulišućeg inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija: Atorvastatin i njegovi metaboliti eliminišu se primarno putem žuči nakon hepatičkog i/ili vanhepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da ovaj lek ne podleže značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvreme eliminacije atorvastatina u plazmi kod ljudi je približno 14 sati, ali je poluvreme inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu 20 do 30 sati, zahvaljujući doprinosu aktivnih metabolita. Manje od 2% doze oralno primenjenog atorvastatina otkriveno je u urinu.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, organskog anjon-transportujućeg polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je identifikovan i kao supstrat efluksnih transportnih proteina MDR1 (engl. multi-drug resistance protein 1) i proteina BCRP (engl. breast cancer resistance protein), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Podaci za atorvastatin i amlodipin kod posebnih populacija

Stariji pacijenti: Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude smanjen i dovodi do povećanja vrednosti PIK i

poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bila su očekivana u starosnoj grupi pacijenata koja je ispitivana.

Koncentracije atorvastatina u plazmi su više (približno 40% za vrednost Cmax i 30% za vrednost PIK) kod zdravih starijih ispitanika (≥65 godina) nego kod mlađih odraslih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stepen snižavanja koncentracije LDL pri bilo kojoj dozi atorvastatina u starijoj populaciji u poređenju sa mlađim odraslim osobama (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija: Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Pol: Koncentracija atorvastatina kod žena se razlikuje (približno 20% više vrednosti za Cmax i 10% niže za PIK) u odnosu na koncentraciju kod muškaraca. Ove razlike nisu bile klinički značajne i nisu dovele do klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Insuficijencija bubrega: Oštećenje bubrežne funkcije ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize. Zbog toga, pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu da dobiju uobičajenu početnu dozu amlodipina.

U ispitivanjima sa atorvastatinom, oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju atorvastatina u plazmi ni na smanjenje koncentracije LDL holesterola pod dejstvom atorvastatina, dakle, prilagođavanje doze atorvastatina kod pacijenata sa renalnom disfunkcijom nije neophodno.

Insuficijencija jetre: Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do povećanja vrednosti PIK za približno 40-60%. Terapijski odgovor na atorvastatin nije bio izmenjen kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije jetre, ali je izloženost leku bila značajno povećana. Koncentracije atorvastatina u plazmi su znatno povećane (približno 16 puta veća vrednost Cmax i 11 puta veća vrednost PIK) kod hroničnih alkoholičara sa oboljenjem jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, obuhvata OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, koji može da dovede do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). Genetski umanjeno hepatičko preuzimanje atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posledice na efikasnost nisu poznate.

Nisu sprovedene pretkliničke studije sa fiksnom kombinacijom atorvastatina i amlodipina. Pretklinički podaci za amlodipin dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U studijama reproduktivne toksičnosti amlodipina kod pacova primećeno je produženo trajanje porođaja i viši perinatalni mortalitet.

Atorvastatin nije bio genotoksičan (u in vitro i u in vivo uslovima) ni karcinogen kod pacova. U dvogodišnjoj studiji na miševima, incidenca hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki bila je povećana pri maksimalnoj korišćenoj dozi, za koju je sistemska izloženost bila 6 do 11 puta veća od najveće doze za ljude na osnovu vrednosti PIK (0-24). Postoje dokazi iz studija na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu da utiču na razvoj embriona ili fetusa. Razvoj mladunaca pacova bio je usporen, a preživljavanje u postnatalnom periodu smanjeno kada su ženke bile izložene atorvastatinu u dozama preko 20 mg/kg na dan (klinička sistemska izloženost). Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mleku pacova bila je skoro jednaka onoj koja se javila u plazmi ženki. Atorvastatin nije imao dejstva na plodnost kod ženki ili mužjaka pri dozama do 175 i 225 mg/kg na dan, tim redosledom, i nije bio teratogen.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reprodukcije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota prilikom primene doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg na dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci dobijali amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dve godine u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg na dan nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe približna, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti pokazale su da nema dejstva na gene ili hromozome, povezane sa lekom.

