Abiraterone Evropa Lek Pharma 500mg film tableta

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma je indikovan sa prednizonom ili prednizolonom za:

• lečenje novodijagnostikovanog hormonski osetljivog metastatskog karcinoma prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa terapijom androgene deprivacije (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (videti odeljak 5.1)
• lečenje metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome bolesti ili imaju blage simptome nakon neuspešne terapije androgene deprivacije, kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak 5.1)
• lečenje mCRPC kod odraslih muškaraca čija je bolest napredovala tokom ili nakon hemioterapijskog protokola baziranog na docetakselu.

Ovaj lek treba da propiše odgovarajući zdravstveni radnik. Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dve tablete od 500 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne sme uzimati sa hranom (videti „Način primene” ispod). Uzimanje ovih tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost abirateronu (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Kod mHSPC, lek Abiraterone Evropa Lek Pharma se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona na dan.

Kod mCRPC, lek Abiraterone Evropa Lek Pharma se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona na dan.

Medicinska kastracija sa analozima hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) treba da se nastavi tokom terapije abirateronom kod pacijenata kod kojih nije izvršena hirurška kasrtacija.

Preporučeno praćenje

Pre započinjanja terapije treba izmeriti nivo transaminaza u serumu, zatim to merenje ponavljati na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Krvni pritisak, nivo kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom mesečno. Međutim, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedelje u toku prva tri meseca terapije i jednom mesečno nakon toga (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se razvije hipokalijemija tokom terapije lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma, razmotriti održavanje kalijuma kod tog pacijenta na nivou ≥ 4,0 mM.

Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost ≥ 3. gradusa uključujući hipertenziju, hipokalijemiju, edeme i druge toksičnosti koje nisu izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti primenu odgovarajućih terapijskih mera za navedena neželjena dejstva. Terapiju lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma ne treba ponovo započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na gradus 1 ili do potpunog povlačenja navedenih simptoma.

U slučaju da se propusti dnevna doza bilo leka Abiraterone Evropa Lek Pharma, prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sutradan uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta vrednosti gornje granice normale [GGN]), terapiju treba odmah obustaviti (videti odeljak 4.4). Kada vrednosti funkcionalnih testova jetre dostignu nivoe kao pre primene leka, može se ponovo uvesti terapija, ali sa smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jednom dnevno. Kod pacijenata koji se ponovo podvrgavaju terapiji, vrednosti transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dve nedelje tokom tri meseca, a potom jednom mesečno. Ako do hepatotoksičnosti dođe ponovo i sa smanjenom dozom od 500 mg dnevno, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenta razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta veće od gornje granice normale) u bilo kom trenutku terapije, terapiju treba prekinuti i više se ne sme započinjati.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze kod pacijenata sa postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.

Pokazano je da umereno oštećenje funkcijejetre (Child-Pugh klase B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primene pojedinačne doze abirateron-acetata od 1000 mg (videti odeljak 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abirateron-acetata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Kod ovih pacijenata nije moguće predvideti podešavanje doze. Upotrebu leka Abiraterone Evropa Lek Pharma treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma ne sme se primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2). Međutim, nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa karcinomom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata savetuje se oprez (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Upotreba leka Abiraterone Evropa Lek Pharma u pedijatrijskoj populaciji nije relevantna. Način primene

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se moraju uzeti kao pojedninačna doza jednom dnevno na prazan stomak. Tablete treba uzeti najmanje dva sata posle jela i potom, pošto se tablete progutaju, nikakvu hranu ne treba uzimati još najmanje jedan sat. Tablete treba progutati cele, sa vodom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Žene koje su trudne ili koje bi mogle biti trudne (videti odeljak 4.6).
• Teško oštećenje funkcije jetre [Child-Pugh klase C (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2)].
• Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma sa prednizonom ili prednizolonom je kontraindikovan u kombinaciji sa Ra-223.

Hipertenzija, hipokalijemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija zbog povišenog nivoa mineralokortikoida

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti (videti odeljak 4.8) kao posledicu porasta nivoa mineralokortikoida izazvanog inhibicijom CYP17 (videti odeljak 5.1). Istovremena primena sa kortikosteroidima suprimira oslobađanje adenokortikotropnog hormona (ACTH) što dovodi do smanjene incidence i ozbiljnosti ovih neželjenih reakcija. Potreban je oprez pri lečenju pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti kompromitovana povećanjem krvnog pritiska, hipokalijemijom (npr. pacijenti na terapiji kardiotoničnim glikozidima), ili zadržavanjem tečnosti (npr. pacijenti sa srčanom insuficijencijom), teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i kod onih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma treba oprezno primenjivati kod pacijentata sa kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. Iz studija faze 3 sprovedene sa abirateron-acetatom isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca koje se manifestovalo infarktom miokarda ili arterijskim trombotičnim događajima u prethodnih 6 meseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV srčane insuficijencije (studije 3011 i 302) po klasifikaciji Njujorškog udruženja za srce (engl. New York Heart Association Class, NYHA) ili kod kojih je izmerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtevaju medicinsku terapiju su bili isključeni iz studija 3011 i 302. Nije utvrđena bezbednost primene kod pacijenata koji imaju srčanu ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (studije 3011 i 302) (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pre lečenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca u anamnezi) razmotriti procenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Pre terapije lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma treba lečiti srčanu insuficijenciju i optimizovati srčanu funkciju. Hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije, na svake 2 nedelje u toku 3 meseca i nakon toga jednom mesečno treba kontrolisati krvni pritisak, serumski kalijum,

retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferne edeme), i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije i korigovati primećena odstupanja . Produženje QT intervala je bilo primećeno kod pacijenata koji su imali hipokalijemiju povezanu sa terapijom lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma. Potrebno je proceniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, sprovesti odgovarajuće mere i razmotriti ukidanje ove terapije ako postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (videti odeljak 4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do znatnog povećanja enzima jetre i posledičnog prekida terapije ili prilagođavanja doze (videti odeljak 4.8). Nivoe transaminaza u serumu treba meriti pre započinjanja terapije, na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije i potom jednom mesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na razvoj hepatotoksičnosti, odmah treba odrediti nivo transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku vrednost ALT ili AST pređe petostruku vrednost gornje granice normale (GGN), terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti samo nakon što se vrednosti funkcionalnih testova jetre vrate na početni nivo i sa smanjenom dozom (videti odeljak 4.2).

