ZYMBAKTAR 500mg film tableta

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice vezane za pravilnu primjenu antibakterijskih ljekova.

Klaritromicin, film tablete su indikovane kod odraslih i djece starije od 12 godina.

Klaritromicin je indikovan za liječenje infekcija uzrokovanih osjetljivim mikroorganizmima, kao što su:

• Infekcije donjih partija respiratornog trakta (npr. akutni i hronični bronhitis, pneumonija) (pogledati djelove 4.4 i u 5.1 Granične vrijednosti).
• Infekcije gornjih partija respiratornog trakta (npr. sinuzitis i faringitis).

Klaritromicin je indikovan i kao inicijalna terapija vanbolničkih respiratornih infekcija, a pokazuje i in vitro aktivnost protiv uobičajenih i atipičnih respiratornih patogena navedenih u dijelu koji se odnosi na mikrobiologiju.

Klaritromicin je indikovan i kod lakših i umjereno teških infekcija kože i mekih tkiva (npr. folikulitis, celulitis, erizipelas) (pogledati djelove 4.4 i u 5.1 Granične vrijednosti).

Klaritromicin je, u kombinaciji sa omeprazolom ili lansoprazolom koji smanjuju aciditet, indikovan za eradikaciju H.pylori, kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom (pogledati dio 4.2).

Dejstvo klaritromicina protiv H. pylori je jače pri neutralnom pH, nego pri kiselom pH.

Pacijenti s infekcijama respiratornog trakta, kože i mekog tkiva

Odrasli: uobičajena doza je 250* mg dva puta dnevno, dok se kod težih infekcija doza može povećati na 500 mg dva puta dnevno. Uobičajeno trajanje terapije je 6-14 dana.

Djeca starija od 12 godina: doziranje kao kod odraslih.

Djeca mlađa od 12 godina: upotreba klaritromicin film tableta se ne preporučuje djeci mlađoj od 12 godina. Rađene su kliničke studije sa klaritromicin suspenzijom kod djece uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina, pa je stoga, kod djece mlađe od 12 godina preporučena upotreba klaritromicina u obliku granula za oralnu suspenziju.

Klaritromicin se može davati bez obzira na obroke, obzirom da hrana ne utiče na stepen bioraspoloživosti.

Eradikacija H.pylori kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom (odrasli):

Uobičajeno trajanje terapije je od 6 do 14 dana.

Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i lansoprazol 30 mg dva puta dnevno, sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.

Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i i lansoprazol 30 mg dva puta dnevno, sa metronidazolom 400 mg dva puta dnevno.

Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol 20 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.

Trostruka terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol 40 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno ili metronidazolom 400 mg dva puta dnevno.

Stariji pacijenti: kao kod odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega sa klirensom kreatinina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo prepoloviti i davati 250* mg jednom dnevno ili 250* mg dva puta dnevno kod teških infekcija. Liječenje klaritromicinom kod ovih pacijenata ne bi trebalo da traje duže od 14 dana.

*Lijek Zymbaktar je dostupan u vidu film tablete u dozi od 500 mg. U slučaju potrebe za primjenom doze od 250 mg treba koristiti dostupne proizvode na tržištu koji imaju tu jačinu.

Klaritromicin je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom prosjetljivošću na makrolidne antibiotike ili bilo koju pomoćnu supstancu (pogledati dio 6.1).

Istovremena primjena klaritromicina i ergot alkaloida (npr. ergotamin ili dihidroergotamin) je kontraindikovana, jer to može dovesti do ergotizma (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Istovremena upotreba klaritromicina i oralnog midazolama je kontraindikovana (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena klaritromicina i lomitapida je kontraindikovana (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena klaritromicina i nekog od sljedećih ljekova je kontraindikovana: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid ili terfenadin, jer to može dovesti do produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju, i torsades de pointes (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Klaritromicin ne bi trebalo davati pacijentima koji u anamnezi imaju produženje QT intervala (kongenitalno ili dokumentovano stečeno produženje) ili ventrikularne aritmije, uključujući torsade de pointes (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primjena sa tikagrelorom, ivabradinom ili ranolazinom.

Klaritromicin ne bi trebalo koristiti istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statini), koji se značajno metabolišu preko CYP3A4, (lovastatinom ili simvastatinom), zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu (pogledati dio 4.5).

Kao i prilikom upotrebe drugih jakih CYP3A4 inhibitora, klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata koji uzimaju kolhicin (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Klaritromicin ne treba davati kod pacijenata sa poremećajem elektrolita (hipokalemija ili hipomagnezijemija, zbog rizika od produženja QT intervala).

Klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata koji imaju tešku insuficijenciju jetre u kombinaciji sa oštećenom funkcijom bubrega.

Primjena antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, u terapiji infekcija H. pylori može dovesti od pojave rezistentnih sojeva.

Ljekari ne treba da propisuju klaritromicin trudnicama bez prethodne procjene odnosa rizika i koristi, posebno u prva tri mjeseca trudnoće (pogledati dio 4.6).

Klaritromicin se uglavnom metaboliše preko jetre. Iz tog razloga, oprez je potreban prilikom primjene antibiotika kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oprez je potreban prilikom primjene klaritromicina kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 4.2).

Prilikom upotrebe klaritromicina, zabilježena je pojava hepatičke disfunkcije, uključujući povišene vrijednosti enzima jetre, hepatocelularni i/ili holestatatski hepatitis, sa ili bez žutice. Hepatička disfunkcija može biti ozbiljna, a obično je reverzibilna. Prijavljeni su i slučajevi fatalne insuficijencije jetre (pogledati dio 4.8). Neki pacijenti mogu imati već postojeće oboljenje jetre ili mogu uzimati neke ljekove koji su hepatotoksični. Pacijente bi trebalo savjetovati da prekinu terapiju i da se jave ljekaru ukoliko se jave znaci i simptomi bolesti jetre, kao što su anoreksija, žutica, tamna boja urina, svrab ili osjetljivost abdomena.

Pseudomembranozni kolitis je prijavljen prilikom upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i makrolide, i kreće se od blagih oblika do teških, gdje je pacijent životno ugrožen. Dijareja povezana sa Clostridium difficile je prijavljena kod upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i klaritromicin, i može varirati od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Primjena antibiotika utiče na normalnu bakterijsku floru debelog crijeva, koja može dovesti do prekomjernog rasta C.difficile, pa bi ovo trebalo uzeti u razmatranje kod svih pacijenata koji pod dejstvom antibiotika dobiju dijareju. Potrebna je detaljna anamneza pacijenta jer je prijavljeno da se dijareja izazvana C.difficile javljala i dva mjeseca nakon završetka terapije antibioticima. Iz tog razloga, terapiju klaritromicinom treba obustaviti bez obzira na indikaciju. Potrebno je uraditi mikrobiološku analizu i započeti terapiju po antibiogramu. Ljekove koji usporavaju peristaltiku bi trebalo izbjegavati.

Post-marketinški su prijavljeni slučajevi trovanja kolhicinom, prilikom istovremene primjene klaritromicina i kolhicina, naročito kod starijih pacijenata, od kojih su neki imali bubrežnu insuficijenciju. Prijavljeni su čak i smrtni slučajevi (pogledati dio 4.5). Istovremena primjena klaritromicina i kolhicina je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Oprez je potreban prilikom istovremene primjene klaritromicina i triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam i intravenski ili oromukozalno primijenjen midazolam (pogledati dio 4.5).