*Računato na telesnu masu pacijenta od 50 kg

Atordapin, 10 mg/5 mg, film tablete:

Jezgro film tablete:

polisorbat 80 (E433); kalcijum-karbonat (E170); kroskarmeloza-natrijum; hidroksipropilceluloza (E463);

celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, kukuruzni preželatinizovan; magnezijum-stearat (E572);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete:

Opadry 03H28758 White (sastav: hipromeloza 6 cp (E464); titan-dioksid (E171); talk (E553b); propilenglikol (E1520)).

Atordapin, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

polisorbat 80 (E433); kalcijum-karbonat (E170); kroskarmeloza-natrijum; hidroksipropilceluloza (E463);

celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, kukuruzni preželatinizovan; magnezijum-stearat (E572);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F110910 Blue (sastav: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol 3000; talk (E553b); FD&C Blue #2 Indigo carmine aluminium lake (E132)).

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Atordapin se koristi za prevenciju kardiovaskularnih događaja (npr. angina pektoris, srčani udar) kod pacijenta sa povišenim krvnim pritiskom, koji imaju dodatne kardiovaskularne faktore rizika kao što su pušenje, prekomerna telesna masa, povećana koncentracija holesterola u krvi, srčana oboljenja u porodičnoj anamnezi ili dijabetes. Postojanje ovih faktora rizika povezanih sa povišenim krvnim pritiskom, uzrok je povećanog rizika od pojave kardiovaskularnih događaja kod tih pacijenata.

Lek Atordapin sadrži dve aktivne supstance, atorvastatin (statin) i amlodipin (antagonist kalcijuma), i namenjen je za primenu kada Vaš lekar proceni da treba primenjivati oba leka. Atorvastatin snižava koncentraciju holesterola, a amlodipin se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzija).

Povišen krvni pritisak (hipertenzija) predstavlja zdravstveno stanje kada je krvni pritisak neprestano viši od normalnog i kada to predstavlja jedan od faktora rizika za kardiovaskularne događaje (angina, srčani udar, moždani udar).

Holesterol je supstanca koja se prirodno stvara u organizmu i neophodna je za normalan rast. Međutim, ako u krvi ima previše holesterola on se može nagomilavati na zidovima krvnih sudova, čime se povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka i kardiovaskularnih događaja. To je jedan od najčešćih uzroka srčanih oboljenja.

• ako ste alergični (preosetljivi) na atorvastatin ili amlodipin ili na neke druge blokatore kalcijumskih kanala, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako trenutno imate neko oboljenje koje utiče na jetru (ako ste u prošlosti imali oboljenje koje je bilo povezano sa jetrom, vidite odeljak „Upozorenja i mere opreza“),
• ako imate neki poremećaj u rezultatima krvi za funkciju jetre nerazjašnjenog uzroka,
• ako ste trudni, ako pokušavate da zatrudnite ili ako dojite,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova: ketokonazol, itrakonazol (lekovi koji se koristi u lečenju gljivičnih oboljenja), telitromicin (antibiotik),
• ako imate teško sniženje krvnog pritiska (hipotenzija),
• ako imate suženje aortnog srčanog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako imate srčanu slabost nakon srčanog udara,
• ako koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir za lečenje hepatitisa C.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Atordapin:

• ako imate problema sa bubrezima,
• ako imate smanjenu funkciju štitaste žlezde (hipotireoidizam),
• ako ste imali bolove u mišićima koji se ponavljaju ili su bili nerazjašnjenog uzroka, kao i nasledne probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi. Takođe recite svom lekaru ili farmaceutu ako imate stalnu slabost mišića. Možda će biti potrebni dodatni testovi za dijagnostiku i odgovarajuća terapija.
• ako ste ranije imali probleme sa mišićima tokom terapije drugim lekovima za snižavanje koncentracije holesterola (lipida), npr. drugi „statini“ ili „fibrati“,
• ako redovno konzumirate velike količine alkohola,
• ako ste u prošlosti imali oboljenje koje je uticalo na jetru,
• ako ste stariji od 70 godina,
• ako ste ranije imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili ako imate male džepove tečnosti u mozgu kao posledicu ranijih moždanih udara.
• ako uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek za bakterijsku infekciju) oralno ili preko injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Atordapin može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).

