Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid® 10mg+10mg film tableta

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid je indikovan za prevenciju kardiovaskularnih događaja kod hipertenzivnih pacijenata sa tri istovremena kardiovaskularna faktora rizika, normalnim do blago povećanim vrednostima holesterola i bez klinički dokazane koronarne bolesti srca, kada se kombinovana primena amlodipina i male doze atorvastatina smatra pogodnom, u skladu sa važećim terapijskim smernicama (videti odeljak 5.1).

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid treba primenjivati kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere neodgovarajući.

Doziranje

Uobičajena početna doza je 10 mg/5 mgjednom dnevno.

Ako se utvrdi da je pacijentu potrebna bolja kontrola krvnog pritiska, može se primeniti doza od 10 mg/10 mg jednom dnevno.

Može se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

1 od 24

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid se može primenjivati ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima, ali ne treba da se koristi u kombinaciji sa drugim blokatorom kalcijumskih kanala ili drugim statinima.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije atorvastatin/amlodipin nisu ustanovljene kod dece i adolescenata. Zbog toga se ne preporučuje primena leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenta (videti odeljak 5.2).

Primena u kombinaciji sa drugim lekovima

Ako se primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, doza atorvastatina ne treba da bude veća od 10 mg (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom koriste elbasvir/grazoprevir-antivirusne lekove koji se koriste u terapiji hepatitisa C, ili letermovir, koji se koristi u profilaksi infekcije citomegalovirusom, doza atorvastatina ne sme da bude veća od 20 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Ne preporučuje se primena atorvastatina kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinima (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidje kontraindikovan kod pacijenata:

- koji su preosetljivi na dihidropiridine*, aktivne supstance amlodipin i atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

- koji imaju aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo perzistentno povećanje vrednosti transaminaza userumu koje je tri puta veće od gornje granične vrednosti;

- tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere (videti odeljak 4.6);

- u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom i telitromicinom (videti odeljak 4.5); - koji imaju tešku hipotenziju;

- koji su u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok);

- koji imaju opstrukciju izlaznog trakta leve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena);

- koji imaju hemodinamski nestabilnu insuficijenciju srca nakon akutnog infarkta miokarda; - koji su na terapiji kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, lekovima za lečenjehepatitisa C.

* amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijumskih kanala

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabeležena je veća incidenca pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na placebo (videti odeljak 5.1).

2 od 24

Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući i amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od budućih kardiovaskularnihdogađaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Potrebno je sprovesti testove za proveru funkcije jetre pre uvođenja terapije, periodično nakon toga i kod pacijenata kod kojih se pojavi bilo koji znak ili simptom koji ukazuju na oboljenje jetre. U slučaju povećanja vrednosti transaminaza, potrebno je praćenje do normalizacije promenjenih vrednosti.

Ako se nastavi povećanje vrednosti ALT ili AST, koje premašuju vrednosti 3 puta veće od gornje graničnevrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), terapiju treba prekinuti.

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente nisu ustanovljene preporuke za doziranje.

Zbog atorvastatina kao aktivne supstance, lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola, kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre i/ili kod onih sa oboljenjem jetre u anamnezi.

Dejstva na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može da deluje na skeletne mišiće i izazove mijalgiju, miozitis i miopatiju, koji retko mogu da napreduju do rabdomiolize, koju karakteriše izrazito povećanje vrednosti kreatin kinaze (> 10 puta od gornje granične vrednosti), mioglobinemija i mioglobinurija, koje mogu da dovedu do insuficijencije bubrega i u retkim slučajevima, mogu da budusa smrtnim ishodom.

Ne preporučuje se redovna kontrola vrednosti kreatin kinaze (engl. creatine kinase, CK), ni drugih mišićnih enzima kod asimptomatskih pacijenata lečenih statinom. Preporučuje sepraćenje vrednosti CK pre započinjanja terapijestatinom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu i kod onih sa mišićnimsimptomima i tokom terapije statinom (videti u nastavku).

Postoje veoma retki izveštaji o pojavi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immunemediated necrotizing myopathy, IMNM ) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu, koje se odražavaju i posle prekida terapije statinima, prisustvo antitela na HMG-CoA reduktazu i poboljšanje nakon primene imunosupresivnih lekova.

Pre terapije

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidtreba oprezno propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrednost kreatin kinaze (CK) treba kontrolisati pre započinjanja terapije statinima u sledećim situacijama:

- oštećenje funkcije bubrega, - hipotireoidizam,

- lična ili porodična anamneza naslednih poremećaja mišića,

- prethodna mišićna toksičnost u anamnezi izazvana statinima ili fibratima,

- prethodno oboljenje jetre u anamnezi i/ili u slučaju kada se konzumiraju velike količine alkohola,

- kod starijih pacijenata (starijih od > 70 godina) treba razmotriti neophodnost ovakvih mera, u zavisnosti od prisustva predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize,

- situacije kada može da se javi povećana koncentracija u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i kod posebnih populacija uključujući i genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U takvim situacijama, moguću korist terapije treba proceniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučujekliničko praćenje.

Ukoliko su početne vrednosti CK značajno povećane (>5 puta od gornje granične vrednosti), ne treba

započinjati terapiju.

3 od 24

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu bilo kog verovatnog uzroka povećanja vrednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško interpretirati. Ukoliko su početne vrednosti CK značajno veće (>5 puta od gornje granične vrednosti), ove vrednosti treba sistematično meriti tokom 5-7 dana, da bi se potvrdili rezultati.

Za vreme terapije

- Pacijente morate zamoliti da bez odlaganja prijave neobjašnjiv bol u mišićima, grčeve ili slabost

mišića, naročito ako su praćeni opštim lošim stanjem ili povišenom telesnom temperaturom.

- Ako se kod pacijenta ovakvi simptomi jave za vreme terapije lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, treba odrediti vrednost CK. Ukoliko je ta vrednost značajno povećana (>5 puta od gornje granične vrednosti), terapijutreba prekinuti.

- Ukoliko su mišićni simptomi teški i predstavljaju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako je vrednost CK povećana ≤ 5 x od gornje granične vrednosti, treba razmotriti prekid terapije.

- Ako se simptomi povuku i vrednosti CKvrate na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, sa najmanjom mogućom dozom i uz pažljivo praćenje.

- Mora se prekinuti terapija lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid ako dođe do klinički značajnog povećanja vrednosti CK (>10 x od gornje granične vrednosti), ili ako se dijagnostikuje rabdomioliza, ili se na nju sumnja.

