Abirateron Viatris 500mg film tableta

Lek Abirateron Viatris je indikovan u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom za:

terapiju novodijagnostikovanog hormonski osetljivog metastatskog kancera prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. Androgen deprivation therapy, ADT) (videti odeljak5.1)

terapiju metastatskog kanera prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome

1 od 26

bolesti ili su simptomi bolesti blagi nakon neuspešne androgen deprivacione terapije, i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak5.1)

terapiju metastatskog kancera prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom ili posle hemioterapijskog režima zasnovanog nadocetakselu.

Ovaj lek treba da propiše odgovarajući zdravstveni radnik.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dve tablete od 500 mg ili jedna tableta od 1000 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne sme uzimati sa hranom (videti odeljak „Način primene“ u nastavku teksta). Uzimanje ovih tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost abirateronu (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Za mHSPC, lek Abirateron Viatris se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona jednom dnevno. Za mCRPC, lek Abirateron Viatris se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona jednom dnevno.

Medicinska kastracija sa analozima hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) treba da se nastavi tokom terapije abirateronom kod pacijenata kodkojih nije izvršena hirurška kastracija.

Preporučeno praćenje

Pre započinjanja terapije treba izmeriti vrednosti transaminaza u serumu, zatim to merenje ponavljati na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom mesečno. Ipak, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedelje u toku prva tri meseca terapije i jednom mesečno nakon toga (videti odeljak4.4).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalemijom ili kod kojih se razvije hipokalemija tokom terapije lekom Abirateron Viatris, razmotriti održavanje koncentracije kalijuma kod tog pacijenta na ≥ 4,0 mM.

Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost stepena ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edeme i druge toksičnosti koje nisu izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti odgovarajuću medicinsku pomoć. Terapiju lekom Abirateron Viatris ne treba ponovo započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na stepen 1 ili na početne vrednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza bilo leka Abirateron Viatris, prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sutradan uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta iznad gornje granice normale [GGN]), terapiju treba odmah obustaviti (videti odeljak 4.4). Kada se vrednosti funkcionalnih testova jetre pacijenta vrate na početne vrednosti, može se ponovo uvesti terapija, ali sa smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se ponovo započinje terapija, vrednost transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dve nedelje tokom tri meseca, a potom jednom mesečno. Ako se hepatotoksičnost ponovo pojavi, i sa smanjenom dozom od 500 mgdnevno, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenta u bilo kom trenutku razvije teška hepatotoksičnost (vrednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale), terapiju treba prekinuti i više je nezapočinjati.

2 od 26

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa kanerom prostate i teškim oštećenjem funkije bubrega. Savetuje se oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.

Pokazano je da umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primene pojedinačnih oralnih doza abirateronacetata od 1000 mg (videti odeljak 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti višestrukih doza abirateronacetata kada se daje pacijentima sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Kod ovih pacijenata nije moguće predvideti prilagođavanje doze. Primenu leka Abirateron Viatris treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist primene treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abirateron Viatris se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene leka Abirateron Viatris u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene

Lek Abirateron Viatris je namenjen za oralnu upotrebu.

Tabletu (tablete) treba uzeti kao pojedinačnu dozu jednom dnevno na prazan stomak. Lek Abirateron Viatris treba najmanje dva sata posle jela, i potom, pošto se tablete progutaju, nikakvu hranu ne treba uzimati još najmanje jedan sat. Tabletu (tablete) jačine 500 mgtreba progutati celu (cele), sa vodom. Tablete leka Abirateron Viatris jačine 1000 mg se mogu podeliti radi lakšeg gutanja. Tabletu (tablete) jačine 1000 mg treba progutati sa vodom.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Žene koje su trudne ili koje bi mogle biti trudne (videti odeljak4.6).

- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase C (videti odeljke 4.2, 4.4, i5.2)).

- Lek Abirateron Viatris sa prednizonom ili prednozolonom je kontraindikovan u kombinaciji sa Ra-223.

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija zbog prekomerne koncentracije mineralokortikoida

Lek Abirateron Viatris može izazvati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti (videti odeljak 4.8) kao posledicu povećanja koncentracije mineralokortikoida usled inhibicije enzima CYP17 (videti odeljak 5.1). Istovremena primena sa kortikosteroidima suprimira oslobađanje adenokortikotropnog hormona (ACTH) što dovodi do smanjene incidence i težine ovih neželjenih reakcija. Potreban je oprez pri lečenju pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti pogoršana povećanjem krvnog pritiska, hipokalemijom (npr. kod onih koji uzimaju kardiotonične glikozide), ili zadržavanjem tečnosti (npr. kod onih sa srčanom insuficijencijom, teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i kod onih sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije).

