Bixodalan® 1000mg film tableta

Lek Bixodalanje indikovan za upotrebu u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom za:

terapiju novodijagnostikovanog hormonski senzitivnog metastatskog kancera prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (videti odeljak 5.1);terapiju metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome bolesti ili imaju blage simptome nakon neuspešnog lečenja androgenom deprivacijom, i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak 5.1);

terapiju mCRPC kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom ili posle hemioterapijskog režima zasnovanog na docetakselu.

Ovaj lek treba da bude propisan samo od strane odgovarajućeg zdravstvenog radnika.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (jedna tableta) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne sme uzimati sa hranom (videti u nastavku odeljak „Način primene“). Uzimanje ovih tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost abirateronu (videti odeljke 4.5 i 5.2).

1 od 23

Doziranje prednizona ili prednizolona

Za mHSPC, lek Bixodalanse uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona jednom dnevno.

Za mCRPC, lek Bixodalanse uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona jednom dnevno.

Medicinska kastracija upotrebom analoga hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon [engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH] treba da se nastavi tokom terapije kod pacijenata koji kojih nije izvršena hirurška kastracija.

Preporučeno praćenje

Pre započinjanja terapije treba izmeriti vrednosti transaminaza u serumu, zatim merenje ponavljati na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom mesečno. Međutim, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane insuficijencije treba pratiti svake 2 nedelje u toku prva tri meseca terapije i jednom mesečno nakon toga (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalemijom ili kod kojih se razvije hipokalemija tokom terapije abirateronom, razmotriti održavanje koncentracije kalijuma ≥ 4,0 mmol/L.

Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost stepena ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edeme i druge toksičnosti koje nisu izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti primenu odgovarajućih terapijskih mera. Terapiju abirateronom ne treba ponovo započinjati dok se simptomi toksičnosti ne smanje na stepen 1 ili na početnevrednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza leka Bixodalan, prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sledećeg dana uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta veća od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba odmah obustaviti (videti odeljak 4.4). Kada se vrednosti testova funkcije jetre pacijenta vrate na početne vrednosti, može se ponovo uvesti terapija, ali sa smanjenom dozom od 500 mg (pola tablete) jednom dnevno. Kod tih pacijenata, vrednost transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dve nedelje tokom naredna tri meseca, a potom jednom mesečno. Ako se hepatotoksičnost ponovo pojavi i sa smanjenom dozom od 500 mg dnevno, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenta razvije teška hepatotoksičnost (vrednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti) u bilo kom trenutku terapije, terapiju treba prekinuti, i više se ne sme započinjati.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.

Pokazano je da umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primene pojedinačne oralne doze abirateronacetata od 1000 mg (videti odeljak 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abirateronacetata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Prilagođavanje doze ne može da se predvidi. Primenu abiraterona treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Abirateron se ne sme se primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Međutim, nema kliničkih iskustava sa pacijentima koji imaju kancer prostate i teško oštećenje funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata savetuje se oprez (videti odeljak 4.4).

2 od 23

Pedijatrijska populacija

Abirateron nije namenjen za upotrebu kodpedijatrijske populacije.

Način primene

Lek Bixodalanje namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se moraju uzimati najmanje jedan sat pre ili najmanje dva sata posle jela. Tablete treba progutati sa vodom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Žene koje su trudne ili koje bi mogle biti trudne (videti odeljak 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre [Child-Pugh klase C (videti odeljke 4.2, 4.4, i 5.2)].

Upotreba abiraterona istovremeno sa prednizonom ili prednizolonom je kontraindikovana u kombinaciji sa Ra-223(izotop radijuma za radioterapiju).

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija zbog povećanekoncentracije mineralokortikoida

Abirateron može izazvati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti (videti odeljak 4.8). Do toga dolazi zbog porasta koncentracija mineralokortikoida izazvanog inhibicijom CYP17 (videti odeljak 5.1). Istovremena primena kortikosteroida inhibira delovanje adenokortikotropnog hormona (engl. AdrenoCorticoTropic Hormone, ACTH), što dovodi do smanjene incidence i težine navedenih neželjenih dejstava. Potreban je oprez pri lečenju pacijenata čija postojeća medicinska stanja mogu biti pogoršana povećanjem krvnog pritiska, hipokalemijom (npr. pacijenti na terapiji kardiotoničnim glikozidima), ili retencijom tečnosti (npr. pacijenti sa srčanom insuficijencijom, teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i onih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega).

Abirateron treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. U studiji faze 3 sprovedene sa abirateronom nisu uključivani pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom pektoris, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV prema Njujorškom kardiološkom udruženju (engl. New York Heart Association, NYHA) (studija 301) ili sa srčanom insuficijencijom klase II do IV (studije 3011 i 302) ili kod kojih je izmerena srčana ejekciona frakcija < 50%. U studije 3011 i 302, nisu uključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtevaju medicinsku terapiju. Nije utvrđena bezbednost primene kod pacijenata koji imaju ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (studije 3011 i 302) (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pre lečenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca u anamnezi) treba razmotriti procenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Pre terapije abirateronom, treba lečiti srčanu insuficijenciju i optimizovati srčanu funkciju. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije, na svake 2 nedelje u toku prva 3 meseca i nakon toga jednom mesečno treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu, retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferne edeme), i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije i korigovati odstupanja. Produženje QT intervala je bilo zabeleženo kod pacijenata koji su imali hipokalemiju povezanu sa primenom abiraterona. Potrebno je proceniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, sprovesti odgovarajuće mere i razmotriti ukidanje ove terapije ako postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (videti odeljak 4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

U kontrolisanim kliničkim studijama dolazilo je do znatnog povećanja vrednosti enzima jetre i posledičnog prekida terapije ili prilagođavanja doze (videti odeljak 4.8).