Ako se kod pacijenata razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku dok su na terapiji, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi podržali upotrebu leka Abiraterone Evropa Lek Pharma u ovoj populaciji.

Ne postoje podaci o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abirateron-acetatata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class B ili C). Primenu leka Abiraterone Evropa Lek Pharma treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma ne sme se davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

U postmarketinškom periodu bili su prijavljeni retki slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8.).

Obustava kortikosteroida i rešavanje stresnih situacija

Savetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne insuficijencije ako se ukida terapija prednizolonom ili prednizonom. Ako se nastavi sa primenom leka Abiraterone Evropa Lek Pharma i nakon obustave terapije kortikosteroidima, pacijente treba pratiti na pojavu simptoma povišenog nivoa mineralokortikoida (videti informacije date gore).

Kod pacijenata na prednizonu ili prednizolonu koji su izloženi neuobičajenom stresu može biti indikovana primena povećane doze kortikosteroida pre, tokom i posle stresnih situacija.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate može biti smanjenja gustina kostiju. Upotreba leka Abiraterone Evropa Lek Pharma u kombinaciji sa glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.

Prethodna upotreba ketokonazola

Niži stepen odgovora se može očekivati kod pacijenata kod kojih je karcinom prostate prethodno lečen ketokonazolom.

Hiperglikemija

Upotreba glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato treba često meriti šećer u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada je lek Abiraterone Evropa Lek Pharma u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom primenjivan kod pacijenata sa postojećim dijabetesom koji su uzimali pioglitazon ili repaglinid (videti odeljak 4.5); stoga je pacijentima sa dijabetesom potrebno često meriti šećer u krvi.

Primena sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene leka Abiraterone Evropa Lek Pharma sa citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Intolerancija na pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (ili 23 mg) natrijuma po dozi od dve tablete, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Potencijalni rizici

Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa metastatskim karcinomom prostate, uključujući i one koji su na terapiji lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma.

Dejstva na skeletne mišiće

Slučajevi miopatije i rabdomiolize prijavljeni su kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom. Većina slučajeva se razvila unutar prvih 6 meseci lečenja i povukla se nakon ukidanja terapije abirateron- acetatom. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se uporedo leče i lekovima za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.

Interakcije sa drugim lekovima

Primenu jakih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbegavati, osim u slučaju da ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika smanjenja izloženosti abirateronu (videti odeljak 4.5).

Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa Ra-223

Terapija abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji sa Ra-223 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) zbog povećanog rizika od fraktura i trenda povećane smrtnosti među pacijentima sa karcinomom prostate bez simptoma ili sa blagim simptomima, kako je zabeleženo u kliničkim ispitivanjima.

Preporuka je da se lečenje sa Ra-223 ne započinje dok ne prođe najmanje 5 dana od poslednje primene leka Abiraterone Evropa Lek Pharma u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom.

Uticaj hrane na abirateron

Primena sa hranom značajno povećava resorpciju abiraterona. Nisu utvrđene efikasnost i bezbednost kada se uzima sa hranom, pa se zato ovaj lek ne sme uzimati sa hranom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Mogući uticaj drugih lekova na izloženost abirateronu

U kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika koji su prethodno dobijali jak CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg dnevno u toku 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateron-acetata od 1000 mg, srednja izloženost abirateronu u plazmi (PIK∞) je bila smanjena za 55%.

Jake induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion [Hypericum perforatum]) treba izbegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa.

U odvojenom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkh interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena sa ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući uticaj na izloženost drugih lekova

Abirateron je inhibitor hepatičnih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji učestvuju u biotransformaciji lekova. U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateron-acetata (plus prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfanu povećana je približno 2,9 puta. PIK24 za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana je za oko 33%.

Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni sa lekovima koji se aktiviraju ili metabolišu preko CYP2D6, posebno sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjivanje doze lekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolišu preko CYP2D6. Lekovi koji se metabolišu preko CYP2D6 uključuju metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (poslednja tri leka zahtevaju CYP2D6 za formiranje svojih aktivnih metabolita koji imaju analgetičko dejstvo).

U ispitivanju interakcija lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 kod zdravih ispitanika, PIK pioglitazona je bio povećan za 46%, a PIK za M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, su bili smanjeni za 10% za svaki od njih, kada se pioglitazon davao zajedno sa pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateron-acetata. Pacijente treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom, ako se primenjuju istovremeno. Neki od lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 su pioglitazon i repaglinid (videti odeljak 4.4).

In vitro, glavni metaboliti, abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom OATP1B1 i za posledicu mogu da povećaju koncentraciju lekova koji se eliminišu preko OATP1B1. Ne postoje dostupni klinički podaci koji bi potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.

Upotreba sa lekovima koji produžavaju QT interval

S obzirom da androgen deprivaciona terapija može da produži QT interval, savetuje se oprez kada se lek Abiraterone Evropa Lek Pharma primenjuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes (TdP) kao što su klasa IA antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd.

Upotreba sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća nivoe antigena specifičnog za prostatu (PSA). Upotreba sa lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o upotrebi leka Abiraterone Evropa Lek Pharma tokom trudnoće kod žena, budući da ovaj lek nije namenjen ženama u reproduktivnom periodu.

Kontracepcija muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz još jedno efikasno sredstvo za kontracepciju. Studije kod životinja su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma nije namenjen ženama i kontraindikovan je kod žena koje su trudne ili koje mogu potencijalno biti trudne (videti odeljak 4.3 i 5.3).

Dojenje

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma nije namenjen za primenu kod žena.

Plodnost

Abirateron-acetat utiče na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, ali su ovi efekti potpuno reverzibilni (videti odeljak 5.3).

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U analizi neželjenih reakcija kombinovanih kliničkih studija faze 3 sa abirateron-acetatom, neželjena dejstva koja su bila zabeležena kod ≥10% pacijenata bila su: periferni edem, hipokalijemija, hipertenzija, infekcija urinarnog trakta i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze. Druge važne neželjene reakcije uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma može da izazove hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti kao farmakodinamske posledice mehanizma delovanja. U studijama faze 3, očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije bile su češće zabeležene kod pacijenata koji su primali abirateron-acetat nego kod onih koji su primali placebo: hipokalijemija (18% naspram 8%), hipertenzija (22% naspram 16%) i retencija tečnosti (periferni edem) (23% naspram 17%). Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo: hipokalijemija gradusa 3 i 4 na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE (verzija 4.0)) zabeležena je kod 6% naspram 1%, hipertenzija gradusa 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeležena je kod 7% naspram 5%, a retencija tečnosti (periferni edem) gradusa 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeležena je kod 1% naspram 1% pacijenata. Mineralokortikoidne reakcije su generalno mogle uspešno da se leče. Istovremena primena kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu tih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U studijama sa pacijentima koji imaju metastatski uznapredovali karcinom prostate koji su koristili analoge hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LHRH) ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg dnevno u kombinaciji sa niskim dozama prednizona ili prednizolona (5 mg ili 10 mg na dan, zavisno od indikacije).