Kardiovaskularni događaji

Prilikom upotrebe makrolida, uključujući i klaritromicin, prijavljeni su slučajevi produženja repolarizacije srca i QT intervala, što povećava rizik od srčane aritmije i torsade de pointes (pogledati dio 4.8). Zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija (uključujući torsade de pointes), upotreba klaritromicina je kontraindikovana: kod pacijenata koji uzimaju bilo koji od astemizola, cisaprida, domperidona, pimozida i terfenadina; kod pacijenata sa poremećajima elektrolita kao što je hipokalemija; i kod pacijenata sa istorijom produženja QT intervala ili ventrikularne srčane aritmije (pogledati dio 4.3).

Pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika prilikom propisivanja klaritromicina kod svih pacijenata koji uzimaju hidroksihlorohin ili hlorohin, zbog potencijalnog povećanja rizika od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne smrti (pogledati dio 4.5).

Pored toga, klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod:

• pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću, teškom srčanom insuficijencijom, poremećajem sprovođenja ili klinički značajnom bradikardijom;
• pacijenata koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji mogu produžiti QT interval, osim onih koji su kontraindikovani.

Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od neželjenih kardiovaskularnih ishoda sa makrolidima su pokazale varijabilne rezultate. Neke observacione studije su identifikovale rijedak kratkotrajni rizik od pojave aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrti udružene sa upotrebom makrolida uključujući i klaritromicin. Ovi nalazi treba da budu uzeti u obzir kada se procjenjuje korist od terapije klaritromicinom.

Pneumonija

Zbog razvoja rezistencije Streptococcus pneumoniae na makrolide, važno je da se uradi antibiogram ukoliko se daje klaritromicin kod vanbolničkih pneumonija. Kod bolničkih pneumonija, klaritromicin bi trebalo koristiti u kombinaciji sa još nekim odgovarajućim antibiotikom.

Blage do umjereno teške infekcije kože i mekih tkiva

Najčešći uzročnici ovih infekcija su Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, od kojih oba mogu biti rezistentni na makrolide. Iz tog razloga važno je uraditi testove osjetljivosti. U slučajevima kada se ne mogu koristiti ß-laktamski antibiotici, kao npr. kod alergija, drugi antibiotik, kao što je klindamicin, može biti prvi lijek izbora. Trenutno, smatra se da makrolidi imaju ulogu u nekim infekcijama kože i mekih tkiva, kao npr. u onim uzrokovanim Corynebacterium minutissimum (erythrasma), kod acne vulgaris, erysipelas-a i u situacijama kada se ne mogu koristiti penicilini.

U slučaju teških akutnih alergijskih reakcija, kao što su anafilaksa, teške kožne reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) (npr. akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i DRESS (ospa sa eozinofilijom i sistemskim simptomima koji se javljaju nakon primjene lijeka)), terapiju klaritromicinom bi odmah trebalo obustaviti uz odgovarajuće zbrinjavanje pacijenta.

Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom ukoliko se istovremeno primjenjuje s ljekovima koji indukuju citohrom CYP3A4 enzime (pogledati dio 4.5).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Istovremena primjena klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Potreban je oprez kada se klaritromicin propisuje istovremeno sa drugim statinima. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata, koji su istovremeno primali klaritromicin i statine. Kod pacijenata koji su uzimali klaritromicin i statine prijavljeni su slučajevi rabdomiolize. Pacijenti bi trebalo da su pod stalnim nadzorom zbog eventualne pojave simptoma i znakova miopatije.

Ukoliko je neophodna istovremena primjena klaritromicina sa statinima, preporučuje se primjena najmanje moguće doze statina. Može se razmotriti upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A enzima (npr. fluvastatin) (pogledati dio 4.5).

Oralni hipoglikemici/ insulin

Istovremena primjena klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što su derivati sulfonilureje) i/ili insulina može dovesti do značajne hipoglikemije. Neophodno je praćenje koncentracije glukoze u krvi (pogledati dio 4.5).

Oralni antikoagulansi

Postoji rizik od teške hemoragije i značajnog povišenja vrijednosti INR (engl. Intenational Normalised Ratio) i protrombinskog vremena kada se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa varfarinom (pogledati dio 4.5). INR i protrombinsko vrijeme bi trebalo povremeno kontrolisati dok su pacijenti na istovremenoj terapiji klaritromicinom i oralnim antikoagulansima.

Potreban je oprez kada se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa direktnim oralnim antikoagulansima, kao što su dabigatran, rivaroksaban, apiksaban i edoksaban naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (pogledati dio 4.5).

Dugotrajna upotreba može, kao i prilikom upotrebe drugih antibiotika, rezultirati u kolonizaciji većeg broja neosjetljivih bakterija i gljivica. Ukoliko se javi superinfekcija, potrebno je sprovesti odgovarajuću terapiju.

Potreban je oprez i zbog mogućnosti pojave ukrštene rezistencije između klaritromicina i drugih makrolidnih ljekova, kao npr. linkomicina i klindamicina.

Ekscipijensi

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma''.

Zabranjena je upotreba sljedećih ljekova u toku terapije klaritromicinom (zbog mogućih ozbiljnih interakcija):

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin

Prilikom istovremene primjene klaritromicina i cisaprida zabilježene su povišene vrijednosti cisaprida. Ovo može rezultirati u produženju QT intervala i pojavi srčanih aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes. Slični efekti su primijećeni i prilikom istovremene primjene klaritromicina sa pimozidom (pogledati dio 4.3).

Primijećeno je da makrolidi utiču na metabolizam terfenadina i dovode do povećanja nivoa terfenadina, što je povremeno udruženo sa srčanim aritmijama, kao što su produženje QT intervala, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsade de pointes (pogledati dio 4.3). U jednoj studiji rađenoj na 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena klaritromicina i terfenadina dovela je do 2-3 puta veće koncentracije kiselog metabolita terfenadina u serumu i do produženja QT intervala koji nije doveo do klinički značajnih promjena. Slični efekti su primijećeni i prilikom istovremene primjene astemizola i drugih makrolida.

Ergot alkaloidi

Post-marketinško praćenje je pokazalo da je istovremena primjena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina dovodila do akutne toksičnosti derivata ergotamina i pojave vazospazma i ishemije ekstremiteta i drugih tkiva uključujući i centralni nervni sistem. Istovremena primjena klaritromicina i ovih ljekova je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Oralno primijenjen midazolam

Kada se midazolam daje istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je povećan 7 puta nakon oralne primjene midazolama. Istovremena primjena oralnog midazolama i klaritromicina je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana (pogledati dio 4.3), s obzirom da se statini intenzivno metabolišu preko CYP3A4 i istovremena primjena klaritromicina, povećava koncentraciju statina u plazmi, što povećava rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su klaritromicin istovremeno uzimali sa ovim statinima. Ukoliko je terapija klaritromicinom neophodna, dok traje liječenje klaritromicinom mora se prekinuti liječenje lovastatinom i simvastatinom.

Potreban je oprez kada se klaritromicin propisuje istovremeno sa statinima. U situacijama kada je istovremena upotreba klaritromicina sa statinima neophodna, preporučuje se propisivanje najniže registrovane doze statina. Razmotriti upotrebu statina čiji je metabolizam nezavisan od CYP3A enzima (npr. fluvastatin). Pacijente pratiti zbog pojave znakova i simptoma miopatije.