Lek Abirateron Viatris treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima u

3 od 26

anamnezi. U studiji faze 3 sprovedene sa abirateronom nisu uključeni pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajem u prethodnih 6 meseci, pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV (studije 3011 i302) po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association) ili pacijenti kod kojih je izmerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtevaju medicinsku terapiju su bili isključeni iz studija 3011 i 302. Nije utvrđena bezbednost kod pacijenata koji imaju ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (u studijama 3011 i 302) (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pre lečenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca u anamnezi) treba razmotriti dobijanje procene srčane funkcije (npr. ehokardiogram). Pre terapije lekom Abirateron Viatris, treba lečiti srčanu insuficijenciju i optimizirati srčanu funkciju. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma u serumu, retenciju tečnosti (povećanje telesne mase, periferni edemi), i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2 nedelje u toku 3 meseca i nakon toga jednom mesečno i korigovati primećena odstupanja. Produženje QT intervala je bilo primećeno kod pacijenata koji su imali hipokalemiju povezanu sa primenom abiraterona. Treba proceniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, sprovesti odgovarajuće mere i razmotriti ukidanje ove terapije ako postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (videti odeljak4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do znatnog povećanja vrednosti enzima jetre zbog čega je prekidana terapija ili je doza modifikovana (videti odeljak 4.8). Vrednosti transaminaza u serumu treba meriti pre započinjanja terapije, na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije i potom jednom mesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba izmeriti vrednost transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku vrednost ALT ili AST povećaju više odpetostruke vrednosti gornje granice normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti samo kada se vrednosti funkcionalnih testova jetre pacijenta vrate na početnei sa smanjenom dozom (videti odeljak 4.2).

Ako pacijenti razviju tešku hepatotoksičnost (vrednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku dok su na terapiji, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi podržali upotrebu abiraterona u ovoj populaciji.

Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti višestrukih doza abirateronacetata kada se primenjuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Primenu leka Abirateron Viatris treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek Abirateron Viatris se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

U periodu postmarketinškog praćenja, bili su prijavljeni retki slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti deo 4.8.).

Obustava primene kortikosteroida i rešavanje stresnih situacija

Savetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne insuficijencije ukoliko se kod pacijenata obustavi terapija prednizonom ili prednizolonom. Ako se nastavi sa davanjem leka Abirateron Viatris i pošto se obustavi primena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se na

4 od 26

vreme uočili simptomi prekomernog povećanih koncentracija mineralokortikoida (videti informacije u prethodnom tekstu).

Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon, a koji su izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primena povećanih doza kortikosteroida pre, tokom i posle stresnih situacija.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim kanerom prostate može doći do smanjenja gustine kostiju. Kombinovana primena leka Abirateron Viatris sa glukokokortikoidima može da pojača taj uticaj.

Prethodna upotreba ketokonazola

Može se očekivati niži stepen odgovora na terapiju kod pacijenata koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za kancer prostate.

Hiperglikemija

Upotreba glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato treba često meriti vrednosti šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada su abirateronacetat plus prednizon/prednizolon davani pacijentima sa već postojećim dijabetesom koji su primali pioglitazon ili repaglinid (videti odeljak 4.5); stoga, šećer u krvi treba često meriti kod pacijenata sa dijabetesom.

Upotreba sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene abiraterona sa citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Mogući rizici

Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate uključujući i one koji su na terapiji lekom Abirateron Viatris.

Uticaj na skeletne mišiće

Slučajevi miopatije i rabdomiolize su bili prijavljeni kod pacijenata koji su lečeni abirateronacetatom. Većina slučajeva se razvila unutar prvih 6 meseci terapije i povukla se nakon obustavljanja primene abirateronacetata. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.

Interakcije sa drugim lekovima

Primenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbegavati, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika od smanjenja izloženosti abirateronu (videti odeljak 4.5).

Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa Ra-223

Primena abiraterona i prednizona/prednizolona u kombinaciji sa Ra-223 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) zbog povećanog rizika od preloma i trenda povećanja smrtnosti među pacijentima sa kancerom prostate, koji nemaju simptome ili imaju samo blage simptome, kao što je primećeno u kliničkim studijama.

Preporučuje se da se naknadno lečenje sa Ra-223 ne započne najmanje 5 dana nakon poslednje primene leka Abirateron Viatris u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom.

Pomoćne supstancesa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.

5 od 26

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinskije„bez natrijuma“.

Uticaj hrane na abirateron

Primena sa hranom značajno povećava resorpciju abiraterona. Nisu utvrđene efikasnost i bezbednost kada se uzima sa hranom, zato se ovaj lek se ne sme uzimati sa hranom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Mogući uticaj drugih lekova na izloženost abirateronu

U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija, kod zdravih ispitanika koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg u toku 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateronacetata od 1000 mg, srednja vrednost PIK∞ abiraterona u plazmi je bila smanjena za 55%.

Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum)) treba izbegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa.

U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, nije imala klinički značajano dejstvo na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući uticaj na izloženost drugim lekovima

Abirateron je inhibitor hepatičnih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji metabolišu lekove.

U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateronacetata (uz prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfanu povećana je približno 2,9 puta. PIK24 za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana je za oko 33%.

Savetuje se oprez kada se abirateronacetat primenjuje sa lekovima koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, posebno sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolišu putem CYP2D6. Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (poslednja tri leka iziskuju CYP2D6 za formiranje njihovih aktivnih metabolita koji imaju analgetskodejstvo).

U ispitivanju interakcija lekova koji se metabolišu putem CYP2C8, kod zdravih ispitanika, vrednost PIK pioglitazona je bila povećana za 46% i vrednosti PIK za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona, bile su smanjene za 10% za svaki, kada se pioglitazon davao zajedno sa pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateronacetata. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znaka toksičnosti povezanih sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom, ako se primenjuju istovremeno. Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (videti odeljak 4.4).

In vitro je pokazano da glavni metaboliti abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat inhibiraju hepatično preuzimanje transporterom OATP1B1 i za posledicu, mogu da povećaju koncentraciju lekova koji se eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.

