Abirateron Teva 500mg film tableta

Lek Abirateron Teva je indikovan u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom za:

• lečenje novodijagnostikovanog hormonski osetljivog kancera prostate visokog rizika (engl. Metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa terapijom androgene deprivacije (engl. Androgen deprivation therapy, ADT) (videti odeljak 5.1)
• lečenje metastatskog kancera prostate rezistentnog na kastraciju (engl. Metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome ili imaju blage simptome nakon neuspešne terapije androgene deprivacije, kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak 5.1)
• lečenje mCRPC kod odraslih muškaraca čija je bolest napredovala tokom ili nakon hemioterapijskog protokola baziranog na docetakselu.

Ovaj lek treba da popisuju lekari odgovarajuće specijalnosti. Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dve tablete od 500 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne sme uzimati sa hranom (videti "Način primene" u nastavku). Uzimanje tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost abirateronu (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Kod mHSPC, lek Abirateron Teva se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona na dan. Kod mCRPC, lek Abirateron Teva se uzima sa10 mg prednizona ili prednizolona na dan.

Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) treba da se nastaviti tokom terapije abirateronom kod pacijenata kod kojih nije izvršena hirurška kasrtacija.

Preporučeno praćenje

Vrednosti transaminaza u serumu treba odrediti pre početka terapije, na svake dve nedelje tokom prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom mesečno. Međutim, pacijente koji imaju značajan rizik od kongestivne srčane insuficijencije potrebno je kontrolisati na svake 2 nedelje tokom prva tri meseca terapije, a nakon toga jednom mesečno (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalemijom ili kod kojih se razvije hipokalemija tokom terapije lekom Abirateron Teva, treba razmotriti održavanje koncentracije kalijuma na ≥ 4,0 mM.

Kod pacijenata koji razviju toksičnosti gradusa ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edem i druge nemineralokortikoidne toksičnosti, terapiju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje. Terapiju lekom Abirateron Teva ne treba ponovo uvoditi dok se simptomi toksičnosti ne smanje do gradusa 1 ili povuku na početne vrednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza leka Abirateron Teva, prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti narednog dana uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti [ULN]), terapija se mora odmah prekinuti (videti odeljak 4.4). Nakon vraćanja vrednosti enzima jetre na početne vrednosti, terapija se može ponovo započeti smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se ponovo započinje terapija, vrednosti transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom na svake dve nedelje tokom prva tri meseca, a nakon toga jednom mesečno. Ako se i pri smanjenoj dozi od 500 mg na dan ponovo javi hepatotoksičnost, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenata bilo kada tokom terapije razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta ULN), terapiju treba trajno prekinuti i ona se ne sme ponovo započinjati.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre, Child- Pugh klasa A.

Pokazalo se da umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primene pojedinačnih oralnih doza abirateron-acetata od 1000 mg (videti odeljak 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abirateron-acetata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C). Kod ovih pacijenata nije moguće predvideti podešavanje doze. Primenu leka Abirateron Teva treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist od primene treba jasno da prevazilazi mogući rizik, (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abirateron Teva se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa kancerom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata se savetuje oprez (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Upotreba leka Abirateron Teva u pedijatrijskoj populaciji nije relevantna.

Način primene

Lek Abirateron Teva je namenjen za oralnu upotrebu .

Tablete treba uzimati kao pojedninačnu dozu, jednom dnevno, na prazan stomak. Lek Abirateron Teva treba uzeti najmanje dva sata nakon jela i hrana se potom ne sme uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja leka. Tablete treba progutati cele sa vodom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Žene koje su u drugom stanju ili bi mogle da budu u drugom stanju (videti odeljak 4.6).
• Teško oštećenje funkcije jetre [Child-Pugh klasa C (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2)].
• Lek Abirateron Teva primenjen sa prednizonom ili prednizolonom je kontraindikovan u kombinaciji sa Ra-223.

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija zbog povišenog nivoa mineralokortikoida

Lek Abirateron Teva može uzrokovati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti (videti odeljak 4.8) kao posledicu porasta nivoa mineralokortikoida izazvanog inhibicijom enzima CYP17 (videti odeljak 5.1). Istovremena primena kortikosteroida suprimira dejstvo adrenokortikotropnog hormona (ACTH), što dovodi do smanjene incidencije i težine ovih neželjenih reakcija. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata čije se postojeće bolesti mogu pogoršati zbog povećanja krvnog pritisaka, hipokalemije (npr. pacijenti koji uzimaju kardiotonične glikozide) ili retencije tečnosti (npr. pacijenti sa srčanom insuficijencijom, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega).

Lek Abirateron Teva treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. U studijama faze 3 sprovedenim sa abirateronom nisu uključeni pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestovala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom i pacijenti sa srčanom insuficijencijom klase III i IV (studija 301) ili sa srčanom insuficijencijom klase II do IV (studije 3011 i 302), prema klasifikaciji Njujorške asocijacije za srce (engl. New York Heart Association (NYHA)) ili sa izmerenom ejekcionom frakcijom srca < 50%. Iz studija 3011 i 302 su isključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtevaju medikamentoznu terapiju. Nije bila ustanovljena bezbednost primene kod pacijenata sa levom ventrikularnom ejekcionom frakcijom (LVEF) < 50% kao ni kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III ili IV (u studiji 301), ni sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV (u studijama 3011 i 302) (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pre lečenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji kao što su ishemijske bolesti srca u anamnezi), treba razmotriti procenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Pre terapije lekom Abirateron Teva, treba lečiti srčanu insuficijenciju i optimizovati funkciju srca. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, vrednosti kalijuma u serumu, zadržavanje tečnosti (povećanje telesne mase, periferni edem) i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2 nedelje tokom tri meseca, a nakon toga jednom mesečno i korigovati zabeležena odstupanja. Produženje QT intervala je zabeleženo kod pacijenata sa hipokalemijom vezanom za terapiju abirateron-acetatom. Potrebno je proceniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, uvesti adekvatnu terapiju i razmotriti prekid ove terapije ako dođe do klinički značajnog smanjenja srčane funkcije (videti odeljak 4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

U kontrolisanim kliničkim studijama terapija je prekinuta ili je doziranje modifikovano u situacijama izrazitog povećanja vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Vrednosti transaminaza u serumu treba izmeriti pre terapije, na svake dve nedelje tokom prva tri meseca terapije, a nakon toga jednom mesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba odrediti vrednosti transaminaza u serumu. Ako se bilo kada tokom terapije vrednosti ALT ili AST povećaju više od 5 puta u

odnosu na ULN, terapiju treba odmah prekinuti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo započeti tek kada se vrednosti enzima jetre vrate na početne i to sa smanjenom dozom (videti odeljak 4.2).

Ako se kod pacijenata bilo kada tokom terapije razvije ozbiljna hepatotoksičnost (vrednosti ALT ili AST 20 puta veće u odnosu na ULN), terapiju treba trajno prekinuti i ne sme se ponovo započinjati.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su isključeni iz kliničkih studija; stoga, nema podataka koji bi podržavali primenu abirateron-acetata kod te populacije.

Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti višestrukih doza abirateron-acetata kada se primenjuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B ili C). Primenu leka Abirateron Teva treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre, kod kojih korist od primene treba jasno da prevazilazi mogući rizik, (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abirateron Teva ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Tokom postmarketinškog perioda retko je prijavljivana akutna insuficijencija jetre i fulminantni hepatitis, neki sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Prekid primene kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija

Savetuje se oprez i potrebno je praćenje zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije ako pacijent prestane da uzima prednizon ili prednizolon. Ako se terapija lekom Abirateron Teva nastavi pošto se prekine primena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se uočili simptomi povećanih vrednosti mineralokortikoida (videti informacije u prethodnom tekstu).

Kod pacijenata na prednizonu ili prednizolonu koji su izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primena većih doza kortikosteroida pre, za vreme i nakon stresne situacije.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate može doći do smanjenja gustine kostiju. Primena leka Abirateron Teva u kombinaciji sa glukokortikoidom može pojačati to dejstvo.

Prethodna upotreba ketokonazola

Kod pacijenata kod kojih je kancer prostate prethodno lečen ketokonazolom mogu se očekivati niže stope odgovora na terapiju.

Hiperglikemija

Upotreba glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, stoga pacijentima sa dijabetesom treba često meriti koncentraciju šećera u krvi.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada je kombinacija abirateron plus prednizon/prednizolon primenjivana kod pacijenata sa postojećim dijabetesom, koji su dobijali pioglitazon ili repaglinid (videti odeljak 4.5); stoga kod pacijenata sa dijabetesom treba pratiti vrednosti šećera u krvi.

Primena sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene leka Abirateron Teva sa citotoksičnom hemioterapijom nije ustanovljena (videti odeljak 5.1).

Potencijalni rizici

Kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate, uključujući i one koji se leče lekom Abirateron Teva, mogu se javiti anemija i seksualna disfunkcija.

Dejstva na skeletne mišiće

Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina tih slučajeva se razvila tokom prvih 6 meseci terapije, a do oporavka je došlo nakon prekida primene arbirateron-acetata. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče i lekovima za koje se zna da su udruženi sa miopatijom/rabdomiolizom.

Interakcije s drugim lekovima

Primenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbegavati, osim ukoliko nema terapijske alternative, s obzirom na rizik od smanjenja izloženosti abirateronu (videti odeljak 4.5).

Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa Ra-223

Terapija abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji sa Ra-223 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) zbog povećanog rizika od fraktura i trenda povećanog mortaliteta među asimptomatskim ili blago simptomatskim pacijentima sa kancerom prostate, kako je zabeleženo u kliničkim studijama.

Preporučuje se da se naknadna terapija sa Ra-223 ne započinje najmanje 5 dana nakon poslednje primene leka Abirateron Teva u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (odnosno 23 mg) natrijuma po dozi od dve tablete od 500 mg, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uticaj hrane na abirateron

Primena sa hranom značajno povećava resorpciju abiraterona. Efikasnost i bezbednost leka kada se uzima sa hranom nisu ustanovljene, stoga se ovaj lek ne sme uzimati sa hranom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije s drugim lekovima

Mogući uticaj drugih lekova na izloženost abirateronu

U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija, kod zdravih ispitanika koji su prethodno primali snažan CYP3A4 induktor rifampicin u dozi od 600 mg dnevno tokom 6 dana, zatim pojedinačnu dozu abirateron- acetata od 1000 mg, prosečna izloženost abiraterona u plazmi (PIK) je smanjena za 55%.

Primenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion [Hypericum perforatum]) tokom terapije treba izbegavati, osim ukoliko nema terapijske alternative.

U jednoj odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora, nije imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući uticaj na izloženost drugim lekovima

Abirateron je inhibitor enzima jetre koji metabolišu lekove, CYP2D6 i CYP2C8. U jednoj studiji u kojoj je trebalo da se utvrde dejstva abirateron-acetata (plus prednizon) na pojedinačnu dozu dekstrometorfana, supstrata CYP2D6, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfanu povećala se približno 2,9 puta. PIK24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećala se za približno 33%.

Preporučuje se oprez kada se abirateron primenjuje sa lekovima koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, a posebno sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lekova sa uskim terapijskim indeksom koji se metabolišu putem CYP2D6. Neki od lekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (za poslednja tri leka CYP2D6 je potreban za stvaranje njihovih aktivnih metabolita koji imaju analgetičko dejstvo).

U studiji interakcija lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 kod zdravih ispitanika, kada je pioglitazon primenjivan zajedno sa jednom dozom od 1000 mg abirateron-acetata, PIK pioglitazona je bila povećana za 46%, a PIK M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, smanjena za po 10%. Kada se primenjuju

istovremeno, pacijente treba pratiti radi znakova toksičnosti povezanih sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom. Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (videti odeljak 4.4).

In vitro je pokazano da glavni metaboliti abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat inhibiraju hepatičko preuzimanje OATP1B1 transporterom što posledično može povećati koncentracije lekova koji se eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji potvrđuju interakcije zasnovane na transporteru.

Primena sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval

Budući da lečenje androgenom deprivacijom može produžiti QT interval, savetuje se oprez kada se lek Abirateron Teva primenjuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes poput antiaritmika klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona, moksifloksacina, antipsihotika, itd.

Primena sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može povećati vrednosti specifičnog antigena prostate (PSA). Primena sa lekom Abirateron Teva se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primeni abiraterona u trudnoći kod žena, budući da ovaj lek nije namjenjen za primenu kod žena u reproduktivnom periodu.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Treba koristiti kondom ukoliko pacijent ima polni odnos sa trudnicom. Ako pacijent ima polni odnos sa ženom u reproduktivnom periodu, treba koristiti kondom zajedno sa još nekom efikasnom metodom kontracepcije. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Lek Abirateron Teva nije namenjen za primenu kod žena a kontraindikovan je kod žena koje su u drugom stanju ili bi mogle biti u drugom stanju (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Lek Abirateron Teva nije namenjen za primenu kod žena.

Plodnost

Abirateron-acetat je uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, ali to dejstvo je bilo potpuno reverzibilno (videti odeljak 5.3).

Lek Abirateron Teva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U analizi neželjenih reakcija u kombinovanim studijama faze 3 sa lekom abirateron-acetat, neželjene reakcije koje zabeležene kod ≥10% pacijenata bile su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija, infekcija mokraćnih puteva i povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze.

Druge važne neželjene reakcije uključuju poremećaje rada srca, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Kao farmakodinamsku posledicu mehanizma delovanja leka, abirateron-acetat može izazvati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti. U studijama faze 3 očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije zabeležene su češće kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom nego kod pacijenata koji su primali placebo: hipokalemija 18% u odnosu na 8%, hipertenzija 22% u odnosu na 16% i retencija tečnosti (periferni edem) 23% u odnosu na 17%. Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom u odnosu na pacijente koji su primali placebo: hipokalemija gradusa 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene reakcije (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) zabeležena je kod 6% u odnosu na 1%, hipertenzija gradusa 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeležena je kod 7% u odnosu na 5%, a retencija tečnosti (periferni edem) gradusa 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeležena je kod 1% u odnosu na 1% pacijenata. Mineralokortikoidne reakcije je generalno bilo moguće uspešno lečiti lekovima. Istovremena primena kortikosteroida smanjuje incidenciju i težinu tih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U studijama pacijenata sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate koji su lečeni analogom LHRH, ili su ranije podvrgnuti orhiektomiji, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona ili prednizolona (5 ili 10 mg na dan u zavisnosti od indikacije).

Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja su navedene u tabeli ispod prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10 000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti .

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja

* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijencija, levu ventrikularna disfunkciju i smanjenu ejekcionu frakciju.

** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture sa izuzetkom patoloških fraktura.

a Spontane prijave tokom postmarketinškog praćenja

b Povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze uključuje povećanu ALT, povećanu AST i poremećaj funkcije jetre.

Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom javile su se sledeće neželjene reakcije gradusa 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalemija kod 5%; infekcija urinarnog trakta kod 2%; povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze kod 4%; hipertenzija kod 6%; frakture kod 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, kod 1% pacijenata svaka. Hipertrigliceridemija i angina pektoris gradusa 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarog trakta, povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze, hipokalemija, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture gradusa 4 CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata.

Veća incidencija hipertenzije i hipokalemije bila je zabeležena kod hormon-osetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je prijavljena kod 36,7% pacijenata u hormon-osetljivoj populaciji (studija 3011) u poređenju sa 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u studiji 302. Hipokalemija je bila zabeležena kod 20,4% pacijenata u hormon-osetljivoj populaciji (studija 3011) u poređenju sa 19,2% pacijenata u studiji 301 odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.

Incidencija i težina neželjenih događaja bila je veća u podgrupi pacijenata sa početnim gradusom 2 performans statusa prema skali Istočne kooperativne grupe za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), i takođe kod starijih pacijenata (≥75 godina ).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiovaskularne reakcije

Ni u jednu od tri studije faze 3 nisu uključeni pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestovala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom kao ni pacijenti sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III i IV (studija 301) ili srčanom insuficijencijom klase II do IV (studija 3011 i 302) ili ejekcionom frakcijom srca < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su primali lek i oni koji su primali placebo) istovremeno su lečeni androgenom deprivacijom, najčešće primenom LHRH analoga, što je bilo povezano sa dijabetesom, infarktom miokarda, cerebrovaskularnim događajima i slučajevima iznenadne srčane smrti. Incidencije kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze 3 kod pacijenata koji uzimaju abirateron- acetat u odnosu na pacijente koji uzimaju placebo bile su sledeće: atrijalna fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija

0,7% u odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povećanim vrednostima ALT, AST i ukupnog bilirubina zabeležena je kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom. Hepatotoksičnosti gradusa 3 i 4 (npr. ALT ili AST povećan > 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (ULN) ili bilirubin povećan > 1,5 x u odnosu na ULN) zabeležene su kod približno 6% pacijenata koji su primali abirateron-acetat ukupno u kliničkim studijama faze 3, a tipično su se javljale tokom prva 3 meseca od započinjanja terapije. U studiji 3011, hepatotoksičnosti gradusa 3 i 4 bile su zabeležene kod 8,4% pacijenata lečenih abirateron-acetatom. Kod deset pacijenata koji su uzimali abirateron- acetat, primena leka je prekinuta zbog hepatotoksičnosti; kod dva pacijenta je bila prisutna hepatotoksičnost gradusa 2, kod 6 hepatotoksičnost gradusa 3, dok je kod dva pacijenta zabeležena hepatotoksičnost gradusa

4. Nijedan pacijent iz studije 3011 nije umro zbog hepatotoksičnosti. U kliničkim studijama faze 3 bilo je verovatnije da će se kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT ili AST na početku studije javiti povećane vrednosti testova funkcije jetre nego kod pacijenata kod kojih su početne vrednosti bile normalne. Kada je zabeleženo povećanje ALT ili AST > 5 x ULN, ili povećanje vrednosti bilirubina > 3 x ULN, terapija abirateron-acetatom je privremeno ili trajno prekinuta. U dva slučaja se javilo izrazito povećanje vrednosti testova funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod ta dva pacijenata, koja su na početku imala normalnu funkciju jetre, došlo je do povećanja ALT ili AST 15 do 40 x ULN, a bilirubina 2 do 6 x ULN. Nakon prekida terapije kod oba pacijenta su se vrednosti testova funkcije jetre normalizovale, a kod jednog pacijenta je terapija ponovo uvedena bez ponovog povećanja vrednosti testova funkcije jetre. U studiji 302

kod 35 (6,5%) pacijenata lečenih abirateron-acetatom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT ili AST gradusa 3 ili 4. Povećanje vrednosti aminotransferaza se korigovalo kod svih osim kod 3 pacijenata (2 su imala nove višestruke metastaze u jetri, a kod jednog je zabeleženo povećanje AST približno 3 nedelje nakon poslednje doze abirateron-acetata). U kliničkim studijama faze 3, prekidi terapije zbog povećanja ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre prijavljeni su kod 1,1% pacijenata lečenih abirateron-acetatom odnosno 0,6% pacijenata koji su primali placebo; nisu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnosti.

U kliničkim studijama je rizik od hepatotoksičnosti umanjen isključivanjem pacijenata sa postojećim hepatitisom ili značajnim abnormalnostima testova funkcije jetre na početku studije. Iz studije 3011, isključeni su pacijenti sa početnom vrednošću ALT i AST > 2,5 x ULN, bilirubina > 1,5 x ULN ili oni sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre, ascitesom ili poremećajima krvarenja usled disfunkcije jetre. Iz studije 301, isključeni su pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST

≥ 2,5 x ULN ako nije bilo metastaza u jetri, odnosno > 5 x ULN ako su bile prisutne metastaze u jetri. U studiji 302, pacijenti sa metastazama u jetri nisu bili podobni za uključivanje, a pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x ULN, bili su isključeni. Povećanje vrednosti testova funkcije jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama rešavalo se odlučno prekidanjem terapije, a ponovo uvođenje leka dozvoljeno je tek pošto su se vrednosti testova funkcije jetre vratile na one koje je pacijent imao pre početka studije (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata kod kojih su ALT ili AST bili povećani > 20 x ULN terapija nije ponovo uvođena. Nije poznata bezbednost ponovne primene leka kod tih pacijenata. Mehanizam nastanka hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustva kod ljudi vezana za predoziranje abirateron-acetatom su ograničena.

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, primenu leka treba prekinuti i primeniti opšte potporne mere, uključujući praćenje zbog moguće pojave aritmije, hipokalemije i znakova i simptoma retencije tečnosti. Funkciju jetre takođe treba proceniti.

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski antagonisti i srodni lekovi

ATC šifra: L02BX03 Mehanizam delovanja

Abirateron-acetat se in vivo konvertuje u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim se eksprimira i potreban je za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubrežne žlezde i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno

cepanjem veze C17,20 u prekursor androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećanog stvaranja mineralokortikoida u nadbubrežnim žlezdama (videti odeljak 4.4).

Kancer prostate osetljiv na androgene reaguje na terapiju kojom se smanjuju nivoi androgena. Terapije androgenom deprivacijom, poput terapije analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utiču na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlezdama niti u tumoru. Terapija abirateron- acetatom smanjuje koncentracije testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (komercijalno dostupnim testovima) kada se primenjuje zajedno sa analozima LHRH (ili orhiektomijom).

