Bisoprolol Galenika 5mg film tableta

- Hipertenzija

- Koronarno srčano oboljenje (angina pectoris)

- Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije sa smanjenom sistolnom funkcijom leve komore uz dodatak ACE inhibitora i diuretika, i po potrebi srčanih glikozida (za dodatne informacije videti odeljak 5.1).

Doziranje

Terapiju treba početi postupno, prvo sa niskim dozama koje se onda polako povećavaju. U svim slučajevima doza treba da bude individualno prilagođena, u odnosu na puls iterapijski uspeh.

Hipertenzija

Preporučena doza je5 mg bisoprolol fumarata jednom dnevno.

Kod blage hipertenzije (dijastolni krvni pritisak do 105 mmHg) terapija sa 2,5 mg bisoprolol fumarata jednom dnevno može da bude adekvatna.

Ukoliko je neophodno, doza može da se poveća na 10 mg jednom dnevno. Dalje povećanje doze je opravdano jedino u izuzetnim slučajevima.

Maksimalna preporučena doze je20 mg jednom dnevno.

1 od 11

Koronarno oboljenje srca (angina pectoris)

Preporučena doza je 5 mg bisoprolol fumarata jednom dnevno. Ukoliko je neophodno, doza može da se poveća na 10 mg jednom dnevno. Dalje povećanje doze je opravdano jedino u izuzetnim slučajevima. Maksimalna preporučena doze je 20 mg jednom dnevno.

Stabilna hronična srčana insuficijencija

Standardna terapija hronične srčane insuficijencije sastoji se od ACE inhibitora (ili nekog blokatora angiotenzin receptora u slučaju intolerancije na ACE inhibitore), beta blokatora, diuretika i po potrebi srčanih glikozida. Potrebno je da pacijenti budu stabilni (bez akutne insuficijencije) kada se započinje terapija bisoprololom.

Preporučuje se da lekar koji propisuje terapiju ima iskustva u lečenju hronične srčane insuficijencije.

Prolazno pogoršanje srčane insuficijencije, hipotenzija ili bradikardija mogu se javiti tokom i nakon perioda titracije doze.

Doziranje:

Faza titracije

Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije zahteva fazu titracije doze.

Terapija bisoprololom se mora vršiti postepenim povećavanjem doze, prema sledećem redosledu: - 1,25 mg jednom dnevno 7 dana, ako se dobro podnosi povećati na

- 2,5 mg jednom dnevno narednih 7 dana, ako se dobro podnosi povećati na - 3,75 mg jednom dnevno narednih 7 dana, ako se dobro podnosi povećati na - 5 mg jednom dnevno naredne 4 nedelje, ako se dobro podnosi povećati na

- 7,5 mg jednom dnevno naredne 4 nedelje, ako se dobro podnosi povećati na - 10 mg jednom dnevno, kao doza održavanja.

Maksimalna preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

U periodu titracije doze preporučuje se pažljivo nadgledanje vitalnih funkcija pacijenta (srčani ritam, krvni pritisak) i bilo kakvih znakova pogoršanja srčane insuficijencije. Simptomi se mogu pojaviti već prvog dana po započinjanju terapije.

Prilagođavanje terapije

Ukoliko se preporučena maksimalna doza ne podnosi dobro, može se razmotriti postepenosmanjenje doze.

U slučaju prolaznog pogoršanja srčane insuficijencije, hipotenzije ili bradikardije preporučuje se ponovno razmatranje doze istovremeno primenjivanih lekova. Takođe, može biti neophodno privremeno smanjivanje doze bisoprolola ili obustavljanje primene bisoprolola.

Ponovno započinjanje i/ili povećavanje doze bisoprolola uvek se može razmotriti kada stanje pacijenta postane ponovo stabilno.

Ukoliko se razmatra obustavljanje terapije, neophodno je postepeno smanjivanje doze bisoprolola, pošto nagli prekid terapije može dovesti do akutnog pogoršanja stanja pacijenta.

Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije bisoprololom je uobičajeno dugotrajna terapija.

Doziranje kod specifičnih grupa pacijenata

Pacijenti sa hipertenzijom ili koronarnom bolešću srca i sa oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 mL/min.) i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dnevna doza od 10 mg bisoprolol fumarata ne sme biti prekoračena.

2 od 11

Iskustvo sa upotrebom bisoprolola kod pacijenata na dijalizi je ograničeno. Nema naznaka da je potrebna izmena režima doziranja.

Pacijenti sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom i sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega

Nema podataka o farmakokinetici bisoprolola kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Povećanje doze kod ovih pacijenata treba vršiti sa dodatnim oprezom.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Deca i adolescenti

Nema terapijskog iskustva sa bisoprololom kod dece. Njegova upotreba kod dece zbog toga se ne preporučuje.

Način primene

Film tablete treba progutati bez žvakanja sa malo tečnosti ujutru pre, tokom ili posle doručka. Trajanje terapije nije ograničeno. Zavisi od prirode i težine oboljenja.

Terapiju lekom bisoprolol ne treba naglo obustaviti, pogotovu kod pacijenata sa koronarnom srčanom bolešću jer može da dovede do akutnog pogoršanja zdravstvenog stanja pacijenta.

Ukoliko je neophodan prekid terapije, dozu treba postepeno smanjivati (tj. dozu prepoloviti u nedeljnim intervalima).

Bisoprololje kontraindikovan u hroničnoj srčanoj insuficijenciji kod pacijenata sa :

preosetljivošću na aktivnu supstancu (bisoprolol) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

akutnom srčanom insuficijencijom ili epizodom pogoršanja srčane insuficijencije koja zahteva intravensku inotropnu terapiju,

kardiogenim šokom,

AV blokom drugog ili trećeg stepena (bez pejsmekera), „sick sinus“ sindromom,

sinoatrijalnim blokom,

simptomatskombradikardijom, simptomatskomhipotenzijom, teškom bronhijalnom astmom,

teškim oblicima okluzivne bolesti perifernih arterija u kasnim fazama i Raynaud-ovog sindroma, nelečenim feohromocitomom (videti odeljak 4.4),

metaboličkom acidozom,

Posebna upozorenja:

Primena samo u hroničnoj insuficijenciji:

Terapija stabilne hronične srčane insuficijencije zahteva titraciju doze (videti odeljak 4.2)

Primena u svim indikacijama:

Terapiju bisoprololom ne treba naglo prekidati, pogotovu kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, jer to može dovesti do prolaznog pogoršanja stanja srca (videti odeljak 4.2).

Mere opreza:

Primena samo u hipertenziji ili angini pektoris:

Neophodan je oprez kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom pectoris i istovremenom srčanom insuficijencijom.

3 od 11

Primena samo u hroničnoj srčanoj insuficijenciji:

Početak lečenja bisoprololom zahteva redovno praćenje. Za doziranje i način primene leka videti odeljak 4.2.

Nema terapijskog iskustva sa lečenjem srčane insuficijencije bisoprololom kod pacijenata sa sledećim bolestima i stanjima:

- insulin zavisni diabetes mellitus (tip 1) - teško oštećenje funkcije bubrega

- teško oštećenje funkcije jetre - restriktivna kardiomiopatija - kongenitalno oboljenje srca

- hemodinamski značajna organska bolest zalistaka - infarkt miokarda tokom poslednja 3 meseca.

