YAZ 3mg + 0.02mg film tableta

Oralna kontracepcija.

Prilikom donošenja odluke o propisivanju lijekaYaz, treba uzeti u obzir trenutne faktore rizika za svaku ženu pojedinačno, naročito faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE), kao i procjenu koliki je rizik za pojavu VTE pri primjeni lijeka Yaz u poređenju sa rizikom za pojavu VTE pri primjeni drugih kombinovanih hormonskih kontraceptiva (KHK) (pogledati djelove 4.3. i 4.4.)

Način primjene: oralna upotreba.

Kako se uzima lijek Yaz

Lijek Yaz mora da se uzima svakog dana, otprilike u isto vrijeme, sa malo tečnosti, ako je neophodno, redom označenim na blisteru pakovanja. Tablete se uzimaju bez prekida. Jedna tableta dnevno treba da se uzima za redom tokom 28 dana. Svako naredno pakovanje se počinje sljedeći dan nakon uzimanja posljednje tablete iz prethodnog pakovanja. Krvarenje obično počinje 2-3 dana po uzimanju posljednje tablete koja ne sadrži aktivne supstance (posljednji red), a ne mora da se završi prije nego se počne sa narednim pakovanjem.

Kako se počinje sa uzimanjem lijeka Yaz

• Bez prethodne upotrebe homronskih kontraceptiva (prethodnog mjeseca)

Uzimanje tableta mora da počne prvog dana prirodnog ciklusa žene (tj. prvog dana menstrualnog krvarenja)

•Prelazak sa drugog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (kombinovane oralne kontraceptivne pilule (KOK) vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera)

Poželjno je da žena počne da uzima Yaz dan nakon uzimanja posljednje tablete koja sadrži aktivne supstance prethodne KOK, ali najkasnije sjutradan po intervalu bez tableta ili intervalu u kome je uzimala tablete koje ne sadrže aktivne supstance, svoje prethodne primjene KOK. U slučaju da je korišćen vaginalni prsten ili transdermalni flaster, žena treba da počne da uzima tablete lijeka Yaz na dan kada treba da bude uklonjen, ali najkasnije kada treba da bude postavljen naredni.

•Prelazak sa metode u kojoj se koristi samo progestagen (tableta samo sa progestagenom, injekcije, implant) ili sa intrauterinog sistema (IUS) koji oslobađa progestagen.

Žena može da pređe bilo kog dana sa tablete sa progestagenom (sa implanta ili IUS na dan kada treba da se ukloni, a kada se daju injekcije, na dan kada je na redu sljedeća injekcija, ali se u svim ovim slučajevima savjetuje da se tokom prvih 7 dana uzimanja tableta koristi i dodatna mehanička kontracepcija.

•Po pobačaju koji je obavljen u prvom tromjesečju

Žena može odmah početi sa uzimanjem tableta. Kada to čini, ne mora da koristi druge metode kontracepcije.

•Po porođaju ili pobačaju u drugom tromjesečju

Ženi treba savjetovati da počne da uzima tablete 21. ili 28. dana po porođaju ili pobačaju u drugom tromjesečju. Kada kasnije počnu sa terapijom, treba im savjetovati da tokom prvih 7 dana uzimanja tableta koriste i dodatne mehaničke metode kontracepcije. Međutim, ako je do odnosa već došlo, treba isključiti postojanje trudnoće prije nego se počne sa upotrebom KOK, ili žena treba da sačeka sljedeću menstruaciju.

Za žene koje doje vidjeti dio 4.6.

Kako da se postupa ako se propusti uzimanje tablete

Propuštene tablete koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje) iz četvrtog reda mogu da se zanemare.

Međutim, treba da se izostavi njihovo nadoknađivanje, kako bi se spriječilo nenamjerno produžavanje perioda sa tabletama koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje).

U nastavku teksta navedeni savjeti se odnose samo na propuštene tablete koje sadrže aktivne supstance:

Ako žena kasni sa uzimanjem tablete manje od 24 sata, kontraceptivna zaštita nije smanjena.

Žena treba da uzme tabletu odmah čim se sjeti i da nastavi sa uzimanjem tableta u uobičajeno vrijeme.

Ako kasni sa uzimanjem bilo koje tablete više od 24 sata, kontraceptivna zaštita može biti smanjena. U slučaju kada se propusti uzimanje tablete, potrebno je poštovati sljedeća dva osnovna pravila:

1. Preporučeni interval bez tablete sa aktivnom supstancom je 4 dana; prekid u uzimanju tablete sa aktivnom supstancom ne smije biti duži od 7 dana.

2. Potrebno je uzimati tablete 7 uzastopnih dana, bez prekida, da se postigne odgovarajuća supresija hipotalamo-hipofizno-ovarijalne ose.

Prema tome, u svakodnevnoj praksi može se dati sljedeći savjet:

• Period od 1 do 7 dana

Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da treba istovremeno da uzme dvije tablete. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme kada ih je i ranije uzimala. Uz to, u narednih 7 dana treba da koristi neku dodatnu lokalnu, mehaničku metodu kontracepcije, kao što je kondom. Ako je do odnosa došlo u prethodnih 7 dana, postoji mogućnost da je došlo do trudnoće. Što je veći broj tableta propušten, i što su one bliže fazi u kojoj se uzimaju tablete koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje), veći je rizik od trudnoće.