Proverite sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Atordapin

• ako imate tešku slabost organa za disanje (respiratorna insuficijencija).

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, Vaš lekar će morati da sprovede analizu krvi pre započinjanja terapije lekom Atordapin ili možda i tokom nje, da bi predvideo rizik od neželjenih dejstava vezanih za mišiće. Poznato je da se rizik od neželjenih dejstava vezanih za mišiće, npr. rabdomioliza, povećava kada se određeni lekovi uzimaju istovremeno (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Atordapin“).

Dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Verovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ako imate visok koncentraciju šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak.

Deca i adolescenti

Primena leka Atordapin se ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Atordapin

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Postoje lekovi koji mogu da stupe u interakciju sa lekom Atordapin. Ovakve interakcije mogu da učine da jedan lek ili oba leka budu manje efektivni. S druge strane, interakcije mogu da povećaju rizik ili težinu neželjenih reakcija, uključujući i važna stanja razgradnje mišića poznata kao rabdomioliza i miopatija (opisano u odeljku 4):

• neki antibiotici, npr. rifampin ili „makrolidni antibiotici”, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidinska kiselina ili neki lekovi koji se koriste za lečenje infekcija izazvanih gljivicama, npr. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol,
• lekovi koji regulišu koncentraciju masnoća (lipida) u krvi: fibrati (npr. gemfibrozil) ili holestipol,
• lekovi koji regulišu srčani ritam, npr. amjodaron, diltiazem, verapamil,
• antikonvulzivi kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon,
• lekovi koji se koriste za kontrolu dejstva Vašeg imunskog sistema, npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, temsirolimus, everolimus,
• inhibitori proteaze koji se koriste u terapiji infekcije HIV (ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir itd., nelfinavir),
• lekovi za lečenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir,
• lekovi koji se koriste u terapiji depresije, npr. nefazodon i imipramin,
• lekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja, npr. neuroleptici,
• lekovi koji se koriste za lečenje slabosti srca, npr. beta blokatori (bisoprolol, karvedilol, metoprolol),
• lekovi koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska, npr. antagonisti angiotenzina II, ACE inhibitori, verapamil i diuretici,
• alfa blokatori, koji se koriste za terapiju povišenog krvnog pritiska i problema sa prostatom (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin),
• ostali lekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju sa lekom Atordapin, uključuju ezetimib (lek koji smanjuje koncentraciju holesterola), varfarin (lek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka), oralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulziv za terapiju epilepsije), cimetidin (lek koji se koristi kod gorušice i čira na želucu), fenazon (lek protiv bolova), kolhicin (lek koji se koristi za lečenje gihta) i antacide (lekovi koji se koriste kod problema sa varenjem, a koji sadrže aluminijum ili magnezijum),
• amifostin (lek koji se koristi u terapiji malignih oboljenja),
• sildenafil (lek koji se koristi kod erektilne disfunkcije),
• dantrolen i baklofen (miorelaksansi),
• steroidi,
• kantarion (dobija se bez lekarskog recepta),
• u slučaju da morate da uzimate fusidinsku kiselinu (oralno) za lečenje bakterijske infekcije, treba da privremeno prestanete sa upotrebom leka Atordapin. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo započnete terapiju lekom Atordapin. Uzimanje leka Atordapin sa fusidinskom kiselinom, u

retkim slučajevima može dovesti do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, videti odeljak 4.

Uticaj leka Atordapin na sniženje krvnog pritiska je izraženiji ukoliko već uzimate druge lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska.

Uzimanje leka Atordapin sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Atordapin može da se uzima u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Sok od grejpfruta

Nemojte uzimati više od jedne do dve čaše soka od grejpfruta dnevno, zato što velike količine ovog soka mogu da izmene dejstvo leka Atordapin.