Primena sa lekovima koji produžavaju QT interval

Zbog toga što androgen deprivaciona terapija može da produži QT interval, savetuje se oprez kada se lek Abirateron Viatris primenjuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes kao što su klasa IA antiaritmika (npr. hinidin, diizopiramid) ili klasa III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin,

6 od 26

antipsihotici, itd.

Primena sa spironolaktonom

Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća vrednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primena sa lekom Abirateron Viatris se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primeni abiraterona tokom trudnoće kod žena, budući da ovaj lek uopšte nije namenjen za primenu kod žena u reproduktivnom periodu.

Kontracepcija muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz još neko efektivno sredstvo kontracepcije. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Trudnoća

Lek Abirateron Viatris nije namenjen za primenu kod žena i kontraindikovan je kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (videti odeljke4.3 i 5.3).

Dojenje

Lek Abirateron Viatris nije namenjen za primenu kod žena.

Plodnost

Abirateronacetat utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ovi uticajipotpuno reverzibilni (videti odeljak 5.3).

Lek Abirateron Viatris nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U analizi neželjenih reakcija kombinovanih kliničkih studija faze 3 sa lekom Abirateron Viatris, neželjene reakcije koje su bile zabeležene kod ≥10% pacijenata bile su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija, infekcija urinarnog trakta i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze.

Druge važne neželjene reakcije uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Abirateron može da izazove hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti, kao farmakodinamske posledice mehanizma dejstva. U fazi 3 studija, očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije bile su češće zabeležene kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat nego kod onih koji su dobijali placebo: hipokalemija 18% prema 8%, hipertenzija 22% prema 16% i retencija tečnosti (periferni edem) 23% prema 17%. Kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, hipokalemija stepena 3 i 4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) je zabeležena kod 6% prema 1% pacijenata, hipertenzija stepena 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabeležena su kod 7%, prema 5% pacijenata a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 su zabeleženi kod 1% prema 1% pacijenata. Uopšteno, mineralokortikoidne reakcije su uspešno medicinski kontrolisane. Istovremena primena kortikosteroida

7 od 26

smanjuje incidencu i težinu ovih neželjenih reakcija (videti odeljak4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U studijama sa pacijentima koji imaju metastatski uznapredovali kancer prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji, abirateron je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa manjim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg ili 10 mg na dan zavisno od indikacije).

Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom periodu navedene su u niže, po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazivana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima i postmarketinški

Klasa Sistema Organa Infekcije i infestacije

Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalnii medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Neželjena reakcija i učestalost veoma često: infekcija urinarnog trakta često: sepsa

nepoznato: anafilaktičke reakcije povremeno: adrenalna insuficijencija veoma često: hipokalemija često:hipertrigliceridemija

često: srčana insuficijencija*, angina pektoris, atrijalna fibrilacija, tahikardija

povremeno: druge aritmije

nepoznato: infarkt miokarda, produženje QT intervala (videti odeljke 4.4 i 4.5)

veoma često: hipertenzija retko: alergijski alveolitisa

veoma često: dijareja često: dispepsija

veoma često: povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartataminotransferazeb

retko: fulminantni hepatitis, akutna insuficijencija jetre

često: osip

povremeno: miopatija, rabdomioliza

često: hematurija

veoma često: periferni edem

često: frakture**

* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju, disfunkciju leve komore i smanjenje ejekcionefrakcije

** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patološkihfraktura a Spontani izveštaji iz postmarketinškogiskustva

b Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze uključuje povećanje vrednosti ALT, povećanje vrednosti AST i poremećaj funkcijujetre.

8 od 26

Kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat zabeležene su sledeće neželjene reakcije stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalemija 5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze 4%; hipertenzija 6%; frakture 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, kod 1% pacijenata. Hipertrigliceridemija i angina pektoris stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarnog trakta, povećana vrednost alanin aminotransferaze i/ili povećana vrednost aspartat aminotransferaze, hipokalemija, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture stepena 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabeleženi su kod < 1% pacijenata.

Veća incidenca hipetenzije i hipokalemije je zabeležena kod hormonski osetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je bila prijavljena kod 36,7% pacijenata kod hormonski osetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u studiji 302. Hipokalemija je zabeležena kod 20,4% pacijenata kod hormonski osetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2% pacijenata u studiji 301 odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.

Incidenca i težina neželjenih događaja je bila veća u podgrupi pacijenata sa početnom vrednosti ECOG funkcionalnog statusa jednakoj 2, prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i takođe kod starijih pacijenata (≥75godina).

Opis odabranih neželjenih reakcija Kardiovaskularne reakcije

Iz tri studije faze 3 isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 meseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom insuficijencijom klase II do IV po klasifikaciji NYHA (studije 3011 i 302) ili kod kojih je izmerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su uzimali aktivnu supstancu i koji su dobijali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja i iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze 3 kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo bila je sledeća: atrijalna fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na0,5%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povećanim vrednostima ALT, AST i ukupnog bilirubina zabeležena je kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat. U kliničkim studijama faze 3, hepatotoksičnost stepena 3 i 4, (npr. vrednosti ALT ili AST povišene > 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1.5 x GGN) zabeleženo je kod približno 6% pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, tipično tokom prva tri meseca po započinjanju terapije. U studiji 3011, hepatotoksičnost stepena 3 ili 4 je zabeležena kod 8,4% pacijenata koji su uzimali abirateron. Deset pacijenata koji su uzimali abirateron su bili isključeni iz studije zbog hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost stepena 2, šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost stepena 3 i dva pacijenta su imala stepen 4 hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze 3, verovatnoća da će doći do povećanja vrednosti funkcionalnih testova jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrednost ALT ili AST bila povećana i pre uvođenja ispitivane terapije u odnosu na one pacijente čije su početne vrednosti bile normalne. Kada je zabeleženo povećanje vrednosti bilo ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrednosti bilirubina > 3 x GGN, abirateronacetat je obustavljan privremeno ili trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrednosti funkcionalnih testova jetre (videti odeljak 4.4). Kod ova dva pacijenta kod kojih su na početku vrednosti parametara funkcije jetre bile normalne došlo je do porasta vrednosti ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba pacijenta došlo je do