Uticaj drugih ljekova na klaritromicin

Ljekovi koji su induktori CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, kantarion) mogu uticati na metabolizam klaritromicina. Ovo može dovesti do pojave sub-terapijskih doza i smanjene efikasnosti. Štaviše, može biti neophodno praćenje nivoa CYP3A induktora, koji mogu biti povećani zbog inhibicije CYP3A od strane klaritromicina (vidjeti informacije o primijenjenom CYP3A induktoru). Istovremena primjena rifabutina i klaritromicina rezultira u porastu koncentracije rifabutina i smanjenju nivoa serumskog klaritromicina, što zajedno dovodi do povećanog rizika od uveitisa.

Sljedeći ljekovi utiču (ili se sumnja da utiču) na koncentraciju cirkulišućeg klaritromicina (potrebno podešavanje doze klaritromicina ili primjena alternativne terapije)

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Jaki induktori citohroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu ubrzati metabolizam klaritromicina i smanjiti njegovu koncentraciju, dok povećavaju nivo njegovog metabolita 14-OH-klaritromicina, koji takođe ima mikrobiološku aktivnost. Kako su mikrobiološke aktivnosti klaritromicina i njegovog metabolita 14-OH-klaritromicina različite i utiču na druge vrste bakterija, njegov terapijski efekat može biti narušen tokom istovremene primjene klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Izloženost klaritromicinu je smanjena nakon upotrebe etravirina, mada su koncentracije aktivnog metabolita, 14-OH-klaritromicina, povišene. S obzirom da 14-OH-klaritromicin ima manju aktivnost protiv Mycobacterium avium complex (MAC), sveobuhvatna aktivnost protiv ovog patogena može biti izmijenjena; iz tog razloga razmotriti alternativnu terapiju klaritromicinu u liječenju MAC.

Flukonazol

Istovremena primjena flukonazola u dozi od 200 mg/dan i klaritromicina 500 mg dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do porasta minimuma ravnotežne koncentracije klaritromicina (Cmin) i površine ispod krive (PIK) za 33%, odnosno 18%. Istovremena primjena flukonazola nije imala uticaja na koncentraciju aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina u ravnotežnom stanju. Nije potrebno podešavanje doze klaritromicina.

Ritonavir

Farmakokinetička studija je pokazala da istovremena primjena ritonavira 200 mg na svakih osam sati i klaritromicina 500 mg na svakih 12 sati rezultirao u značajnoj inhibiciji metabolizma klaritromicina. Cmax klaritromicina se povećao za 31%, Cmin za 182%, a površina ispod krive se povećala za 77% prilikom istovremene primjene sa ritonavirom. U suštini je primijećena kompletna inhibicija 14-OH-klaritromicina. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je razmotriti sljedeće prilagođavanje doze: za pacijente sa klirensom kreatinina 30-60 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo redukovati za 50%. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo primjenjivati sa ritonavirom.

Slično prilagođavanje doze bi trebalo razmotriti kod pacijenata sa redukovanom funkcijom bubrega kada je ritonavir korišćen kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV-proteaza uključujući atazanavir i sakvinavir (vidjeti u nastavku „Obostrane međusobne interakcije ljekova“).

Uticaj klaritromicina na druge ljekove

Interakcije zasnovane na CYP3A enzimu

Istovremena primjena klaritromicina, poznatog inhibitora CYP3A, i ljekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A mogu dovesti do povišenja nivoa koncentracija primijenjenog lijeka i povećanja i produženja kako terapijskog dejstva tako i neželjenih dejstava datog lijeka.

Primjena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A kao što su astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes (pogledati dio 4.3. i 4.4).

Upotreba klaritromicina je takođe kontraindikovana sa ergot alkaloidima, oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (pogledati dio 4.3).

Istovremena primjena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana zbog mogućeg značajnog povećanja nivoa transaminaza (pogledati dio 4.3).

Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju druge ljekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A, naročito ukoliko supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili ukoliko se supstrat intezivno metaboliše preko ovog enzima. Potrebno je razmotriti podešavanje doze i ukoliko je moguće, pratiti serumske koncentracije ljekova koji se metabolišu preko CYP3A kod pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin. Za sljedeće ljekove ili grupe ljekova se zna (ili se sumnja) da se metabolišu preko istog CYP3A enzima (ova lista nije sveobuhvatna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban) atipični antipsihotici (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Ljekovi koji interaguju sličnim mehanizmima preko drugih izoenzima P450 su fenitoin, teofilin i valproat.

Kortikosteroidi

Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni klaritromicina sa sistemskim i inhalacionim kortikosteroidima, koji se primarno metabolišu preko CYP3A, zbog njegovog potencijala da izazove povećanu sistemsku izloženost kortikosteroidima. Ukoliko do istovremene primjene dođe, pacijente treba pažljivo pratiti zbog neželjenih dejstava sistemskih kortikosteroida.

Antiaritmici

U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi torsade de pointes prilikom istovremene primjene klaritromicina sa hinidinom ili disopiramidom. Na EKG-u je potrebno pratiti eventualnu pojavu produženja QT intervala prilikom istovremene primjene klaritromicina sa ovim ljekovima. U slučaju istovremene terapije sa klaritromicinom trebalo bi pratiti serumske koncentracije hinidina i dizopiramida.

Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije sa istovremenom primjenom klaritromicina i dizopiramida. Iz tog razloga, tokom istovremene primjene klaritromicina i dizopiramida, pažljivo pratiti nivo šećera u krvi.

Oralni hipoglikemici/Insulin

Prilikom upotrebe pojedinih hipoglikemijskih ljekova, kao što su nateglinid i repaglinid, klaritromicinom uzrokovana inhibicija CYP3A enzima može uzrokovati hipoglikemiju prilikom istovremene upotrebe. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Omeprazol

Kada su primjenjivani istovremeno klaritomicin (500 mg na svakih 8 sati) i omeprazol (40 mg/dan) kod zdravih odraslih osoba ravnotežne koncentracije omeprazola su bile povišene (Cmax, PIK0-24 i t1/2 povećane za 30%, 89% i 34%). Srednja 24-časovna vrijednost pH želudačne kiseline je bila 5,2 kada je primjenjivan samo omeprazol, a 5,7 kada su primjenjivani omeprazol i klaritromicin istovremeno.

Direktni oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulans, DOACs)

Direktni oralni antikoagulansi, dabigatran i edoksaban, su supstrati efluksnog transportera P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu preko CYP3A4 i takođe su supstrati P-gp. Potreban je oprez kada se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa ovim ljekovima, naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem djelimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primjenom klaritromicina. Istovremena primjena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom će dovesti do povećane izloženosti inhibitorima fosfodiesteraze. U tom slučaju je potrebno razmotriti smanjivanje doze inhibitora fosfodiesteraze.

Teofilin i karbamazepin

Kliničke studije ukazuju da postoji skroman, ali statistički značajan (p≤0.05) porast nivoa cirkulišućeg teofilina ili karbamazepina kada su primjenjivani istovremeno sa klaritromicinom, pa je potrebno razmotriti redukciju doze.