U tabeli ispod navedene su neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom periodu po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može odrediti iz dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazivana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu

* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju, disfunkciju leve komore i smanjenje ejekcione frakcije

** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških fraktura

a Spontani izveštaji iz postmarketinškog iskustva

b Povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze uključuje povećanje ALT, povećanje AST i poremećaj funkcije jetre.

Kod pacijenata koji su primali abirateron-acetat zabeležene su sledeće neželjene reakcije gradusa 3 po CTCAE (verzija 4.0): hipokalijemija 5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze 4%; hipertenzija 6%; frakture 2%; periferni edem 1%, srčana insuficijencija 1% i atrijalna fibrilacija 1%. Hipertrigliceridemija gradusa 3 prema CTCAE (verzija 4.0) i angina pectoris gradusa 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarnog trakta, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze, hipokalijemija, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture gradusa 4 prema CTCAE (verzija 4.0) javili su se kod < 1% pacijenata.

Veća incidenca hipertenzije i hipokalijemije bila je zabeležena u hormon osetljivoj populaciji (studija 3011). Hipertenzija je bila prijavljena kod 36,7% pacijenata u hormon osetljivoj populaciji (studija 3011) u poređenju sa 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u studiji 302.

Hipokalijemija je bila zabeležena kod 20,4% pacijenata u hormon osetljivoj populaciji (studija 3011) u poređenju sa 19,2% pacijenata u studiji 301 odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.

Incidenca i težina neželjenih efekata bila je veća u podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću funkcionalnog stanja prema skali Istočne kooperativne grupe za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) koja je iznosila 2, a takođe i kod starijih pacijenata (≥75 godina).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiovaskularne reakcije

Ni u jednu od tri studije faze 3 nisu uključivani pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestovala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičnim događajima u prethodnih 6 meseci, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom, kao ni pacijenti sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III do IV (studija 301) ili srčanom insuficijencijom gradusa II do IV (tudije 3011 i 302) ili srčanom ejekcionom frakcijom < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su primali lek i oni koji su primali placebo) istovremeno su lečeni androgenom deprivacijom, najčešće primenom LHRH-analoga, a ta terapija je bila povezana sa dijabetesom, infarktom miokarda, cerebrovaskularnim događajima i slučajevima iznenadne srčane smrti. Incidence kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze 3 kod pacijenata koji uzimaju abirateron-acetat u odnosu na pacijente koji uzimaju placebo bile su sledeće: atrijalna fibrilacija 2,6% naspram 2,0%; tahikardija 1,9% naspram 1,0%; angina pektoris 1,7% naspram 0,8%; srčana insuficijencija 0,7% naspram 0,2% i

aritmija 0,7% naspram 0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povišenim nivoima ALT, AST i ukupnog bilirubina prijavljena je kod pacijenata koji su primali abirateron-acetat. U kliničkim studijama faze 3, hepatotoksičnosti gradusa 3 i 4 (npr. povećanje ALT ili AST od > 5 x gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili povećanje bilirubina >

1.5 x GGN) zabeležene su kod približno 6% pacijenata koji su primali abirateron-acetat, uglavnom tokom prva tri meseca po započinjanju terapije. U studiji 3011, hepatotoksičnosti gradusa 3 i 4 zabeležene su kod 8,4% pacijenata lečenih abirateron-acetatom. Kod deset pacijenata koji su dobijali abirateron-acetat, lek je ukinut iz terapije zbog hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost gradusa 2, šest pacijenata hepatotoksičnost gradusa 3, a dva pacijenta su imala hepatotoksičnost gradusa 4. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze 3 bilo je verovatnije da će se porast vrednosti funkcionalnih testova jetre javiti kod pacijenata koji su imali povišen ALT ili AST na početku ispitivanja nego kod onih čije su početne vrednosti bile normalne. Kada je uočen porast ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanje vrednosti bilirubina > 3 x GGN, lečenje abirateron-acetatom je privremeno ili trajno prekinuto. U dva slučaja nastupilo je izraženo povećanje vrednosti funkcionalnih testova jetre (videti odeljak 4.4). Kod ta dva pacijenta, koja su na početku imala normalne vrednosti parametara funkcije jetre, došlo je do porasta ALT ili AST 15 do 40 x GGN, a bilirubina 2 do 6 x GGN. Nakon prekida terapije, kod oba pacijenta su se vrednosti funkcionalnih testova jetre vratile u normalu, a kod jednog pacijenta je ponovno uvedena terapija abirateron-acetatom, bez naknadnog porasta vrednosti funkcionalnih testova jetre. U studiji 302, kod 35 (6,5%) pacijenata lečenih abirateron-acetatom primećen je porast nivoa ALT ili AST gradusa 3 ili 4. Povećane vrednosti aminotransferaza povukle su se kod svih osim kod 3 pacijenta (2 su imala nove višestruke metastaze na jetri, a 1 porast AST približno 3 nedelje nakon poslednje doze abirateron-acetata). U kliničkim studijama faze 3, prekidi terapije zbog povećanja ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre prijavljeni su kod 1,1% pacijenata lečenih abirateron-acetatom, odnosno 0,6% pacijenata koji su primali placebo; nisu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnog događaja.

U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili značajnim abnormalnostima u ispitivanjima funkcija jetre. Iz studije 3011 bili su isključeni pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2.5 x GGN, bilirubinom > 1.5 X GGN ili sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre, kao i pacijenti sa ascitesom ili poremećajima krvarenja koji su posledica disfunkcije jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2.5 x GGN u odsustvu metastaza na jetri i pacijenti sa metastazama i vrednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nisu uključivani u studiju, a pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su bili isključeni. Poremećaj parametara funkcije jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rešavan je brzim prekidom terapije i ponovnim uvođenjem tek pošto se vrednosti ovih parametara vrate na početne za svakog pojedinog pacijenta (videti odeljak 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod pacijenata čije su vrednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije poznato koliko je bezbedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustva predoziranja lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma kod ljudi su ograničena.