3 od 23

Vrednosti transaminaza u serumu treba meriti pre započinjanja terapije, kao i na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba izmeriti vrednost transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku vrednost ALT ili AST pređe vrednost koja je 5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti samo nakon što se kod pacijenta vrednosti testova funkcijejetre vrate na početni nivo, i to sa smanjenom dozom (videti odeljak 4.2).

Ako se kod pacijenata razvije teška hepatotoksičnost (vrednost ALT ili AST 20 puta veća od GGN) u bilo kom trenutku dok su na terapiji, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom nisu bili uključeni u klinička ispitivanja, stoga nema podataka koji bi podržali upotrebu abiraterona u ovoj populaciji.

Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abirateronacetata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Upotrebu abiraterona treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Abirateron se ne sme davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

U postmarketinškom periodu bili su prijavljeni retki slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8.).

Obustava primene kortikosteroida i rešavanje stresnih situacija

Savetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne insuficijencije ako se kod pacijenata obustavi terapija prednizolonom ili prednizonom. Ako se nastavi sa primenom abiraterona i nakon obustave terapije kortikosteroidima, pacijente treba pratiti kako bi se uočili simptomi povišene koncentracije mineralokortikoida (videti gorenavedene informacije).

Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon koji su izloženi neuobičajenom stresu može biti indikovana primena povećane doze kortikosteroida pre, tokom i posle stresnih situacija.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa uznapredovalim metastatskim kancerom prostate može doći do smanjenja gustine kostiju. Upotreba abiraterona u kombinaciji sa glukokokortikoidima može da pojača taj uticaj.

Prethodna primena ketokonazola

Niži stepen odgovora se možda može očekivati kod pacijenata koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za kancer prostate.

Hiperglikemija

Upotreba glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato treba često meriti koncentraciju šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada je abirateron primenjen kod pacijenata sa već postojećim dijabetesom koji uzimaju pioglitazon ili repaglinid (videti odeljak 4.5), stoga treba često kontrolisati koncentraciju šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.

Istovremena primena hemioterapije

Bezbednost i efikasnost istovremene upotrebe abiraterona sa citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Mogući rizici

Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate uključujući i one koji su na terapiji abirateronom.

4 od 23

Dejstva na mišićno-koštani sistem

Slučajevi miopatije i rabdomiolize prijavljeni su kod pacijenata lečenih abirateronom. Većina slučajeva se razvila unutar prvih 6 meseci lečenja i povukla se nakon ukidanja terapije abirateronom. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se uporedo leče i lekovima za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.

Interakcije sa drugim lekovima

Primenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbegavati, osim u slučaju da ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika od smanjenja izloženosti abirateronu (videti odeljak 4.5).

Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa Ra-223

Terapija kombinacijom abiraterona i prednizona/prednizolona sa Ra-223 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) zbog povećanog rizika od fraktura i trenda povećane smrtnosti među pacijentima sa kancerom prostate, bez simptoma ili imaju samo blage simptome, što je primećeno u kliničkim studijama.

Preporučuje se da se terapija koja sledi sa Ra-223 ne započinje najmanje 5 dana posle poslednje primene abiraterona u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom.

Posebna upozorenja opomoćnimsupstancama Ovaj lek sadrži laktozu.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosnosuštinski je „bez natrijuma“.

Uticaj hrane na abirateronacetat

Primena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateronacetata. Nisu utvrđene efikasnost i bezbednost kada se uzima sa hranom, zato se ovaj lek se ne sme uzimati sa hranom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Mogući uticaj drugih lekova na izloženost abirateronu

U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg dnevno tokom 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateronacetata od 1000 mg, srednja vrednost PIK abiraterona u plazmi je bila smanjena za 55%.

Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion [Hypericum perforatum]) treba izbegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa.

U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući uticaj na izloženost drugim lekovima

Abirateron je inhibitor hepatičnih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji učestvuju u metabolizmu lekova. U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateronacetata (uz prednizon) na pojedinačnu dozu dekstrometorfana (CYP2D6 supstrata), sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfanu povećana je približno 2,9 puta. PIK24 za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana je za oko 33%.

Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni sa lekovima koji se aktiviraju ili metabolišu preko CYP2D6, posebno sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjivanje doze lekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolišu preko CYP2D6. Primeri lekova koji se metabolišu preko CYP2D6 uključuju metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (poslednja tri leka iziskuju CYP2D6 za formiranje aktivnih metabolita koji imaju analgetsko dejstvo).

5 od 23

U ispitivanju interakcija lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 kod zdravih ispitanika, kada se pioglitazon davao zajedno sa pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateronacetata, PIK pioglitazona je bila povećana za 46%, a PIK M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, svaka smanjena za 10%.

Pacijente treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom, ako se primenjuju istovremeno. Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (videti odeljak 4.4).

U in vitro uslovima pokazano je da glavni metaboliti, abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat, inhibiraju hepatično preuzimanje transporterom OATP1B1 i posledično mogu da povećaju koncentraciju lekova koji se eliminišu putemOATP1B1. Ne postoje dostupni klinički podaci da bi se potvrdila ova interakcija zasnovana na transporteru.

Primena sa lekovima koji produžavaju QT interval

Budući da androgen deprivaciona terapija može da produži QT interval, savetuje se oprez kada se abirateron primenjuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes kao što su klasa IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd.

Primena sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća vrednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primena sa abirateronomse ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o upotrebi abiraterona tokom trudnoće kod žena. Abirateron nije namenjen za primenu kod žena u reproduktivnom periodu.