Tolterodin

Primarni put metabolizma za tolterodin je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). U dijelu populacije lišene izoenzima CYP2D6, metabolizam ide preko CYP3A. Iz tog razloga kod ove populacije inhibicija CYP3A rezultira u značajnom povećanju koncentracija tolterodina. Može biti neophodna redukcija doze tolterodina kod ljudi koji su spori metabolizeri preko CYP2D6, ukoliko je neophodna istovremena primjena CYP3A inhibitora (kao što je klaritromicin).

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Kada se midazolam primjenjivao istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je bila 2,7 puta veća nakon njegove intravenske primjene. Ukoliko se zajedno sa klaritromicinom intravenski daje midazolam, potreban je pažljiv nadzor pacijenta zbog eventualnog podešavanja doze. Oromukozna primjena midazolama, zbog zaobilaženja presistemske eliminacije lijeka, će vjerovatno rezultirati sličnim interakcijama, kao onim primijećenim nakon intravenske, ali ne i oralne primjene midazolama. Iste mjere opreza bi trebalo primijenitii prilikom primjene drugih benzodiazepina koji se metabolišu preko CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo vjerovatne.

Postmarketinški su prijavljeni slučajevi uticaja interakcija među ljekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene primjene klaritromicina i triazolama. Potrebno je praćenje pacijenta na eventualnu pojavu efekata od strane CNS-a.

Druge interakcije među ljekovima

Kolhicin

Kolhicin je supstrat i CYP3A i efluksnog transportera, P-glikoproteina (Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide je poznato da inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju istovremeno, inhibicija Pg i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećane izloženosti kolhicinu (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Digoksin

Digoksin je poznati supstrat efluksnog transportera, P-glikoproteina (Pgp). S obzirom na to da je klaritromicin poznat da inhibira Pgp, njihova istovremena primjena može dovesti do povećane izloženosti digoksinu. U post-marketinškom praćenju su prijavljeni slučajevi povišenih vrijednosti serumske koncentracije digoksina kod pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin. Neki pacijenti su pokazivali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Serumske koncentracije digoksina bi trebalo pratiti dokle god pacijent istovremeno dobija i klaritromicin.

Zidovudin

Istovremena oralna primjena klaritromicin tableta i zidovudina kod HIV-inficiranih odraslih pacijenata može dovesti do smanjene ravnotežne koncentracije zidovudina. Pošto ova dva lijeka interaguju na nivou resorpcije, ovu interakciju je moguće u većoj mjeri izbjeći primjenom ljekova u razmaku od 4 sata. Ova interakcija se ne javlja kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji uzimaju klaritromicin sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija nije vjerovatna kada se klaritromicin primjenjuje kao intravenska infuzija.

Fenitoin i Valproat

Bilo je prijavljenih slučajeva interakcija CYP3A inhibitora, uključujući i klaritromicin, sa ljekovima za koje se smatra da se ne metabolišu preko CYP3A (fenitoin i valproat). Mjerenje serumskih koncentracija je preporučljivo u slučaju primjene ovih ljekova sa klaritromicinom. Prijavljivani su slučajevi porasta serumskih koncentracija.

Hidroksihlorohin i hlorohin

Klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju ove ljekove za koje je poznato da produžavaju QT interval, usljed potencijala da izazovu srčanu aritmiju i ozbiljne neželjene kardiovaskularne događaje.

Opservacioni podaci su pokazali da je istovremena primjena azitromicina sa hidroksihlorohinom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povezana sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne smrtnosti. Zbog mogućeg sličnog rizika sa drugim makrolidima kada se koriste u kombinaciji sa hidroksihlorohinom ili hlorohinom, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika prije nego što se propiše klaritromicin pacijentima koji uzimaju hidroksihlorohin ili hlorohin.

Obostrane međusobne interakcije ljekova

Atazanavir

I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i ima podataka o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primjena klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom dnevno) rezultira u dvostrukom povećanju izloženosti klaritromicinu i 70% sniženja izloženosti 14-OH-klaritromicinu, kao i sa 28% povećanja PIK atazanavira. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebna redukcija doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 30-60 ml/min), dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa klirensom kreatininina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75% koristeći adekvatnu formulaciju. Doze klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo davati istovremeno sa inhibitorima proteaze.

Blokatori kalcijumskih kanala

Potreban je oprez prilikom istovremene primjene klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od hipotenzije. Zbog interakcije može doći do porasta koncentracija klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala u plazmi. Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali klaritromicin i verapamil, primijećeni su slučajevi hipotenzije, bradiaritmije i laktatne acidoze.

Itrakonazol

I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, pa imaju obostrane interakcije. Klaritromicin može povećati nivo itrakonazola u plazmi, ali i itrakonazol može povećati nivo klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji primaju itrakonazol i klaritromicin istovremeno moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave produženih ili pojačanih farmakoloških efekata.

Sakvinavir

I sakvinavir i klaritromicin su supstrati i inhibitori CYP3A, i ima podataka o obostranim interakcijama. Prilikom istovremene primjene klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) i sakvinavira (meke želatinozne kapsule, 1200 mg triput dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca u ravnotežnoj koncentraciji vrijednosti PIK i Cmax sakvinavira bile su 177% i 187% više nego one kada je primjenjivan sam. Vrijednosti PIK i Cmax klaritromicina su bile približno 40% više nego one kada je primjenjivan sam. Nije potrebno podešavanje doza ukoliko se dva lijeka daju ograničeni vremenski period u kom su ljekovi ispitivani. Zapažanja iz studije rađene sa mekim želatinoznim kapsulama ne moraju biti reprezentativna i za tvrde želatinozne kapsule sakvinavira. Zapažanja iz sakvinavir studija ne moraju biti reprezentativna za sakvinavir/ritonavir terapiju. Kada se sakvinavir primjenjuje istovremeno sa ritonavirom, potrebno je razmotriti mogući efekat ritonavira na klaritromicin (pogledati dio 4.5: Ritonavir).

Pacijente koji uzimaju oralne kontraceptive treba upozoriti da može doći do izostanka kontracpetivnog efekta u slučaju da se jave dijareja, povraćanje ili probojno krvarenje.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju klaritromicina na plodnost kod ljudi. Kod pacova, studije plodnosti nijesu pokazale nikakve dokaze o štetnim efektima (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o bezbjednosti primjene klaritromicina tokom trudnoće i dojenja. Na osnovu rezultata ispitivanja sprovedenih na životinjama i iskustava pri primjeni kod ljudi, ne može se isključiti mogući negativni efekat na embriofetalni razvoj. Neke opservacione studije u kojima je procjenjivana izloženost klaritromicinu tokom prvog i drugog trimestra trudnoće su pokazale da postoji povećan rizik od pobačaja u poređenju sa slučajevima kada antibiotik nije primjenjivan ili je primjenjivan drugi antibiotik tokom istog perioda. Dostupne epidemiološke studije pokazuju neusaglašene rezultate o riziku za pojavu ozbiljnih kongenitalnih malformacija pri primjeni makrolida, uključujući primjenu klaritromicina tokom trudnoće.

Iz tih razloga, klaritromicin ne treba davati trudnicama bez prethodne procjene odnosa koristi i rizika (pogledati dio 5.3).