• Period od 8 do 14 dana

Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da istovremeno treba da uzme dvije tablete. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme kada ih je i ranije uzimala. Pod uslovom da je uzimala redovno tablete tokom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti, nema potrebe da se koriste dodatne kontraceptivne metode. Međutim, ako to nije slučaj, ili ako je propustila više od jedne tablete, treba joj savjetovati da u narednih 7 dana treba da koristi dodatne mjere zaštite od trudnoće.

• Period od 15 do 24 dana

Rizik od smanjene pouzdanosti je veliki zbog toga što slijedi faza tokom koje se uzimaju tablete koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje). Međutim, ako se podesi režim uzimanja tableta, i dalje se može spriječiti smanjena zaštita od trudnoće. Ako se postupa u skladu sa jednom od dvije navedene mogućnosti, nema potrebe za korišćenjem dodatnih mjera zaštite od trudnoće, pod uslovom da je tokom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti žena sve tablete uzimala redovno. Ako to nije slučaj, ženi treba savjetovati da se opredijeli za prvu od dvije navedene mogućnosti, i uz nju u narednih 7 dana koristi i dodatne mjere zaštite od trudnoće.

1.Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu čim se sjeti, čak i ako to znači da istovremeno treba da uzme dvije tablete. Zatim nastavlja da uzima tablete u njeno uobičajeno vrijeme, dok ne potroši sve tablete sa aktivnim supstancama iz tekućeg pakovanja. Uzimanje četiri tablete koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje) treba da se preskoči. Mora odmah da počne sa uzimanjem novog pakovanja. Malo je vjerovatno da će korisnica imati krvarenje dok ne potroši sve tablete sa aktivnim sustancama iz drugog pakovanja, ali može da se pojavi krv u tragovima ili neznatno krvarenje tokom dana kada uzimate tablete.

2.Korisnici može da se savjetuje i da prestane da uzima tablete iz tekućeg pakovanja. U tom slučaju, treba tokom četiri dana da uzima iz poslednjeg reda tablete koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje), uključujući i dane kada je zaboravila da uzme tablete, i onda nastavlja sa novim pakovanjem.

Ako korisnica propusti tabletu, i nema krvarenja u periodu kada uzima tablete koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje), moguća je trudnoća.

Savjet u slučaju gastrointestinalnih poremećaja

U slučaju teških gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili proliv) moguća je nepotpuna resorpcija tablete, tako da treba koristiti dodatne metode kontracepcije.

Ako do povraćanja dođe u roku od 3-4 časa po uzimanju tablete koja sadrži aktivne supstance, nova (dodatna) tableta treba da se uzme što je prije moguće. Nova tableta treba da se uzme u roku od 24 sata od uobičajenog vremena za uzimanje tableta, ako je moguće. Ukoliko je prošlo više od 24 sata primjenjuje se savjet kao da je tableta propuštena, kako je opisano u dijelu 4.2.3. ,,Kako postupiti ukoliko se neka tableta propusti“. Ako korisnica ne želi da promijeni normalni režim uzimanja tableta, mora da uzme dodatnu tabletu (ili više njih) koje su joj potrebne, ali iz narednog, drugog pakovanja

Kako da se odloži ili pomjeri krvarenje

Da odloži krvarenje, žena treba da nastavi da uzima naredno pakovanje Yaz bez uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance iz njenog tekućeg pakovanja. Ovo odlaganje može da se produži koliko god to korisnica želi, dok se ne potroše sve tablete sa aktivnim supstancama u drugom pakovanju. Tokom ovog produžavanja, može doći do krvarenja u tragovima ili neznatnog krvarenja. Redovno uzimanje Yaz film tableta se nastavlja poslije perioda uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje).

Da pomjeri svoje redovno krvarenje na drugi dan u nedjelji, umjesto onoga koji je do tada bio uobičajen, korisnici se savjetuje da skrati narednu fazu uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje) za onoliko dana koliko želi. Što je kraći ovaj interval, veći je rizik da se redovno krvarenje neće pojaviti, i da će tokom uzimanja drugog pakovanja imati samo neznatno krvarenje ili krv u tragovima (isto kao kada odlaže redovno krvarenje).

Dodatne informacije vezane za posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Upotreba lijeka Yaz je indikovana samo poslije menarhe.

Starije žene

Lijek Yaz nije indikovan za primjenu poslije menopauze.

Pacijentkinje sa oštećenom funkcijom jetre

Upotreba lijeka Yaz je kontraindikovana kod žena sa teškim oboljenjima jetre. Pogledati takođe djelove 4.3 i 5.2.

Pacijentkinje sa oštećenom funkcijom bubrega

Upotreba lijeka Yaz je kontraindikovana kod žena sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili akutnom bubrežnom insuficijencijom. Pogledati takođe djelove 4.3 i 5.2.

Kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) ne smijju da se koriste u prisustvu bilo kog stanja koja su navedena u nastavku. Ako se neko stanje pojavi prvi put tokom uptrebe KHK, treba odmah prekinuti sa upotrebom ovog lijeka.