Farmakodinamska dejstva

Abirateron-acetat smanjuje koncentraciju testosterona i drugih androgena u serumu na vrednosti manje od onih koje se postižu primenom samo LHRH analoga ili orhiektomijom. To je rezultat selektivne inhibicije enzima CYP17, potrebnog za biosintezu androgena. PSA služi kao biomarker kod pacijenata sa kancerom prostate. U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata lečenih abirateron-acetatom i kod 10% pacijenata koji su primali placebo zabeleženo je najmanje 50%-tno smanjenje koncentracije PSA u odnosu na početne vrednosti.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je ustanovljena u tri randomizovane placebom kontrolisane multicentrične kliničke studije faze 3 (studija 3011, 302 i 301), sprovedene kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. U studiju 3011 su uključeni pacijenti sa novodijagnostikovanim mHSPC (u roku od 3 meseca od randomizacije) koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognoza visokog rizika bila je definisana kao prisustvo najmanje 2 od sledeća 3 faktora rizika: (1) Gleason-ov skor ≥8; (2) prisustvo 3 ili više lezija na snimku kostiju; (3) prisustvo merljivih visceralnih metastaza (isključujući bolest limfnih čvorova). U aktivnoj grupi, abirateron- acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom na dan dodatno uz terapiju deprivacijom androgena, ADT (LHRH agonist ili orhiektomija), što je predstavljalo standardnu terapiju. Pacijenti u kontrolnoj grupi primili su ADT i placebo umesto abirateron- acetata i prednizona. U studiju 302 su uključeni pacijenti koji nisu prethodno primali docetaksel, dok su u studiju 301 uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Pacijenti su primali neki LHRH-analog ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji. U grupi koja je aktivno lečena, abirateron-acetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malim dozom prednizona ili prednizolona od 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi primali su placebo i malu dozu prednizona ili prednizolona od 5 mg dva puta na dan.

Same promene koncentracije PSA u serumu ne predviđaju uvek kliničku korist. Stoga je u svim studijama preporučeno da pacijenti nastave sa terapijom u studiji dok se ne ustanove kriterijumi za prekid primene, koji su dole navedeni za svaku studiju.

U svim studijama primena spironolaktona nije bila dozvoljena, budući da se spironolakton vezuje na androgene receptore i može povećati vrednosti PSA.

Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostikovanim mHSPC visokog rizika)

U studiji 3011, (n=1199) medijana starosti uključenih pacijenata bila je 67 godina. Broj pacijenata lečenih abirateron-acetatom prema rasnoj pripadnosti bio je sledeći: bela rasa 832 (69,4%), azijati 246 (20,5%), crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%) i ostali 80 (6,7%), nepoznato /neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 američka indijanca ili domorodaca sa Aljaske (0,3%). ECOG performans status je kod 97% pacijenata bio 0 ili 1. Pacijenti sa utvrđenim metastazama na mozgu, nekontrolisanom hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV bili su isključeni. Pacijenti koji su bili prethodno lečeni farmakoterapijom, radioterapijom ili hirurškim zahvatom radi metastatskog karcinoma prostate bili su isključeni sa izuzetkom od najviše 3 meseca ADT ili 1 ciklusa palijativnog zračenja ili hirurškog zahvata radi lečenja simptoma koji su bili rezultat metastatske bolesti. Koprimarne krajnje tačke efikasnosti bile su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije (engl. Radiographic progression-free survival, rPFS). Medijana početnog skora bola, merenog prema Kratkom upitniku o bolu (od engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) bila je 2,0 i u lečenoj i u placebo grupi. Dodatno uz koprimarne krajnje tačke, korist je procenjivana i pomoću vremena do pojave skeletnih događaja, vremena do sledeće terapije za kancer prostate, vremena do započinjanja hemioterapije, vremena

do progresije bola i vremena do progresije PSA. Terapija je nastavljena do progresije bolesti, povlačenja pristanka, javljanja neprihvatljive toksičnosti ili smrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije bilo je definisano kao vreme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti bilo kod uzroka. Radiografska progresija je podrazumevala progresiju na osnovu snimka kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili progresiju lezija mekog tkiva na osnovu CT ili MR snimka (prema RECIST 1,1 kriterijumima).

Bila je zabeležena značajna razlika u rPFS između dve terapijske grupe (videti Tabelu 2 i Sliku 1).

Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije - Stratifikovana analiza; Populacija planirana za lečenje (ITT populacija) (Studija PCR3011)

Napomena: += cenzurisana opservacija, NP = ne može se proceniti. Radiografska progresija i smrt uzeti su u obzir pri definisanju rPFS događaja. AA-P = ispitanici koji su primili abirateron-acetat i prednizon.

a p-vrednost je iz log-rank testa stratifikovanog prema ECOG skoru performans statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).

b HR (hazard ratio)je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. HR <1 u korist AA-P.

Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz preživljavanja bez radiografske progresije; Populacija planirana za lečenje (ITT populacija) (Studija PCR3011)

Meseci od randomizacije

Pacijenti sa rizikom

abirateron-acetat placebo

Statistički značajno poboljšanje OS u korist AA-P plus ADT bilo je zabeleženo uz 34% smanjenje rizika od smrtnog ishoda u poređenju sa placebom plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001), (videti Tabelu 3 i Sliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih ili abirateron-acetatom ili placebom u studiji PCR3011 (Populacija planirana za lečenje (ITT populacija))

NP = ne može se proceniti

1 HR (hazard ratio)je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. HR <1 u korist leka abirateron--acetat sa prednizonom

Slika 2: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz ukupnog preživljavanja; Populacija planirana za lečenje (ITT populacija) (Studija PCR3011)

Meseci od randomizacije

abirateron-acetat placebo

Analize podgrupa su konzistentno dale prednost terapiji abirateron-acetatom. Uticaj AA-P terapije na rPFS i OS kod svih unapred definisanih podgrupa bio je povoljan i konzistentan u celokupnoj ispitivanoj populaciji, osim za podgrupu sa ECOG skorom 2 gde nije zabeležen povoljan trend, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje značajnog zaključka.

Osim zabeleženih poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS, korist je pokazana za abirateron-acetat u odnosu na tretman placebom u svim prospektivno definisanim sekundarnim krajnjim tačkama.

Studija 302 (pacijenti koji prethodno nisu primali hemioterapiju)

U ovu studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu primali hemioterapiju, koji su bili asimptomatski ili sa blagim simptomima i kod kojih hemioterapija još nije bila klinički indikovana. Skor 0-1 na Kratkom upitniku o bolu (BPI-SF) za najjači bol tokom poslednja 24 sata smatrao se asimptomatskim, a rezultat 2-3 blago simptomatskim.