Dojenje

Bezbjednost primjene klaritromicina kod dojilja nije utvrđena. Klaritromicin se izlučuje u humano mlijeko u malim količinama. Procijenjeno je da bi odojče koje je isključivo dojeno primilo oko 1,7% doze majke.

Nema podataka o uticaju klaritromicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Prije upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica, vertigo, konfuzija i dezorijentacija.

a)Sažetak bezbjednosti primjene lijeka

Najčešća neželjena dejstva prijavljena i kod odraslih i kod djece prilikom upotrebe klaritromicina su bol u abdomenu, dijareja, mučnina, povraćanje i izmijenjeno čulo ukusa. Ova neželjena dejstva su uglavnom blaga i u skladu sa poznatom bezbjednošću makrolidnih antibiotika (vidjeti u nastavku tačku b) dijela 4.8).

Nema značajne razlike između incidence ovih neželjenih dejstava u toku kliničkog ispitivanja bez obzira da li pacijenti imaju ili nemaju neku infekciju mikobakterijama.

b)Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela data u prilogu predstavlja neželjena dejstva prijavljena u kliničkim studijama ili u post-marketinškom praćenju prilikom upotrebe klaritromicin tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu suspenziju, praška za rastvor za injekciju, tableta sa produženim oslobađanjem i tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primjenom klaritromicina rangirana su po organskim sistemima i prema učestalosti na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka; neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja lijeka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su rangirana od ozbiljnih ka manje ozbiljnim, kada se ozbiljnost može procijeniti.

1 Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene injekcionih formulacija

2 Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene tableta sa produženim oslobađanjem

3 Neželjene reakcije prijavljene samo kod primjene granula za oralnu suspenziju

4 Neželjene reakcije prijavljene samo kod tableta sa trenutnim oslobađanjem

5,6 vidjeti tačku c) dijela 4.8

*S obzirom na to da su ova neželjena dejstva prijavljena dobrovoljno iz populacije nepoznate veličine uzorka, nije uvijek moguće realno procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću lijeka. Izloženost pacijenta se procjenjuje da je veća od 1 milijarde pacijent-dana za klaritromicin.

c)Opis izabaranih neželjenih dejstava

Flebitis na mjestu primjene lijeka, bol i zapaljenje na mjestu primjene su specifični za intravenske formulacije klaritromicina.

U nekim slučajevima rabdomiolize, klaritromicin je primjenjivan istovremeno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom (pogledati dio 4.3 i 4.4).

U post-marketinškom praćenju lijeka prijavljeni su slučajevi uticaja interakcija među ljekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene primjene klaritromicina i triazolama. Potreban je nadzor pacijenta zbog eventualne pojave neželjenih efekata na CNS (pogledati dio 4.5).

U rijetkim slučajevima je prijavljena pojava klaritromicin tableta sa produženim oslobađanjem u stolici, većinom kod pacijenata sa anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima, gdje je skraćeno vrijeme prolaska kroz gastrointestinalni trakt. U nekoliko slučajeva su se ostaci tableta javili u sadržaju dijareje. Preporuka je da se pacijenti kod kojih su se javili ostaci tableta u stolici i kod kojih nije bilo poboljšanja zdravstvenog stanja prevedu na drugi farmaceutski oblik klaritromicina (npr. suspenziju) ili na drugi antibiotik.

Posebne populacije: Neželjena dejstva kod imunokompromitovanih pacijenata (pogledati dio e).

d)Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja su sprovedena koristeći klaritromicin suspenziju kod djece starosti od 6 mjeseci do 12 godina. Iz tog razloga, kod djece mlađe od 12 godina bi trebalo koristiti suspenziju klaritromicina.

Očekuje se da učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava kod djece budu isti kao kod odraslih pacijenata.

e)Ostale posebne grupe pacijenata

Imunokompromitovani pacijenti

Kod pacijenata oboljelih od AIDS-a i drugih imunokompromitovanih pacijenata koji su duži vremenski period na terapiji sa većim dozama klaritromicina zbog liječenja mikobakterijskih infekcija, često je teško razdvojiti neželjena dejstva koja su posljedica primjene klaritromicina od simptoma osnovne bolesti ili druge bolesti koja se javila u isto vrijeme.

Kod odraslih pacijenata, najčešća neželjena dejstva kod pacijenata liječenih klaritromicinom u dnevnim dozama od 1000 mg i 2000 mg su bila: mučnina, povraćanje, poremećaj ukusa, bol u abdomenu, dijareja, raš, flatulencija, glavobolja, opstipacija, poremećaj sluha, povišene vrijednosti AST i ALT. Pored toga rjeđe su se javljali dispneja, insomnija i suva usta. Učestalosti su bile uporedive kod pacijenata liječenih sa 1000 mg i 2000 mg, ali su uopšteno 3-4 puta veće za pacijente koji su primili ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.

Kod ovih imunokompromitovanih pacijenata, procjena laboratorijskih vrijednosti je vršena analizirajući one vrijednosti koje su bile izuzetno visoke ili izuzetno niske za datu analizu. Na osnovu ovih kriterijuma, 2-3% pacijenata koji su primali klaritromicin u dozi od 1000 mg ili 2000 mg su imali abnormalno povišene vrijednosti ALT i AST i abnormalno snižen broj bijelih krvnih zrnaca i trombocita. Manji procenat pacijenata u ove dvije grupe je imalo povišene vrijednosti uree u krvi (BUN). Blago viša incidenca abnormalnih vrijednosti je primijećena kod pacijenata koji su primali 4000 mg/dan za sve parametre sem za broj bijelih krvnih zrnaca.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Dosadašnji podaci ukazuju da se usljed predoziranja klaritromicinom mogu očekivati gastrointestinalni neželjeni efekti. Kod pacijenta koji je bolovao od bipolarnog poremećaja i koji je uzeo 8 grama klaritromicina došlo je do promjene mentalnog statusa, pojave paranoidnog ponašanja, hipokalijemije i hipoksemije.

Terapija predoziranja sastoji se iz što brže eliminacije neresorbovanog lijeka gastričnom lavažom i suportivnih mjera liječenja. Kao i kod drugih makrolidnih antibiotika, upotreba hemodijalize ili peritonealne dijalize nema značaja.

Farmakoterapijska grupa: Antibiotik za sistemsku upotrebu; makrolidi

ATC šifra: J01FA09

Mehanizam dejstva

Klaritromicin je antibiotik koji pripada grupi makrolida. Ispoljava svoje antibakterijsko dejstvo selektivnim vezivanjem za 50s ribozomalnu subjedinicu osjetljivih bakterija i sprječavanjem translokacije aktiviranih aminokiselina. Time se inhibira intracelularna sinteza proteina osjetljivih bakterija.

14-hidroksi metabolit klaritromicina, proizvod metabolizma, takođe ima antimikrobnu aktivnost. Metabolit je manje aktivan od samog klaritromicina za većinu organizama, uključujući Mycobacterium spp. Izuzetak je Haemophilus influenza gdje 14-hidroksi metabolit pokazuje dva puta veću aktivnost nego klaritromicin.

Klaritromicin je najčešće aktivan protiv sljedećih mikroorganizama u in vitro uslovima:

Gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin); Streptococcus pyogenes (grupa A beta-hemolitičkih streptokoka) alfa-hemolitičke streptokoke (grupa viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram-negativne bakterije: Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Mikoplazme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Ostali mikroorganizmi: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae; Mycobacterum kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellularis; Chlamydia pneumoniae.