•Prisutna venska tromboembolija ili rizik od pojave venske tromboembolije (VTE)

oVenska tromboembolija - prisutna VTE (na antikoagulantnoj terapiji) ili VTE u anamnezi (npr. tromboza dubokih vena ili plućna embolija)

oPoznata nasljedna ili stečena predispozicija za VTE, kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući Faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S

oVelika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (pogledati dio 4.4)

oVisok rizik od VTE usled prisustva više faktora rizika (pogledati dio 4.4).

•Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od pojave arterijske tromboembolije (ATE)

oArterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodormalno stanje (npr. angina pektoris)

oCerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u anamnezi ili prodormalno stanje (npr.tranzitorni ishemijski atak, TIA)

oPoznata nasljedna ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna antitela (antikardiolipidna antitela, lupus antikoagulans).

oMigrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi.

oVisok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisustva više faktora rizika (pogledati dio 4.4) ili postojanja jednog ozbiljnog faktora rizika kao što je:

•dijabetes melitusa sa vaskularnim simptomima

•teška hipertenzija

•teška dislipoproteinemija.

•Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teško oboljenje jetre u anamnezi, sve dok se vrijednosti koje ukazuju na funkciju jetre ne vrate na normalu

•Teška bubrežna insuficijencija ili akutna bubrežna insuficijencija

•Postojeći ili ranije prisutni tumori jetre (benigni ili maligni)

•Poznato postojanje maligniteta zavisnih od polnih steroidnih hormona, ili sumnja na njihovo postojanje (npr. malignitet polnih organa ili dojki)

•Nedijagnostifikovano vaginalno krvarenje

•Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u

dijelu 6.1.

Istovremena primjena lijeka Yaz i ljekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir ili glecaprevir/pibrentasvir je kontraindikovana (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Ukoliko je prisutno bilo koje od u nastavku navedenih stanja ili faktora rizika, potrebno je prodiskutovati sa ženom da li je lijek Yaz odgovarajući za nju.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora rizika, ženu treba posavjetovati da se obrati svom ljekaru, koji će donijeti odluku da li treba prekinuti upotrebu lijeka Yaz.

Ako postoji sumnja na VTE ili ATE ili je potvrđena pojava VTE ili ATE , primjena KHK se mora prekinuti. U slučaju da je započeta antikoagulantna terapija, treba početi sa primjenom odgovarajućeg, drugačijeg vida kontracepcije zbog teratogenosti antikoagulanih ljekova (kumarini).

•Poremećaji krvotoka

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Upotreba bilo kog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kada se lijek ne uzima.

Ljekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su sa najnižim rizikom od VTE. Primjena nekih drugih ljekova, kao što je Yaz, povezana je sa do dva puta većim rizikom od razvoja VTE. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za koji je poznato da ima najniži rizik od razvoja VTE, treba donijeti tek nakon razgovora sa ženom, kako bi bili sigurni da ona razumije rizik od VTE povezan sa primjenom lijeka Yaz, da se provjeri kako njeni trenutni faktori rizika utiču na ovaj rizik i da se objasni da je rizik od VTE najveći tokom prve godine uzimanja lijeka. Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se upotreba KHK ponovo započne nakon pauze od 4 nedjelje ili duže.

Kod približno 2 žene od njih 10000 koje ne koriste KHK i nijesu trudne razviće se VTE tokom perioda od godinu dana. Međutim, kod pojedinih žena taj rizik može biti daleko veći u zavisnosti od njenih postojećih faktora rizika (videti u nastavku teksta).

Procjenjuje se 1 da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži drospirenon , kod 9 - 12 žena će doći do razvoja VTE tokom godinu dana; u poređenju sa oko 62 žena koje koriste KHK koji sadrže levonorgestrel.

U oba slučaja, broj VTE koji se javlja godišnje, manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom u trudnoće ili postpartalnog perioda.

Kod 1-2% slučajeva VTE može da ima smrtni ishod.

Broj VTE događaja na 10000 žena za godinu dana

Kod korisnica KHK veoma rijetko zabilježena je pojava tromboze u drugim krvnim sudovima npr. hepatičnim, mezenteričnim, renalnim ili retinalnim venama i arterijama.

1Navedene učestalosti su procijenjene iz ukupnih podataka dobijenih iz epidemioloških studija, koristeći relativni rizik za različite ljekove u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.

2 Srednja vrijednost raspona od 5-7 na 10,000 žena -godina, na osnovu relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja od približno 2,3 do 3,6.

Faktori rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod korisnica KHK može da bude značajno povećan kod žena sa dodatnim faktorima rizika, posebno ako je prisutan veći broj faktora rizika (vidjeti tabelu).

Lijek Yaz je kontraindikovan kod žena sa većim brojem faktora rizika, zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (pogledati dio 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora rizika - u ovom slučaju treba razmotriti ukupni rizik od pojave VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne smije propisati (pogledati dio 4.3)

Tabela: Faktori rizika za VTE

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a posebno u periodu od 6 nedjelja nakon porođaja (za informacije o "Trudnoći i dojenju" pogledati dio 4.6).

Simptomi VTE (tromboze dubokih vena i plućne embolije)

U slučaju pojave simptoma VTE, ženama treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obavijeste ljekara da uzimaju KHK.

Simptomi tromboze dubokih vena (TDV) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi
• bol ili osjetljivost noge koji se mogu osjećati samo tokom stajanja ili hodanja
• povećana toplota zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na nozi

Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadna pojava neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja
• iznenadni kašalj koji može biti udružen sa hemoptizijom
• oštar bol u grudima
• jaka ošamućenost ili vrtoglavica
• ubrzan ili nepravilan rad srca

Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nisu specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeni ili manje ozbiljni neželjeni događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).

Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol, oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.

Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolnog zamućenja vida koje može da progredira do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa skoro trenutno.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološke studije su povezivale primjenu KHK sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili od pojave cerebrovaskularnih događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar).

Arterijski tromboembolijski događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

Faktori rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnih događaja kod žena koje koriste KHK povećava se kod žena sa faktorima rizika (vidjeti tabelu). Primjena lijeka Yaz je kontraindikovana ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (pogledati dio 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne smije propisati (pogledati dio 4.3).

Tabela: faktori rizika za ATE

Simptomi ATE

U slučaju pojave ovih simptoma, ženama treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obavijeste ljekara da uzimaju KHK.

Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

- iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tijela

- iznenadni problemi sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije

- iznenadnu konfuziju, otežan govor ili razumijevanje

- iznenadne probleme sa vidom na jedno ili oba oka

- iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka

- gubitak svijesti ili nesvjesticu sa ili bez epileptičnog napada

Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA).

Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

- bol, nelagodnost, pritisak, osjećaj težine, osjećaj stezanja ili punoće u grudima, ruci ili iza grudne kosti.

- nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac

- osjećaj punoće, loše varenje ili gušenje

- preznojavanje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu

- izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha

- ubrzan ili nepravilan rad srca

• Tumori

Povećan rizik za razvoj cervikalnog kancera kod žena koje dugo uzimaju KOK (> 5 godina) je prijavljen u nekim epidemiološkim studijama, ali i dalje postoji kontroverza o obimu u kojem se ovaj nalaz može pripisati neželjenim efektima seksualnog ponašanja i drugih faktora kao npr. humani papiloma virus (HPV).

Meta-analiza 54 epidemioloških studija je prijavila postojanje blago povećanog relativnog rizika (RR = 1,24) za pojavu kancera dojke dijagnostikovanog kod žena koje u datom trenutku koriste KOK. Povišen rizik postepeno nestaje tokom 10 godina nakon prestanka primjene KOK. Pošto je kancer dojke rijedak kod žena mlađih od 40 podina, povećan broj dijagnoza kancera dojke kod onih koji sada koriste ili su nedavno koristile KOK je mali u odnosu na ukupan rizik pojave kancera dojke. Ove studije ne daju dokaze za uzročnost. Uočena šema povećanog rizika može biti usljed ranije dijagnoze kancera dojke kod žena koje uzimaju KOK, bioloških efekata KOK ili kombinacije oba faktora. Kanceri dojke dijagnostikovani kod ranijih korisnica imaju tendenciju da budu klinički manje uznapredovali nego kanceri dijagnostikovani kod onih koje nikada nijesu bile korisnice.

U retkim slučajevima, benigni tumori jetre i još rijeđe maligni tumori jetre su prijavljeni kod žena koje uzimaju KOK. U izolovanim slučajevima, ovi tumori su dovodili do životno ugrožavajućih intraabdominalnih krvarenja. Tumor jetre treba razmotriti pri diferencijalnoj dijagnozi kada se kod žena koje koriste KOK jave jak bol u gornjem abdomenu, uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja.

Pri korišćenju KOK sa višim dozama (50 mikrograma etinilestradiola) rizik pojave karcinoma endometrijuma i jajnika je smanjen. Da li se to odnosi i na KOK koji sadrže niže doze ostaje da se potvrdi.

• Ostala stanja

Progestagenska komponenta u film tabletama Yaz je aldosteron antagonist sa svojstvima da štedi kalijum. U većini slučajeva, ne treba očekivati bilo kakvo povećanje koncentracije kalijuma. U jednoj kliničkoj studiji kod nekih pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega zabilježeno je blago, ali neznačajno povećanje koncentracije kalijuma u serumu, kada je drospirenon istovremeno primjenjivan sa ljekovima koji štede kalijum. Prema tome, preporučuje se provjera koncentracije kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa liječenja kod žena sa bubrežnom insuficijencijom i vrijednostima kalijuma u serumu u gornjem referentnom rasponu prije početka kontracepcije, a naročito tokom istovremenog korišćenja ljekova koji štede kalijum (pogledati takođe dio 4.5.)

Žene sa hipertrigliceridemijom, ili porodičnom anamnezom ovog poremećaja, mogu biti izložene povećanom riziku od pankreatitisa kada uzimaju KOK.

Iako je kod mnogih žena koje uzimaju KOK zabilježen mali porast krvnog pritiska, veoma rijetko su ta povećanja klinički relevantna. Samo u tim rijetkim slučajevima je opravdano da se odmah prekine korišćenje KOK. Ako tokom korišćenja KOK, a pri prethodno postojećoj hipertenziji, dolazi do stalno povišenih vrijednosti krvnog pritiska ili značajnog povećanja krvnog pritiska koja ne reaguju adekvatno na terapiju antihipertenzivima, primjena KOK se mora prekinuti. Kada se smatra odgovarajućim, korišćenje KOK se može nastaviti ukoliko se normalne vrijednosti pritiska mogu postići antihipertenzivnom terapijom.