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti davanje leka i preduzeti opšte suportivne mere, uključujući monitoring za aritmije, hipokalijemiju i znake i simptome retencije tečnosti. Treba kontrolisati i funkciju jetre.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, ostali hormonski antagonisti i srodni lekovi

ATC šifra: L02BX03 Mehanizam delovanja

Abirateron-acetat se konvertuje in vivo u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim se eksprimira i potreban je za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubržne žlezde i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α- hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno cepanjem veze C17,20 u prekursor androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije mineralokortikoida u nadbubrežnim žlezdama (videti odeljak 4.4).

Androgen-senzitivni karcinomi prostate odgovaraju na terapiju kojom se smanjuju nivoi androgena. Terapija androgene deprivacije kao što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija smanjuje produkciju androgena u testisima, ali ne utiče na produkciju androgena u nadbubrežnim žlezdama ili u tumoru. Terapija abirateronom smanjuje nivo testosterona u serumu do nemerljivih nivoa (kada se koriste komercijalni testovi) kada se daje uz analoge LHRH (ili uz orhiektomiju).

Farmakodinamska dejstva

Abirateron-acetat smanjuje nivo testosterona i drugih androgena u serumu do nivoa nižih od onih koji se postižu primenom samih analoga LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17 enzima koji je potreban za biosintezu androgena. Antigen specifičan za prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa karcinomom prostate. U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, 38% pacijenata koji su primali abirateron- acetat, naspram 10% pacijenata koji su primali placebo, postigli su najmanje 50% smanjenje nivoa PSA u odnosu na početne nivoe.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je utvrđena u tri randomizovane placebom kontrolisane multicentrične kliničke studije faze 3 (studije 3011, 302 i i 301) sprovedene kod pacijenata sa mHSPC and mCRPC.

Studija 3011 je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim mHSPC (u periodu od 3 meseca od randomizacije) koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognoza visokog rizika bila je definisana kao postojanje najmanje 2 od sledeća 3 faktora rizika: (1) Gleasonov skor ≥ 8; (2) prisustvo

3 ili više lezija na radiografskom snimku kostiju; (3) prisustvo merljivih visceralnih metastaza (isključujući bolest limfnih čvorova). U aktivnoj grupi, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno dodatno uz terapiju androgene deprivacije - ADT (LHRH agonist ili orhiektomija), što je bilo standardno lečenje. Pacijenti u kontrolnoj grupi primali su ADT i placebo umesto abirateron-acetata i prednizona. Studija 302 je uključivala pacijente koji nisu primali docetaksel, dok su u studiju 301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Pacijenti su koristili neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji. U grupi koja je aktivno lečena, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta dnevno. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primali placebo i nisku dozu prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta dnevno.

Sama promena u koncentraciji PSA u serumu ne predviđa uvek kliničku korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti nastave sa studijskom terapijom dok se ne ustanove kriterijumi za prekidanje terapije prema specifičnim zahtevima za svaku studiju navedenu u tekstu koji sledi.

U svim studijama upotreba spirnonolaktona nije bila dozvoljena jer se spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća koncentraciju PSA.

Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostikovanim mHSPC visokog rizika)

U studiji 3011, (n=1199) prosečna starost uključenih pacijenata je bila 67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali lek abirateron-acetat prema rasnim grupama, bio je sledeći: bela rasa 832 (69,4%), azijati 246 (20,5%) crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%) nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 (0,3%) američki indijanci ili domoroci sa Aljaske. Vrednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili 1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu, nekontrolisanom hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni. Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji, radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski karcinom prostate su bili isključeni sa izuzetkom od najviše 3 meseca androgen deprivacione terapije (ADT) ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili hirurškog zahvata za lečenje simptoma koji su rezultat metastatskog oboljenja. Primarni ko-parametri praćenja efikasnosti terapije su bili ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS). Srednji intezitet bola pri uključivanju u studiju, mereno prema kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) bila je 2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz primarne ko-parametre praćenja ishoda, korist je takođe procenjivana i vremenom do pojave promena povezanih sa koštanim sistemom (engl. skeletal-related event, SRE), vremenom do sledeće terapije za karcinom prostate, vremenom do započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije bola i vremenom do progresije vrednosti PSA. Terapija se nastavila do progresije bolesti, povlačenja pristanka, pojavom neprihvatljive toksičnosti ili smrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao vreme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema kriterijumima RECIST 1,1).

Zabeležena je značajna razlika u rPSF između ispitivanih grupa (videti Tabelu 2 i Sliku 1.)

Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana analiza; Intent–to-treat

populacija (Studija PCR3011)

Napomena: += cenzurisano opažanje, NP=nije procenjivo. Radiografska progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja. AA-P=ispitanici koji su primali abirateron-acetat i prednizon.

a p-vrednost je iz log-rang testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).

b Odnos rizika je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. Odnos rizika <1 je u korist AA-P.

Slika 1: Kaplan-Majerov grafički prikaz preživljavanja bez radiografske progresije; Intent-to- treat populacija (Studija PCR3011)

Statistički značajno poboljšanje u OS u korist grupe koja je uzimala AA-P sa ADT bilo je zabeleženo sa smanjenjem rizika od smrti od 34% u odnosu na grupu koja je dobijala placebo sa ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0.0001 (videti Tabelu 3 i Sliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u studiji PCR3011 (Intent-to-treat analiza)

NP = nije procenjeno

1Hazard ratio je iz stratifikovanih proporcionalnih hazard modela. Hazard ratio ˂1 je u korist abirateron- acetata sa prednizonom.

Slika 2: Kaplan-Majerov grafički prikaz ukupnog preživljavanja; Intent-to-treat populacija u analizi studije PCR3011

Analize podgrupa dosledno ukazuju na prednost u terapiji abirateron-acetatom. Terapijski efekat AA-P na rPFS i OS u svim prethodno definisanim podgrupama je bio pozitivan i konzistentan u celokupnoj studijskoj populaciji, osim za pogrupu ECOG rezultata 2 gde nije zabeležen trend koristi, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje značajnog zaključka.

Pored zabeleženih poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS, korist je dokazana za abirateron-acetat u odnosu na primenu placeba u svim prospektivno definisanim sekundarnim parametrima praćenja ishoda.