9 od 26

normalizacije vrednosti funkcionalnih testova jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi se nisu ponovili. U studiji 302, porast vrednosti ALT ili AST stepena 3 ili 4 je bio zabeležen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su uzimali abirateron- acetat. Povećane vrednosti aminotransferaza povukle su se kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim višestrukim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta sa porastom vrednosti AST približno 3 nedelje nakon poslednje doze abirateronacetata). U kliničkim studijama faze 3, prekid terapije zbog povećanja vrednosti ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre je bio prijavljen kod 1,1% pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i 0,6% pacijenata koji su dobijali placebo; nisu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnogdogađaja.

U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili značajnim abnormalnostima u funkcionalnim testovima jetre. Iz studije 3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrednošću ALT i AST > 2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN ili pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre; pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja kao posledicom disfunkcije jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN i odsustvom metastaza na jetri i pacijenti sa metastazama na jetri i vrednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nisu bili podobni, a pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su bili isključeni. Povećanje vrednosti funkcionalnih testova jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rešavalo se odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto se vrednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao na početku ispitivanja (videti odeljak 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod pacijenata čije su vrednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije poznato koliko je bezbedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nijerazjašnjen.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Iskustvo vezano za predoziranje abirateronomkod ljudi je ograničeno.

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti primenu leka i preduzeti opšte potporne mere, uključujući monitoring za aritmije, hipokalemiju i znake i simptome retencije tečnosti. Treba kontrolisati i funkciju jetre.

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski antagonisti i srodni lekovi ATC šifra: L02BX03

10 od 26

Mehanizamdejstva

Abirateronacetat se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Preciznije, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim se eksprimira i potreban je za biosintezu androgena u tkivima tumora testisa, nadbubrežnih žlezda i prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno cepanjem C17,20 veze u prekursor androstendion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije mineralokortikoida u nadbubrežnim žlezdama (videti odeljak4.4).

Androgen-senzitivni kancer prostate odgovara na terapiju kojom se smanjuju koncentracije androgena. Androgen deprivacione terapije kao što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utiče na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlezdama ili u tumoru. Terapija lekom Abirateron Viatris smanjuje koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (kada se koriste komercijalni testovi) kada se primenjujeuz analoge LHRH (ili uz orhiektomiju).

Farmakodinamskodejstvo

Lek Abirateron Viatris snižava koncentraciju testosterona i drugih androgena u serumu do koncentracija manjih od onih koji se postižu primenom samih analoga LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17 enzima koji je potreban za biosintezu androgena. Antigen specifičan za prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa kancerom prostate. U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali placebo, postignuto je smanjenje vrednosti PSA za najmanje 50% u odnosu na početnevrednosti.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane placebo-kontrolisane kliničke studije faze 3 (studije 3011, 302 i 301) kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. Studija 3011 je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim (unutar 3 meseca od randomizacije) mHSPC koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sledeća 3 faktora rizika: (1) Gleason skor ≥ 8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku kostiju; (3) prisustvo merljivih visceralnih (isključujući oboljenja limfnih nodusa) metastaza. U aktivnoj grupi (grupa koja uzima aktivnu supstancu), lek abirateronacetat je bio primenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno dodatno uz androgen deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH agonisti ili orhiektomija) što je bila standardna terapija. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primili ADT i placebo umesto abirateronacetata i prednizona. Studija 302 je uključivala pacijente koji nisu primali docetaksel; dok su u studiju 301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel. Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti orhiektomiji. U aktivnoj grupi, lek abirateronacetat je primenjivan u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi su dobijali placebo i malu dozu prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta na dan.

Same promene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvek kliničku korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti nastave sa terapijom primenjenom u studiji, dok se ne ustanove kriterijumi za prekidanje terapije kako je navedeno u tekstu ispod za svaku studiju.

U svim studijama primena spironolaktona nije bila dozvoljena jer se spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća vrednostiPSA.

Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostikovanim mHSPC visokog rizika)

U studiji 3011, (n=1199) medijana starosti uključenih pacijenata je bila 67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali abirateronacetat prema rasnoj pripadnosti, bio je sledeći: bela rasa 832 (69,4%), azijati 246 (20,5%) crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%), nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 (0,3%) američka indijanca ili domorodaca sa Aljaske. Vrednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili 1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu, nekontrolisanom

11 od 26

hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni. Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji, radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski kancer prostate su bili isključeni sa izuzetkom od najviše 3 meseca androgen deprivacione terapije (ADT) ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili hirurškog zahvata za lečenje simptoma koji su rezultat metastatskog oboljenja. Primarni ko-parametri praćenja efikasnosti terapije su bili ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS). Medijana početne vrednosti rezultata bola, mereno prema kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) bila je 2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz primarne ko-parametre praćenja ishoda, korist je takođe procenjivana i vremenom do pojave događaja povezanih sa koštanim sistemom (engl. skeletal-related event, SRE), vremenom do sledeće terapije za kancer prostate, vremenom do započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije bola i vremenom do progresije vrednosti PSA. Terapija se nastavila do progresije bolesti, povlačenja pristanka, pojavom neprihvatljive toksičnosti ilismrti.

Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao vreme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili progresiju lezija mekog tkiva prema CT ili MR snimku (prema kriterijumima RECIST 1,1).

Zabeležena je značajna razlika u rPSF između ispitivanih grupa (videti Tabelu 2 i Sliku 1)

Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana analiza; Intent–to-treat populacija (Studija PCR3011)

AA-P Placebo

Randomizovani ispitanici Događaj

Cenzurisano

Vreme do događaja (meseci)

Medijana (95% CI)

Raspon

p-vrednosta

Hazard ratio (95% CI)b

597

239 (40,0%) 358 (60,0%)

33,02 (29,57; NP) (0,0+; 41,0+)

< 0,0001

0,466 (0,394;0,550)

602

354 (58,8%) 248 (41,2%)

14,78 (14,69; 18,27) (0,0+; 40,6+)

Napomena: +=cenzurisano zapažanje, NP=nije procenjivo. Radiografska progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja. AA-P=ispitanici koji su primili abirateronacetati prednizon.

CI –interval pouzdanosti

a p-vrednost je iz log-rangtesta stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).

b Hazard ratio je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. Hazard ratio <1 je u korist AA-P Intent-to-treatpopulacija –grupa pacijenata planirana za lečenje

12 od 26

Slika 1: Kaplan-Meier grafički prikaz preživljavanja bez radoigrafske progresije; Intent-to-treat populacija (Studija PCR3011)

Statistički značajno poboljšanje u OS u korist grupe koja je uzimala AA-P sa ADT bilo je zabeleženo sa 34%-nim smanjenjem rizika od smrti u odnosu na grupu koja je dobijala placebo sa ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p< 0,0001) (videti Tabelu 3 i Sliku 2).

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih abirateron acetatom ili placebom u ispitivanju PCR3011 (intent-to-treat analiza)

Ukupno preživljavanje

Smrtni ishodi(%) Medijana preživljavanja (meseci)

Abirateronacetat sa prednizonom (N=597) 275 (46%) 53,3

Placebo (N=602)

343 (57%) 36.5,

(95% CI) Hazard ratio (95% CI)1

(48,2; NP) (33,5; 40,0) 0,66 (0,56;0,78)

NP=nije procenjivo

1 Hazard ratio je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda. Hazard ratio <1 je u korist AA-P Intent-to-treat–grupa pacijenata predviđenih za lečenje

13 od 26

Slika 2: Kaplan-Meier grafički prikaz ukupnog preživljavanja; Intent-to-treat populacija u analizi ispitivanja PCR3011

Analize podgrupa dosledno ukazuju na prednost u terapiji abirateronacetatom. Terapijsko dejstvo AA-P na rPFS i OS u svim prethodno definisanim podgrupama je bio pozitivan i konzistentan u celokupnoj ispitivanoj populaciji, osim za pogrupu ECOG rezultata 2 gde nije zabeležen trend koristi, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje značajnog zaključka.

U dodatku na zabeležena poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS, korist je dokazana za abirateronacetat u odnosu na primenu placeba u svim prospektivno definisanim sekundarnim parametrima praćenja ishoda.

Studija 302 (pacijenti koji nisu primali hemioterapiju)

U ovu studiju su uključivani pacijenti koji nisu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatični ili su imali blage simptome i kod kojih hemioterapija još uvek nije bila klinički indikovana. Rezultat od 0-1 na kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) za najjaču bol u poslednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a rezultat od 2-3 je smatran blagosimptomatski.

U studiji 302, (n=1088) medijana starosti uključenih pacijenata je bila 71 godina za pacijente koji su uzimali abirateronacetat uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, prema rasnoj pripadnosti, bio je sledeći: bela rasa 520 (95,4%), crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). Funkcionalni status prema ECOG klasifikaciji je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24% pacijenata u obe grupe. Pedeset procenata pacijenata su imali samo metastaze na kostima, dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima ili limfnim nodusima i 19% pacijenata je imalo samo metastaze na mekom tkivu ili limfnom nodusu. Pacijenti sa visceralnim mestastazama su bili isključeni. Primarni ko-parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Dodatno uz primarne ko-parametre praćenja ishoda, korist je takođe procenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol kancerskog porekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do progresije

14 od 26

vrednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne Grupe za Kancer Prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vreme potvrđene radiografske progresije po nahođenjuistraživača.

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procenjeno upotrebom studija sekvencijalnih slika (engl. sequential imaging studies), kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na kostima) i modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen centralni pregled radiografske proceneprogresije.

U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji su dobijali abirateronacetat i 251 (46%) pacijenata koji su dobijali placebo su imali radiografske dokaze progresije ili je kod njih došlo do smrtnog ishoda. Primećena je značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (videti Tabelu 4 i Sliku 3).

Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su dobijali abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnuorhiektomiju

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS)

Progresija ili smrtni ishod Medijana rPFS u mesecima (95% CI)

p-vrednost* Hazard ratio** (95% CI)

Abirateron acetat

(N = 546)

150 (28%) Nije dostignuto (11,66; NP)

< 0,0001 0,425 (0,347; 0,522)

Placebo (N = 542)

251 (46%) 8,3

(8,12; 8,54)

NP = Nije procenjeno

* p-vrednost je izvedena iz log-rangtesta stratifikovanog prema početnoj vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili1)

** Hazard ratio< 1 favorizuje abirateronacetat

15 od 26

Slika 3: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radigrafske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

AA= Abirateronacetat

Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procena rPFS od strane istraživača, izvršena je kao analiza praćenja osetljivosti i prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.

Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 336 (62%) u grupi koja je dobijala placebo. Terapija abirateronacetatom smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrtnog ishoda za 47% u odnosu na placebo (HR=0,530; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,451; 0,623; p< 0,0001). Medijana rPFS je 16,5 meseci u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 8,3 meseca u grupi koja je dobijalaplacebo.

16 od 26

Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod pacijenata koji su primali abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili su imali prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) - ProcenaIstraživača)

Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS)

Progresija ili smrtni ishod Medijana rPFS u mesecima (95% CI)

p-vrednost*

Abirateronacetat (N = 546)

271 (50%) 16,5

(13,80; 16,79)

< 0,0001

Placebo (N = 542)

336 (62%) 8,3

(8,05; 9,43)

Hazard ratio** 0,530 (0,451; 0,623) (95% CI)

*p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema početnoj vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)

** Hazard ratio< 1 daje prednostabirateronacetatu

Slika 4: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radiografske progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) -Procena Istraživača)

AA= Abirateronacetat

17 od 26

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 333 zabeležena smrtna ishoda. Studija je bila otvorena (engl. unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateronacetatom. Ukupno preživljavanje je bilo duže sa abirateronacetatom nego sa placebom, sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nisu bili kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unapred utvrđenu granicu obustavljanja za statističku značajnost (videti Tabelu 4). Nastavlja se praćenje preživljavanja nakon ove interim analize(IA).

Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena nakon 741 zabeležena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 meseci). Smrtni ishod je registrovan kod 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateronacetat, u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo. Pokazana je statistički značajna korist u ukupnom preživljavanju u korist grupe koja je uzimala abirateronacetat kroz smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijane OS od 4,4 meseca (abirateronacetat 34,7 meseca; placebo 30,3 meseca) (videti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano iako je 44% pacijenata u placebo grupi dobilo lek abirateronacetat kao narednu terapiju.

Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Interim analiza preživljavanja Smrtni ishodi (%)

Medijana preživljavanja (meseci) (95% CI)

p-vrednost* Hazard ratio** (95% CI)

Završna analiza preživljavanja Smrtni ishodi (%)

Medijana ukupnog preživljavanja u mesecima (95% CI)

p-vrednsot*

Hazard ratio** (95% CI)

NP- Nije procenjeno

CI –interval pouzdanosti

Abirateronacetat (N = 546)

147 (27%) nijedostignuto

(NP; NP)

354 (65%)

34,7 (32,7;36,8)

0,0097

0,752 (0,606; 0,934)

0,0033

0,806 (0.697; 0.931)

Placebo (N = 542)

186 (34%) 27,2

(25,95; NP)

387 (71%)

30,3 (28,7; 33,3)

*p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema početnoj vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)

**Hazard ratio 1 daje prednost abirateronacetatu

18 od 26

Slika 5: Kaplan-Meier krive preživljavanja kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna analiza

AA= Abirateronacetat

Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist terapije abirateronacetatom u odnosu na placeboje pokazana u svim sekundarnim parametrima praćenja ishoda, kao što sledi:

Vreme do progresije vrednosti PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2: Medijana vremena do progresije vrednosti PSA je bila 11,1 mesec za pacijente koji su uzimali abirateronacetat i5,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vreme do progresije vrednosti PSA je bilo približno udvostručeno sa terapijom abirateronacetatom (HR=0,488). Udeo ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja je uzimala abirateron nego u grupi koja je dobijala placebo (62% prema 24%; p< 0,0001). Od ispitanika sa merljivim oboljenjem mekog tkiva je uz terapiju abirateronacetatom uočen značajno povećan broj potpunih ili delimičnih tumorskih odgovora.

Vreme do upotrebe opijata za kancerski bol: Medijana vremena do upotrebe opijata za bol kancera prostate, u vreme završne analize, bilo je 33,4 meseca za pacijente koji su uzimali abirateronacetat, dok je u grupi koja je dobijala placebo iznosila 23,4 meseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Vreme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 meseca kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i 16,8 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Vreme do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa za ≥ 1 stepen: Medijana vremena do pogoršanja vrednosti ECOG funkcionalnog statusa za ≥ 1 stepen je iznosila 12,3 meseci kod pacijenata koji su uzimali abirateronacetat i 10,9 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95%

19 od 26

CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Sledeći parametri efikasnosti studije su pokazal statistički značajnu prednost u korist terapije abirateronacetatom:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovor je definisan kao udeo ispitanika sa merljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne merljive lezije, engl. measurable disease) koji su dostigli potpun ili delimičan odgovor prema RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog nodusa bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udeo ispitanika sa merljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron i 16% u grupi koja je dobijala placebo (p < 0,0001).

Bol: Terapija abirateronacetatom je značajno smanjila rizik od progresije intenziteta prosečnog bola za 18% u poređenju sa placebom (p=0,0490). Medijana vremena do progresije je bila 26,7 meseci u grupi pacijenata koja je uzimala abirateron i 18,4 meseciu grupi koja je dobijalaplacebo.

Vreme do smanjenja FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupan rezultat): Terapija abirateronacetatom je smanjila rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P (ukupan rezultat) je bila 12,7 meseci u grupi koja je uzimala abirateronacetat i 8,3 meseca u grupi koja je dobijala placebo.

Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)

Studija 301 je uključila pacijente koji su prethodno primali docetaksel. Nije bilo potrebno da kod pacijenta koji su primali docetaksel dođe do progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede do prekida terapije. Pacijenti su održavani na studijskoj terapiji sve do progresije vrednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na početne/najniže vrednosti za svakog pacijenta) uz protokolom definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno primali ketokonazol kao terapiju za kancer prostate. Primarni parameter praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.

Medijana starosti uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95). Broj pacijenata koji su uzimali abirateronacetat prema rasnim grupama bio je sledeći: bela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), azijati 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11% uključenih pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata su imali radiografske dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrednosti PSA; 70% pacijenata su prethodno primili jednu citotoksičnu terapiju, a 30% pacijenata su primili dve. Metastaze na jetri su bile prisutne kod 11% pacijenata koji su lečeni abirateronacetatom.

U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabeležena smrtna ishoda, preminulo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateronacetat u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod pacijenata koji su lečeni abirateronacetatom zabeleženo je statistički značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7).

20 od 26

Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

Primarna analiza preživljavanja Smrtniishod(%)

Medijana preživljavanja (meseci) (95% CI) p-vrednosta

Hazard ratio (95% CI)b

Ažurirana analiza preživljavanja Smrtniishod(%)

Mediana preživljavanja (meseci) (95% CI) Hazard ratio (95% CI)b

Abirateronacetat (N = 797)

333 (42%) 14,8 (14,1; 15,4)

501 (63%)

15,8 (14,8; 17,0)

< 0,0001 0,646 (0,543; 0,768)

0,740 (0,638; 0,859)

Placebo (N = 398)

219 (55%) 10,9 (10,2; 12,0)

274 (69%)

11,2 (10,4; 13,1)

a p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema vrednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola (prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2), i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografskaprogresija).

bHazard ratio je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalne hazardnosti. Hazard ratio 1 daje prednost abirateronacetatu

U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procene posle nekoliko početnih meseci terapije, preživeo je veći udeo pacijenata koji su lečeniabirateronacetatomu poređenju sa udelom pacijenata koji su dobijali placebo (videti Sliku 6).

Slika 6: Kaplan-Meier krive preživljavanja pacijenata koji su uzimali ili abirateronacetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju

21 od 26

AA= Abirateronacetat

Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su doslednu korist terapije abirateronacetatom (videti Sliku 7).

Slika 7: Ukupno preživljavanje, po podgrupama: Hazard ratio i interval pouzdanosti 95%

AA= Abirateronacetat; BPI=Kratak upitnik za bol; CI= interval pouzdanosti; ECOG=Funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG); HR=Hazard ratio; NP=nije procenjivo

Uz zabeleženo poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateronacetatu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka

u dva uzastopna ocenjivanja u razmaku od četiri nedelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod testiranja na sledeći način:

Pacijenti koji su uzimali abirateronacetat pokazali su značajno veću stopu odgovora na terapiju, merenu preko vrednosti ukupnog PSA (koja se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, 38% naspram 10%, p < 0,0001.

Medijana vremena do progresije vrednosti PSA iznosila je 10,2 meseci za pacijente koji su lečeni abirateronacetatom i 6,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6 meseci za pacijente koji su lečeni abirateronacetatom i 3,6 meseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Bol

Udeo pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u grupi koja je lečena abirateronacetatom nego u onoj koja je dobijala placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na ublažavanje bola definisan je kao onaj kod koga se postiže smanjenje intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF),

22 od 26

tokom protekla 24 sata, bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola bio ≥ 4 i pri najmanje još jednom rezultatu procene intenziteta bola nakon početka terapije(N=512).

Manji udeo pacijenata koji su lečeni abirateronacetatom imao je progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo posle 6 meseci (22% naspram 28%), 12 meseci (30% naspram 38%) i 18 meseci (35% naspram 46%). Progresija bola je definisana kao povećanje intenziteta najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrednost dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez smanjenja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocenjivanja, ili povećanje upotrebe analgetika za ≥ 30% zabeleženo u dva uzastopna ocenjivanja. Vreme do progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 meseci u grupi koja je lečena abirateronacetatom, prema 4,7 meseci u grupi koja je dobijala placebo.

Događaji povezani sa koštanim sistemom

Manji udeo pacijenata u grupi koja je lečena abirateronacetatom imao je događaje u vezi sa koštanim sistemom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo posle 6 meseci (18% naspram 28%), 12 meseci (30% naspram 40%), i 18 meseci (35% naspram 40%). Vreme do prvog događaja povezanog sa koštanim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je lečena abirateronacetatom bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe, odnosno 9,9 meseci naspram 4,9 meseci. Događaj povezan sa koštanim sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja referentnpg leka koji sadrži abirateronacetat u svim podgrupama pedijatrijske populacije u uznapredovalom kanceru prostate. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskojpopulaciji.

Nakon primene abirateronacetata, farmakokinetika abiraterona je ispitivana kod zdravih ispitanika, pacijenata sa metastatskim uznapredovalim kancerom prostate i ispitanika bez kancera ali sa insuficijencijom bubrega ili jetre. Abirateronacetat se in vivo brzo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (videti odeljak 5.1).