Kontracepcija muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz još jedan efektivan metod kontracepcije. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Abirateron nije namenjen za primenu kod žena i kontraindikovan je kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (videti odeljke4.3 i 5.3).

Dojenje

Abirateron nije namenjen za primenu kod žena.

Plodnost

Abirateron utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ovi uticaji bili potpuno reverzibilni (videti odeljak 5.3).

Abirateron nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U analizi neželjenih reakcija u kombinovanim kliničkim studijama faze 3 sa abirateronom, neželjene reakcije koje su zabeležene kod ≥10% pacijenata bili su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija, infekcija

6 od 23

urinarnog trakta i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaza. Druge važne neželjenereakcijeuključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Abirateron može da izazove hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti, kao farmakodinamske posledice mehanizma dejstva leka. U kliničkim studijama faze 3, očekivani mineralokortikoidne neželjene reakcijebile su češće zabeležene kod pacijenata lečenih abirateronacetatom nego kod pacijenata koji su primali placebo: hipokalemija 18% prema 8%, hipertenzija 22% prema 16% i retencija tečnosti (periferni edemi) 23% prema 17%. Kod pacijenata koji su primali abirateronacetat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo hipokalemija stepena 3 i 4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) je zabeležena kod 6% prema 1% pacijenata, hipertenzija stepena 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabeležena kod 7% prema 5% pacijenata, a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 zabeležena kod 1% prema 1% pacijenata. Mineralokortikoidne neželjene reakcije su generalno uspešno medicinski kontrolisane. Istovremena upotreba kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu navedenih neželjenih dejstava (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U studijama sa pacijentima koji imaju uznapredovali metastatski kancer prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji (hirurškoj kastraciji), abirateron je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malim dozama prednizona ili prednizolona (5 ili 10 mg na dan, zavisno od indikacije).

U tabeli u nastavku navedene su neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih studija i u postmerketinškom periodu po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko ( 1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupiučestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Neželjena reakcijai učestalost veoma često: infekcija urinarnog trakta često: sepsa

nepoznato:anafilaktičke reakcije povremeno: adrenalna insuficijencija veoma često: hipokalemija

često: hipertrigliceridemija

često: srčana insuficijencija*, angina pektoris, atrijalna fibrilacija, tahikardija

povremeno: ostale aritmije

nepoznato: infarkt miokarda, produženje QT intervala (videti odeljke 4.4 i 4.5)

veoma često: hipertenzija retko: alergijski alveolitisa

veoma često: dijareja često: dispepsija

veoma često: povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferazeb

retko: fulminantni hepatitis, akutna insuficijencija jetre često: osip

povremeno: miopatija, rabdomioliza

često: hematurija

veoma često: periferni edem

7 od 23

Povrede, trovanja i proceduralne često: frakture** komplikacije

*Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju, disfunkciju leve komore i smanjenje ejekcione frakcije

**Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških fraktura a Spontani izveštaji iz postmarketinškog iskustva

b Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze uključuje povećane vrednosti ALT, AST i poremećaj funkcije jetre.

Kod pacijenata koji su lečeni abirateronacetatom zabeležene su sledeće neželjene reakcije 3. stepena prema klasifikaciji CTCAE (verzija 4.0): hipokalemija kod 5%; infekcija urinarnog trakta kod 2%; povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze kod 4%; hipertenzija kod 6%; frakture kod 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, svaka kod 1% pacijenata. Hipertrigliceridemija i angina pektoris 3. stepena prema klasifikaciji CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarnog trakta, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, hipokalemija, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture 4. stepena prema klasifikaciji CTCAE (verzija 4.0) zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata.

Veća incidenca hipertenzije i hipokalemije je zabeležena u populaciji hormonski senzitivnih pacijenata (studija 3011). Hipertenzija je bila prijavljena kod 36,7% pacijenata kod hormonski senzitivnoj populacije (studija 3011) u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u studiji 302. Hipokalemija je zabeležena kod 20,4% pacijenata kod hormonski senzitivne populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2% pacijenata u studiji 301 odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.

Incidenca i težina neželjenih reakcija je bila veća u podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću ECOG funkcionalnog statusa jednakoj 2, prema klasifikaciji Istočne koopoerativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, Performance Status, ECOG PS) i takođekod starijih pacijenata (≥ 75 godina).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiovaskularne reakcije

Tristudije faze 3 nisu uključile pacijente sa nekontrolisanom hipertenzijomili klinički značajnim oboljenjem srca kao što je infarkt miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, teškom ili nestabilnom anginom pektoris, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili klasom II do IV srčane insuficijencije (studije 3011 i 302), kao ni pacijente kod kojih je izmerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su dobijali lek i koji su primali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH (gonadorelin analoga), što je bilo povezano sa pojavom dijabetes melitusa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnih akcidenata (CVA) i iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze 3 kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo bila je sledeća: atrijalna fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povećanim vrednostima ALT, AST i ukupnog bilirubina prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni abirateronacetatom. U kliničkim studijama faze 3, hepatotoksičnost 3. i 4. stepena (npr. povećanje vrednosti ALT ili AST > 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti ili povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti) zabeležena je kod približno 6% pacijenata koji su primali abirateronacetat, obično tokom prva 3 meseca po započinjanju terapije. U kliničkoj studiji 3011, hepatotoksičnost 3. ili 4. stepena je bila primećena kod 8,4% pacijenata lečenih abirateronom. Kod deset pacijenata koji su primali abirateron, lek je ukinut zbog hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost 2. stepena, šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost 3. stepena, a dva pacijenta su imala hepatotoksičnost 4. stepena. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti ni kod jednog pacijenta u studiji 3011. U kliničkim studijama faze 3, verovatnoća da će doći do povećanja vrednosti testova funkcije jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrednost ALT ili AST bila povećana na početku ispitivanja nego kod onih čije su