Primena u svim indikacijama:

Bisoprolol se mora koristiti sa oprezomkod:

- bronhospazma (bronhijalna astma, opstruktivna bolest pluća);

- diabetes mellitus-a sa izuzetno varirajućim vrednostima glukoze u krvi; simptomi hipoglikemije (npr. tahikardija, palpitacije ili znojenje) mogu da budu zamaskirani;

- strogog gladovanja;

- u toku terapije desenzitizacije. Kao i drugi beta-blokatori, bisoprolol može da poveća senzitivnost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije. Adrenalin ne postiže uvek željeni terapijski efekat u oviim slučajevima;

- AV bloka prvog stepena;

- Prinzmetal-ove angine; Primećeni su slučajevi koronarnog vazospazma. Uprkos njegovoj visokoj beta1 selektivnosti, napadi angine ne mogu biti potpuno isključeni kada se bisoprolol primenjuje kod pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom;

- okluzivne bolesti perifernih arterija (pogoršanje simptoma može da se javinaročito na početku terapije); - opšte anestezije.

Kod pacijenata koji primaju opštu anesteziju, beta-blokatori smanjuju rizik od pojave aritmija i ishemije miokarda tokom početka anestezije, intubacije i postoperativno. Prema trenutnim preporukama, postojeća terapija beta-blokatorima ne treba da bude prekinuta u slučaju hirurške intervencije. Anesteziolog mora da bude obavešten da je pacijent lečen beta-blokatorima jer to može da dovede do potencijalne interakcije sa drugim lekovima, bradiaritmije, smanjenja refleksne tahikardije i kompenzacije gubitka krvi usled oslabljenih refleksnih reakcija. Ukoliko se smatra da je neophodan prekid terapije beta-blokatorima pre hirurške intervencije, terapiju treba postepeno smanjivatii ukinuti u periodu od48 sati pre anestezije.

Kombinacija bisoprolola sa blokatorima kalcijumovih kanala tipa verapamila ili diltiazema, sa klasom I antiaritmika i sa antihipertenzivnim lekovima koji imaju centralno dejstvo obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Iako kardioselektivni (beta1) beta-blokatori imaju manji uticaj na funkciju pluća u odnosu na neselektivne beta-blokatore, kao i za sve beta-blokatore, važi da njihovu primenu treba izbegavati kod pacijenata sa opstruktivnim bolestima disajnih puteva osim ukoliko postoje opravdani klinički razlozi za njihovu upotrebu. Ukoliko postoje takvi razlozi, lek Bisoprolol Galenika treba koristiti sa oprezom. Kod pacijenata sa opstruktivnim bolestima disajnih puteva, terapiju bisoprololom treba započeti najnižom mogućom dozom i pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novih simptoma (npr. dispnea, nepodnošenje fizičke aktivnosti, kašalj). Kod bronhijalne astme ili drugih hroničnih opstruktivnih oboljenja pluća, koja mogu da izazovu pojavu simptoma, uporedo je potrebna i terapija bronhodilatatorima. Ponekad može da dođe do povećanja otpora u disajnim putevima kod bolesnika sa astmom, zbog čega može biti potrebno da se poveća doza beta2-agonista.

Pacijentima sa psorijazom ili sa psorijazom u anamnezi, beta-blokatore (npr. bisoprolol) treba propisatisamo nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika.

4 od 11

Kod pacijenata sa feohromocitomom bisoprolol može jedino da se daje nakon prethodnog davanja blokatora alfa receptora.

Pri terapiji bisoprololom simptomi tireotoksikoze mogu biti prikriveni.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

- Kalcijumski antagonisti tipa verapamila i u manjoj meri tipa diltiazema: negativan uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje. Intravensko davanje kalcijumskih antagonista tipa verapamila može da dovede do izrazite hipotenzije i AV bloka kod pacijenata na terapiji beta-blokatorima.

- Klasa I antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): moguće pojačavanje dejstva na usporavanje atrioventrikularnog sprovođenja i negativno inotropno dejstvo.

- Centralno delujući antihipertenzivni lekovi kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonodin, rimenidin): kombinacija terapije sa centralno delujućim antihipertenzivima može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije usled smanjenja centralnog simpatičkog tonusa (smanjenje pulsa i minutnog volumena, vazodilatacija). Nagli prekid terapije, posebno pred završetak terapije beta blokatorom, može da poveća rizik od ponovljene pojave hipertenzije “rebound hipertenzije”.