Anaerobi: Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Klaritromicin ima baktericidnu aktivnost prema nekoliko bakterijskih sojeva koji uključuju: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; H. pylori i Campylobacter spp.

Granične vrijednosti

Sljedeće granične vrijednosti su ustanovljene od strane Evropskog komiteta za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

1 Granične vrijednosti su bazirane na ECOFF vrijednostima, koje prave razliku između izolata „divljih tipova“ od onih sa smanjenom osjetljivošću.

H. pylori je uzročnik peptičkih bolesti kao što su duodenalni ulkus i gastrični ulkus kod kojih je 95%, odnosno 80% pacijenata inficirano ovom bakterijom. Takođe, H. pylori se smatra glavim uzročnim faktorom koji doprinosi razvoju recidiva gastritisa ili čira.

Klaritromicin je primjenjivan kod malog broja pacijenata u okviru drugačijih terapijskih režima od onih već opisanih. Moguće kinetičke interakcije za ove terapijske režime nijesu u potpunosti ispitane. Tu spadaju sljedeći terapijski režimi:

Klaritromicin plus tinidazol i omeprazol; klaritromicin plus tetraciklin, bizmut subsalicilat i ranitidin;

klaritromicin plus samo ranitidin.

Kliničke studije sa različitim režimima eradikacije H. pylori su pokazale da eradikacija H. pylori preventivno djeluje protiv recidiva.

Klaritromicin se brzo i dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne primjene. Mikrobiološki aktivni metabolit 14-hidroksi-klaritromicin nastaje kao proizvod metabolizma prvog prolaza. Klaritromicin se može davati bez obzira na obroke, jer hrana ne utiče na stepen bioraspoloživosti klaritromicin tableta. Hrana veoma malo odlaže početak apsorpcije klaritromicina i nastajanje 14-hidroksi metabolita. Farmakokinetika klaritromicina nije linearna, međutim, stanje ravnoteže se dostiže tokom 2 dana primjene. Za dozu od 250 mg primijenjenu dva puta dnevno 15-20% neizmijenjenog lijeka se izlučuje urinom. Sa dozom od 500 mg primijenjenom dva puta dnevno, eliminacija urinom je veća (oko 36%). l4-hidroksi-klaritromicin je glavni metabolit u urinu i predstavlja 10-15% primijenjene doze. Najveći dio ostatka doze se eliminiše putem fecesa, primarno putem žuči. 5-10% od primijenjenog lijeka je izolovano iz fecesa.

Kada se klaritromicin u dozi od 500 mg daje tri puta dnevno, plazma koncentracija klaritromicina je veća u odnosu na doziranje 500 mg dva puta dnevno.

Klaritromicin se u tkivima nalazi u nekoliko puta većim koncentracijama u poređenju sa onom u cirkulaciji. Povećana koncentracija je nađena u krajnicima i tkivu pluća. Klaritromicin se 80% vezuje za plazma protein kod terapijskih doza.

Klaritromicin takođe penetrira u sluznicu želuca. Koncentracije klaritromicina u sluznici želuca i tkivu želuca su viši kada se klaritromicin istovremeno daje sa omeprazolom nego kada se klaritromicin primjenjuje sam.

U studijama akutne toksičnosti na miševima i pacovima, srednja letalna doza bila je viša od najviše primijenjene doze (5 g/kg).

U studijama tokičnosti ponovljenih doza, toksičnost je procijenjena u odnosu na dozu i dužinu terapije. Psi su osjetljiviji od primata ili pacova. Glavni klinički znaci pri toksičnim dozama uključuju povraćaje, slabost, smanjen unos hrane i gubitak u težini, salivaciju, dehidraciju i hiperaktivnost. Kod svih vrsta jetra je bila primarni ciljni organ pogođen toksičnim dejstvom. Hepatotoksičnost je otkrivena već kod prvih ispitivanja funkcije jetre. Prekid terapije je najčešće rezultirao povratkom na normalne vrijednosti parametara funkcije jetre. Ostala tkiva, rjeđe zahvaćena toksičnim dejstvom, uključuju želudac, timus i druga limfna tkiva i bubrege. Kod primjene doza bliskih terapijskim dozama, infekcije konjuktive i suzenje su uočeni kod pasa. Kod primjene visokih doza od 400 mg/kg/dan, kod nekih pasa i majmuna došlo je zamućenja rožnjače i/ili pojave edema.

Fertilitet, reprodukcija i teratogenost

U studijama na pacovima kod kojih su primjenjivane oralne doze do 500 mg/kg/dan (najveća doza povezana sa otvorenom renalnom toksičnošću) nijesu dokazana neželjena dejstva, povezana sa klaritromicinom, na plodnost kod mužjaka. Ova doza odgovara ekvivalentnoj dozi za ljude (HED), od približno 5 puta maksimalne doze kod ljudi (MRHD), na osnovu parametra mg/m2, za osobe koje imaju 60 kg.

Studije fertiliteta i reprodukcije na ženkama pacova pokazale su da dnevna doza od 150 mg/kg/dan (najveća testirana doza) nije prouzrokovala neželjena dejstva na estrusni ciklus, fertilitet, porođaj, broj i preživljavanje potomaka. Studije oralne teratogenosti na pacovima (Wistar i Spraque-Dawley), zečevima (bijeli novozelandski zečevi) i cinomolgus majmunima nijesu dokazale teratogenost klaritromicina pri najvećim dozama do 1,5; 2,4; i 1,5 puta većim od MRHD na osnovu mg/m2 za date vrste. Međutim, slična studija sprovedena na Sprague-Dawley pacovima ukazala je na nisku incidencu (6%) kardiovaskularnih poremećaja za koje se smatra da su posljedica spontane ekspresije genetskih promjena. Dvije studije sprovedene na miševima su otkrile varijabilnu incidencu (3-30%) rascjepa nepca pri dozi približno 5 puta većoj od MRHD, na osnovu parametra mg/m2 za osobe koje imaju 60 kg. Pobačaj je uočen kod majmuna ali samo pri dozama koje su očigledno bile toksične za majku.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Povidon K 30

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana

Magnezijum stearat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza 6cp

Talk

Titan dioksid (E 171)

Neelilake Quinoline Yellow Lake (E104)

Propilenglikol

Nijesu poznate inkompatibilije.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al blister, koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 7 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Svaka film tableta lijeka Zymbaktar sadrži 500 mg klaritromicina. Klaritromicin pripada grupi ljekova poznatoj pod nazivom makrolidni antibiotici.

Antibiotici sprječavaju rast bakterija, koji su uzročnici različitih infekcija.

Lijek Zymbaktar se koristi za liječenje:

• infekcija disajnih puteva, kao što su bronhitis i zapaljenje pluća;
• infekcija grla i sinusa;
• infekcija kože i mekih tkiva;
• infekcije uzrokovane bakterijama koje se zovu Mycobacteriae;
• infekcije H.pylori povezane sa čirom na dvanaestopalačnom crijevu.

Lijek Zymbaktar je namijenjen za primjenu kod odraslih i djece uzrasta 12 godina i starije.