8 od 23

početne vrednosti bile normalne. Kada su zabeležena povećanja bilo vrednosti ALT ili AST > 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti, ili povećanja vrednosti bilirubina > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, terapija abirateronacetatom je obustavljana privremeno ili trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrednosti testova funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod ova dva pacijenta kod kojih su na početku vrednosti parametara funkcije jetre bile normalne došlo je do povećanja vrednosti ALT ili AST od 15 do 40 puta od gornje granice normalnih vrednosti i povećanja bilirubina od 2 do 6 puta od gornje granice normalnih vrednosti. Po obustavi primene abiraterona, kod oba pacijenta došlo je do normalizacije testova funkcije jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi se nisu ponovili. U studiji 302, porast vrednosti ALT ili AST 3. ili 4. stepena bio je zabeležen kod 35 (6,5%) pacijenata lečenih abirateronacetatom. Povećane vrednosti aminotransferaza povukle su se kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim višestrukim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta sa porastom vrednosti AST koja se desila približno 3 nedelje nakon posledenje doze abirateronacetata). U kliničkim studijama faze 3, prekid terapije zbog povećanja vrednosti ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre je prijavljen kod 1,1% pacijenata lečenih abirateronacetatom i kod 0,6% pacijenata koji su dobijali placebo; nisu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnih događaja.

U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je isključivanjem pacijenata sa postojećim hepatitisom ili značajnim poremećajima u vrednostima testova funkcije jetre. U ispitivanje 3011 nisu bili uključeni pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ˃ 2,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti, bilirubinom ˃ 1,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti, ili oni sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre; pacijenti sa ascitom ili poremećajima krvarenja kao posledicom poremećaja funkcije jetre. U ispitivanje 301 nisu bili uključeni pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 puta od gornje granice normalnih vrednosti bez metastaza na jetri i pacijenti sa metastazama na jetri i vrednostima ALT i AST > 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nisu uključivani u studiju, a pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x puta od gornje granice normalnih vrednosti su bili isključeni. Poremećaj vrednosti testova funkcije jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rešavao se odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto se vrednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao pre početka ispitivanja (videti odeljak 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod pacijenata čije su vrednosti ALT ili AST dostizale > 20 puta od gornje granice normalnih vrednosti. Nije poznato koliko je bezbedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo vezano za predoziranje abirateronom kod ljudi je ograničeno.

Nema specifičnogantidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti primenu leka i preduzeti opšte suportivne mere, uključujući praćenje pacijenta zbog moguće pojavearitmije, hipokalemiju i znake i simptome retencije tečnosti. Treba kontrolisati i funkciju jetre.

9 od 23

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski antagonisti i srodni lekovi

ATC šifra: L02BX03

Mehanizam dejstva

Abirateronacetat se u in vivo uslovima pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim je aktivan i potreban za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubrežne žlezde i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno cepanjem veze C17,20 u prekursor androstendion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećanog stvaranja mineralokortikoida u nadbubrežnim žlezdama (videti odeljak 4.4).

Kancer prostate osetljiv na androgene reaguje na terapiju kojom se smanjuju koncentracije androgena. Androgen deprivaciona terapija, kao što je terapija analozima gonadorelina (LHRH analozima) ili orhiektomija, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utiču na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlezdama ili u tumoru. Terapija abirateronom smanjuje koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (kada se koriste komercijalni testovi) kada se daje uz analogegonadorelina (ili uz orhiektomiju).

Farmakodinamskodejstvo

Abirateron smanjuje koncentraciju testosterona i drugih androgena u serumu do koncentracija manjih od onih koji se postižu primenom samih analoga LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17 enzima koji je potreban za biosintezu androgena. Kao biomarker kod pacijenata sa kancerom prostate koristi se antigen specifičan za prostatu (PSA). U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali placebo, postignuto je smanjenje vrednosti PSA za najmanje 50% u odnosu na početne vrednosti.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je utvrđena u tri randomizovana, placebom kontrolisana multicentrična klinička ispitivanja faze 3 (studije 3011, 302 i 301), kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. U studiju 3011 bili su uključeni pacijenti sa novodijagnostikovanim (unutar 3 meseca pre randomizacije) mHSPC koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sledeća 3 faktora rizika: (1) Gleason skor ≥ 8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku kostiju; (3) prisustvo merljivih visceralnih metastaza (isključujući oboljenja limfnih čvorova). U aktivnoj grupi, pacijenti na standardnoj androgen deprivacionoj terapiji, ADT (LHRH agonisti ili orhiektomija), primili su abirateron u dozi od 1000 mg dnevno u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primili ADT i placebo umesto oba leka, abiraterona i prednizona. U studiju 302 su bili uključeni pacijenti koji ranije nikada nisu primali docetaksel, dok su u studiju 301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji. U aktivnoj grupi je abirateron primenjivan u dozi od 1000 mg dnevno u kombinaciji sa malom dozom prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta dnevno. Pacijenti u kontrolnoj grupi su dobijali placebo i malu dozu prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta dnevno.

Same promene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvek kliničku korist za pacijenta. Zbog toga je u svim studijama bilo preporučeno da pacijenti nastave sa terapijom primenjenom u studiji, dok se ne ispune kriterijumi za prekidanje terapije koji su navedeni u nastavku za svaku studiju.