Kombinacije koje treba koristiti sa oprezom

Kalcijumski antagonisti tipa dihidropiridina kao što su (npr. felodipin, amlodipin): istovremena primena može da poveća rizik od nastanka hipotenzije i oštećenja funkcije ventrikularne pumpe kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Klasa III antiaritmičkih lekova (npr. amjodaron): moguće pojačano dejstvo na usporavanje atrio-ventrikularnog sprovođenja.

Parasimpatomimetički lekovi: kombinovana terapija može da produži atrioventrikularno vreme sprovođenja i poveća rizik od bradikardije.

Lokalni beta-blokatori (npr. u kapima za oči kod terapije glaukoma) mogu da pojačaju sistemski efekat bisoprolola.

Insulin i oralni antidijabetici: dovode do pojačavanja hipoglikemijskog efekta. Blokada beta-adrenoreceptora može da maskira simptome hipoglikemije.

Anestetički lekovi: smanjenje refleksne tahikardije i povećan rizik od nastanka hipotenzije (videti odeljak4.4).

Glikozidi digitalisa: smanjenje srčane frekvence, produženje atrioventrikularnog vremena sprovođenja.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): smanjuju hipotenzivno dejstvo bisoprolola

Beta-simpatomimetici (npr. dobutamin, izoprenalin): kombinacija sa bisoprololom može da smanji efekte oba leka.

Simpatomimetici koji aktiviraju beta i alfa receptore (npr. noradrenalin, adrenalin): kombinacija sa bisoprololom može demaskirati α-adrenoreceptorima posredovanu vazokonstrikciju i tako izazvati potencijalno povećanje krvnog pritiska i egzacerbaciju intermitentnih klaudikacija. Ovakve interakcije su češće kod neselektivnih beta- blokatora.

Triciklični antidepresivi, barbiturati, fenotijazini kao i drugi antihipertenzivi: mogu povećati rizik od hipotenzivnog dejstva.

Kombinacije koje treba razmotriti:

Meflokvin: povećan rizik od nastanka bradikardije.

Inhibitori monoaminooksidaze (izuzev MAO-B inhibitora): pojačan hipotenzivni efekatblokatora ali i rizik od hipertenzivne krize.

5 od 11

Trudnoća

Bisoprolol ispoljava farmakološke efekte koji mogu imati štetno dejstvo na trudnoću i/ili plod/novorođenče. Generalno, beta-blokatori smanjuju prokrvljenost placente što se dovodi u vezu sa zaostajanjem u razvoju ploda, intrauterinom smrću, abortusom ili prevremenim porođajem. Neželjena dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) mogu da se jave i kod ploda i kod novorođenčeta. Ukoliko je terapija beta-blokatorima neophodna, poželjna je primena selektivnih β1 adrenergičkih blokatora.

Bisoprolol se ne preporučuje tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Ukoliko se terapija bisoprololom smatra neophodnom, treba pratiti uteroplacentalni protok krvi i razvoj ploda. U slučaju štetnog dejstva na trudnoću ili na plod, treba razmotriti drugu terapiju. Novorođenče treba pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se mogu očekivati u prva tri dana po rođenju.

Dojenje

Nema podataka o tome da li se bisoprolol izlučuje u majčino mleko. Zbog toga se dojenje ne preporučuje tokom primene bisoprolola.

Kod pacijenata sa koronarnim oboljenjem srca bisoprolol nije pokazao uticaj na psihofizicke sposobnosti. S obzirom na individualne varijacije u reakcijama na lek, sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama može biti oslabljena. Ovo treba uzeti u obzir pogotovo na početku terapije i nakon eventualne promene terapije kao i u kombinaciji sa alkoholom.