Amlodipin nema dejstava na rezultate laboratorijskih parametara.

Istovremena terapija drugim lekovima

Kao i kod drugih lekova iz grupe statina, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd). Rizik od miopatije može biti povećan i kod istovremene primene gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova u terapiji hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina. Ako je moguće, treba razmotriti primenu druge terapije (koja nema interakciju sa atorvastatinom) umesto ovih lekova.

U slučajevima kada je istovremena primena ovih lekova sa lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid neophodna, treba pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije, a preporučujese i odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid se ne sme istovremeno primenjivati sa formulacijama fusidinske kiseline sa sistemskim dejstvom, kao ni 7 dana nakon obustave terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, potrebno je obustaviti primenu statina tokom trajanja lečenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji u kombinaciji primaju fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Ukoliko se kod pacijenata ispolje simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti, treba ih savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć.

Primena statina se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potreba za istovremenom primenom leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid i fusidinske kiseline se treba razmatrati od slučaja do slučaja uz stalno nadgledanje od strane lekara.

4 od 24

Prevencija moždanog udara primenom agresivne terapije za smanjenje koncentracije holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca, koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA), i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću učestalost hemoragijskih udara kod grupe koja je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između rizika i koristi primene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od

hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti pre početka terapije (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primene nekih statina, naročito kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneu, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, i mogu dovesti do vrednosti hiperglikemije za koju su potrebne standardne mere za dijabetes. Međutim, smanjeni vaskularni rizik zbog primene statina preovladava ovaj rizik, i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (koncentracija glukozenašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

Mijastenija gravis

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini mogu indukovati ili pogoršati već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu miasteniju gravis (videti odeljak 4.8). Primenu leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin ponovo primenjen.

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidsadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmolnatrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je„bez natrijuma“.

Interakcije povezane sa fiksnom kombinacijom

Podaci iz studije interakcije lek-lek u kojoj je primenjivano 80 mg atorvastatina i 10 mg amlodipina kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da farmakokinetika amlodipina nije bila izmenjena kada su ova dva leka primenjivana istovremeno. Nije bilo uticaja amlodipina na vrednost Cmax za atorvastatin, ali je PIK vrednost atorvastatina bila povećana za 18% (IC 90% [109-127%]) u prisustvu amlodipina.

Nisu sprovedene studije interakcije leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid i drugih lekova, mada su sprovedene studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama, atorvastatinom i amlodipinom, sa rezultatima koji su opisani u nastavku:

Interakcije koje se odnose na amlodipin Kombinacija koja se ne preporučuje Dantrolen (infuzija)

Nakon primene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom. Usled rizika

5 od 24

od hiperkalemije, preporučuje se da seistovremena primena blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbegava kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije. Zbog toga, kombinaciju amlodipina i dantrolena treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Kombinacije koje zahtevaju oprez Baklofen

Pojačanje antihipertenzivnog dejstva. Potrebna je kontrola arterijskog pritiska i ako je neophodno prilagođavanjedoze antihipertenzivnog leka.

CYP3A4 inhibitori

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični lekovi, makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posledice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što može zahtevati klinički nadzor i prilagođavanjedoze leka.

CYP3A4 induktori

Nakon istovremene upotrebe poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Zato, treba pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze leka tokom i nakon

istovremene primene sa drugim lekovima, posebno sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, kantarion (hypericum perforatum)).

Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina kod nekih pacijenata i posledično do pojačanog dejstva na sniženjekrvnog pritiska.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Amlodipin ima aditivno dejstvo na sniženje krvnog pritiska kada se primeni sa drugim antihipertenzivnimlekovima.

Takrolimus

Prilikom istovremene primene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

mTOR inhibitori: (engl. mechanistic target of Rapamycin, mTOR)

mTOR inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu primenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije lekova, amlodipin nije imao uticaj na farmakokinetikuatorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

Alfa 1-blokatori u urologiji(prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin) Povećanje hipotenzivnog dejstva. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Pojačanje hipotenzivnog dejstva uz posledična neželjena dejstva.

Imipraminski antidepresivi, neuroleptici

6 od 24

Povećano antihipertenzivnodejstvoi rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Beta blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Rizik od hipotenzije i insuficijencije srca kod pacijenata sa nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (in vitro negativno inotropno dejstvo dihidropiridina, varijabilno zavisno od proizvoda, koje može doprineti negativnom inotropnom efektu beta blokatora). U slučaju snažne hemodinamske promene, terapija beta blokatorima može, minimizirati refleksnu simpatičku aktivaciju.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na retenciju soli i vode).

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lekom (beta blokatori, blokatori angiotenzina II, diuretici, ACE inhibitori) mogu pojačati hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapiju trinitratom, nitratima ili drugim vazodilatatorima treba pažljivo razmotriti.

Sildenafil

Pojedinačna doza sildenafila od 100 mg kod osoba sa esencijalnom hipertenzijom nije imala uticaja na farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada su amlodipin i sildenafil upotrebljeni u kombinaciji, svaki lek je nezavisno ispoljio sopstveno dejstvo na sniženje krvnog pritiska.

Ciklosporin

Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% -40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

U studijama interakcija je pokazano da cimetidin, atorvastatin, soli aluminijuma i magnezijuma i digoksin neutiču na farmakokinetiku amlodipina.

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za hepatocitne transportere, organskog anjon-transportnog polipeptida 1B1 (engl. organic anion-transporting polypeptide) (OATP1B1) i 1B3(OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-gp (P-glikoprotein) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2.). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekih antivirusnih lekova koji se koriste u lečenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitora HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti primenu manjih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

7 od 24

Umereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati

koncentracije atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Zabeležen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nisu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Zato treba razmotriti primenu manjih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon prilagođavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi.

Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primena rifampicina i atorvastatina, jer je kasnija primena atorvastatina posle primene rifampicina bila povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Dejstvo rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, zato, ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji učestvuju u raspoređivanju atorvastatina, tj. transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, i dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Dejstvo inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznato. U slučaju da se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).

Ne preporučuje se primena atorvastatina kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremenosa ciklosporinima (videti odeljak 4.4.).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajimapovezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba primeniti najmanje doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbediti odgovarajuće praćenjepacijenata (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba iatorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, dejstvo na lipide je bilo veće kada su atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije koja uključuje rabdomiolizu može biti povećan pri istovremenoj primeni fusidinske kiseline za sistemsku primenu i statina. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili obe) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi

8 od 24

rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji primaju ovu kombinaciju.