Ni u jednoj studiji nije bila dozvoljena primena spironolaktona, jer se spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća vrednost PSA.

Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostikovanim mHSPC visokog rizika)

10 od 23

U studiji 3011 (n=1199) medijana starosti uključenih pacijenata je bila 67 godina. Broj pacijenata koji su lečeni abirateronom prema rasnoj pripadnosti, bio je sledeći: bela rasa 832 (69,4%), Azijati 246 (20,5%), crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%) nepoznati/neprijavljeni 13 (1,1%) i američki indijanci ili domoroci sa Aljaske 3 (0,3%). Vrednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili 1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu, nekontrolisanom hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni. Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji, radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski kancer prostate su bili isključeni sa izuzetkom od najviše 3 meseca ADT terapije ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili hirurškog zahvata za lečenje simptoma koji su rezultat metastatskog oboljenja. Primarni ko-parametri praćenja efikasnosti terapije su bili ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS). Medijana skora bola na početku, merena prema kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) bila je 2,0 i u grupi koja je primala lek i u placebo grupi. Osim primarnih ko-parametara praćenja ishoda, korist terapije je procenjivana i vremenom do pojave događaja povezanih sa koštanim sistemom (engl. skeletal-related event, SRE), vremenom do sledeće terapije za kancer prostate, vremenom do započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije bola i vremenom do progresije vrednosti PSA. Terapija se nastavila do progresije bolesti, povlačenja informisanog pristanka, pojavom neprihvatljive toksičnosti ili smrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je bilodefinisano kao vreme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti usled bilo kog uzroka. Radiografska progresija je obuhvatala progresiju prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili progresiju lezija mekog tkiva na CT ili MR snimcima (prema kriterijumima RECIST 1.1).

Zabeležena je značajna razlika u rPFS između ispitivanih grupa (videti Tabelu 2 i Sliku 1.)

Tabela 2. Preživljavanje bez radiografske progresije - stratifikovana analiza; populacija predviđena za lečenje (engl. intent-to-treat – ITT)(studija PCR3011)

Randomizovani ispitanici

Događaj

Cenzurisano

Vreme do događaja (meseci)

Medijana (95% CI)

Raspon

p vrednosta

Hazard ratio (95% CI)b

AA-P 597

239 (40,0%) 358 (60,0%)

33,02 (29,57; NP) (0,0+; 41,0+)

0,0001 0,466 (0,394; 0,550)

Placebo 602

354 (58,8%) 248 (41,2%)

14,78 (14,69; 18,27) (0,0+; 40,6+)

Napomena: + = cenzurisano zapažanje, NP = nije procenjivo. U definisanju rPFS događaja uzeti su u obzir radiografska progresija i smrt. AA-P ispitanici = ispitanici koji su primali abirateronacetat i prednizon. CI=interval pouzdanosti

a p-vrednost je iz log-rank testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG PS funkcionalnog statusa (0-1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).

b. Hazard ratio HR je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Odnos rizika<1 je u korist AA-P.

11 od 23

Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije; populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat) (studija PCR3011)

Zabeleženo je statistički značajno poboljšanje u OS u grupi koja je uzimala AA-P uz ADT sa smanjenjem rizika od smrti od 34% u odnosu na grupu koja je dobijala placebo uz ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p ˂ 0,0001), (videti Tabelu 3 i Sliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateronomili placebom u studiji PCR3011 (analiza podataka pacijenatapredviđenihza lečenje)

Ukupno preživljavanje

Smrtni ishod(%) Medijana preživljavanja (meseci) (95% CI) Hazard ratio (95% CI)1

Abirateron sa prednizonom (N=597)

275 (46%)

53,3

(48,2; NP)

0,66 (0,56; 0,78)

Placebo (N=602)

343 (57%)

36,5

(33,5; 40,0)

NP = nije procenjivo

1 Hazard ratio je iz stratifikovanih proporcionalnih hazard modela. Hazard ratio ˂ 1 je u korist abiraterona sa prednizonom.

12 od 23

Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanjapacijenata; analiza populacije predviđene za lečenje (engl. intent to treat)(PCR3011)

Analize podgrupa dosledno ukazuju na prednost terapije abirateronom. Terapijsko dejstvo AA-P na rPFS i OS u svim prethodno definisanim podgrupama je bilo pozitivno i konzistentno u celokupnoj ispitivanoj populaciji, osim za podgrupu ECOG rezultata 2 gde nije zabeležen trend koristi, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje značajnijeg zaključka.

Osim zabeleženih poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS, korist je dokazana za abirateron u odnosu na placebo u svim prospektivno definisanim sekundarnim parametrima praćenja ishoda.

Studija 302 (pacijenti koji nisu primali hemioterapiju)

U ovu studiju su uključivani pacijenti koji nisu primali hemioterapiju i koji nisu imali simptome ili su imali blage simptome i kod kojih hemioterapija još uvek nije bila klinički indikovana. Rezultat od 0-1 na kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) za najjaču bol u poslednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a rezultat od 2-3 jesmatran blago simptomatski.

U studiji 302 (n=1088) medijana starosti uključenih pacijenata je bila 71 godina za pacijente koji su uzimali abirateron uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron, prema rasnoj pripadnosti, bio je sledeći: bela rasa 520 (95,4%), crna rasa 15 (2,8%), Azijati4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%).

Funkcionalni status prema ECOG klasifikaciji je bio 0 za 76% pacijenata i 1 za 24% pacijenata u obe grupe. Pedeset procenata pacijenata je imalo samo metastaze na kostima, dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima ili limfnim čvorovima i 19% pacijenata je imalo samo metastaze na mekom tkivu ili limfnim čvorovima. Pacijenti sa visceralnim mestastazama nisu bili uključeni. Ko-primarni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Osim koprimarnih parametara praćenja ishoda, korist je takođe procenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol kancerskog porekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do progresije vrednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne grupe za kancer prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vreme potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.