Procena neželjenih reakcija je zasnovana na sledećim učestalostima po grupama:

često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10 000, <1/1000), veoma retko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Psihijatrijski poremećaji:

Povremeno: poremećaji sna, depresija Retko: noćne more, halucinacije

Poremećaji nervnog sistema: Često: vrtoglavica*, glavobolja* Retko: sinkopa

Poremećaji oka:

Retko: smanjeno stvaranje suza (uzeti u obzir kod pacijenata koji nose kontaktna sočiva) Veoma retko: konjunktivitis

Poremećaji uha i labirinta: Retko: poremećaj sluha

Kardiološki poremećaji:

Veoma često: bradikardija (kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom)

Često: pogoršanje postojeće srčane insuficijencije (kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom) Povremeno: poremećaj AV sprovođenja, pogoršanje već postojeće srčane insuficijencije (kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom pektoris), bradikardija (kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom pektoris)

Vaskularni poremećaji:

Često: osećaj hladnoće i trnjenja ekstremiteta, hipotenzija (posebno kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom)

6 od 11

Povremeno: ortostatska hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: bronhospazam kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili sa opstruktivnom bolešću pluća u anamnezi

Retko: alergijski rinitis

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: gastrointestinalne tegobe kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, konstipacija

Hepatobilijarni poremećaji: Retko: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Retko: hipersenzitivne reakcije (svrab, naleti crvenila, osip i angioedem)

Veoma retko: Beta-blokatori mogu da aktiviraju psorijazu, pogoršaju stanje ili dovedu do psorijaziformnog osipa, alopecija.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: Povremeno: mišićna slabost, grčevi u mišićima

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: Retko: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Često: astenija (kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom), umor* Povremeno: astenija (kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom pektoris)

Ispitivanja:

Retko: povećane vrednosti triglicerida, povećanje koncentracije enzima jetre (ALT, AST)

Odnosi se samo na pacijenate sa hipertenzijom ili anginom pektoris:

*Ovi simptomi se naročito javljaju na početku terapije. Blagi su i obično nestanu 1 do 2 nedelje nakon početka terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

7 od 11

Kod predoziranja (npr. dnevna doza od 15 mg umesto 7,5 mg) primećen je AV blok trećeg stepena, bradikardija i vrtoglavica. Uopšte, znaci predoziranja beta-blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insuficijencija i hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva prekomernog doziranja (maksimum: 2000 mg) bisoprololom kod pacijenata koji boluju od hipertenzije i/ili koronarne bolesti srca koji su imali bradikardiju i/ili hipotenziju; svi pacijenti su se oporavili.

Osetljivost na velike pojedinačne doze bisoprolola individualno izuzetno varira. Treba imati u vidu da pacijenti sa srčanom insuficijencijom mogu biti veoma osetljivi. Zbog toga je obavezno da se kod ovih pacijenata terapija započne postepenim povećavanjem doze u skladu sa šemom koja je data u odeljku 4.2.

Terapija

U načelu, ukoliko dođe do predoziranja, terapiju bisoprololom treba obustaviti i započeti suportivnu i simptomatsku terapiju. Ograničeni podaci ukazuju da se bisoprolol teško uklanja dijalizom. Na osnovu očekivanih farmakoloških dejstava i preporuka za druge beta-blokatore, sledeće opšte mere treba da budu preduzete ukoliko to klinička slika zahteva.

Bradikardija: intravenski dati atropin. Ukoliko je odgovor neadekvatan, može uz oprez da se primeni izoprenalin ili drugi lek sa pozitivnim hronotropnim dejstvom. U nekim situacijama, može biti neophodna ugradnja transvenskog pacemaker-a.

Hipotenzija: intravenski treba dati tečnost i neki od vazopresora. Intravenska primena glukagona takođe može biti korisna.

AV blok (drugi ili treći stepen): Pacijenti treba da budu pažljivo praćeni i tretirani izoprenalinom u infuziji. Ukoliko je neophodno, privremeno može da se implantira transvenski pacemaker.

Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: intravenski treba dati diuretike, pozitivne inotropne lekove kao i vazodilatatore.

Bronhospazam: primeniti bronhodilatatorsku terapiju kao što su izoprenalin, β2-simpatomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija: intravenski dati glukozu.

Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora, selektivni

ATC šifra: C07AB07

Mehanizam delovanja

Bisoprolol je visoko selektivan β1-adrenergički blokator bez intrinzičkih stimulišućih aktivnosti i bez bitne stabilizacije membrana. Jedino pokazuje nizak afinitet za β2-receptore glatkih bronhijalnih mišića i krvnih sudova kao i za β2-receptore koji regulišu metabolizam. Zbog toga se od bisoprolola u načelu ne očekuje da utiče na otpor u disajnim putevima, niti ispoljava metaboličke efekte koji se ostvaraju preko β2-receptora. β1-selektivnost bisoprolola izlazi van terapijskog doznog opsega.

Bisoprolol nema izražen negativni inotropni efekat.

Bisoprolol dostiže svoj maksimalan efekat 3-4 sata nakon oralne primene. Kao rezultat njegovog poluvremena eliminacije od 10-12 sati bisoprolol ima 24 satni efekat kada se daje jednom dnevno. Generalno, maksimalni antihipertenzivni efekat bisoprolol postiže posle 2 nedelje terapije.

Pri akutnoj primeni kod pacijenata sa koronarnom srčanom bolešću bez hronične srčane insuficijencije, bisoprolol usporava srčanu frekvenciju i smanjuje udarni volumen, što dovodi do smanjenja minutnog volumena srca i potrošnje kiseonika. Pri hroničnoj primeni smanjuje se inicijalno povećan periferni otpor.

8 od 11

Smanjenje aktivnosti renina u plazmi je predloženo kao mehanizam dejstva koji se nalazi u osnovi antihipertenzivnog dejstva beta blokatora.

Blokadom srčanih β1 receptora bisoprolol smanjuje odgovor na simpatikoadrenergičku aktivaciju. Ovo uzrokuje usporavanje srčanog ritma i kontraktilnosti čime se smanjuje srčana potrošnja kiseonika, što je željeno dejstvo kod angine pektoris udružene sa osnovnim koronarnim srčanim oboljenjem.

Hronična srčana insuficijencija:Klinička efikasnost i bezbednost

Ukupno 2647 pacijenata je bilo uključeno u CIBIS II studiju. 83% (n = 2202) je bilo u NYHA klasi III i 17% (n = 445) je bilo u NYHA klasi IV. Pacijenti su imali stabilnu simptomatsku srčanu insuficijenciju (ejekciona frakcija ≤ 35%, na osnovu ehokardiografije). Ukupan mortalitet je bio snižen sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje za 34%). Primećeno je smanjenje iznenadne smrti (3,6% u odnosu na 6,3%, relativno smanjenje za 44%) kao i smanjen broj epizoda srčane insuficijencije koji zahtevaju hospitalizaciju (12% u odnosu na 17,6%, relativno smanjenje za 36%). Pokazano je značajno poboljšanje funkcionalnog statusa na osnovu NYHA klasifikacije. Tokom uvođenja terapije bisoprololom i titracije doza, pacijenti su hospitalizovani zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne dekompenzacije (4,97%), ali navedene pojave se nisu češće javljale u poređenju sa placebo grupom (0%, 0,3% i 6,74%). Broj onesposobljavajućih i moždanih udara sa smrtnim ishodom tokom ukupnog trajanja studije je bio 20 u grupi sa bisoprololom i 15 u placebo grupi.