Resorpcija

Nakon oralne primene abirateronacetata na tašte, vreme do postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primena abirateronacetata sa hranom, u poređenju sa primenom na tašte dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti abirateronu, do 10 puta (PIK) i do 17 puta (Cmax), zavisno od sadržaja masti u obroku. Obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje abirateronacetata uz obroke ima potencijal da dovede do velikih varijacija u izloženosti leku. Prema tome, lek Abirateron Viatris se ne sme uzimati sa hranom. Lek Abirateron Viatris se mora uzimati kao pojedinačna doza jednom dnevno na prazan stomak. Lek Abirateron Viatris treba uzimati najmanje dva sata posle obroka i nakon uzimanja tableta se još najmanje jedan sat ne sme uzimati nikakva hrana. Tablete se moraju progutati sa vodom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje 14C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi 99,8%. Prividan volumen distribucije približno iznosi 5,630 L, što ukazuje da se abirateron obimno distribuira u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon oralne primene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizuje u abirateron, koji potom podleže metabolizmu, prvenstveno u jetri, što uključuje sulfataciju, hidroksilaciju i oksidaciju. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) nalazi se u obliku metabolita

23 od 26

abiraterona. Od 15 metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita, abirateron-sulfat i N-oksid abirateron-sulfat, čini približno 43% ukupneradioaktivnosti.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15 sati na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Nakon oralne primene 1000 mg 14C-abirateronacetata, približno 88% radiokativne doze pronađeno je u fecesu, a približno 5% u urinu. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su nepromenjeni abirateronacetat i abirateron (oko 55% odnosno 22% od primenjene doze).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika abirateronacetata je upoređena kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti koji su na redovnoj hemodijalizi sa ispitanicima u kontrolnoj grupi čija je funkcija bubrega očuvana. Sistemska izloženost abirateronu nakon jedne oralne doze od 1000 mg nije se povećala kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su na dijalizi. Primena ovog leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući teško oštećenje funkcije bubrega, ne zahteva smanjenje doze (videti odeljak 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa kancerom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata se savetuje oprez.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika abirateronacetata ispitivana je kod ispitanika koji su već imali blago do umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase A, odnosno B) i kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Sistemska izloženost abirateronu posle pojedinačne oralne doze od 1000 mg povećala se za oko 11% kod ispitanika sa već postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre, a 260% kod onih koji čija je funkcija jetre već umereno oštećena. Srednje poluvreme eliminacije abiraterona produženo je na oko 18 sati kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre i na oko 19 sati kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

U drugom ispitivanju, ispitivana je farmakokinetika abiraterona kod ispitanika sa već postojećim teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod 8 zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi sa normalnom funkcijom jetre. PIK abiraterona je bila povećana za oko 600% i frakcija slobodnog leka je bila povećana za oko 80%, kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa već postojećim blagim oštećenjem funkcije jetre. Primenu abirateronacetata treba precizno proceniti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4). Abirateronacetat se ne sme davati pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2, 4.3,4.4).

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost, može biti potrebno da se prekine terapija i da se prilagodi doza (videti odeljke 4.2 i 4.4).

U svim ispitivanjima toksičnosti na životinjama, koncentracije testosterona u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat, bile su uočene promene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili histopatoloških promena u reproduktivnim organima i nadbubrežnim žlezdama, hipofizi i mlečnim žlezdama. Sve promene su bile potpuno ili delimično reverzibilne. Promene u repoduktivnim organima i androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona. Sve hormonske promene koje su bile povezane sa terapijom su bile reverzibilne ili je pokazana tendencija poboljšanja nakon 4-nedeljnog perioda oporavka.

U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateronacetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno u toku 4 do 16 nedelja nakon prestanka primene abirateronacetata.

24 od 26

U ispitivanjimu razvojne toksičnosti kod pacova, abirateronacetat je uticao na trudnoću uključujući smanjenje telesne mase fetusa i preživljavanje. Uočeni su efekti na spoljne genitalije, iako abirateronacetat nije bio teratogen.

U ovim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću abitaterona.

Izuzev promena na reproduktivnim organima koje su zabeležene u svim toksikološkim ispitivanjima na životinjama, neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Abirateronacetat nije bio karcinogen u 6-mesečnom ispitivanju na transgenskim (engl. Tg.rasH2) miševima. U 24-mesečnom ispitivanju karcinogenosti na pacovima, abirateronacetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Smatra se da je to u vezi sa farmakološkim dejstvom abiraterona i da je specifično za pacove. Abirateronacetat nije bio karcinogen kod ženkipacova.

Procena rizika po životnu sredinu (engl. environmental risk assessment- ERA)

Aktivna supstanca, abirateron, predstavlja opasnost po životnu sredinu za vodenu sredinu, posebno za ribe.

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza-natrijum (E468); Natrijum-laurilsulfat; PovidonK30;

Celuloza, mikrokristalna (E460); Laktoza, monohidrat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Magnezijum-stearat (E470b).

Film tablete: Polivinilalkohol; Titan-dioksid (E171); Makrogol (E1521); Talk (E553b).

Abirateron Viatris, 500 mg, film tablete sadrži: Gvožđe -oksid, crveni (E172);

Gvožđe -oksid, crni (E172).

Nije primenljivo.

3 godine

25 od 26

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Abirateron Viatris, 500 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera i Uputstvo za lek.

Abirateron Viatris, 1000 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je Alu-OPA/Alu/PVC blister sa 6 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera i Uputstvo za lek.

Na osnovu mehanizma delovanja, ovaj lek može štetitifetusu u razvoju; stoga, žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne ne bi trebalo da rukuju njime bez korišćenja zaštite, na primer, rukavica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu (videti odeljak 5.3).