13 od 23

Preživljavanje bez radiografske progresije (engl. Radiographic progression free survival, rPFS) je procenjeno upotrebom studija sekvencijalnih slika (engl. sequential imaging studies), kao što je definisano kriterijumima PCWG2 (za lezije na kostima) i modifikovanim kriterijumima za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen centralni pregled radiografske procene progresije.

U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji su dobijali abirateron i 251 (46%) pacijenata koji su dobijali placebo su imali radiografski dokaze progresije ili je kod njih došlo do smrtnog ishoda. Zabeležena je značajna razlika u rPFS između ispitivanih grupa (videti Tabelu 4 i Sliku 3.)

Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateronomili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) Progresija ili smrtni ishod Medijana rPFS u mesecima (95% CI)

p-vrednost* Hazard ratio** (95% CI)b

NP = nije procenjeno

Abirateron (N=546)

150 (28%) Nije dostignuto (11,66; NP)

< 0,0001 0,425 (0,347; 0,522)

Placebo (N=542)

251 (46%) 8,3

(8,12; 8,54)

*p-vrednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema početnoj vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)

**Hazard ratio< 1 daje prednost abirateronu.

Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radigrafske progresije kod pacijenata koji su dobijali ili abirateron ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili sa prethodnomorhiektomijom

Međutim, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge interim analize ukupnog preživljavanja. Radiografska procena istraživača rPFS, izvršena kao kontrolna analiza praćenja osetljivosti, prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.

14 od 23

Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju bolesti ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 336 (62%) u grupi koja je dobijala placebo. Terapija abirateronacetatom smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrtnog ishoda za 47% u odnosu na placebo (HR = 0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Vrednost medijane za rPFS je 16,5 meseci u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 8,3 meseca u grupi koja je dobijala placebo.

Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateronomili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju(na drugoj interim analiziOS - procena istraživača)

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) Progresija ili smrtni ishod Medijana rPFS u mesecima (95% CI)

Abirateron (N=546)

271 (50%) 16,5

(13,80; 16,79)

Placebo (N=542)

336 (62%) 8,3

(8,05; 9,43)

p-vrednost* Hazard ratio** (95% CI)b

< 0,0001 0,530 (0,451; 0,623)

*p-vrednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema početnoj vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)

**Hazard ratio˂1 daje prednost abirateronu.

Slika 4: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su primali abirateronili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnuorhiektomiju(na drugoj interim analizi OS - procena istraživača)

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 333 zabeležena smrtna ishoda. Studija je bila otkrivena na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz placebo grupe bila je ponuđeno lečenje abirateronom. Ukupno preživljavanje je bilo duže uz abirateron nego uz placebo, sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje nisu bili kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unapred utvrđenu granicu obustavljanja za statističku značajnost (videti Tabelu 4). Nastavlja se praćenje preživljavanja nakon ove interim analize.

15 od 23

Planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena nakon 741 zabeležena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 meseci). Smrtni ishod je registrovan kod 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateron, u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist grupe koja je uzimala abirateron kroz smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijane ukupnog preživljavanja od 4,4 meseca (abirateron34,7 meseci; placebo 30,3 meseca) (videti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano iako je 44% pacijenata u kontrolnoj grupi (placebo) dobilo abirateron kao narednu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje pacijenatalečenih abirateronomili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Interim analiza preživljavanja Smrtni ishod(%)

Medijana preživljavanja (meseci) (95% CI)

p-vrednost*

Abirateron (N=546)

147 (27%) nije dostignuto

(NP; NP)

Placebo (N=542)

186 (34%) 27,2 (25,95; NP)

0,0097

Hazard ratio** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934) Završnaanaliza preživljavanja

Smrtni ishod(%) Medijana preživljavanja u mesecima (95% CI) p-vrednost*

354 (65%) 34,7 (32,7; 36,8)

387 (71%) 30,3 (28,7; 33,3)

0,0033

Hazard ratio**(95% CI) 0,806 (0,697; 0,931) NP = nije procenjeno

*p-vrednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema početnoj vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1) **Hazard ratio< 1ide u korist abirateronu.

Slika 5: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja kod pacijenata koji su primali abirateronili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnuorhiektomiju, konačna analiza

16 od 23

Pored zabeleženih poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS, korist je dokazana za abirateron u odnosu na placebo u svim sekundarnim parametrima praćenja ishoda merenim na sledeći način:

Vreme do progresije vrednosti PSA na osnovu kriterijuma PCWG2: Medijana vremena do progresije vrednosti PSA je bila 11,1 mesec za pacijente koji su dobijali abirateron i 5,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (Hazard ratio = 0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vreme do progresije vrednosti PSA je bilo približno udvostručeno sa terapijom abirateronom (odnos rizika = 0,488). Udeo ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja je uzimala abirateron nego u grupi koja je dobijala placebo (62% prema 24%; p < 0,0001). Od ispitanika sa merljivim oboljenjem mekog tkiva koji su uzimali abirateron, značajno je povećan broj potpunih ili delimičnih tumorskih odgovora.

Vreme do upotrebe opijata za bol izazvan kancerom: Medijana vremena do upotrebe opijata za bol izazvan kancerom prostate, u vreme završne analize, bila je 33,4 meseca, za pacijente koji su uzimali abirateron, dok je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4 meseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p 0,0001).