Ako je sistemsko lečenje fusidinskom kiselinom neophodno, terapija atorvastatinom treba biti obustavljena tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nisu sprovedene, zabeleženi su slučajevi miopatijeprilikom istovremene primene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja atorvastatina sa kolhicinom.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primenjene lekove

Digoksin

Kada se primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primene, a vrednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom.

Iako su samo u veoma retkim slučajevima bile zabeležene klinički značajne antikoagulantne interakcije, protombinsko vreme treba utvrditi pre uvođenja atorvastatina kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često tokom ranog toka terapije, da bi se proverila pojava značajnije promene protrombinskog vremena. Kada se zabeleži stabilno protrombinsko vreme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanase. Isti postupak treba ponoviti i ukoliko se menja doza atorvastatina ili se prekida njegova primena. Primena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promenama protrombinskog vremena.

Tabela 1: Dejstva istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

9 od 24

10 od 24

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatinprimenjen samostalno).

# Videti odeljke4.4. i 4.5za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više supstanci koje inhibiraju CYP3A4 i u plazmi može povećati koncentracije lekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Konzumiranje jedne čaše (240 mL) soka od grejpfruta doveloje do smanjenja površine ispod krive aktivnog ortohidroksi metabolita od 20,4%, (PIK). Konzumiranje velikih količina soka od grejpfruta (preko 1,2 L dnevno tokom 5 dana) povećalo je PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih supstanci (atorvastatina i metabolita).

** Odnos baziranna pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon primene dozeleka.

11 od 24

Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

&Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija(istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjensamostalno).

* Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali uticaj na klirens fenazona ilise taj efekat uopšte nije mogao detektovati.

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidje kontraindikovan tokom trudnoćei dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mere tokom terapije(videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Bezbednost primene atorvastatina kod trudnica nije ustanovljena. Nisu sprovođena kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina kod trudnica. Zabeleženi su retki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Kada se majkama daje terapija atorvastatinom može doći do smanjenja koncentracije mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i prekidanje terapije lekovima za smanjenje vrednosti lipida tokom trudnoće obično ima mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

12 od 24

Iz ovih razloga, lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid se ne sme primenjivati kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili kod sumnje na trudnoću. Terapiju lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid treba prekinuti tokom trudnoće ili dok sene utvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Ukoliko se trudnoća otkrije tokom terapije, terapija lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidse mora odmah prekinuti.

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Procenat doze leka koji se iz organizma majke prenosi na odojče procenjen je interkvartalnim rasponom od 3-7%, sa maksimalnom vrednošću 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Nije poznato da li se atorvastatin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj koja se javila u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog moguće pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid ne smeju da doje (videti odeljak 4.3). Primena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima atorvastatina na životinjama nije bilo dejstava na plodnost ni mužjaka ni ženki (videti odeljak 5.3).

Reverzibilne biohemijske promene glave spermatozoida zabeležene su kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci su nedovoljni da bi se procenio mogući uticaj amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije u cilju utvrđivanja uticaja fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipinna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Atorvastatin, aktivna supstanca leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava amlodipina, druge aktivne supstance leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, mora se uzeti u obzir moguća pojava vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine tokom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Bezbednost primene fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin je evaluirana u dvostruko-slepim, placebo-kontrolisanim studijama kod 1092 pacijenta, lečenih zbog istovremeno prisutne

hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim atorvastatin/amlodipin nisu zapažena posebna

ispitivanjima sa fiksnom kombinacijom neželjena dejstva specifično povezana sa

kombinacijom aktivnih supstanci. Neželjeni događaji su bili ograničeni na one prethodno prijavljene posebno za amlodipin i/ili atorvastatin (videti pojedinačne neželjene događaje u Tabeli).

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog kliničkih neželjenih događaja ili poremećaja laboratorijskih vrednosti je bio potreban kod 5,1% pacijenata na terapiji amlodipinom i atorvastatinom, upoređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Sledeća neželjena dejstva, navedena u skladu sa MedDRA klasama sistema organa i kategorijama učestalosti, neželjena dejstva posebno za amlodipin i posebno za atorvastatin su sledeća: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

13 od 24

14 od 24

15 od 24

* dijabetes melitus je prijavljen prilikom terapije nekim statinima: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze našte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema informacija o predoziranju fiksnom kombinacijom atorvastatin/amlodipinkod ljudi.

Amlodipin

16 od 24

Za amlodipin, iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena. Predoziranje velikim dozama može da prouzrokuje izraženu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju. Prijavljena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija, uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom. Svaka hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva praćenje na intezivnoj nezi kardiološkog odeljenja. Vazokonstriktor može da pomogne u popravljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska. Amlodipin se ne može ukloniti hemodijalizom, s obzirom da se vezujeza proteine plazme.

Nekardiogeni plućni edem retko je prijavljen kao posledica prekomerne upotrebe amlodipina, ali se može manifestovati sa odloženim početkom (24 - 48 sati nakon ingestije) i zahteva respiratornu podršku. Rane mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Atorvastatin

Nema posebne terapije kod predoziranja atorvastatinom. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mere. Treba pratiti testove funkcije jetre i koncentraciju CK u serumu. Zbog velikog procenta vezivanja ovog leka za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza može značajno da poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); lekovi koji smanjuju lipide u serumu, kombinacije.

ATC šifra: C10BX03

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid ima dvostruki mehanizam dejstva: dejstvo amlodipina kao dihidropiridinskog antagoniste kalcijuma (antagonist kalcijumovih jona ili blokator sporih kanala) i inhibitorno dejstvo atorvastatina na enzim HMG-CoA reduktazu. Amlodipin, kao aktivna supstanca leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, inhibira transmembranski ulaz jona kalcijuma u ćelije glatkih mišića krvnih sudova i ćelije srčanog mišića. Atorvastatin, kao aktivna supstanca leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od koga zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući i holesterol.

Primenom fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin, nije zapažena razlika u dejstvu amlodipina na sistolni krvni pritisak, u poređenju sa dejstvom amlodipina primenjenog u monoterapiji.

Takođe, nije zabeležena promena u dejstvu atorvastatina na LDL holesterol pri primeni fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin u poređenju sa dejstvom atorvastatina primenjenog kao monoterapija.