U studiji 302, (n=1088) medijana starosti uključenih pacijenata bila je 71 godina za pacijente koji su lečeni abirateron-acetatom plus prednizon ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su lečeni placebom plus prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata lečenih abirateron-acetatom prema rasnoj pripadnosti bio je sledeći: bela rasa 520 (95,4%), crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). Performans status prema skali Istočne kooperativne grupe za onkologiju (ECOG) bio je 0 kod 76% pacijenata i 1 kod 24% pacijenata u obe grupe. Pedeset procenata pacijenata imalo je metastaze samo na kostima, dodatnih 31% pacijenata imalo je metastaze na kostima i mekim tkivima ili metastaze u limfnim čvorovima, a 19% pacijenata imalo je metastaze jedino u mekim tkivima ili limfnim čvorovima. Pacijenti sa visceralnim

metastazama bili su isključeni. Koprimarne krajnje tačke efikasnosti bile su ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Osim koprimarnih krajnjih tačaka, korist od terapije je takođe procenjivana prema vremenu do primene opijata za bol izazvan kancerom, vremenu do početka citotoksične hemioterapije, vremenu do pogoršanja ECOG skora performansi za ≥ 1 stepen, kao i vremenu do progresije PSA zasnovane na kriterijima Radne grupe za kancer prostate-2 (PCWG2, od engl. Prostate Cancer Working Group-2). Terapije su u studijama prekinute u momentu nedvosmislene kliničke progresije. Terapije su takođe mogle biti prekinute u vreme potvrđene radiografske progresije, prema odluci ispitivača.

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) bilo je procenjivano primenom studija sekvencijalnih snimaka (engl. sequential imaging studies), kako je definisano prema kriterijima PCWG2 (za lezije na kostima) i modifikovanim Kriterijumom za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije mekih tkiva). U analizi rPFS korišćen je centralni pregled radiografske procene progresije.

Pri planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj; 150 (28%) pacijenata lečenih abirateron-acetatom i 251 (46%) pacijent lečen placebom imalo je radiografski dokaz o progresiji ili je kod njih došlo do smrtnog ishoda. Zabeležena je značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (videti Tabelu 4 i Sliku 3)

Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije pacijenata lečenih abirateron- acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz LHRH analoge ili prethodnu orhiektomiju

NP=Ne može se proceniti

* p-vrednost je dobijena log-rank testom stratifikovanim prema početnoj vrednosti ECOG skora (0 ili 1)

** HR < 1 u korist abirateron-acetata

Slika 3:

Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateron- acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Meseci od randomizacije

AA= abirateron-acetat

Međutim, podaci iz studija su i dalje prikupljani sve do datuma druge interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografski pregled rPFS od strane ispitivača sproveden kao kontrolna analiza osetljivosti, prikazan je u Tabeli 5 i na Slici 4.

Kod 607 ispitanika došlo je do radiografske progresije ili smrtnog ishoda: 271 (50%) u grupi koja je dobijala abirateron-acetat i 336 (62%) u grupi koja je dobijala placebo. Terapija abirateron-acetatom smanjila je rizik od radiografske progresije ili smrtnog ishoda za 47% u poređenju sa placebom (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medijana rPFS bila je 16,5 meseci u grupi koja je dobijala abirateron-acetat i 8,3 meseci u grupi koja je dobijala placebo.

Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateron acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) - pregled od strane ispitivača)

• p-vrednost je dobijena log-rang testom stratifikovanim prema početnoj vrednosti ECOG skora (0 ili 1)

** HR <1 ide u korist abirateron acetata

Slika 4: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) - pregled od strane ispitivača)

Meseci od randomizacije

AA = abirateron-acetat

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) sprovedena je nakon zabeležena 333 smrtna ishoda. Studija je otvorena (engl. unblinded) radi magnitude zabeležene kliničke koristi, pa je pacijentima u placebo grupi ponuđena terapija abirateron-acetatom. Ukupno preživljavanje bilo je duže pri primeni abirateron-acetata nego placeba, sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 25% (HR=0,752;

95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali podaci za ukupno preživljavanje nisu bili kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unapred definisanu granicu prekida za statističku značajnost (videti Tabelu 6). Praćenje preživljavanja se nastavlja nakon ove interim analize.

Planirana završna analiza za ukupno preživljavanje sprovedena je nakon što je zabeležen 741 smrtni ishod (medijana praćenja od 49 meseci). Smrtni ishod je registrovan kod 65% (354 od 546) pacijenata lečenih abirateron-acetatom u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su primali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist grupe lečene abirateron-acetatom sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanje medijane ukupnog preživljavanja od 4,4 meseca (abirateron-acetat 34,7 meseci, placebo 30,3 meseca) (videti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano uprkos tome što je 44% pacijenata u placebo grupi dobilo abirateron- acetat kao naknadnu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

NP=ne može se proceniti

• p-vrednost je dobijena log-rank testom stratifikovanim prema početnoj vrednosti ECOG skora (0 ili 1)

** HR <1 u korist abirateron-acetata

Slika 5. Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna analiza

Meseci od randomizacije

AA = abirateron-acetat

Osim zabeleženih poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS, pri primeni abirateron-acetata u odnosu na terapiju placebom, zabeležena je korist u svim sledećim merilima krajnjih tačaka:

Vreme do progresije vrednosti PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2: medijana vremena do progresije vrednosti PSA bila je 11,1 mesec kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom, a 5,6 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vreme do progresije vrednosti PSA bilo je približno udvostručeno pri terapiji abirateron-acetatom (HR=0,488). Udeo ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom bio je veći u grupi koja je dobijala abirateron-acetat nego u placebo grupi (62% u odnosu na 24%; p < 0,0001). Kod pacijenata sa merljivim bolestima mekih tkiva, terapija abirateron-acetatom dovela je do značajnog povećanja broja potpunih i parcijalnih tumorskih odgovora na terapiju.

Vreme do primene opijata za kancerski bol: medijana vremena do primene opijata zbog bola izazvanog kancerom prostate u vreme završne analize bilo je 33,4 meseca kod pacijenata koji dobijaju abirateron-acetat i 23,4 meseca kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Vreme do početka citotoksične hemioterapije: medijana vremena do početka citotoksične hemioterapije iznosila je 25,2 meseca za pacijente koji dobijaju abirateron-acetat i 16,8 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Vreme do pogoršanja ECOG skora performans statusa za ≥ 1 stepen: medijana vremena do pogoršanja ECOG skora performans statusa za ≥ 1 stepen iznosilo je 12,3 meseca za pacijente koji primaju abirateron- acetat a 10,9 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Sledeće krajnje tačke studija pokazale su statistički značajnu prednost u korist terapije abirateron-acetatom:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovor definisan je kao udeo ispitanika sa merljivom bolešću, koji su postigli potpuni ili parcijalni odgovor prema kriterijumima RECIST (da bi se limfni čvor smatrao ciljnom lezijom, njegova veličina na početku je trebalo da bude ≥ 2 cm). Udeo ispitanika sa merljivom bolešću na početku, koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u grupi koja je dobijala abirateron-acetat i 16% u placebo grupi (p < 0,0001).

Bol: Terapija abirateron-acetatom značajno je smanjila rizik od pojave progresije intenziteta prosečnog bola za 18% u poređenju sa placebom (p=0,0490). Medijana vremena do progresije bila je 26,7 meseci u grupi koja je dobijala abirateron-acetat i 18,4 meseca u placebo grupi.

Vreme do smanjenja FACT-P (od engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupni skor): Terapija abirateron-acetatom je smanjila rizik od smanjenja FACT-P (ukupan skor) za 22% u poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do smanjenja FACT-P (ukupan skor) bila je 12,7 meseci u grupi koja je dobijala abirateron-acetat i 8,3 meseca u placebo grupi.

Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)

U studiju 301 su uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Nije bilo neophodno da pacijenti ispolje progresiju bolesti dok su bili na docetakselu, jer je zbog toksičnosti ove hemioterapije moglo doći do prekida primene leka. Pacijenti su održavani na ispitivanim terapijama do progresije vrednosti PSA (potvrđeno 25% povećanje u odnosu na početne/najniže vrednosti kod svakog pacijenta) zajedno sa protokolom definisanom radiografskom progresijom i simptomatskom ili kliničkom progresijom. Pacijenti koji su kancer prostate prethodno lečili ketokonazolom nisu uključivani u ovu studiju. Primarna krajnja tačaka efikasnosti bila je ukupno preživljavanje.

Medijana starosti uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95). Broj pacijenata lečenih abirateron- acetatom prema rasnoj pripadnosti bio je sledeći: bela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), azijati 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). ECOG skor performans statusa je kod 11% uključenih pacijenata bio 2; 70% pacijenata imalo je radiografski dokaz progresije bolesti sa ili bez progresije vrednosti PSA; 70% pacijenata prethodno je primilo jednu, a 30% dve citotoksične hemioterapije. Metastaze na jetri bile su prisutne kod 11% pacijenata lečenih abirateron-acetatom.

U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabeležena smrtna ishoda, ustanovljen je smrtni ishod kod 42% (333 od 797) pacijenata lečenih abirateron-acetatom u odnosu na 55% (219 od 398) pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom zabeleženo je statistički značajno poboljšanje medijane ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7).

Tabela 7: Studija 302: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

a p-vrednost je dobijena log-rank testom stratifikovanim prema ECOG skoru performans statusa (0-1 ili 2), skoru bola (odsutan ili prisutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2) i vrsti progresije bolesti (samo PSA ili i radiografska)

b HR (hazard ratio) je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. HR <1 u korist abirateron-acetata.

U svim vremenskim tačkama procene posle inicijalnih nekoliko meseci terapije, srazmerno veći deo pacijenata lečenih abirateron-acetatom je preživeo u poređenju sa srazmernim delom pacijenata koji su tretirani placebom (videti Sliku 6).

Slika 6: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja pacijenata lečenih abirateron-acetatom ili placebom u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Vreme do smrtnog ishoda, meseci

AA = abirateron-acetat

Analiza preživljavanja podgrupa pokazala je konzistentnu korist vezanu za preživljavanje pri terapiji abirateron-acetatom (videti Sliku 7).

Slika 7: Ukupno preživljavanje po podgrupama: HR (hazard ratio) i 95% interval pouzdanosti

AA=abirateron-acetat; BPI=Kratak upitnik o bolu; C.I.= interval pouzdanosti; ECOG = performans skor pacijenata prema skali

Eastern Cooperative Oncology Group; HR= hazard ratio; NO = ne može se proceniti

Osim zabeleženog poboljšanja ukupnog preživljavanja, sve sekundarne krajnje tačke studije bile su u korist abirateron-acetata i bile su statistički značajne nakon prilagođavanja za višestruke testove, kako sledi:

Pacijenti koji su primali abirateron-acetat imali su značajno veću stopu odgovora na terapiju merenu vrednošću PSA (definisan kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, 38% u odnosu na 10%, p < 0,0001.

Medijana vremena do progresije vrednosti PSA bila je 10,2 meseca kod pacijenata lečenih abirateron- acetatom, a 6,6 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p

<0,0001).

Medijana preživljavanja bez radiografski dokazane progresije bolesti iznosila je 5,6 meseci kod pacijenata lečenih abirateron-acetatom i 3,6 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p <0,0001).

Bol

Udeo pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u grupi lečenoj abirateron-acetatom nego u grupi koja je dobijala placebo (44% u odnosu na 27%, p=0,0002). Pacijent koji je odgovorio na ublažavanje bola definisan je kao onaj pacijent koji je tokom prethodna 24 sata osetio najmanje 30%-tno smanjenje najjačeg bola u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o bolu bez povećanja doze analgetika u dva uzastopna ocenjivanja u razmaku od četiri nedelje. Ublažavanje bola analizirano je samo kod pacijenata sa početnim intenzitetom bola ≥4 i najmanje jednim skorom procene bola nakon početka terapije (N=512).

Do progresije bola došlo je kod manjeg udela pacijenata lečenih abirateron-acetatom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo nakon 6 meseci (22% u odnosu na 28%), 12 meseci (30% u odnosu na 38%) i 18 meseci (35% u odnosu na 46%). Progresija bola definisana je kao povećanje najjačeg intenziteta bola ≥ 30% tokom prethodna 24 sata u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o bolu bez smanjenja

doze analgetika zabeležen u dva uzastopna ocenjivanja, ili povećanje doze analgetika ≥ 30% zabeleženo u dva uzastopna ocenjivanja. Vreme do progresije bola na 25. percentilu bilo je 7,4 meseca u grupi lečenoj abirateron-acetatom u odnosu na 4,7 meseci u grupi koja je dobijala placebo.

Događaji povezani sa koštanim sistemom

Manji udeo pacijenata u grupi lečenoj abirateron-acetatom nego u grupi koja je dobijala placebo imao je događaje povezane sa koštanim sistemom nakon 6 meseci (18% u odnosu na 28%), 12 meseci (30% u odnosu na 40%) i 18 meseci (35% u odnosu na 40%). Vreme do javljanja prvog događaja u vezi sa koštanim sistemom na 25. percentilu u grupi lečenoj abirateron-acetatom bilo je dva puta duže nego u kontrolnoj grupi

- 9,9 meseci u odnosu na 4,9 meseci. Događaj povezan sa koštanim sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene moždine, palijativno zračenje kosti ili hirurški zahvat na kostima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa referentnim lekom koji sadrži abirateron-acetat u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa kancerom prostate u uznapredovalom stadijumu. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Nakon primene abirateron-acetata, farmakokinetika abiraterona ispitivana je kod zdravih ispitanika, pacijenata sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate kao i kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega koje ne boluju od kancera. Abirateron-acetat se in vivo brzo konvertuje u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (videti odeljak 5.1).

Resorpcija

Nakon oralne primene abirateron-acetata na prazan stomak, vreme do postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primena abirateron-acetata sa hranom, u poređenju sa primenom na prazan stomak, dovodi do povećanja i do 10 puta (PIK), odnosno do 17 puta (Cmax) srednje sistemske izloženosti abirateronu, u zavisnosti od sadržaja masti u obroku. S obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje abirateron-acetata sa hranom može dovesti do veoma različitih nivoa izloženosti leku. Stoga se abirateron-acetat ne sme uzimati sa hranom. Lek se mora uzeti kao pojedinačna doza jednom dnevno, na prazan stomak. Lek treba uzeti najmanje dva sata nakon jela i hrana se potom ne sme uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja leka. Tablete treba progutati cele sa vodom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezanje 14C-abiraterona za proteine plazme kod ljudi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije je približno 5630 L, što ukazuje da se abirateron ekstenzivno distribuira u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon oralne primene 14C-abirateron-acetata u obliku kapsula, abirateron-acetat se hidrolizuje u abirateron, koji se zatim primarno metaboliše u jetri sulfatacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (oko 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 metabolita koji se mogu detektovati, svaki od 2 glavna metabolita, abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat, predstavlja približno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi oko 15 sati, na osnovu podataka prikupljenih kod zdravih ispitanika. Nakon oralne primene 14C-abirateron-acetata u dozi od 1000 mg, približno 88% radioaktivne doze se nalazi u fecesu, a približno 5% u urinu. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su nepromenjeni abirateron-acetat i abirateron (približno 55%, odnosno 22% primenjene doze).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika abirateron-acetata je ispitivana kod ispitanika sa prethodno prisutnim blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A, odnosno B) i kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi.