Studija 302 (pacijenti koji nisu primali hemioterapiju)

U ovu studiju su uključivani pacijenti koji nisu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatski ili su imali blage simptome i kod kojih hemioterapija još uvek nije bila klinički indikovana. Rezultat od 0-1 na kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) za najjači bol u poslednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a rezultat od 2-3 je smatran blago simptomatski.

U studiji 302, (n=1088) medijana starosti uključenih pacijenata je bila 71 godina za pacijente koji su uzimali abirateron-acetat uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat, prema rasnim grupama, bio je sledeći: bela rasa 520 (95,4%), crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). Funkcionalni status prema ECOG klasifikaciji je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24% pacijenata u obe grupe. Pedeset procenata pacijenata su imali samo metastaze na kostima, dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima ili limfnim čvorovima i 19% pacijenata je imalo samo metastaze na mekom tkivu ili limfnom čvoru. Pacijenti sa visceralnim metastazama su bili isključeni.

Primarni ko-parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Pored primarnih ko-parametara praćenja ishoda, korist je takođe procenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol karcinomskog porekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do progresije vrednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne Grupe za Karcinom Prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vreme potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procenjeno upotrebom studija sekvencijalnih slika (engl. sequential imaging studies), kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na kostima) i modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen centralni pregled radiografske procene progresije.

U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji su dobijali abirateron-acetat i 251 (46%) pacijenata koji su dobijali placebo su imali radiografske dokaze progresije ili su umrli. Primećena je značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (videti Tabelu 4 i Sliku 3).

Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su dobijali abirateron-acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

NP = Nije procenjivo

* p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema početnoj vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)

** Odnos rizika (hazard ratio) < 1 daje prednost abirateron-acetatu

Slika 3: Kaplan-Majerove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron-acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Međutim, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procena rPFS od strane istraživača izvršena je kao analiza praćenja osetljivosti i prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.

Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateron-acetat i 336 (62%) u grupi koja je dobijala placebo. Terapija abirateron- acetatom smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na placebo (HR=0,530; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,451; 0,623; p < 0,0001). Medijana rPFS je 16,5 meseci u grupi koja je uzimala abirateron-acetat i 8,3 meseci u grupi koja je dobijala placebo.

Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su primali abirateron-acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) - Procena Istraživača)

* p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)

** Odnos rizika (hazard ratio-HR) < 1 daje prednost abirateron-acetatu

Slika 4: Kaplan-Majerove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron-acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS)

- Procena Istraživača)

AA = Abirateron-acetat

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 333 zabeležena smrtna ishoda. Odlučeno je da se studija otvori na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateron-acetatom. Ukupno preživljavanje je bilo duže sa abirateron-acetatom nego sa placebom, sa smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nisu bili kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unapred utvrđenu granicu obustavljanja za statistički značaj (videti Tabelu 6). Nastavlja se praćenje preživljavanja nakon ove interim analize (IA).

Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 741 zabeležena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 meseci). Umrlo je 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat, u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist grupe koja je uzimala abirateron-acetat kroz smanjenje rizika od smrti od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) i poboljšanjem medijane OS od 4,4 meseca (abirateron-acetat 34,7 meseca; placebo 30,3 meseca) (videti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano kod čak 44% pacijenata u placebo grupi koja je dobila lek abirateron-acetat kao narednu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron- acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

NP = Nije procenjivo

* p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)

** Odnos rizika (hazard ratio-HR) < 1 daje prednost abirateron-acetatu

Slika 5: Kaplan-Majerove krive preživljavanja kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron- acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna analiza

AA = Abirateron-acetat

Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist terapije abirateron-acetatom u odnosu na placebo je pokazana u svim sekundarnim parametrima praćenja ishoda, kao što sledi:

Vreme do progresije vrednosti PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2: Medijana vremena do progresije vrednosti PSA je bila 11,1 mesec za pacijente koji su uzimali abirateron-acetat i 5,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vreme do progresije vrednosti PSA je bilo približno udvostručeno sa terapijom abirateron-acetatom (HR=0,488).

Udeo ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja je uzimala abirateron-acetat nego u u grupi koja je dobijala placebo (62% prema 24%; p < 0.0001). Od ispitanika sa merljivim oboljenjem mekog tkiva koji su uzimali abirateron-acetat značajno je povećan broj potpunih ili delimičnih tumorskih odgovora.

Vreme do upotrebe opijata za kancerski bol: Medijana vremena do upotrebe opijata za bol karcinoma prostate, u vreme završne analize bilo je 33,4 meseca za pacijente koji su uzimali abirateron-acetat, dok je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4 meseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p<0,0001).

Vreme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 meseca kod pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat i 16,8 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Vreme do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1: Medijana vremena do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 je bila 12,3 meseca kod pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat, odnosno 10,9 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Sledeći parametri efikasnosti studije pokazali su statistički značajnu prednost u korist terapije abirateron-acetatom:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovor je definisan kao udeo ispitanika sa merljivom bolešću koji su dostigli potpun ili delimičan odgovor prema RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog čvora bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udeo ispitanika sa merljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron-acetat i 16% u grupi koja je dobijala placebo (p < 0,0001).

Bol: Terapija abirateron-acetatom značajno je smanjila rizik od progresije intenziteta prosečnog bola za 18% u poređenju sa placebom (p = 0,0490). Medijana vremena do progresije je bila 26,7 meseci u grupi pacijenata koja je uzimala abirateron-acetat, a 18,4 meseca u grupi koja je dobijala placebo.

Vreme do smanjenja FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupan rezultat): Terapija abirateron-acetatom smanjila je rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u poređenju sa placebom (p = 0,0028). Medijana vremena do smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) je bila 12,7 meseci u grupi koja je uzimala abirateron-acetat, odnosno 8,3 meseca u grupi koja je dobijala placebo.

Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)

Studija 301 je uključivala pacijente koji su prethodno primali docetaksel. Nije bilo potrebno da kod pacijenta koji su primali docetaksel dođe do progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede do prekida terapije. Pacijenti su održavani na studijskoj terapiji sve do progresije vrednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na početne/najniže vrednosti za svakog pacijenta) uz protokolom definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.

Medijana starosti uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95). Broj pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat, prema rasnim grupama, bio je sledeći: bela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), azijati 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11% uključenih pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata su imali radiografske dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrednosti PSA; 70% pacijenata su prethodno primili jednu citotoksičnu terapiju, a 30% pacijenata su primili dve. Metastaze na jetri su bile prisutne kod 11% pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat.