Alkohol

Izbegavajte konzumiranje prevelikih količina alkohola dok uzimate lek Atordapin. Pogledajte odeljak

„Upozorenja i mere opreza“.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne smete uzimati lek Atordapin ako ste trudni, ako dojite ili pokušavate da zatrudnite. Žene u reproduktivnom periodu moraju da preduzmu odgovarajuće kontraceptivne mere dok uzimaju lek Atordapin. Dokazano je da amlodipin prelazi u majčino mleko u malim količinama.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne upravljajte vozilima i ne rukujte mašinama ako osetite vrtoglavicu, glavobolju, zamor ili mučninu nakon uzimanja ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena početna doza za lek Atordapin kod odraslih je jedna tableta od 10 mg/5 mg dnevno. Ako je neophodno, Vaš lekar može da Vam poveća dozu leka Atordapin na jednu tabletu od 10 mg/10 mg dnevno.

Tabletu treba progutati celu, sa dovoljno vode. Tablete mogu da se uzimaju u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte da uzimate tabletu svakog dana u isto vreme.

Pridržavajte se saveta Vašeg lekara vezanih za ishranu, posebno se odnosi na režim ishrane sa smanjenim unosom masnoća, izbegavajte pušenje i redovno vežbajte.

Ako imate utisak da lek Atordapin deluje suviše jako ili suviše slabo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Primena kod dece i adolescenata

Primena ovog leka se ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Ako ste uzeli više leka Atordapin nego što treba

Ako ste slučajno uzeli previše tableta leka Atordapin (više od Vaše uobičajene dnevne doze), odmah se obratite Vašem lekaru ili se uputite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Sa sobom ponesite preostale tablete, originalno pakovanje, da bi osoblje u bolnici moglo lakše da vidi koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Atordapin

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, samo uzmite sledeću predviđenu dozu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate uzimate lek Atordapin

Nemojte prestajati da uzimate lek Atordapin, osim ako Vam to nije rekao Vaš lekar. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se javi bilo šta od sledećeg, prestanite da uzimate lek Atordapin i odmah se obratite lekaru:

• oticanje lica, usana, jezika i dušnika koje može da izazove velike poteškoće sa disanjem,
• ako se javi bilo kakva neobjašnjiva slabost mišića, osetljivost ili bol u mišićima i ako se istovremeno ne osećate dobro ili ako imate povišenu telesnu temperaturu. (Veoma retko ova kombinacija dejstava preraste u ozbiljno stanje, opasno po život, koje se zove rabdomioliza).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

• oticanje ruku, šaka, nogu ili stopala

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

• alergijsku reakciju,
• glavobolju (naročito na početku terapije), vrtoglavicu, osećaj zamora, pospanost,
• nepravilan srčani ritam, naleti crvenila,
• palpitacije (osećaj lupanja srca), nedostatak vazduha,
• zapaljenje sluzokože nosa (rinitis), bol u grlu, krvarenje iz nosa,
• mučninu, bol u abdomenu, otežano varenje, promene uobičajenog rada creva (uključujući proliv, otežano pražnjenje creva i nadimanje),
• bolove u mišićima i zglobovima, grčeve i spazme mišića, oticanje zglobova, bol u leđima, bol u ekstremitetima,
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ako imate dijabetes, morate da nastavite sa pažljivim praćenjem koncentracije šećera u krvi), povećanje vrednosti kreatin kinaze u krvi, rezultate analize krvi koji ukazuju na mogućnost promene funkcije jetre (povećanje vrednosti AST i ALT),
• problemi sa vidom (uključujući dvostruke slike).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

• hepatitis (zapaljenje jetre),
• curenje iz nosa, gubitak apetita, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ako imate dijabetes morate da nastavite sa pažljivim praćenjem koncentracije šećera u krvi), povećanje ili smanjenje telesne težine, anoreksiju,
• nesanica, noćne more, promene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresiju, nevoljno drhtanje (tremor), povrede senzornih nerava (smanjena osetljivost) u rukama i nogama, gubitak pamćenja,
• zamućenje vida, zujanje u ušima (tinitus), gubitak svesti (sinkopa), pojačano znojenje, nizak krvni pritisak,
• suvoća usta, promene čula ukusa, povraćanje, podrigivanje,
• opadanje kose, pojavu modrica ili tačkica na koži, promenu boje kože, smanjenu osetljivost kože na dodir ili bol, utrnulost ili mravinjanje u prstima na rukama i nogama, osip na koži, koprivnjaču ili svrab,
• urinarne poremećaje (koji obuhvataju prekomerno noćno mokrenje i povećanu učestalost mokrenja), impotenciju, uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija),
• osećaj nelagodnosti u organizmu, slabost mišića, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje prouzrokuje bol u stomaku), bol, bol u vratu, bol u grudima,
• izrazito povišena telesna temperatura (pireksija)
• pozitivan test urina na bela krvna zrnca,
• nepravilan srčani ritam (aritmija),
• kašalj.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