Zabilježeno je da do sljedećih stanja dolazi ili da se pogoršavaju i tokom trudnoće, i tokom upotrebe KOK, ali nema definitivnih dokaza o uzročnoj povezanosti sa KOK: žutica i/ili pruritus povezan za holestazom, stvaranje kamena u žuči, porfirija, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, Sidenhamova horeja, herpes gestationis, gubitak sluha povezan sa otosklerozom.

Kod žena sa nasljednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu da ga izazovu ili pogoršaju.

Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu da iziskuju obustavu upotrebe KOK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalu. Recidiv holestatske žutice i/ili pruritusa povezanog sa holestazom, nastalih tokom prve trudnoće ili prethodno upotrebe polnih steroida iziskuje obustavu KOK.

Iako KOK mogu da imaju dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi da se izmjeni terapijski režim dijabetičara koji koriste niske doze KOK (sa sadržajem <0,05 mg etinilestradiola). Međutim, stanje žena oboljelih od dijabetesa treba pažljivo pratiti dok uzimaju KOK, naročito u ranoj fazi korišćenja KOK.

Pogoršanje endogene epilepsije, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa je prijavljeno tokom korišćenja KOK.

Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (pogledati dio 4.8). U toku upotrebe hormonskih kontraceptiva, može se javiti teška depresija koja predstavlja rizik za suicidalno ponašanje i suicid. Žene koje uzimaju lijek treba savjetovati da se obrate svom ljekaru u slučaju pojave promjena raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma ubrzo poslije početka terapije.

Hloazma može da se javi povremeno, naročito kod žena koje su imale hloazmu tokom trudnoće. Žene sklone razvoju hloazme treba da izbjegavaju izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju tokom uzimanja KOK.

Svaka svjetloružičasta tableta ovog lijeka sadrži 46 mg laktoze, a svaka bijela tableta sadrži 22 mg. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednom oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Povišene vrijednosti ALT

Tokom kliničkih ispitivanja pacijenata na terapiji ljekovima za liječenje hepatitis C virusnih (HCV) infekcija koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavarina, sa većom učestalošću su se javljale povišene vrijednosti transaminaza (ALT) i do 5 puta više u odnosu na gornju granicu, kod žena koje su koristile ljekove koje sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK). Pored toga, takođe kod pacijentkinja liječenih glecaprevirom/pibrentasvirom, primijećeno je povećanje nivoa ALT koje su koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol kao što je KHK.(pogledati djelove 4.3 i 4.5).

Medicinski pregledi/konsultacije

Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Yaz, potrebno je uzeti kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni pregled, uzimajući u obzir kontraindikacije (pogledati dio 4.3) i upozorenja (pogledati dio 4.4.).

Važno je skrenuti pažnju ženi na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lijekom Yaz, u poređenju sadrugim KHK, na simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženu bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lijek i da se pridržava datih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na utvrđenim vodičima i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.

Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od HIV infekcije (AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.

Smanjena efikasnost

Efikasnost KOK može biti smanjena npr. u slučaju propuštenih tableta sa aktivnim supstancama (pogledati dio 4.2), gastrointestinalnih poremećaja (pogledati dio 4.2), tokom uzimanja tableta sa aktivnim supstancama ili istovremenog uzimanja drugih ljekova (pogledati dio 4.5).

Smanjena kontrola ciklusa

Sa svim KOK, može doći do tačkastog i probojnog krvarenja, posebno tokom prvih mjeseci primjene. Prema tome, procjena svakog nepravilnog krvarenja ima smisla tek nakon prilagođavanja u trajanju od otprilike tri ciklusa.

Ako nepravilna krvarenja nastave da se javljaju ili počnu da se pojavljuju nakon prethodno redovnih ciklusa, onda treba uzeti u obzir mogućnost postojanja nehormonskih razloga i preduzeti odgovarajuće dijagnostičke mjere koje su predviđene u cilju isključivanja maligniteta ili trudnoće. U ove mjere može spadati i kiretaža.

Kod nekih žena može da se desi da ne dođe do obustavnog krvarenja tokom uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance (bijele boje). Ako je žena uzimala KOK u skladu sa uputstvima navedenim u dijelu 4.2 malo je vjerovatno da je žena trudna. Međutim, ako KOK nijesu uzimane u skladu sa ovim uputstvima prije prvog propuštenog menstrualnog krvarenja, ili ako dva puta ne dođe do krvarenja, mora se najprije isključiti postojanje trudnoće, prije nego što se nastavi sa upotrebom KOK.

Napomena: Treba razmotriti informacije za propisivanje ljekova koji se uzimaju istovremeno da bi se identifikovale potencijalne interakcije.

• Uticaj drugih ljekova na lijek Yaz

Mogu se javiti interakcije sa ljekovima koji indukuju mikrozomalne enzime, što može rezultirati povećanjem klirensa polnih hormona i dovesti do pojave probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije.

Postupanje

Indukcija enzima se može primijetiti već nakon nekoliko dana primjene lijeka. Maksimalna idukcija enzima se zapaža nakon nekoliko nedjelja. Po prestanku upotrebe lijeka, stanje indukcije enzima može trajati još oko 4 nedjelje.