U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabeležena smrtna ishoda, umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su

dobijali placebo. Kod pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat zabeleženo je statistički značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7).

Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili abirateron-acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

a p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola (prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2), i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografska progresija).

b Odnos rizika (hazard ratio-HR) je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalne hazardnosti. Hazard ratio 1 daje prednost abirateron-acetatu.

U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procene posle nekoliko početnih meseci terapije, preživeo je veći udeo pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat u poređenju sa udelom pacijenata koji su dobijali placebo (videti Sliku 6).

Slika 6: Kaplan-Majerove krive preživljavanja pacijenata koji su uzimali ili abirateron-acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

AA = Abirateron-acetat

Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su doslednu korist terapije abirateron-acetatom, kada se radi o preživljavanju (videti Sliku 7).

Slika 7: Ukupno preživljavanje, prema podgrupama: odnos rizika (hazard ratio) i interval pouzdanosti 95%

AA = abirateron-acetat; BPI = Kratak upitnik za bol; C.I. = interval pouzdanosti; ECOG = Funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG); HR = odnos rizika (hazard ratio); NP = nije procenjivo

Uz zabeleženo poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateron-acetatu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka testiranja na sledeći način:

Pacijenti koji su uzimali abirateron-acetat pokazali su značajno veću stopu odgovora na terapiju, merenu preko vrednosti ukupnog PSA (koja se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, 38% naspram 10%, p < 0,0001.

Medijana vremena do progresije vrednosti PSA iznosila je 10,2 meseci za pacijente koji su uzimali abirateron-acetat i 6,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6 meseci za pacijente koji su uzimali abirateron-acetat i 3,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Bol

Udeo pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u grupi koja je uzimala abirateron- acetat nego u grupi u kojoj su dobijali placebo (44% naspram 27%, p = 0,0002). Pacijent koji reaguje na ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocenjivanja u razmaku od četiri nedelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola ≥ 4 i pri najmanje još jednom rezultatu procene intenziteta bola nakon početka terapije (N=512).

Mali udeo pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat imao je progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo posle 6 meseci (22% naspram 28%), 12 meseci (30% naspram 38%) i 18 meseci (35% naspram 46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla

24 sata, bez smanjenja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocenjivanja, ili povećanje upotrebe analgetika za ≥ 30% zabeleženo u dva uzastopna ocenjivanja. Vreme do progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 meseci u grupi koja je uzimala abirateron-acetat, prema 4,7 meseci u grupi koja je dobijala placebo.

Događaji vezani za koštani sistem

Manji udeo pacijenata u grupi koja je uzimala abirateron-acetat imao je događaje u vezi sa koštanim sistemom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo posle 6 meseci (18% naspram 28%), 12 meseci (30% naspram 40%), i 18 meseci (35% naspram 40%). Vreme do prvog događaja povezanog sa koštanim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala abirateron-acetat bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe, odnosno 9,9 meseci naspram 4,9 meseci. Događaj povezan sa koštanim sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja abirateron-acetata u svim podgrupama pedijatrijske populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Nakon primene abirateron-acetata, farmakokinetika abiraterona ispitivana je kod zdravih ispitanika, pacijenata sa metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate i ispitanika bez karcinoma ali sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Abirateron-acetat se in vivo brzo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (videti odeljak 5.1).

Resorpcija

Nakon oralne primene abirateron-acetata na tašte, vreme do postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primena abirateron-acetata sa hranom, u poređenju sa primenom na tašte, dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti abirateronu, do 10 puta (PIK) i do 17 puta (Cmax), zavisno od sadržaja masti u

obroku. S obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje abirateron-acetata uz obroke ima potencijal da dovede do velikih varijacija u izloženosti leku. Stoga, lek Abiraterone Evropa Lek Pharma se ne sme uzimati sa hranom. Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma se mora uzeti kao pojedinačna doza jednom dnevno na prazan stomak. Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma treba uzimati najmanje dva sata posle obroka i nakon uzimanja leka Abiraterone Evropa Lek Pharma se još najmanje jedan sat ne sme uzimati nikakva hrana. Tablete treba progutati cele, sa vodom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje 14C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi 99,8%. Prividan volumen distribucije približno iznosi 5630 L, što ukazuje na to da se abirateron obimno distribuira u periferna tkiva.

Metabolizam

Nakon oralne primene 14C-abirateron-acetata u obliku kapsula, abirateron-acetat se hidrolizuje u abirateron, koji potom podleže metabolizmu, prvenstveno u jetri, što uključuje sulfataciju, hidroksilaciju i oksidaciju. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita, abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat, čini približno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15 sati na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Nakon oralne primene 1000 mg 14C-abirateron-acetata, približno 88% radiokativne doze pronađeno je u fecesu, a 5% u urinu. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su nepromenjeni abirateron-acetat i abirateron (oko 55% odnosno 22% od primenjene doze).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika abirateron-acetata ispitivana je kod ispitanika koji su već imali blago do umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase A, odnosno B) i kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Sistemska izloženost abirateronu nakon pojedinačne oralne doze od 1000 mg povećala se za oko 11% kod ispitanika sa već postojećim blagim oštećenjem jetre, a za 260% kod onih koji čija je funkcija jetre već umereno oštećena. Srednje poluvreme eliminacije abiraterona produženo je na oko 18 sati kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre i na oko 19 sati kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

U drugom ispitivanju, ispitivana je farmakokinetika abiraterona kod ispitanika sa već postojećim teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod 8 zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi sa normalnom funkcijom jetre. Sistemska izloženost (PIK) abirateronu je bila povećana za oko 600% i frakcija slobodnog leka je bila povećana za oko 80% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa već postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre. Primenu abirateron-acetata treba precizno proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4). Abirateron-acetat ne treba davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost, može biti potrebno da se prekine terapija i da se prilagodi doza (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika abirateron-acetata upoređivana je kod pacijenata sa terminalnom fazom bubrežne bolesti na redovnoj hemodijalizi i kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom u kontrolnoj grupi. Sistemska izloženost abirateronu nakon pojedinačne oralne doze od 1000 mg nije se povećala kod ispitanika sa terminalnom fazom bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi. Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega, ne zahteva smanjenje

doze (videti odeljak 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa karcinomom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. U lečenju ovih pacijenata se savetuje oprez.