U CIBIS III studiji je učestvovalo 1010 pacijenata starosti ≥ 65 godina sa blagom do umerenom hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF; NYHA klasa II ili III) i ejekcionom frakcijom leve komore ≤ 35%, a koji nisu prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima, beta-blokatorima, ili blokatorima angiotenzinskih receptora. Pacijenti su bili lečeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila od 6 do 24 meseca, nakon početne šestomesečne monoterapije bisoprololom ili enalaprilom. Uočeno je češće pogoršanje hronične srčane insuficijencije kada je bisoprolol bio korišćen kao monoterapija tokom prvih 6 meseci. U per-protokolarnoj analizi nije dokazana inferiornost prvo primenjenog bisoprolola u poređenju sa prvo primenjenim enalaprilom, iako je pokazano da dve strategije započinjanja tretmana hronične srčane insuficijencije imaju slične stope smrtnosti i hospitalizacije na kraju studije (32,4% u grupi u koja je prvo lečena bisoprololom prema 33,1 % u grupi u koja je prvo lečena enalaprilom, u per-protokolarnoj populaciji). Studija je pokazala da se bisoprolol može koristiti kod starijih pacijenata sa blagom do umerenom hroničnom srčanom insuficijencijom.

Resorpcija

Više od 90% oralne doze bisoprolola se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Resorpcija je nezavisna od unosa hrane.

Efekat prvog prolaza je ≤10%. Posledica je apsolutna bioraspoloživost od približno 90% nakon oralne primene.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi 3,5 L/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine plazme iznosi oko 30%.

Metabolizam i eliminacija

Bisoprolol se uklanja iz organizma putem dva jednako efektivna puta, 50% se transformiše u neaktivne metabolite u jetri koji se onda izlučuju putem bubrega, a 50% se izlučuje u nemetabolisanom obliku bubrezima. Kako se eliminacija podjednako vrši i putem jetre i putem bubrega, u načelu nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetreili bubrega (videti odeljak4.2).

Ukupni klirens je oko 15 L/sat. Poluvreme eliminacije iz plazme iznosi 10 do 12 sati (videti odeljak 5.1)

Linearnost

Kinetika bisoprolola je linearna i nezavisna od uzrasta pacijenta.

Posebne populacije

9 od 11

Kako se eliminacija podjednako vrši i putem jetre i putem bubrega, u načelu nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrežneinsuficijencije.

Farmakokinetika kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom i istovremenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega nije proučavana.

Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA III) vrednosti bisoprolola u plazmi su povećane, a poluvreme eliminacije produženo u odnosu na zdrave ispitanike. Maksimalne koncentracije u plazmi u ravnotežnom stanju su 64 ± 21 nanograma/mL kod doze od 10 mg/dan, a poluvreme eliminacije iznosi 17 ± 5 sati.

Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, studija genotoksičnosti ili studija karcinogenosti.

Reprodukcija

U studijama reproduktivne toksikologije bisoprolol nije imao uticaja na plodnost ili reproduktivno ponašanje.

Kao i kod drugih beta-blokatora, velike doze bisoprolola deluju toksično kako na majku (smanjen unos hrane i gubitak telesne mase) tako i na embrion/fetus (povećana učestalost resorpcije, manja telesna masa mladunaca na rođenju, zastoj u fizičkom razvoju), ali bez teratogenosti.

Sadržaj pomoćnih supstanci 2,5 mg film tableta Jezgro film tablete:

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; celuloza, mikrokristalna (tip 102); skrob, kukuruzni;

silicijum – dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry white 03C280000 (hipromeloza 2910; titan-dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); makrogol 8000 (E1521))

Sadržaj pomoćnih supstanci 5 mg film tableta: Jezgro film tablete:

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; celuloza, mikrokristalna (tip 102); skrob, kukuruzni;

silicijum – dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry pink 03C24011 (hipromeloza 2910; titan-dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); makrogol 8000 (E1521); FD&C Red #40 aluminium lake(E129))

Nije primenjivo

10 od 11

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvatiu originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji od Alu/PVC i PVC/PVdC trake, u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija, u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.