Vreme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 meseca kod pacijenata koji su primali abirateron i 16,8 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Vreme do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa za ≥ 1 stepen: Medijana vremena do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa za ≥ 1 stepen je bila 12,3 meseci kod pacijenata koji su uzimali abirateron i 10,9 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Sledeći parametri efikasnosti studije su pokazali statistički značajnu prednost u korist terapijeabirateronom:

Objektivni odgovor na terapiju: Objektivni odgovor je definisan kao udeo ispitanika sa merljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne merljive lezije, engl. measurable disease) koji su dostigli potpun ili delimičan odgovor prema RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog čvora bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udeo ispitanika sa merljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron i 16% u grupi koja je dobijala placebo (p < 0,0001).

Bol: Terapija abirateronom značajno je smanjila rizik od progresije intenziteta prosečnog bola za 18%, u grupi koja je primala abirateron u poređenju sa grupom koja je primala placebo (p=0,0490). Medijana

17 od 23

vremena do progresije je bila 26,7 meseci u grupi pacijenata koja je uzimala abirateron i 18,4 meseca u grupi koja je dobijala placebo.

Vreme do smanjenja vrednosti funkcionalne procene terapije kancera za prostatu (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P) (ukupan rezultat): Terapija abirateronom je smanjila rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P (ukupan rezultat) je bila 12,7 meseci u grupi koja je uzimala abirateron i 8,3 meseca u grupi koja je dobijala placebo.

Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)

U studiju 301 su bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Nije bilo potrebno da kod pacijenta koji su primali docetaksel dođe do progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede do prekida terapije. Pacijenti su održavani na studijskoj terapiji sve do progresije vrednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na početne/najniže vrednosti za svakog pacijenta) uz istovremenu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku progresiju. U ovu studiju nisu bili isključeni pacijenti koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za kancer prostate. Primarni parameter praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.

Medijana starosti uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95). Broj pacijenata koji su uzimali abirateron, prema rasnoj pripadnosti, bio je sledeći: bela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), Azijci 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11% uključenih pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata su imali radiografske dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrednosti PSA; 70% pacijenata su prethodno primili jednu citotoksičnu hemioterapiju, a 30% pacijenata su primili dve. Metastaze na jetri su bile prisutne kod 11% pacijenata koji su lečeni abirateronom.

U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabeležena smrtna ishoda, preminulo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su lečeni abirateronom u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod pacijenata koji su uzimali abirateron zabeleženo je statistički značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7).

Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateronomili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Primarna analiza preživljavanja Smrtni ishod(%)

Medijana preživljavanja (meseci)

Abirateron (N=797)

333 (42%) 14,8 (14,1; 15,4)

Placebo (N=398)

219 (55%) 10,9 (10,2; 12,0)

(95% CI) p-vrednosta

Hazard ratio (95% CI)b

Dodatna analiza preživljavanja

˂ 0,0001 0,646 (0,543; 0,768)

Smrtni ishod(%) Medijana preživljavanja (meseci)

501 (63%) 15,8 (14,8; 17,0)

274 (69%) 11,2 (10,4; 13,1)

(95% CI)

Hazard ratio (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)

a. p-vrednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola (prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2) i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografska progresija).

b. Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Odnos rizika < 1 daje prednost abirateronu.

U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procene posle nekoliko početnih meseci terapije, preživeo je veći udeo pacijenata koji su uzimali abirateron, u poređenju sa udelom pacijenata koji su dobijali placebo (videti Sliku 6).

18 od 23

Slika 6: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja kod pacijenata lečenih abirateronom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su doslednu korist terapije abirateronom, kada se radi o preživljavanju (videti Sliku 7).

Slika 7: Ukupno preživljavanje po podgrupama: hazard ratio i interval pouzdanosti95%

AA = abirateron; BPI = kratak upitnik za bol (engl. Brief Pain Inventory); CI = interval pouzdanosti; ECOG = funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe; HR = odnos rizika (engl. hazard ratio); NP = nije procenjivo.

19 od 23

Uz zabeleženo poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateronu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka testiranja na sledeći način:

Pacijenti koji su primali abirateron pokazali su značajno veću stopu odgovora na terapiju, merenu preko vrednosti ukupnog PSA (koja se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrednost PSA), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, 38% prema 10%, p < 0,0001.

Medijana vremena do progresije vrednosti PSA iznosila je 10,2 meseci za pacijente koji su lečeni abirateronom i 6,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6 meseci za pacijente koji su uzimali abirateron i 3,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Bol

Udeo pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u grupi koja je uzimala abirateron nego u onoj koja je dobijala placebo (44% prema 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu (prema kratkom upitniku za bol -BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocenjivanja u razmaku od četiri nedelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola bio ≥ 4 i pri najmanje još jednom rezultatu procene intenziteta bola nakon početka terapije (N=512).

Mali udeo pacijenata koji su uzimali abirateron imao je progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo posle 6 meseci (22% prema 28%), 12 meseci (30% prema 38%) i 18 meseci (35% prema 46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu na skali BPI-SF, tokom protekla 24 sata, bez smanjenja upotrebe analgetika zabeležen u dve uzastopne posete, ili povećanje upotrebe analgetika za ≥ 30% zabeleženo u dve uzastopne posete. Vreme do progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 meseca u grupi koja je uzimala abirateron, prema 4,7 meseci u grupi koja je dobijala placebo.