Angloskandinavsko ispitivanje srčanih ishoda (engl. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT) je randomizovano ispitivanje sa 2x2 faktorijalnim dizajnom u kome su poređena dva antihipertenzivna terapijska režima kod ukupno 19257 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan krvni pritisak – engl. blood pressure lowering arm, ASCOT-BPLA) kao i dejstvo dodavanja 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10305 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavana vrednost lipida – engl. lipid-lowering arm, ASCOT-LLA) u cilju otkrivanja koronarnih događaja sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda.

Dejstvo atorvastatina na koronarne događaje sa smrnim ishodom i bez smrtnog ishoda ispitivano je u randomizovanom dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju (ASCOT-LLA) kod 10305 pacijenata sa hipertenzijom životnog doba 40–79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa koncentracijom ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje tri ranije određena kardiovaskularna faktora rizika: muški pol,

17 od 24

životno doba (≥55 godina), pušenje, dijabetes, prevremena koronarna bolest srca (KBS) kod rođaka u prvom kolenu, ukupni holesterol: HDL ≥ 6, periferno vaskularno oboljenje, hipertrofija leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične izmenjenosti EKG-a, proteinurija/albuminurija.

Pacijenti su lečeni antihipertenzivnim režimima zasnovanim na amlodipinu (5-10 mg) ili atenololu (50- 100 mg). Da bi se postigle ciljne vrednosti krvnog pritiska (<140/90 mmHg za pacijente bez dijabetesa, <130/80 mmHg za pacijente sa dijabetesom), perindopril (4-8 mg) je mogao da se doda u grupi koja je dobijala amlodipin i bendroflumetiazid-kalijum (1,25-2,5 mg) u grupi koja je dobijala atenolol. Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (engl. gastrointestinal therapeutic system) (4-8 mg) u obe grupe. U grupi sa atorvastatinom bilo je 5168 pacijenata (2584 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2584 atenolol) i 5137 u grupi sa placebom (2554 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2583 atenolol).

Kombinacija amlodipina sa atorvastatinom rezultirala je značajnim smanjenjem rizika kompozitnog primarnog parametra praćenja ishoda KBS sa smrtnim ishodom i IM bez smrtnog ishoda za:

- 53% (95% interval pouzdanosti 31% do 68%, p < 0,0001) u poređenju sa kombinacijom amlodipin + placebo,

- 39% (95% interval pouzdanosti 8% do 59%, p < 0,016) u poređenju sa kombinacijom atenolol + atorvastatin.

Krvni pritisak se značajno smanjio u oba terapijska režima, a značajno više u režimu zasnovanom na

amlodipinu uz atorvastatin, nego u režimu sa atenololom uz atorvastatin (-26,5/-15,6 mmHg u odnosu na - 24,7/-13,6 mmHg, tim redosledom). Kada su u pitanju p vrednosti za razlike između ove dve grupe, one su iznosile 0,0036 (za sistolni krvni pritisak) i <0,0001 (za dijastolni krvni pritisak).

Ispitivanje antihipertenzivne terapije i terapije za snižavanje vrednosti lipida u prevenciji srčanog udara (engl. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT):

Randomizovano, dvostruko-slepo ispitivanje (ALLHAT), sprovedeno je kako bi se uporedila dejstva amlodipina ili lizinoprila u odnosu na hlortalidon, kao lekova prvog izbora kod pacijenta sa blagom do umerenom hipertenzijom.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom životnog doba od 55 godina ili starijih bili su randomizovani i praćeni u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika u vezi sa koronarnom bolešću srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u ispitivanje) ili potvrđenu drugu aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda predstavljala je koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom ili infarkt miokarda bez smrtnog ishoda. Od toga, 11,3% pacijenata u grupi koja je dobijala amlodipin dostiglo je primarni parametar praćenja ishoda u poređenju sa 11,5% u grupi koja je dobijala hlortalidon (RR od 0,98 95% CI[0,90-1,07] p=0,65).

Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda:

- Stopa ukupnog mortaliteta bila je 17,3% u grupi koja je dobijala hlortalidon i 16,8% u grupi koja jedobija amlodipin (amlodipin u odnosu na hlortalidon -RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20);

- incidenca srčane insuficijencije (komponenta kompozitnih kombinovanih kardiovaskularnih parametara praćenja ishoda) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Ispitivanje nije pokazalo superiornost bilo kog leka posmatrano preko primarnih parametara praćenja ishoda, a analize rezultata izvršene naknadno, pokazale su da je amlodipin smanjio KBS sa smrtnim ishodom i infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, kao primarne parametre praćenja ishoda i ukupni mortalitet, kao sekundarni parametar praćenja ishoda, u sličnoj meri kao i hlortalidon.

18 od 24

U ispitivanju prevencije moždanog udara agresivnim smanjenjem vrednosti holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL), ispitivano je dejstvo atorvastatina od 80 mg dnevno u odnosu na placebo, na moždani udar, kod 4731 pacijenata koji su imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. Transient Ischemic Attack, TIA), u prethodnih 6 meseci i koji nisu imali koronarnu bolest srca (KBS) u anamnezi. Pacijenti su bili 60% muškog pola, životnog doba od 21 do 92 godine (prosečna starost, 63 godine) i imali su prosečne početne vrednosti LDL-a od 3,4 mmol/L (133 mg/dL). Srednja vrednost LDL holesterola bila je 1,9 mmol/L (73 mg/dL) tokom terapije atorvastatinom i 3,3 mmol/L (129 mg/dL) tokom primene placeba. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 4,9 godina.

Atorvastatin od 80 mg smanjio je rizik od primarnih parametara praćenja ishoda: sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda moždanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 nakon prilagođavanja početnih faktora) u odnosu na placebo. Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2365) zaatorvastatin u odnosu na 8,9% (211/2366) za placebo.

U post-hoc analizama, atorvastatin od 80 mg je smanjio incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% u odnosu na 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećao je incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% u odnosu na 33/2366, 1,4%, p=0,02) u poređenju sa placebom.

• Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su pre uključenja u ispitivanje imali hemoragijski moždani udar (7/45 za atorvastatin u odnosu na 2/48 za placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84– 19,57), a rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara bio je sličan kod obe grupe (3/45 za atorvastatin u odnosu na 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su pre uključenja u ispitivanje imali lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u odnosu na 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je rizik od ishemijskog moždanog udara bio smanjen kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da je ukupni rizik od moždanog udara povećan kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji primaju atorvastatin od 80 mgdnevno.

Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atorvastatin nasuprot 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupni mortalitet bio je 10,9% (77/708) za atorvastatin u odnosu na 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom.