• poremećaj vida,
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica,
• teško zapaljenje mišića, veoma jak bol i grčeve u mišićima, koji veoma retko mogu da napreduju do rabdomiolize (razaranje mišićnih ćelija),
• smanjenje broja trombocita u organizmu,
• probleme sa jetrom (ako Vaša koža i beonjače dobiju žutu boju),
• teške reakcije na koži alergijskog porekla, crvenilo kože, osip sa plikovima, ljuštenje kože koje može brzo da se proširi na celo telo, a može da započne sa simptomima sličnim gripu, praćenim povišenom telesnom temperaturom (toksična epidermalna nekroliza),
• oticanje u dubljim slojevima kože – uključujući oticanje usana, očnih kapaka i jezika, zapaljenje ili oticanje skeletnih mišića, osip sa plikovima, iznenadno, teško oticanje kože u pojedinim područjima,
• oštećenje perifernih živaca (periferna neuropatija),
• anginu pektoris,
• poremećaj izlučivanja žuči (holestaza),
• zapaljenje tetiva, povrede tetiva,
• zbunjenost,

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

• alergijsku reakciju – simptomi mogu da uključuju iznenadno šištanje pri disanju i bol ili stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps,
• smanjen broj belih krvnih zrnaca u krvi,
• ukočenost ili napetost u mišićima,
• srčani udar, zapaljenje malih krvnih sudova, bol u želucu (gastritis),
• uvećanje desni (hiperplazija desni),
• gubitak sluha, slabost jetre, žutica,
• preosetljivost kože na svetlo (fotosenzitivnost),
• sindrom sličan lupusu (koji uključuje osip, poremećaje u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije).

Ostala moguća neželjena dejstva:

• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu telesnu temperaturu (intersticijalna bolest pluća),
• oboljenje koje obuhvata ukočenost mišića, tremor (podrhtavanje) i poremećaj pokreta (ekstrapiramidalni sindrom),
• poremećaji sa kombinacijom ukočenosti, tremora i/ili poremećajem pokreta,
• dijabetes. Veća je verovatnoća da će se dijabetes javiti ako imate visoku koncentraciju šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak. Lekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lek.
• konstantna mišićna slabost (imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija), Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Atordapin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: atorvastatin i amlodipin.

Atordapin, 10 mg/5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata) i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Atordapin, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata) i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

• Pomoćne supstance su:

Atordapin, 10 mg/5 mg, film tablete:

Jezgro film tablete: polisorbat 80 (E433); kalcijum-karbonat (E170); kroskarmeloza-natrijum; hidroksipropilceluloza (E463); celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, kukuruzni, preželatinizovan; magnezijum-stearat (E572) i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: Opadry 03H28758 White (sastav: hipromeloza 6 cp (E464); titan-dioksid (E171); talk (E553b); propilenglikol (E1520)).

Atordapin, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jezgro film tablete: polisorbat 80 (E433); kalcijum-karbonat (E170); kroskarmeloza-natrijum; hidroksipropilceluloza (E463); celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, kukuruzni, preželatinizovan; magnezijum-stearat (E572) i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: Opadry II 85F110910 Blue (sastav: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol 3000; talk (E553b); FD&C Blue 2 Indigo carmine aluminium lake (E132)).

Kako izgleda lek Atordapin i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Atordapin, 10 mg/5 mg, film tablete:

Bele,okrugle, bikonveksne film tablete, fasetiranih ivica.

Atordapin, 10 mg/10 mg, film tablete:

Plave, okrugle, bikonveksne film tablete, fasetiranih ivica.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Atordapin, 10 mg/5 mg, film tablete: 515-01-01084-19-001 od 13.02.2020.

Atordapin, 10 mg/10 mg, film tablete: 515-01-01085-19-001 od 13.02.2020.