Kratkoročno liječenje

Žene na terapiji ljekovima koji indukuju enzime treba privremeno da koriste i mehaničke metode kontracepcije dodatno uz KOK. Mehanička metoda zaštite se mora koristiti tokom cijelog perioda liječenja konkomitantnim lijekom, kao i još 28 dana nakon završetka terapije. Ukoliko se liječenje nastavi nakon uzimanja posljednje aktivne tablete iz pakovanja KOK, placebo tablete se moraju odbaciti i treba odmah započeti primjenu narednog pakovanja KOK.

Dugotrajno liječenje

Kod žena na dugotrajnom liječenju aktivnim supstancama koje indukuju hepatičke enzime, preporučuje se neki drugi pouzdan nehormonski metod kontracepcije.

Sljedeće interakcije su opisane u literaturi:

Supstance koje povećavaju klirens KOK (smanjena efikasnost KOK indukcijom enzima), npr:

Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, pirimidon, rifampicin i ljekovi za HIV ritonavir, nevirapin, i efavirenc, a moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i preparati koji sadrže biljni lijek kantarion (hypericum perforatum) .

Supstance sa promjenljivim efektom na klirens KHK:

Kada se primjenjuju zajedno sa KOK, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i inhibitora nenukleozidne reverzne transkriptaze, uključujući i kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu da povise ili snize koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Krajnji rezultat ovih promjena, u nekim slučajevima, može biti klinički relevantan.

Stoga je potrebno provjeriti informacije o propisivanju konkomitantnih HIV/HCV ljekova, kako bi se otkrile moguće interakcije i u skladu sa tim, odgovarajuće preporuke.U slučaju bilo kakvih nedoumica, žene koje su na terapiji inhibitorima proteaze ili inhibitorima nenukleozidne reverzne transkriptaze, treba da koriste dodatnu mehaničku metodu kontarcepcije.

Supstance koje smanjuju klirens KOK (inhibitori enzima):

Klinički značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje nepoznat.

Istovremena upotreba snažnih CYP 3A4 inhibitora može da poveća koncentracije estrogena, progestina ili oba u plazmi.

U ispitivanju više doza kombinacije drospirenon (3 mg/dan) / etinilestradiol (0.02 mg/dan), istovremena primjena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP 3A4 tokom 10 dana, je dovela do povećanja PIK-a (0-24h) drospirenona 2.7 puta, odnosno etinilestradiola 1.4 puta.

Pokazalo se da doze etorikoksiba od 60 do 120 mg/dan, redom povećavaju koncentracije etinilestradiola u plazmi 1.4 do 1.6 puta, kada se istovremeno uzimaju sa kombinovanim hormonskim kontraceptivom, koji sadrži 0.035 mg etinilestradiola.

• Uticaj lijeka Yaz na druge lijekove

KOK mogu da utiču na metabolizam nekih drugih aktivnih supstanci. U skladu sa tim, koncentracije u plazmi i tkivima mogu da porastu (npr. ciklosporin) ili da se smanje (npr. lamotrigin).

Na osnovu in vivo studija interakcije kod žena dobrovoljaca koje su koristile omeprazol, simvastatin ili midazolam kao marker supstrat, klinički relevantna interakcija drospirenona pri dozama od 3 mg sa citohrom P450 posredovanim metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije vjerovatna.

Klinički podaci ukazuju na to da etinilestradiol inhibira klirens supstrata enzima CYP1A2, dovodeći do njihovog slabog (npr. teofilin) ili umjerenog (npr. tiazidin) porasta koncentracije u plazmi.

• Farmakodinamske interakcije

Istovremena upotreba ljekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabivir, sa ili bez ribavarina, ili upotreba ljekova koji sadrže glecaprevir/pibrentasvir može da poveća rizik za pojavu povišenih ALT vrijednosti (pogledati dijelove 4.3 i 4.4).

Iz tog razloga, pacijenti na terapiji lijekom Yaz moraju prije početka terapije ovim kombinovanim režimom liječenja, preći na druge metode kontracepcije (npr. samo progestagenska kontracepcija ili nehormonska kontracepcija). Nakon isteka 2 nedjelje od završetka terapije kombinovanim režimom liječenja, lijek Yaz se može ponovo koristiti.

Kod pacijenata bez bubrežne insuficijencije, istovremena primjena drospirenona i ACE inhibitora ili NSAIL nije pokazala značajan efekat na kalijum u serumu. I pored toga, istovremena primjena lijeka Yaz sa antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalijum nije proučavana. U ovom slučaju, kalijum u serumu treba ispitati tokom prvog ciklusa terapije (pogledati takođe dio 4.4).

• Druge interakcije

Laboratorijski testovi

Upotreba kontraceptivnih steroidnih hormona može da utiče na rezultate nekih laboratorijskih testova uključujući biohemijske parametre jetre, tiroidne žlezde, funkcije bubrega i nadbubrega, vrijednosti proteina (nosećih) u plazmi, npr. frakcije globulina koji vezuje kortikosteroide i lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Ove promjene po pravilu ostaju u granicama normalnih vrijednosti. Drospirenon dovodi do porasta aktivnosti renina u plazmi i aldosterona u plazmi što je izazvano njegovom blagom antimineralokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Lijek Yaz nije indikovan tokom trudnoće.