U svim ispitivanjima toksičnosti na životinjama, koncentracije testosterona u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat toga, bile su uočene promene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili histopatoloških promena u reproduktivnim organima, kao i u nadbubrežnim žlezdama, hipofizi i mlečnim žlezdama. Sve promene su bile potpuno ili delimično reverzibilne. Promene u repoduktivnim organima i androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona. Sve hormonske promene koje su bile povezane sa terapijom su bile reverzibilne ili je pokazana tendencija poboljšanja nakon 4-nedeljnog perioda oporavka.

U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateron-acetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno u toku 4 do 16 nedelja nakon prestanka primene abirateron-acetata.

U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron-acetat je uticao na trudnoću uključujući smanjenje fetalne težine i preživljavanje. Uočeni su efekti na spoljne genitalije, iako abirateron-acetat nije bio teratogen.

U ovim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću abiraterona.

Izuzev promena na reproduktivnim organima koje su zabeležene u svim toksikološkim ispitivanjima na životinjama, preklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Abirateron-acetat nije bio karcinogen u 6-mesečnom ispitivanju na transgenskim (Tg.rasH2) miševima. U 24-mesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova, abirateron-acetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Ovaj slučaj se smatra povezanim sa farmakološkim delovanjem abiraterona i specifičnim za pacove. Abirateron-acetat nije bio karcinogen kod ženki pacova.

Procena rizika po životnu sredinu (engl. Environmental risk assessment - ERA)

Aktivna supstanca, abirateron, pokazuje ekološki rizik po vodenu sredinu, naročito po ribu.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum; Hipromeloza;

Natrijum-laurilsulfat;

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Obloga tablete Opadry II Purple 85F500067: Gvožđe-oksid, crveni;

Gvožđe-oksid, crni;

Makrogol 3350;

Polivinilalkohol;

Talk;

Titan-dioksid.

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Na osnovu mehanizma dejstva ovaj lek može da ošteti fetus u razvoju; stoga žene koje su trudne ili koje bi mogle da budu trudne njime trebaju da rukuju sa zaštitom, npr. sa rukavicama.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu (videti deo 5.3).

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma sadrži aktivnu supstancu koja se zove abirateron-acetat. Koristi se za lečenje raka (karcinoma) prostate kod odraslih muškaraca koji se proširio na druge delove tela. Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma sprečava stvaranje testosterona u organizmu, što može da uspori rast raka (karcinoma) prostate.

Kada se lek Abiraterone Evropa Lek Pharma propisuje u ranom stadijumu bolesti pri kojem još odgovara na hormonsku terapiju, koristi se uz terapiju koja snižava nivo testosterona (terapija androgene deprivacije).

Kada uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vam propisati još jedan lek koji se zove prednizon ili prednizolon kako bi se smanjila mogućnost razvoja visokog krvnog pritiska, nakupljanja vode u organizmu (retencija tečnosti) ili sniženja nivoa kalijuma u krvi.

• ako ste alergični (preosetljivi) na abirateron-acetat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako ste žena, a posebno ako ste trudni. Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma je namenjen za primenu isključivo kod muškaraca.
• ako imate teško oštećenje jetre.
• u kombinaciji sa Ra-223 (koji se koristi za lečenje raka prostate).

Nemojte uzimati ovaj lek ako se na Vas odnosi bilo šta od gore navedenog. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što uzmete ovaj lek razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom:

• ako imate problema sa jetrom
• ako Vam je rečeno da imate visok krvni pritisak ili srčanu insuficijenciju ili nizak nivo kalijuma u krvi (nizak nivo kalijuma u krvi može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma)
• ako ste imali druge probleme sa srcem ili krvnim sudovima
• ako imate nepravilan ili ubrzan srčani rad
• ako imate kratak dah
• ako ste dobili na težini u kratkom vremenskom periodu
• ako Vam otiču stopala, gležnjevi ili noge
• ako ste ranije uzimali lek ketokonazol za lečenje raka prostate
• o potrebi da ovaj lek uzimate sa prednizonom ili prednizolonom
• o mogućim efektima ovog leka na Vaše kosti
• ako imate visok nivo šećera u krvi.

Recite Vašem lekaru ako Vam je rečeno da imate bilo koje oboljenje srca ili krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili ako uzimate lekove za terapiju ovih oboljenja.

Recite Vašem lekaru ako imate žutu prebojenost kože ili očiju, urin tamnije boje, ili tešku mučninu ili povraćanje, jer ovo mogu biti znaci ili simptomi problema sa jetrom. Retko može doći do oštećenja funkcije jetre (tzv. akutna insuficijencija jetre), što može dovesti do smrti.

Može doći do sniženja nivoa crvenih krvnih zrnaca, smanjenog seksualnog nagona (libida), mišićne slabosti i/ili bola u mišićima.

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma se ne sme primenjivati u kombinaciji sa Ra-223 zbog mogućeg povećanog rizika od preloma kostiju ili smrti.

Ako treba da uzmete Ra-223 nakon terapije lekom Abiraterone Evropa Lek Pharma i

prednizonom/prednizolonom, morate da sačekate 5 dana pre započinjanja terapije lekom Ra-223.

Ako niste sigurni da li se nešto od gore pomenutog odnosi na Vas, pre nego što uzmete ovaj lek porazgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Analiza krvi

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma može da utiče na Vašu jetru, a da pri tome nemate nikakve simptome. Dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će periodično da zatraži da obavite analize krvi kako bi se videlo da li ima dejstava na jetru.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata. Ako dete ili adolescent slučajno uzme lek Abiraterone Evropa Lek Pharma, odmah idite u bolnicu i ponesite sa sobom Uputstvo za lek kako biste ga pokazali lekaru u hitnoj službi.

Drugi lekovi i lek Abiraterone Evropa Lek Pharma

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo je važno jer lek Abiraterone Evropa Lek Pharma može pojačati dejstvo određenih lekova kao što su lekovi za srce, sredstva za umirenje, neki lekovi za šećernu bolest (dijabetes), biljni lekovi (na primer kantarion) i drugi. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ovih lekova. Takođe, neki lekovi mogu pojačati ili umanjiti dejstva leka Abiraterone Evropa Lek Pharma. Ovo može dovesti do pojave neželjenih dejstava ili da lek Abiraterone Evropa Lek Pharma ne deluje na odgovarajući način.