Podaci za fiksnu kombinaciju atorvastatin/amlodipin

Nakon oralne primene, zabeležene su dve odvojene maksimalne koncentracijeu plazmi. Prva, u roku od 1 do2 sata nakon primene, može da se pripiše atorvastatinu i druga, između 6 i 12 sati, može da se pripiše amlodipinu. Stopa i brzina resorpcije (bioraspoloživost) amlodipina i atorvastatina iz fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin nije značajno različita od bioraspoloživosti amlodipina i atorvastatina kod istovremene primene pojedinačnih tableta amlodipina i atorvastatina.

Na bioraspoloživost amlodipina iz fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin nije uticao unos hrane. Iako hrana utiče na brzinu i stepen resorpcije atorvastatina iz fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin za približno 32% i 11%, tim redosledom, procenjeno prema vrednostima Cmax i PIK, slično smanjenje koncentracije u plazmi pod uticajem hrane bilo je zabeleženo sa atorvastatinom bez smanjenog uticaja na LDLholesterol (videti u nastavku).

Podaci za amlodipin Resorpcija

Nakon oralne primene terapijskih doza samog amlodipina, resorpcija dovodi do maksimalnih koncentracija u plazmi između 6 -12 sati nakon primene doze. Apsolutna bioraspoloživost procenjena je između 64 i 80%. Volumen distribucije je približno 21 L/kg. Prisustvo hrane ne menja bioraspoloživost amlodipina.

19 od 24

Distribucija

In vitroispitivanja sa amlodipinom su pokazala da se približno 97,5% leka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme kod pacijenata sa hipertenzijom.

Biotransformacija

Amlodipin se ekstenzivno (oko 90%) konvertuje u neaktivne metabolite putem hepatičkog metabolizma.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od

oko 30-50 sati. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže dostižu se nakon 7 do 8 dana kontinuirane primene. 10% nepromenjenog amlodipina i 60% njegovih metabolita izlučuje se urinom.

Podaci za atorvastatin Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije u plazmi javljaju se u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno sa dozom atorvastatina. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina (nepromenjenog leka) je približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu približno je 30%. Maloj sistemskoj bioraspoloživosti doprinosi presistemski klirens u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizam prvog prolaza kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu resorpcije za približno 25% i stepen resorpcije za približno 9%, što je procenjeno preko vrednosti Cmax i PIK, smanjenje koncentracije LDL holesterola je slično bez obzira na to da li je atorvastatin uzet sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi su manje (približno 30% za vrednosti Cmax i PIK) nakon primene leka uveče u poređenju sa primenom ujutru. Međutim, smanjenje koncentracije LDL holesterola je slično bez obzira na to u koje doba dana se primenjuje lek.

Distribucija

Prosečan volumen distribucije atorvastatina je približno 381 litar. Za proteine plazme se vezuje >95% atorvastina.

Biotransformacija

Atorvastatin se ekstenzivno metaboliše uorto- i parahidroksilnederivatei različite

beta-oksidacione produkte. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze dejstvom orto- i parahidroksilnih metabolita je ista kao inhibicija do koje dovodi atorvastatin. Približno 70% cirkulišuće inhibitorneaktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin i njegovi metaboliti eliminišu se primarno putem žuči nakon hepatičkog i/ili vanhepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da ovaj lek ne podleže značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednja vrednost poluvremena eliminacije atorvastatina u plazmi kod ljudi je približno 14 sati, ali jepoluvreme inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu 20 do 30 sati, zbog učešća aktivnihmetabolita. Manje od 2% doze oralno primenjenog atorvastatina otkriveno je u urinu.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, organskog anjon-transportujućeg polipeptida (engl. organic anion-transportingpolypeptide) 1B1 (OATP1B1) i 1V3 (OATP1B3) transportera. Metabolitiatorvastatina su supstrati za OATP1B1. Atorvastatin jeidentifikovan i kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-gp (P-glikoprotein) i proteina BCRP (engl. breast cancer resistance protein), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Podaci za amlodipin i atorvastatinkod posebnih populacija Stariji pacijenti

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih

20 od 24

i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude smanjen i dovodi do povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bila su očekivana u starosnoj grupi pacijenata koja jeispitivana.

Koncentracije atorvastatina u plazmi su veće(približno 40% za vrednost Cmaxi 30% za vrednost PIK) kod zdravih starijih ispitanika (≥65 godina) nego kod mlađih odraslih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stepen smanjenja koncentracije LDL pri bilo kojoj dozi atorvastatina u starijoj populaciji u poređenju sa mlađim odraslim osobama (videti odeljak 4.4).

Pol

Koncentracija atorvastatina kod žena se razlikuje (približno 20% više vrednosti za Cmax i 10% niže za PIK) u odnosu na koncentraciju kod muškaraca. Ove razlike nisu bile klinički značajne i nisu dovele doklinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina.Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize. Zbog toga, pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu da

dobiju uobičajenu početnu dozu amlodipina.

U ispitivanjima sa atorvastatinom, oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju atorvastatina uplazmini na smanjenje koncentracije LDL holesterola pod dejstvom atorvastatina, zato, kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega nije neophodnoprilagođavanjedoze atorvastatina.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do povećanja vrednosti PIK za približno 40-60%. Terapijski odgovor na atorvastatin nije bio izmenjen kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije jetre, ali je izloženost leku bila značajno povećana. Koncentracije atorvastatina u plazmi su znatno povećane (približno 16 puta veća vrednost Cmax i 11 puta veća vrednost PIK) kod pacijenata sa hroničnim alkoholnim oboljenjem jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre se vrši preko OATP1B1 transportnog proteina. Kod pacijenata sa polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, koji može da dovede do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom sistemskom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). Genetski umanjeno hepatičko preuzimanje atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posledice naefikasnost nisu poznate.

Nisu sprovedene pretkliničke studije sa fiksnom kombinacijom amlodipina i atorvastatina. Pretklinički podaci o amlodipinu bazirani na konvencionalnim studijama bezbednosti, farmakološkim dejstvima, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenom potencijalu, pokazuju da ne postoji poseban rizik pri primeni kod ljudi. U studijama reproduktivne toksičnosti amlodipina, kod pacova je zapaženo produženje faze okota i veći perinatalni mortalitet.