Ako dođe do trudnoće tokom korišćenja lijeka Yaz, njegova upotreba se mora odmah prekinuti. Obimne epidemiološke studije nijesu otkrile ni povećan rizik urođenih defekata kod djece onih žena koje su koristile KOK prije trudnoće, niti teratogeno dejstvo kada su KOK uzeti nenamjerno tokom trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale neželjene efekte tokom trudnoće i dojenja (pogledati dio 5.3). Na osnovu ovih podataka na životinjama, ne mogu se isključiti neželjena dejstva usljed hormonskog dejstva aktivnih supstanci. Međutim, opšte iskustvo sa KOK tokom trudnoće nije dalo dokaze o stvarnim štetnim posljedicama kod ljudi.

Dostupni podaci o korišćenju lijeka Yaz tokom trudnoće su previše ograničeni da bi omogućili zaključke vezane za negativne efekte lijeka Yaz na na trudnoću, zdravlje fetusa ili novorođenčeta. Do danas, nijesu dostupni relevantni epidemiološki podaci.

Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir prilikom ponovnog uvođenja lijeka Yaz (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

KOK mogu uticati na laktaciju, jer mogu umanjiti količinu i promjeniti sastav majčinog mlijeka. Prema tome, korišćenje KOK uopšteno ne treba da se preporuči dok majka potpuno ne prestane da doji bebu. Male količine kontraceptivnih steroida i/ili njihovih metabolita se mogu izlučiti u majčino mlijeko. Ove količine mogu uticati na dijete.

Plodnost

Yaz je indikovan za spriječavanje trudnoće. Za informacije o fertilitetu pogledati dio 5.1.

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Yaz na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Nije zapažen uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama kod žena koje su koristile KOK.

Za ozbiljna neželjena dejstva kod korisnica KOK, pogledati takođe dio 4.4.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena tokom korišćenja lijeka Yaz:

U tabeli u nastavku teksta navedena su neželjena dejstva po MedDRA klasi sistema organa (MedDRA SOCs). Učestalosti se zasnivaju na podacima iz kliničkih ispitivanja. Za opis određene reakcije i njenih sinonima i srodnih stanja se koristi najadekvatniji MedDRA termin.

Neželjene reakcije koje su povezane sa korišćenjem Yaz tableta za kontracepciju ili za liječenje umjerenih acne vulgaris prema MedDRA klasi organskih sistema i MedDRA terminima :

*nepravilnosti menstrualnog krvarenja obično nastaje tokom kontinuiranog liječenja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kod žena koje koriste KHK uočen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, vensku trombozu i plućnu emboliju, što je detaljnije opisano u dijelu 4.4.

Sljedeći ozbiljni neželjeni događaji su prijavljeni kod žena koje su koristile KOK, što je opisano u odijelu 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka:

• venski tromboembolijski poremećaji;
• arterijski tromboembolijski poremećaji;
• hipertenzija;
• tumori jetre;
• pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KOK nije sa sigurnošću potvrđena: Kronova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, migrena, miom materice, porfirija, sistemski eritemski lupus, herpes gestationis, Sidenhamova horea, hemolitički uremijski sindrom, holestatska žutica;
• hloazma;
• akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtjevati prekid korišćenja KOK dok se markeri funkcije jetre ne vrate na normalu.
• kod žena sa nasljednim angioedemom egzogeni estrogeni mogu indukovati ili pojačati simptome angioedema.

Učestalost dijagnoze karcinoma dojke je veoma blago povećana medju korisnicama KOK. S obzirom na to da je karcinom dojke rijedak kod žena mlađih od 40 godina dodatni broj je mali u odnosu na ukupni rizik od karcinoma dojke. Uzročna povezanost sa korišćenjem KOK nije poznata. Za dodatne informacije, pogledati djelove 4.3 i 4.4.

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije mogu biti posljedica interakcija drugih ljekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima (pogledati dio 4.5).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Do sada nije bilo kliničkog iskustva sa predoziranjem lijekom Yaz. Na osnovu opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji se mogu javiti u slučaju predoziranja tabletama koje sadrže aktivne supstance su: mučnina, povraćanje i obustavno krvarenje. Obustavno krvarenje može da se javi i kod djevojčica koje još uvek nijesu dobile menstruaciju, ako slučajno uzmu lijek Yaz. Ne postoje antidoti i dalje liječenje treba da bude simptomatsko.

Farmakoterapijska grupa: Hormonski kontraceptivi za sistemsku primenu; gestageni i estrogeni, fiksne kombinacije

ATC kod: G03AA12

Pearl indeks za neuspeh metoda: 0,41 (gornja granica pouzdanosti od 95%, obostrano: 0,85).Ukupni Pearl indeks (neuspeh metoda + neuspeh pacijentkinje): 0,80 (gornja granica pouzdanosti od 95%, obostrano: 1,30 ).

Kontraceptivno dejstvo lijeka Yaz se zasniva na interakciji raznih faktora, od kojih se najznačajnijim smatraju inhibicija ovulacije i promjene endometrijuma.

U studiji u kojoj je primjenom drospirenon 3mg /etinilestradiol 0,020 mg ispitivana inhibicija ovulacije tokom tri ciklusa, poređeni su 24-dnevni i 21-dnevni režim uzimanja tableta za kontracepciju i 24-dnevni režim je bio udružen sa izrazitijom supresijom folikularnog razvoja. Nakon što su, tokom trećeg ciklusa primjene, namerno napravljene greške doziranja, kod većeg broja žena u grupi 21-dnevnog režima postojala je ovarijalna aktivnost uključujući čak i ovulaciju, u odnosu na žene u grupi 24-dnevnog režima uzimanja tableta za kontracepciju. Ovarijalna aktivnost se vratila na stanje prije početka primjene tableta za kontracepciju kod 91,8% žena iz grupe 24-dnevnog režima uzimanja, i to tokom prvog ciklusa nakon prekida primjene.