Terapija androgene deprivacije može da poveća rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma. Recite Vašem lekaru ako uzimate sledeće lekove:

• za lečenje poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol);
• one lekove za koje se zna da povećavaju rizik od pojave poremećaja srčanog ritma [npr. metadon (koristi se za smanjenje bola i deo je terapije detoksikacije za bolesti zavisnosti, moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici (koriste se za ozbiljne mentalne bolesti)].

Recite Vašem lekaru ako uzimate bilo koji od gore navedenih lekova.

Uzimanje leka Abiraterone Evropa Lek Pharma sa hranom

• Ovaj lek se ne sme uzimati sa hranom (videti odeljak 3, „Kako se uzima lek Abiraterone Evropa Lek Pharma”).
• Uzimanje leka Abiraterone Evropa Lek Pharma sa hranom može da izazove neželjena dejstva.

Trudnoća i dojenje

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma nije namenjen za upotrebu kod žena.

• Ovaj lek može da naškodi nerođenom detetu ako ga uzimaju trudnice.
• Ako imate seksualne odnose sa ženom koja može da zatrudni, koristite kondom i još jednu delotvornu metodu kontracepcije.
• Ako imate seksualne odnose sa trudnicom, koristite kondom da zaštitite nerođeno dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će ovaj lek da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama ili alatima.

Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma sadrži laktozu i natrijum.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (ili 23 mg) natrijuma po dnevnoj dozi od dve tablete, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ovaj lek uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučeno doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dve tablete) jednom dnevno.

Kako se uzima ovaj lek

• Ovaj lek se uzima oralno (na usta).
• Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma se ne sme uzimati sa hranom. Uzimanje leka Abiraterone Evropa Lek Pharma sa hranom može dovesti do toga da se više leka resorbuje u telu nego što je potrebno, a to može dovesti do neželjenih efekata.
• Tablete leka Abiraterone Evropa Lek Pharma uzmite kao jednu dozu jednom dnevno na prazan stomak. Uzmite lek Abiraterone Evropa Lek Pharma najmanje 2 sata nakon obroka i nemojte jesti ništa najmanje 1 sat nakon uzimanja leka Abiraterone Evropa Lek Pharma (videti odeljak 2, „Primena leka Abiraterone Evropa Lek Pharma sa hranom”).
• Tablete progutajte cele sa vodom.
• Tablete nemojte lomiti.
• Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma se uzima sa lekom koji se zove prednizon ili prednizolon. Uzmite i prednizon ili prednizolon tačno onako kako Vam je to rekao Vaš lekar.
• Treba da uzimate prednizon ili prednizolon svakoga dana dok uzimate lek Abiraterone Evropa Lek Pharma.
• Količina prednizona ili prednizolona koja Vam je potrebna može da se promeni ako dođe do nekog urgentnog medicinskog stanja. Vaš lekar će Vam reći da li treba da promenite količinu prednizona ili prednizolona koju uzimate. Nemojte prestati da uzimate prednizon ili prednizolon osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Dok uzimate lek Abiraterone Evropa Lek Pharma i prednizon ili prednizolon, Vaš lekar može da Vam propiše i neke druge lekove.

Ako ste uzeli više leka Abiraterone Evropa Lek Pharma nego što treba

Ako ste uzeli više leka nego što je trebalo, odmah se obratite Vašem lekaru ili odmah idite u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Abiraterone Evropa Lek Pharma

• Ako zaboravite da uzmete lek Abiraterone Evropa Lek Pharma ili prednizon ili prednizolon, uzmite uobičajenu dozu narednog dana.
• Ako zaboravite da uzmete lek Abiraterone Evropa Lek Pharma ili prednizon ili prednizolon više od jednog dana, bez odlaganja se javite Vašem lekaru.

Ako prestanete da uzimate lek Abiraterone Evropa Lek Pharma

Nemojte prestajati da uzimate lek Abiraterone Evropa Lek Pharma ili prednizon ili prednizolon ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite odmah da uzimate lek Abiraterone Evropa Lek Pharma i bez odlaganja se javite lekaru ako primetite bilo šta od sledećeg:

• Mišićnu slabost, grčenje mišića ili jako lupanje srca (palpitacije). Ovo mogu da budu znaci niskog nivoa kalijuma u Vašoj krvi.

Druga neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Oticanje nogu ili stopala usled zadržavanja tečnosti, nizak nivo kalijuma u krvi, povećanje vrednosti funkcionalnih testova jetre, visok krvni pritisak, infekcije urinarnog trakta, proliv.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Visoki nivoi masnoća u krvi, bol u grudima, poremećaj srčanog ritma (atrijalna fibrilacija), srčana insuficijencija (oslabljeni rad srca), ubrzani puls, teška infekcija koja se zove sepsa, prelomi kostiju, smetnje pri varenju, krv u mokraći, osip.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Poremećaj funkcije nadbubrežnih žlezda (povezano sa poremećajima koncentracije soli i količine vode), nepravilan srčani ritam (aritmija), mišićna slabost i/ili bol u mišićima.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Iritacija pluća (takođe poznata kao alergijski alveolitis).

Oštećenje funkcije jetre (takođe poznato kao akutna insuficijencija jetre).

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Srčani udar, promene u EKG-u – elektrokardiogramu (produženje QT intervala), ozbiljne alergijske reakcije sa otežanim gutanjem ili disanjem, otokom lica, usana, jezika ili grla ili osipom koji svrbi.

Kod muškaraca koji su na terapiji raka (karcinoma) prostate može da dođe i do gubitka koštane mase. Lek Abiraterone Evropa Lek Pharma u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom može da poveća gubitak koštane mase.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Abiraterone Evropa Lek Pharma posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Abiraterone Evropa Lek Pharma

• Aktivna supstanca je abirateron-acetat. Jedna film tableta sadrži 500 mg abirateron-acetata.
• Ostali sastojci su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza; natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat. Obloga tablete Opadry II Purple 85F500067: gvožđe-oksid, crveni; gvožđe-oksid, crni; makrogol 3350; polivinilalkohol; talk; titan-dioksid.

Kako izgleda lek Abiraterone Evropa Lek Pharma i sadržaj pakovanja

Film tablete ljubičaste boje, ovalne, bikonveksne sa zaobljenim ivicama i utisnutom oznakom „A” na jednoj strani i oznakom „500” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

BLUEPHARMA – INDUSTRIA FARMACEUTICA, S.A.

S. Martinho do Bispo Coimbra

Portugalija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01986-21-001 od 30.03.2023.