Sistemska izloženost abirateronu nakon pojedinačne oralne doze od 1000 mg povećala se za približno 11% kod ispitanika sa prethodno prisutnim blagim oštećenjem funkcije jetre i za približno 260% kod ispitanika sa prethodno prisutnim umerenim oštećenjem funkcije jetre. Srednje poluvreme eliminacije abiraterona je produženo na oko 18 sati kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, odnosno na oko 19 sati kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

U drugoj studiji, farmakokinetika abiraterona je ispitivana kod ispitanika sa prethodno prisutnim teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) i kod 8 zdravih ispitanika kontrolne grupe sa normalnom funkcijom jetre. PIK abiraterona se povećala za približno 600%, pa je slobodna frakcija leka povećana približno za oko 80% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa prethodno prisutnim blagim oštećenjem funkcije jetre. Primenu abirateron-acetata treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist od primene mora jasno da nadmašuje mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4). Abirateron- acetat se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost može biti potreban prekid terapije i prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika abirateron-acetata je ispitivana kod ispitanika u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti na redovnoj hemodijalizi i kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Sistemska izloženost abirateronu se nije povećala nakon primene pojedinačne oralne doze od 1000 mg kod ispitanika u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti na dijalizi. Smanjivanje doze nije potrebno pri primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa kancerom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod tih pacijenata se savetuje oprez.

U svim studijama toksičnosti na životinjama cirkulišući nivoi testosterona bili su znatno sniženi. Kao rezultat toga, zabeleženo je smanjenje mase organa kao i morfološke i/ili histopatološke promene reproduktivnih organa, hipofize, nadbubrežnih i mlečnih žlezda. Sve promene su bile potpuno ili delimično reverzibilne. Promene na reproduktivnim organima i organima osetljivim na androgene su konzistentne sa farmakologijom abiraterona. Sve hormonske promene povezane sa terapijom su se povukle ili se poboljšanje videlo nakon četvoronedeljnog perioda oporavka.

U studijama plodnosti, i kod mužjaka i kod ženki pacova abirateron-acetat je smanjio plodnost, što je u potpunosti bilo reverzibilno za 4 do 16 nedelja nakon prekida primene abirateron-acetata.

U studiji razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron-acetat je uticao na trudnoću uključujući smanjenje telesne mase fetusa i preživljavanje. Uočena su dejstva na spoljašnje genitalije, iako abirateron-acetat nije bio teratogen.

U ovim studijama plodnosti i studijama razvojne toksičnosti koje su sprovedene na pacovima, sva dejstva su bila povezana sa farmakološkom aktivnošću abiraterona.

Osim promena na reproduktivnim organima koje su zabeležene u svim toksikološkim studijama na životinjama, pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Abirateron-acetat nije bio kancerogen u 6-mesečnoj studiji kod transgenih (Tg.rasH2) miševa. U jednoj 24- mesečnoj studiji kancerogenosti kod pacova, abirateron-acetat je povećao incidenciju neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz, specifičan za pacove, povezan sa farmakološkim dejstvom abiraterona. Abirateron-acetat nije bio kancerogen kod ženki pacova.

Procena rizika za okolinu

Aktivna supstanca, abirateron, predstavlja rizik za vodenu sredinu, posebno za ribu.

Jezgro tablete laktoza, monohidrat natrijum-laurilsulfat

kroskarmeloza-natrijum celuloza, mikrokristalna povidon (K-30) magnezijum-stearat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga Opadry II 85F32410 Yellow polivinilalkohol (delimično hidrolizovan) (E1203) titan-dioksid (E171)

makrogol 4000 (E1521) talk (E553b)

gvožđe-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/ACLAR/PVC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 PVC/ACLAR/PVC-Aluminijumskih blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Sav neiskorišteni lek ili otpadni materijal treba zbrinjavati u skladu sa lokalnim propisima. Ovaj lek može predstavljati rizik za vodenu sredinu (videti odeljak 5.3).

Lek Abirateron Teva sadrži aktivnu supstancu abirateron-acetat. Koristi se za lečenje kancera prostate kod odraslih muškaraca koji se proširio na druge delove tela. Lek Abirateron Teva zaustavlja stvaranje testosterona u organizmu, što može usporiti rast kancera prostate.

Kada se lek Abirateron Teva propisuje za rane stadijume bolesti kada bolest još uvek reaguje na hormonsku terapiju, koristi se sa terapijom koja smanjuje koncentraciju testosterona (terapija deprivacijom androgena).

Kad uzimate ovaj lek, lekar će Vam propisati i drugi lek koji se zove prednizon ili prednizolon kako bi se smanjila verovatnoća za razvoj visokog krvnog pritiska, nakupljanje vode u telu (zadržavanje tečnosti) ili smanjenje koncentracije kalijuma u krvi.

• ako ste alergični (preosetljivi) na abirateron-acetat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).
• ako ste žena, a posebno ako ste u drugom stanju. Lek Abirateron Teva je namenjen za primenu isključivo kod pacijenata muškog pola.
• ako imate teško oštećenje jetre.
• u kombinaciji sa Ra-223 (koji se koristi za lečenje raka prostate).

Nemojte uzimati ovaj lek ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, porazgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Porazgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek:

• ako imate problema sa jetrom
• ako Vam je rečeno da imate visok krvni pritisak ili srčanu insuficijenciju ili nisku koncentraciju kalijuma u krvi (niske vrednost kalijuma u krvi mogu povećati rizik od problema sa srčanim ritmom)
• ako ste imali drugih problema sa srcem ili krvnim sudovima
• ako imate nepravilan ili ubrzan rad srca
• ako imate otežano disanje
• ako Vam se povećala telesna masa u kratkom vremenskom periodu
• ako Vam otiču stopala, gležnjevi ili noge
• ako ste ranije za lečenje kancera prostate uzimali lek ketokonazol
• o potrebi uzimanja ovog leka sa prednizonom ili prednizolonom
• o mogućim dejstvima na Vaše kosti
• ako imate povećanu koncentraciju šećera u krvi.

Recite svom lekaru ako Vam je rečeno da imate bilo koju bolest srca ili krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili ako se lečite lekovima za ova stanja.

Recite svom lekaru ako se javi žuta prebojenost kože ili očiju, taman urin, ili teška mučnina ili povraćanje, budući da to mogu biti znaci ili simptomi problema sa jetrom. Retko, može se javiti oštećenje funkcije jetre (koje se naziva akutna insuficijencija jetre) koja može dovesti do smrti.

Može se javiti smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, smanjen seksualni nagon (libido), mišićna slabost i/ili bol u mišićima.

Lek Abirateron Teva se ne sme primenjivati u kombinaciji sa Ra-223 radi mogućeg povećanja rizika od preloma (fraktura) kostiju ili smrti.