Lijek Zymbaktar ne smijete koristiti:

• ukoliko znate da ste alergični na klaritromicin, druge makrolidne antibiotike kao što su eritromicin i azitromicin, ili bilo koji sastojak koji ulazi u sastav tablete;
• ukoliko uzimate ljekove poznate pod nazivom ergot alkaloidi, npr. ergotamin ili dihidroergotamin ili koristite ergotaminske inhalatore za migrenu;
• ukoliko uzimate ljekove terfenadin ili astemizol (koji se koriste u terapiji polenske groznice ili alergije), domperidon ili cisaprid (lijek za probleme sa varenjem) ili pimozid (lijek za liječenje psihičkih problema), jer istovremeno uzimanje može izazvati ozbiljne poremećaje srčanog ritma. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom u vezi dalje terapije;
• ukoliko uzimate ljekove za koje se zna da uzrokuju ozbiljne poremećaje srčanog ritma;
• ukoliko uzimate ljekove lovastatin ili simvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznati pod nazivom statini, a koji se koriste za snižavanje holesterola (tip masti) u krvi);
• ukoliko oralno uzimate midazolam (za liječenje anksioznosti ili za bolji san);
• ukoliko uzimate lijek koji sadrži lomitapid;
• ukoliko imate neuobičajeno nizak nivo kalijuma ili magnezijuma u krvi (hipokalemija ili hipomagnezijemija);
• ako imate teško oboljenje jetre u kombinaciji sa oboljenjem bubrega;
• ukoliko Vi ili neko iz Vaše porodice imate poremećaj srčanog ritma (poremećaj ritma komora srca, uključujući torsade de pointes) ili poremećaj na elektrokardiogramu (EKG-u), nazvan „produženje QT intervala“;
• ukoliko uzimate tikagrelor, ivabradin ili ranolazin (za liječenje angine ili za smanjenje mogućnosti od pojave srčanog udara ili šloga);
• ukoliko uzimate kolhicin (za liječenje gihta).

Upozorenja i mjere opreza:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije primjene lijeka Zymbaktar ukoliko:

• imate problema sa srcem (npr. oboljenje srca, slabost srca, neuobičajeno usporen rad srca);
• imate neki problem sa jetrom ili bubrezima;
• imate ili ste skloni gljivičnim infekcijama (npr. sor);
• ste trudni ili dojite.

Djeca i adolescenti

Lijek Zymbaktar nije namijenjen za primjenu kod djece mlađe od 12 godina.

Primjena drugih ljekova

Ne uzimajte lijek Zymbaktar ako uzimate neki od ljekova navedenih u dijelu „Lijek Zymbaktar ne smijete uzimati“.

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki od sljedećih ljekova, jer će ljekar možda promijeniti dozu lijeka ili će Vam biti potrebna određena ispitivanja:

• digoksin, hinidin ili dizopiramid (kod srčanih problema);
• ibrutinib (za terapiju raka);
• varfarin ili bilo koji drugi antikoagulans, npr. dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban (za sprječavanje zgrušavanja krvi);
• karbamazepin, valproat, fenitoin ili fenobarbital (za liječenje epilepsije);
• atorvastatin, rosuvastatin (inhibitor HMG-CoA reduktaze, poznati kao statini, koji se koriste za snižavanje holesterola (tip masti) u krvi). Statini mogu prouzrokovati rabdomiolizu (stanje u kome dolazi do oštećenja mišićnog tkiva što posljedično može dovesti do oštećenja bubrega). Potrebno je medicinsko praćenje radi eventualne pojave znakova miopatije (bol u mišićima i mišićna slabost);
• nateglinid, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon ili insulin (ljekovi za sniženje šećera u krvi);
• gliklazid ili glimepirid (derivati sulfoniluree za liječenje dijabetesa tipa 2);
• teofilin (koristi se kod pacijenata koji imaju probleme sa disanjem, kao što je astma);
• triazolam, alprazolam ili intravenski ili oromukozno primijenjen midazolam (sedativi);
• cilostazol (lijek za slabu cirkulaciju);
• metadon (za liječenje zavisnosti od opioida)
• kortikosteroidi (npr. metilprednizolon), koji se primjenjuju oralno, injekcijama ili inhalacijom (koriste se za pomoć u potiskivanju imunog sistema organizma, što je korisno u liječenju širokog spektra stanja);
• vinblastin (za terapiju raka);
• ciklosporin, sirolimus i takrolimus (imunosupresivi);
• etravirin, efavirenz, nevirapin, ritonavir, zidovudin, atazanavir, sakvinavir (antivirusni ljekovi ili ljekovi za liječenje HIV-a);
• rifabutin, rifampicin, rifapentin, flukonazol i itrakonazol (za liječenje infekcija);
• tolterodin (za iritabilnu bešiku);
• verapamil, amlodipin ili diltiazem (za liječenje povišenog krvnog pritiska);
• sildenafil, vardenafil i tadalafil (za liječenje impotencije kod odraslih muškaraca ili plućnu hipertenziju, tj. povišen pritisak u plućnim krvnim sudovima);
• kantarion (biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije);
• kvetiapin ili drugi antipsihotici;
• ostali makrolidni antibiotici;
• linkomicin i klindamicin (linkozamidi – tip antibiotika).
• hidroksihlorohin ili hlorohin (koriste se za liječenje stanja koja uključuju reumatoidni artritis, ili za liječenje ili sprječavanje malarije). Uzimanje ovih ljekova istovremeno sa klaritromicinom može da poveća šanse od dobijanja abnormalnog srčanog ritma i drugih ozbiljnih neželjenih dejstava koja utiču na Vaše srce;

Obavijestite svog ljekara ukoliko koristite oralne kontraceptive, a pojave se dijareja (proliv) ili povraćanje, jer će možda biti potrebne dodatne mjere kontracepcije kao što je upotreba prezervativa.

Uzimanje lijeka Zymbaktar sa hranom ili pićem

Uzimanje lijeka Zymbaktar sa hranom i pićima ne utiče značajno na efekat lijeka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate bilo koji lijek ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, ako dojite, s obzirom na to da bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Zymbaktar u periodu trudnoće i dojenja nije poznata.

Uticaj lijeka Zymbaktar na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Zymbaktar može uzrokovati nesvjesticu ili pospanost. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ukoliko imate neku od ovih neželjenih reakcija.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zymbaktar

Lijek Zymbaktar sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma’’.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Nemojte davati lijek Zymbaktar djeci mlađoj od 12 godina. Ljekar će propisati drugi lijek za Vaše dijete.

Uobičajen način doziranja je sljedeći:

Infekcije disajnih puteva, grla ili sinusa, i infekcije kože i mekih tkiva

Uobičajena doza lijeka Zymbaktar kod odraslih i djece starije od 12 godina je 250* mg dva puta dnevno u trajanju od 6-14 dana (jedna tableta ujutru, jedna rano uveče). Ljekar Vam može povisiti dozu na 500 mg dva puta dnevno kod težih infekcija.

Tabletu treba progutati sa najmanje pola čaše vode.

Helicobacter pylori infekcija, povezana sa čirom na dvanaestopalačnom crijevu

Postoji određeni broj kombinacija ljekova koji se koriste u liječenju Helicobacter pylori infekcije, gdje se lijek Zymbaktar koristi istovremeno sa još jednim ili dva lijeka.