Atorvastatin nije genotoksičan (in vitro i in vivo) i ne deluje karcinogeno kod pacova. U dvogodišnjim studijama na miševima je utvrđena povećana incidencija hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki nakon primene maksimalnih doza, sa kojima je sistemska izloženost leku bila 6 do 11 puta veća, u odnosu na najveće humane doze bazirane na

21 od 24

PIK(0-24). U studijama na životinjama je dokazano da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova je usporen razvoj novorođenih potomaka i smanjeno je postnatalno preživljavanje, kada su ženke bile izložene atorvastatinu u dozama iznad 20 mg/kg/dnevno (klinička sistemska izloženost). Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mleku pacova je slična koncentraciji u plazmi ženki pacova. U dozama do 175 i 225 mg/kg/dnevno atorvastatin ne utiče na plodnost mužjaka i ženki, i ne deluje teratogeno.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin- besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin kroz hranu tokom dve godine u koncentracijama koje dajudnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševeslična sa, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i kod pacova.

Studije mutagenosti pokazale su da nema dejstva na gene ili hromozome, povezane sa lekom.

* Računato na telesnu masupacijenta od 50 kg

Jezgro tablete: -Kalcijum-karbonat;

-Celuloza, mikrokristalna; -Kroskarmeloza-natrijum; -Hidroksipropilceluloza; -Polisorbat 80;

-Skrob, preželatinizovan;

-Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; -Magnezijum-stearat.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/5 mg, film tablete: Film (obloga) tablete:

Opadry II white 85F18422 sadrži:

-Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203); -Makrogol 4000 (E1521);

-Titan-dioksid (E171); -Talk (E553b).

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/10 mg, film tablete: Film (obloga) tablete:

22 od 24

Opadry II blue 85F20400sadrži:

- Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203); - Makrogol 4000 (E1521);

- Titan-dioksid (E171); - Talk (E553b);

- Indigo carmine aluminium lake (E132).

Nije primenjivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 30x(10 mg/5 mg): Unutrašnje pakovanjejeblister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvoza lek.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 90x(10 mg/5 mg): Unutrašnje pakovanjeje blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvoza lek.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 30x(10 mg/10 mg): Unutrašnje pakovanjejeblister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvoza lek.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 90x(10 mg/10 mg): Unutrašnje pakovanjeje blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidse koristi za prevenciju kardiovaskularnih događaja (npr. angina pektoris, srčani udar) kod pacijenta sa povišenim krvnim pritiskom, kod kojih su prisutni dodatnikardiovaskularnifaktori rizika kao što supušenje, prekomerna telesna masa, povećana vrednost holesterola u krvi, srčana oboljenja u porodičnojanamnezi ili šećerna bolest. Postojanje ovih faktora rizika, povezanih sa povišenim krvnim pritiskom, uzrok jepovećanog rizika od pojave kardiovaskularnih događaja kod tih pacijenata.

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidsadrži dve aktivne supstance, atorvastatin (statin)i amlodipin (antagonist kalcijuma) inamenjen je za primenu kada Vaš lekar proceni da treba primenjivati oba leka. Amlodipin se koristi za lečenjepovišenog krvnog pritiska (hipertenzija), a atorvastatin smanjuje vrednost holesterola.

Povišen krvni pritisak (hipertenzija) predstavlja zdravstveno stanjekod kojeg je krvni pritisak iznad normalnih vrednosti tokom dužeg vremenskog perioda i jedan je od faktora rizika za pojavu kardiovaskularnih oboljenja (angina pektoris, srčani udar, moždani udar).

Holesterol je supstanca koja se prirodno nalazi u organizmu i neophodna je za normalan rast. Međutim, ako je vrednost holesterola u Vašoj krvi dosta povećana, on se može nagomilavati na zidovima krvnih sudova, čime se povećava rizik odnastanka krvnih ugrušaka i kardiovaskularnih događaja. To je jedan od najčešćih uzroka srčanih oboljenja.

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na atorvastatinili amlodipin ili na bilo koji drugi lek iz grupeblokatora kalcijumskih kanala, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ako trenutno imate neko oboljenje koje utiče na jetru (ako ste ranijeimali oboljenje jetre, vidite odeljak „Upozorenja i mere opreza“),

- ako imate neki poremećaj u rezultatima krvi za funkciju jetrenerazjašnjenog uzroka, - ako ste trudni, planirate da zatrudnite ili ako dojite,

- ako uzimate bilo koji od sledećih lekova: ketokonazol, itrakonazol (lekovi koji se koriste u lečenju gljivičnih oboljenja), telitromicin (antibiotik),

- ako imate teško sniženje krvnog pritiska (hipotenzija),

- ako imate suženje krvnog suda na izlazu iz srčane komore(stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),

- ako imate srčanu slabost nakon srčanog udara,

- ako koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir za lečenje hepatitisa C.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid:

- ako imate tešku slabost organa za disanje (respiratornu insuficijenciju),

- ako uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek za bakterijsku infekciju) oralno ili preko injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidmože dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza),

- ako imate problema sa bubrezima,

- ako imate smanjenu funkciju štitaste žlezde (hipotireoidizam),

- ako ste imali bolove u mišićima koji se ponavljaju ili su bili nerazjašnjenog uzroka, kao i nasledne probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,

- ako ste ranije imali probleme sa mišićima tokom terapije drugim lekovima za smanjenje vrednosti holesterola (lipida), npr. drugi „statini“ ili „fibrati“,

- ako redovno uzimatevelike količine alkohola,

2 od 9

- ako ste u prošlosti imali oboljenje koje je uticalo na jetru, - ako ste stariji od 70 godina,

- ako ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili ako imate manju količinu zaostale tečnosti u mozgu kao posledicu prethodnog moždanog udara,

-akoimate ili ste imali mijasteniju gravis (bolest sa opštom slabošću mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu mijasteniju gravis (bolest koja uzrokuje slabost mišića oka) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije gravis (videti odeljak 4).

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, Vaš lekar će morati da sprovede analizu krvi pre započinjanja lečenja lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidili možda i tokom nje, u cilju sprečavanja rizika od nastanka neželjenih dejstava vezanih za mišiće. Poznato je da se rizik od neželjenih dejstava vezanih za mišiće, npr. rabdomioliza, povećava kada se određeni lekovi uzimaju istovremeno (videti odeljak „ Drugi lekovi i lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid“).

Takođe obavestiteVašeg lekara ili farmaceuta ako imate stalnu slabost u mišićima. Možda će biti potrebnedodatne analizeililekovi da bi se ovo stanjedijagnostikovaloi lečilo.

Dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes (šećerna bolest) ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Verovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ako imate veliku vrednost šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta akouzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilokoje druge lekove, kao i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Postoje lekovi koji mogu da stupe u interakciju sa lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid. Ovakve interakcije mogu da učine da jedan lek ili oba leka budu manje efikasni. S druge strane, interakcije mogu da povećaju rizik ili težinuneželjenih reakcija, uključujući i važna stanja razgradnje mišića poznata kao rabdomioliza i miopatija (opisano u odeljku 4): - neki antibiotici, npr. rifampicin, fusidinska kiselina ili „makrolidni antibiotici”, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicinili neki lekovi koji se koriste za lečenje infekcija izazvanih gljivicama, npr. ketokonazol, itrakonazol;

- lekovi koji regulišu vrednost masnoća (lipida) u krvi: fibrati (npr. gemfibrozil) ili holestipol;

- lekovi koji regulišu srčani ritam, npr. amjodaron, diltiazem, verapamil;

- antikonvulzivi kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon; - lekovi koji se koriste za kontrolu dejstva Vašeg imunskog sistema, npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, temsirolimus, everolimus;

- lekovi kao što suritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir itd., nelfinavir koji se koriste za lečenje HIV infekcije;

- lekovi za lečenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir;

- letermovir, lek koji pomaže u sprečavanju bolesti koju uzrokujecitomegalovirus; - lekovi koji se koriste u terapiji depresije, npr. nefazodon i imipramin;

- lekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja, npr. neuroleptici;

- lekovi koji se koriste za lečenje slabosti srca, npr. beta blokatori (bisoprolol, karvedilol, metoprolol);

- lekovi koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska, npr. antagonisti angiotenzina II, ACE-inhibitori, verapamil i diuretici;

- alfa blokatori, koji se koriste za lečenjepovišenog krvnog pritiska i problema sa prostatom (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin);

- drugi lekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju sa lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, uključujući ezetimib (lek koji smanjuje koncentraciju holesterola), varfarin (lek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka), oralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulziv

3 od 9

za terapiju epilepsije), cimetidin (lek koji se koristi kod gorušice i čira na želucu), fenazon (lek protiv bolova), kolhicin (lek koji se koristi za lečenje gihta) i antacide (lekovi koji se koriste kod problema sa varenjem, a koji sadrže aluminijum ili magnezijum); - amifostin (koristi se za lečenje malignih oboljenja);

- sildenafil (lek koji se koristi za lečenje poremećaja erektilne funkcije-stanje kada muškarac ne može da održi erekciju neophodnu za uspešnu seksualnu aktivnost);

- dantrolen i baklofen (mišićni relaksansi); - steroidi;

- kantarion (nabavlja sebez lekarskog recepta);

- u slučaju da morate da uzimate fusidinsku kiselinu (oralno) za lečenje bakterijske infekcije, treba da privremeno prestanete sa upotrebom leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo započnete terapiju lekom Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid. Uzimanje leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidsa fusidinskom kiselinom uretkim slučajevima može dovesti do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, videti odeljak 4.

Uticaj leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidna sniženje krvnog pritiska je izraženiji ukoliko već uzimate druge lekove za lečenjepovišenog krvnog pritiska.

Uzimanje lekaAtorvastatin/Amlodipin Alkaloidsa hranom i pićima

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidmože da se uzima u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Sok od grejpfruta

Nemojte uzimati više od jedne do dve čaše soka od grejpfruta dnevno, zato što velike količine ovog soka mogu da izmene dejstvo leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid.

Alkohol

Izbegavajte konzumiranje prevelikih količina alkohola dok uzimate lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid. Za više informacija viditeodeljak „Upozorenja i mere opreza“.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne smete uzimatilek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidakoste trudni, akodojite, ili ako planirate trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristitipouzdane metode kontracepcije dok uzimaju lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne upravljajte vozilima i ne rukujte mašinama ako osetite vrtoglavicu, glavobolju, zamor ili mučninunakon uzimanja ovog leka.

Lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidsadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmolnatrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je„bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Odrasli

Uobičajena početna doza za lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidkod odraslih je jedna tableta od 10 mg/5 mgdnevno. Ako jeneophodno, Vaš lekar može da Vam poveća dozu leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidna jednu tabletu od 10 mg/10 mgdnevno.

4 od 9

Tabletu treba progutati celu, sa dovoljno vode. Tablete mogu da se uzimaju u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte da uzimate tabletu svakog dana u isto vreme. Pridržavajte se saveta Vašeg lekara vezanih za ishranu, to se posebno odnosi na režim ishrane sa smanjenim unosom masnoća, izbegavajte pušenje i redovno vežbajte.

Ako imate utisak da lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloiddeluje suviše jako ili suviše slabo, obratite se Vašem lekaru ilifarmaceutu.

Primena kod dece i adolescenata

Primena ovog leka se ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lekaAtorvastatin/Amlodipin Alkaloidnego što treba

Ako ste slučajno uzeli višetableta leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidnego što treba (više od Vaše uobičajenepropisanednevne doze), odmah seobratite Vašem lekaru ili se uputite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Sa sobom ponesite preostale tablete, originalno pakovanje, da bi osoblje u bolnici moglo lakše da utvrdi koji ste lek uzeli.

U vašim plućima se može nakupiti višak tečnosti (edem pluća) izazivajući nedostatak vazduha koji možeda se razvija 24 do 48 sati nakon uzimanja leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, samo uzmite sledeću predviđenu dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid

Nemojte prestajati da uzimate lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, osim ako Vam to nije rekao Vaš lekar. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se bilokoje od sledećih neželjenih dejstava javi kod Vas, prestanite da uzimate lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloidi odmah se obratite lekaru:

- oticanje lica, usana, jezika i dušnika koje može da izazove velike poteškoće sa disanjem, - ako se javi bilo kakva neobjašnjiva slabost mišića, osetljivost mišića, bol u mišićima

ili ruptura (pucanje) mišića ili crveno-braon prebojen urin, i posebno, ako se istovremeno neosećate dobro ili ako imate povišenu telesnu temperaturu. (Veoma retko ova kombinacija dejstava preraste uozbiljno stanje, opasno po život, koje se zove rabdomioliza),

- sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i uticajna ćelije krvi).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

- oticanje ruku, šaka, nogu, zglobova ili stopala.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

- alergijsku reakciju,

- glavobolju (naročito na početku terapije), vrtoglavicu, osećaj zamora, pospanost, - nepravilan srčani ritam, naleti crvenila,

- palpitacije (osećaj lupanja srca), nedostatak vazduha (kratak dah), - zapaljenje sluzokože nosa (rinitis), bol u grlu, krvarenje iz nosa,

- mučninu, bol u abdomenu, otežano varenje, promene uobičajenog rada creva (uključujući proliv, otežano pražnjenje creva i nadimanje),