Događaji povezani sa koštanim sistemom

Manji udeo pacijenata u grupi koja je primala abirateron imao je događaje u vezi sa koštanim sistemom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo posle 6 meseci (18% prema 28%), 12 meseci (30% prema 40%) i 18 meseci (35% prema 40%). Vreme do prvog događaja povezanog sa koštanim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala abirateron, bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe, odnosno 9,9 meseci prema 4,9 meseci. Događaj povezan sa koštanim sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene moždine, palijativno zračenje kosti ili hirurška intervencija na kostima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja sa referentnim lekom koji sadrži abirateron u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju uznapredovalog kancera prostate. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Nakon primene abirateronacetata, farmakokinetika abiraterona i abirateronacetata ispitivana je kod zdravih ispitanika, pacijenata sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate i ispitanicima bez kancera, ali sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Abirateronacetat se u in vivo uslovima brzo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (videti odeljak 5.1).

Resorpcija

20 od 23

Nakon oralne primene abirateronacetata na prazan stomak, vreme do postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primena abirateronacetata sa hranom, u poređenju sa primenom na prazan stomak dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti abirateronu, do 10 puta [PIK] i do 17 puta [Cmax] u zavisnosti od sadržaja masti u obroku. Imajući u vidu uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje abirateronacetata uz obroke ima potencijal da dovede do velikih varijacija u izloženosti leku. Prema tome, abirateron se ne sme uzimati sa hranom. Lek se mora uzeti najmanje jedan sat pre ili najmanje dva sata nakon jela. Tablete treba progutati sa vodom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje 14C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije iznosi približno 5630 L, što ukazuje da se abirateron obimno distribuira u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon oralne primene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizuje u abirateron, koji potom podleže metabolizmu, prvenstveno u jetri, što uključuje sulfataciju, hidroksilaciju i oksidaciju. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 pronađenih metabolita, svaki od 2 glavna metabolita, abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat, čini približno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15 sati na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Nakon oralne primene 14C-abirateronacetata od 1000 mg, približno 88% radiokativne doze pronađeno je u fecesu, a približno 5% u urinu. Abirateronacetat i abirateron (približno 55%, odnosno 22% od primenjene doze) uglavnom se mogu naći u stolici.

Oštećenjefunkcijejetre

Farmakokinetika abirateronacetata ispitivana je kod ispitanika koji su već imali blago do umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase A, odnosno B) i kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Sistemska izloženost abirateronu posle pojedinačne oralne doze od 1000 mg povećala se za oko 11% kod ispitanika sa već postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre, a 260% kod onih koji čija je funkcija jetre bila umereno oštećena. Srednje poluvreme eliminacije abiraterona produženo je na oko 18 sati kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre i na oko 19 sati kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

U drugoj studiji ispitivana je farmakokinetika abiraterona kod ispitanika sa već postojećom teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod 8 zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi sa normalnom funkcijom jetre. PIK abiraterona je bila povećana za oko 600% i frakcija slobodnog leka je bila povećana za oko 80% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre. Primenu abirateronacetata treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4). Abirateronacetat se ne sme davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 4.3, 4.4).

Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost, može biti potrebno da se prekine terapija i da se prilagodi doza (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenjefunkcijebubrega

Farmakokinetika abirateronacetata poređena je kod pacijenata sa terminalnom fazom bubrežnog oboljenja koji su na redovnoj hemodijalizi sa ispitanicima u kontrolnoj grupi čija je funkcija bubrega normalna. Sistemska izloženost abirateronu posle pojedinačne oralne doze od 1000 mg nije se povećala kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežnog oboljenja koji su na dijalizi. Nije potrebno smanjenje doze leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Međutim,

21 od 23

nema kliničkih iskustava sa pacijentima koji imaju kancer prostate i teško oštećenje funkcije bubrega. Stoga se kod ovih pacijenata savetuje oprez.

U svim studijama toksičnosti na životinjama, koncentracije testosterona u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat ovoga, uočene su promene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili histopatoloških promena u reproduktivnim organima, kao i u nadbubrežnim žlezdama, hipofizi i mlečnim žlezdama. Sve promene su bile potpuno ili delimično reverzibilne. Promene u repoduktivnim organima i organima osetljivim na androgene su u skladu sa farmakologijom abiraterona. Sve hormonske promene koje su bile povezane sa terapijom su bile reverzibilne ili je pokazana tendencija poboljšanja nakon perioda od 4 nedelje bez uzimanja leka.

U ispitivanjima plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateronacetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno u roku od 4 do 16 nedelja nakon prestanka primene abirateronacetata.

U studijama razvojne toksičnosti kod pacova abirateronacetat je uticao na trudnoću, uključujući smanjenje telesne mase fetusa i preživljavanje. Uočena su dejstva na spoljne genitalije, iako abirateronacetat nije bio teratogen.

U ovim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na pacovima, sva dejstva su bila povezana sa farmakološkom aktivnošću abitaterona.

Izuzev promena na reproduktivnim organima koje su zabeležene u svim toksikološkim ispitivanjima na životinjama, pretklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude. Abirateronacetat nije bio karcinogen u 6-mesečnom ispitivanju na transgenskim (Tg.rasH2) miševima. U 24-mesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova, abirateronacetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Smatra se da je ovaj slučaj povezan sa farmakološkom aktivnošću abiraterona i da je specifičan za pacove. Abirateronacetat nije bio karcinogen kod ženki pacova.

Procena rizika po životnu sredinu (engl. environmental risk assessment- ERA)

Aktivna supstanca, abirateron, predstavlja opasnost po životnu sredinu za vodenu sredinu, posebno za ribe.

Jezgro tablete: Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat Povidon K30 (E1201)

Celuloza, mikrokristalna (E460) Laktoza, monohidrat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E470b)

Film (obloga) tablete: Polivinilalkohol (E1203) Titan-dioksid (E171) Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

22 od 23

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebneuslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-aluminijumski blister sa 6 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.