Ako treba da uzimate Ra-223 nakon terapije lekom Abirateron Teva i prednizonom/prednizolonom, morate sačekati 5 dana pre nego što započnete terapiju sa Ra-223.

Ako niste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Analize krvi

Lek Abirateron Teva može uticati na Vašu jetru, bez pojave bilo kakvih simptoma. Dok uzimate ovaj lek, lekar će periodično tražiti da obavljate analize krvi kako bi se otkrila eventualna dejstva na jetru.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata. Ako dete ili adolescent slučajno progutaju lek Abirateron Teva, odmah se javite u bolnicu i ponesite ovo uputstvo za lek sa sobom kako bi ga pokazali lekaru u hitnoj službi.

Drugi lekovi i Abirateron Teva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo je važno jer lek Abirateron Teva može pojačati dejstvo brojnih lekova uključujući dejstvo lekova za srce, lekova za smirenje, nekih lekova za šećernu bolest, biljnih lekova (npr. kantarion) i drugih lekova. Lekar će možda želeti da promeni dozu tih lekova. Osim toga, neki lekovi mogu da pojačaju ili smanje dejstvo leka Abirateron Teva. To može dovesti do neželjenih dejstava ili do toga da lek Abirateron Teva ne deluje kako bi trebalo.

Lečenje androgenom deprivacijom može povećati rizik od razvoja problema sa srčanim ritmom. Recite svom lekaru ako primate lekove:

• koji se koriste za lečenje problema sa srčanim ritmom (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol);
• za koje je poznato da povećavaju rizik od nastanka problema sa srčanim ritmom [npr. metadon (koristi se za ublažavanje bola i kao deo detoksikacije kod zavisnosti od droge), moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici (koriste se za ozbiljna mentalna oboljenja)].

Obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od gore navedenih lekova.

Uzimanje leka Abirateron Teva sa hranom, pićima i alkoholom

Ovaj lek se ne sme uzimati sa hranom (videti odeljak 3, " Kako se uzima lek Abirateron Teva"). Uzimanje leka Abirateron Teva sa hranom može izazvati neželjena dejstva.

Trudnoća , dojenje i plodnost

Lek Abirateron Teva nije namenjen za primenu kod žena.

• Ovaj lek može naškoditi nerođenom detetu ako ga uzimaju trudnice.
• Ako imate polni odnos sa ženom koja može da ostane u drugom stanju, koristite kondom i još neku efikasnu kontraceptivnu metodu.
• Ako imate polni odnos sa trudnicom, koristite kondom kako biste zaštitili nerođeno dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će ovaj lek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja alatima ili mašinama.

Lek Abirateron Teva sadrži laktozu i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od dve film tablete od 500 mg, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar . Ako niste sigurni, proverite to sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

Preporučena doza je 1000 mg (dve tablete) jednom na dan.

Kako uzimati ovaj lek

• Ovaj lek uzimajte oralno (kroz usta).
• Nemojte uzimati lek Abirateron Teva sa hranom. Uzimanje ovog leka sa hranom može dovesti do veće resorpcije leka nego što je potrebno i to može uzrokovati neželjena dejstva.
• Lek Abirateron Teva uzmite kao jednu dozu, jednom dnevno, na prazan stomak. Lek treba uzeti najmanje dva sata posle jela, a pošto se tablete progutaju, nikakvu hranu ne treba uzimati još najmanje jedan sat. (videti odeljak 2: "Uzimanje leka Abirateron Teva sa hranom").
• Tablete progutajte cele sa vodom.
• Tablete nemojte lomiti.
• Lek Abirateron Teva se uzima sa lekom koji se zove prednizon ili prednizolon. Prednizon ili prednizolon uzimajte tačno onako kako Vam je rekao lekar.
• Prednizon ili prednizolon treba da uzimate svakog dana sve dok uzimate lek Abirateron Teva.
• Količina prednizona ili prednizolona koju uzimate možda će morati da se promeni ako imate neko hitno medicinsko stanje. Lekar će Vam reći ako budete morali da promenite količinu prednizona ili prednizolona koju uzimate. Nemojte prestajati da uzimate prednizon ili prednizolon osim ukoliko Vam to ne kaže lekar.

Vaš lekar može takođe da Vam propiše i druge lekove dok uzimate lek Abirateron Teva i prednizon ili prednizolon.

Ako ste uzeli više leka Abirateron Teva nego što treba

Ako uzmete više leka nego što treba, odmah porazgovarajte sa lekarom ili idite u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Abirateron Teva

Ako zaboravite da uzmete lek Abirateron Teva ili prednizon ili prednizolon, uzmite uobičajenu dozu sledećeg dana.

Ako zaboravite da uzmete lek Abirateron Teva ili prednizon ili prednizolon duže od jednog dana, bez odlaganja se javite svom lekaru.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Abirateron Teva

Nemojte da prestajete da uzimate lek Abirateron Teva, kao ni prednizon ili prednizolon ako Vam to ne kaže lekar.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Abirateron Teva i odmah se javite lekaru ako primetite neki od sledećih simptoma:

• Mišićnu slabost, grčenje mišića ili jako lupanje srca (palpitacije). To mogu biti znaci da su smanjene vrednosti kalijuma u Vašoj krvi.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nakupljanje tečnosti u nogama ili stopalima, smanjene vrednosti kalijuma u krvi, povećane vrednosti testova funkcije jetre, visok krvni pritisak, infekcije urinarnog trakta, proliv.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Visok nivo masnoća u krvi, bol u grudnom košu, nepravilni otkucaji srca (atrijalna fibrilacija), srčana insuficijencija, ubrzano kucanje srca, teške infekcije koje se nazivaju sepsa, prelomi kostiju, poremećaj varenja, krv u mokraći, osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Poremećaj funkcije nadbubrežnih žlezda (povezani sa problemima sa nivoom soli i vode), poremećaj srčanog ritma (aritmija), mišićna slabost i/ili bolovi u mišićima.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Iritacija pluća (takođe se naziva alergijski alveolitis).
• Oštećenje funkcije jetre (takođe se naziva akutna insuficijencija jetre).

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• Srčani udar, promene na EKG-u - elektrokardiogramu (produženje QT intervala), teške alergijske reakcije sa otežanim gutanjem ili disanjem, otok lica, usana, jezika ili grla ili osip sa svarbom.

Kod muškaraca koji se leče od kancera prostate može doći do gubitka koštane mase. Lek Abirateron Teva u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom može povećati gubitak koštane mase.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek nemojte upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe se odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Abirateron Teva

Aktivna supstanca je abirateron-acetat.

Jedna film tableta sadrži 500 mg abirateron-acetata, što odgovara 446,3 mg abiraterona.

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; natrijum-laurilsulfat; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; povidon (K-30); magnezijum-stearat i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga Opadry II 85F32410 Yellow sadrži: polivinilalkohol (delimično hidrolizovan) (E1203); titan- dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); talk (E553b) i gvožđe-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Abirateron Teva i sadržaj pakovanja

Film tableta

Duguljaste film tablete žute boje, sa utisnutom oznakom "A436" sa jedne strane i ravne sa druge strane. Dimenzije: aproksimativno 19 mm x 8,2 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/ACLAR/PVC-Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 PVC/ACLAR/PVC-Aluminijumskih blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka: Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00151-21-002 od 07.08.2023.