Kombinacije ovih ljekova uključuju sljedeće i obično traju 6 do 14 dana:

• jedna film tableta lijeka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno, plus 30 mg lansoprazola dva puta dnevno;
• jedna film tableta lijeka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 400 mg metronidazola dva puta dnevno, plus 30 mg lansoprazola dva puta dnevno;
• jedna film tableta lijeka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno ili sa 400 mg metronidazola dva puta dnevno, plus 40 mg omeprazola jednom dnevno;
• jedna film tableta lijeka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno, plus 20 mg omeprazola jednom dnevno.

Kombinacija koju ste Vi dobili može se neznatno razlikovati od ovih prethodno pomenutih. Vaš ljekar će odrediti koja kombinacija najviše odgovara Vašem stanju. Ukoliko nijeste sigurni koje tablete bi trebalo da uzimate i koliko dugo, obratite se Vašem ljekaru za savjet.

*Lijek Zymbaktar je dostupan u vidu film tablete u dozi od 500 mg. U slučaju potrebe za primjenom doze od 250 mg treba koristiti dostupne proizvode na tržištu koji imaju tu jačinu.

Ako ste uzeli više lijeka Zymbaktar nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli više tableta u toku dana od onoga što Vam je preporučeno, ili je Vaše dijete slučajno progutalo tablete, javite se ljekaru ili u najbližu bolnicu. Prevelika doza lijeka Zymbaktar može uzrokovati povraćanje i bolove u stomaku.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zymbaktar

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka u preporučeno vrijeme, uzmite je što je prije moguće. Ne uzimajte više tableta u danu nego što Vam je doktor propisao.

Ako prestanete da uzimate lijek Zymbaktar

Ne prekidajte terapiju, čak i ukoliko se osjećate bolje. Važno je da se pridržavate uputstva koje ste dobili od ljekara. U protivnom Vam se simptomi bolesti mogu ponovo vratiti.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Zymbaktar može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako tokom primjene lijeka Zymbaktar primijetite sljedeće reakcije, odmah prestanite sa upotrebom lijeka i javite se svom ljekaru:

• teška ili produžena dijareja (proliv), koja može sadržati krv ili sluz. Dijareja se može javiti i dva mjeseca nakon liječenja klaritromicinom i tada treba da se javite svom ljekaru.
• osip, otežano disanje, nesvjestica ili oticanje lica, jezika, usana, očiju i grla. Ovo je znak da ste možda razvili alergijsku reakciju.
• žuta prebojenost kože (žutica), iritacija kože, blijeda stolica, tamna mokraća, osjetljiv stomak ili gubitak apetita. Ovo mogu biti znaci da imate zapaljenje jetre i da je oštećena funkcija jetre.
• teške kožne reakcije kao što su bolni plikovi na koži, ustima, usnama, očima i genitalijama (simptomi rijetke alergijske reakcije koja se naziva Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza).
• crven, perutavi osip sa ispupčenjima ispod kože i plikovima (simptomi egzantematozne pustuloze). Učestalost ove reakcije nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
• rijetka alergijska reakcija na koži koja izaziva ozbiljno oboljenje sa ulceracijama na ustima, usnama i koži dovodeći do ozbiljnog oboljenja sa osipom, groznicom i upalom unutrašnjih organa (DRESS).
• bol ili slabost u mišićima poznata kao rabdomioliza (stanje koje dovodi do propadanja mišićnog tkiva što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega).

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• problemi sa spavanjem (nesanica);
• promjene u osjećaju ukusa;
• glavobolja;
• širenje krvnih sudova;
• problemi sa želucem kao što su mučnina, povraćanje, bol u stomaku, loše varenje, proliv;
• pojačano znojenje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povišena tjelesna temperatura;
• otok, crvenilo ili svrab kože;
• infekcija kože ili vagine (gljivična infekcija);
• zapaljenje želuca ili crijeva;
• smanjenje broja krvnih pločica (koje pomažu u zaustavljanju krvarenja);
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (leukopenija);
• smanjenje broja neutrofila (neutropenija);
• ukočenost;
• drhtavica;
• povećanje broja eozinofila (bijele krvne ćelije uključene u imunitet);
• pretjerani imunski odgovor na strane agense;
• smanjenje ili gubitak apetita;
• uznemirenost, nervoza;
• pospanost, umor, nesvjestica ili drhtavica;
• nevoljni pokreti mišića;
• osjećaj okretanja u prostoru (vertigo);
• zujanje u ušima, gubitak sluha;
• bol u grudima ili promjene u radu srca kao što su subjektivni osjećaj brzog i jakog lupanja srca (palpitacije) ili neredovni srčani otkucaji;
• astma: oboljenje pluća povezano sa suženjem disajnih puteva uz otežano disanje;
• krvarenje iz nosa;
• krvni ugrušci koji dovode do začepljenja plućne arterije (plućna embolija);
• zapaljenje sluzokože jednjaka i želuca;
• bol u čmaru;
• nadimanje, zatvor, gasovi, podrigivanje;
• suvoća usta;
• stanje u kom žuč (stvara je jetra, a nakuplja se u žučnoj kesi) ne može da teče od žučne kese do dvanaestopalačnog crijeva (holestaza);
• zapaljenje kože koje karakterišu prisustvo mjehurova ispunjenih tečnošću, svrab i bolni osip;
• grč mišića, bol u mišićima ili gubitak mišićnog tkiva. Ako Vaše dijete boluje od mijastenije gravis (stanje gdje mišići postaju slabi i lako se zamaraju) klaritromicin može pogoršati ove simptome;
• poremećeni testovi funkcije bubrega i jetre i poremećeni testovi krvi;
• slabost, umor, malaksalost.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje debelog crijeva;
• bakterijska infekcija spoljašnjih slojeva kože;
• smanjenje broja određenih ćelija krvi (što može da poveća rizik od infekcije ili pojave modrica ili krvarenja);
• zbunjenost, dezorijentacija, vidjeti stvari koje ne postoje (halucinacije), poremećaj osjećaja realnosti ili panika, depresija, poremećaj snova ili noćne more i manija (osjećaj ushićenja ili pretjeranog uzbuđenja);
• konvulzije (napadi);
• osjećaj bockanja ili pečenja po koži (parestezije);
• gubitak osjećaja ukusa, promjene ili gubitak osjećaja mirisa;
• poremećaj srčanog ritma (torsades de pointes, ventrikularna tahikardija);
• krvarenje (hemoragija);
• zapaljenje gušterače (pankreasa);
• promjena boje jezika ili zuba;
• akne;
• promjene u testovima funkcije bubrega, zapaljenje bubrega ili poremećaj funkcije bubrega (možete primijetiti umor, otok ili nadutost lica, stomaka, bedara ili članaka ili da imate problema sa mokrenjem).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svjetlosti.

Ne smijete koristiti lijek Zymbaktar poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju („Važi do:“). Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Zymbaktar

• Aktivna supstanca je klaritromicin. Jedna film tableta sadrži 500 mg klaritromicina.
• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; povidon K 30; celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza 6cp; talk; titan dioksid (E 171); Neelilake Quinoline Yellow Lake (E104); propilenglikol.

Kako izgleda lijek Zymbaktar i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Izdužene, bikonveksne film tablete, svijetložute boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al, koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 7 film tableta (ukupno 14 film tableta) i uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hemofarm AD Vršac PJ Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

HEMOFARM A.D., VRŠAC,

Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/14/334-2120 od 19.09.2014.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2025. godine