5 od 9

- bolove u mišićima i zglobovima, oticanje zglobova, grčeve i spazme mišića, bolovi u leđima, bol uekstremitetima, zamor mišića,

- povećana vrednost šećera u krvi (ako imate dijabetes (šećerna bolest), morate da nastavite sa pažljivim praćenjem vrednosti šećera u krvi), povećanje vrednosti kreatin kinaze u krvi, rezultate analize krvi koji ukazuju na mogućnost promene funkcije jetre,

- problemi sa vidom (uključujući dvostruke slike).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

- hepatitis (zapaljenje jetre),

- curenje iz nosa, gubitak apetita, smanjenje vrednosti šećera u krvi (ako imate dijabetes morate da nastavite sa pažljivim praćenjem vrednosti šećera u krvi), povećanje ili smanjenje telesne mase,

- nesanica, noćne more, promene raspoloženja (uključujući uznemirenost), depresiju, nevoljno drhtanje(tremor), povrede senzornih nerava (smanjena osetljivost) u rukama i nogama, gubitak pamćenja,

- zamućenje vida, zujanje u ušima (tinitus), gubitak svesti (sinkopa), - pojačano znojenje, nizak krvnipritisak,

- suvoća usta, promene čula ukusa, povraćanje, podrigivanje,

- opadanje kose, pojavu modrica ili tačkica na koži, promenu boje kože, smanjenu osetljivost kože na dodir ili bol, utrnulost ili mravinjanje u prstima na rukama i nogama, osip na koži, koprivnjaču ilisvrab,

- poremećaji pri mokrenju(koji uključuju obimnonoćno mokrenje i povećanu učestalost mokrenja), nemogućnost postizanja erekcije (impotencija), uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija),

- osećaj nelagodnosti u organizmu, slabost mišića, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje prouzrokujebol u stomaku), bol, bol u vratu, bol u grudima,

- pozitivan test urina na bela krvna zrnca, - nepravilan srčani ritam (aritmija),

- kašalj,

- povišena telesna temperatura.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

- neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica,

- teško zapaljenje mišića, veoma jak bol i grčeve u mišićima, koji veoma retko mogu da napreduju dorabdomiolize (razaranje mišićnih ćelija). Ovo značajno oštećenje mišića ne prolazi uvek nakon prestanka uzimanja leka Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, a može ugroziti život i može dovesti do problema sa bubrezima,

- smanjenje broja trombocita u Vašoj krvi,

- probleme sa jetrom (žuta prebojenost kože i beonjača),

- teške reakcije na koži alergijskog porekla, crvenilo kože, osip sa plikovima, ljuštenje kože koje možebrzo da se proširi na celo telo, a može da započne sa simptomima sličnim gripu, praćenim povišenom telesnom temperaturom (toksična epidermalna nekroliza),

- oticanje u dubljim slojevima kože – uključujući oticanje usana, očnih kapaka i jezika,

- zapaljenje, oticanje skeletnih mišića, osip sa plikovima, iznenadno, teško oticanje kože u pojedinim područjima,

- oštećenje perifernih živaca (periferna neuropatija), - poremećaj izlučivanja žuči (holestaza),

- zapaljenje tetiva, povrede tetiva, - zbunjenost,

- stezanje u grudima (angina pektoris).

6 od 9

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), uključuju:

- alergijsku reakciju – simptomi mogu da uključuju iznenadno šištanje pri disanju, bol ili stezanje ugrudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps,

- smanjen broj belih krvnih zrnaca u krvi, - ukočenost ili napetost u mišićima,

- srčani udar, zapaljenje malih krvnih sudova, bol u želucu (gastritis), - uvećanje desni (hiperplazija desni), krvarenje desni,

- gubitak sluha, smanjenje funkcijejetre, žutica,

- preosetljivost kože na svetlo(fotosenzitivnost).

Neželjena dejstvanepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovudostupnih podataka):

- trajna mišićna slabost,

- problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu telesnutemperaturu,

- oboljenje koje obuhvata ukočenost mišića, tremor (podrhtavanje) i/ili poremećajem pokreta, - dijabetes. Veća je verovatnoća da će se dijabetes javiti ako imate povećanu vrednost šećera i masti ukrvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak. Lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek,

- mijastenija gravis (bolest sa opštom slabošću mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),

- okularna mijastenija gravis (bolest koja uzrokuje slabost mišića oka).

Razgovarajte sa Vašim lekarom ako osetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruki vid ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u

7 od 9

kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid

- Aktivne supstance su atorvastatin-kalcijum, trihidrati amlodipin-besilat.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mgatorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata) i 5 mgamlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mgatorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata) i 10 mgamlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum-karbonat; celuloza, mikrokristalna;kroskarmeloza-natrijum; hidroksipropilceluloza; polisorbat 80;skrob, preželatinizovan; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/5 mg, filmtablete: Film (obloga) tablete:

Opadry II white 85F18422:polivinil alkohol, delimično hidrolizovan(E1203); makrogol 4000 (E1521);titan-dioksid (E171); talk (E553b).

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/10 mg, filmtablete: Film (obloga) tablete:

Opadry II blue 85F20400:polivinil alkohol, delimično hidrolizovan(E1203); makrogol 4000 (E1521); titan-dioksid (E171); talk (E553b);Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lek Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/5 mg, filmtablete Bele do skorobele, okrugle, bikonveksne film tablete.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 30x(10 mg/5 mg): Unutrašnje pakovanjeje blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvoza lek.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 90x(10 mg/5 mg): Unutrašnje pakovanjeje blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvoza lek.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 10 mg/10 mg, filmtablete Plave, okrugle, bikonveksne film tablete.

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 30x(10 mg/10 mg): Unutrašnje pakovanjeje blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvoza lek.

8 od 9

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, film tablete, 90x(10 mg/10 mg): Unutrašnje pakovanjeje blister (OPA/Al/PVC-Al) sa 10film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole ALKALOID D.O.O.BEOGRAD Prahovska 3, Beograd

Proizvođač ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2024.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 30 x (10 mg/5 mg), film tablete: Broj dozvole:000461643 2023od 09.05.2024. Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 90 x (10 mg/5 mg), film tablete: Broj dozvole:000461644 2023od 09.05.2024. Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 30 x (10 mg/10 mg), film tablete: Broj dozvole:000461645 2023od 09.05.2024. Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid, 90 x (10 mg/10 mg), film tablete: Broj dozvole:000461646 2023od 09.05.2024.

9 od 9