Yaz je kombinovana oralna kontracepcija sa etinilestradiolom i progestagenom drospirenonom. Pri terapijskoj dozi, drospirenon takođe ima antiandrogene i blage antimineralokortikoidne osobine. On nema estrogenu, glukokortikoidnu i antiglukokortikoidnu aktivnost. To drospirenonu daje farmakološki profil koji blisko oponaša prirodni hormon progesteron.

Kliničke studije ukazuju da blage antimineralokortikoidne osobine lijeka Yaz rezultiraju blagim antimineralokortikoidnim dejstvom.

Urađene su dvije multicentrične, dvostruko slijepe, randomizirane, placebo kontrolisane studije radi procjene efikasnosti i bezbjednosti lijeka Yaz kod žena sa umjerinim acne vulgaris.

Nakon šest mjeseci liječenja, u poređenju sa placebom, lijek Yaz je pokazao statistički značajno veće smanjenje od 15,6% (49,3% u odnosu na 33,7%) za inflamatorne lezije, 18,5% (40,6% u odnosu na 22,1%) za neinflamatorne lezije i 16,5% (44,6% u odnosu na 28,1%) za ukupan broj lezija. Pored toga, velik procenat ispitanica 11,8% (18,6% u odnosu na 6,8%) je imala ,,čistˮ  ili ,,skoro čistˮ rejting na ,,Investigator’s Static Global Assessmentˮ (ISGA) skali.

• Drospirenon

Resorpcija

Oralno primijenjen drospirenon se brzo i skoro potpuno resorbuje. Maksimalna koncentracija aktivne supstance u serumu je oko 38 nanograma /ml i dostiže se za oko 1-2 sata nakon pojedinačnog uzimanja. Biološka raspoloživost je između 76 i 85%. Istovremeni unos hrane nije uticao na biološku raspoloživost drospirenona.

Distribucija

Nakon oralne upotrebe vrijednosti drospirenona u serumu opadaju sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 31 h. Drospirenon se vezuje za albumin u serumu i ne vezuje se za globulin koji vezuje polne hormone (SHBG) ili globulin koji vezuje kortikoide (CBG). Samo 3-5% ukupne koncentracije ovog lijeka u serumu prisutno je u obliku slobodnog steroida. Porast SHBG izazvan etinilestradiolom ne utiče i na procenat drospirenona koji se vezuje za proteine u serumu. Prosječni prividni volumen distribucije drospirenona je 3,70 ± 1,2 L/kg.

Biotransformacija

Drospirenon se u velikoj meri metaboliše nakon oralne primjene. Glavni metaboliti u plazmi su kiseli oblik drospirenona, koji se dobija otvaranjem laktonskog prstena, i 4,5-dihidro-drospirenon-3-sulfat, koji nastaje redukcijom i posljedičnom sulfatacijom. Drospirenon je takođe podložan oksidativnom metabolizmu, koji je katalizovan enzimom CYP3A4.

In vitro, drospirenon može slabo do umjereno, da inhibira enzime citohroma P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacija

Stopa metaboličkog klirensa drospirenona u seruma je oko 1,5 ± 0,2 mL/min/kg.

Drospirenon se u neizmjenjenom obliku izlučuje u tragovima. Metaboliti drospirenona se izlučuju fecesom i urinom sa odnosom od oko 1,2 do 1,4. Poluvrijeme eliminacije metabolita urinom i fecesom iznosi oko 40 h.

Stanja dinamičke ravnoteže

Tokom ciklusa uzimanja lijeka, maksimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnonoteže drospirenona u serumu je oko 70 nanograma /ml koja se postiže približno nakon 8 dana terapije. Vrijednosti drospirenona u serumu su se akumulirali faktorom od oko 3 kao posljedica odnosa poluvremena eliminacije i intervala doziranja.

Posebne populacije

Uticaj oštećene bubrežne funkcije

Vrijednosti drospirenona u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kod žena sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina CLcr 50-80 ml/min) bile su slične kao kod žena sa normalnom bubrežnom funkcijom. Vrijednosti drospirenona u serumu bile su u prosjeku 37% više kod žena sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina CLcr 30-50 mL/min) u poređenju sa vrijednostima kod žena sa normalnom funkcijom bubrega. Terapija drospirenonom se takođe dobro podnosila kod žena sa blagom i umjerenom bubrežnom insuficijencijom. Terapija drospirenonom nije pokazala nikakav klinički značajan uticaj na koncentracije kalijuma u serumu.

Uticaj oštećene funkcije jetre

U studiji sa jednokratnom dozom lijeka, oralni klirens (CL/F) je bio smanjen kod približno 50% dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa osobama sa normalnom funkcijom jetre. Uočeni pad klirensa drospirenona kod dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije se prenio u bilo kakvu očiglednu razliku u smislu koncentracija kalijuma u serumu. Čak i u prisustvu dijabetesa i istovremenog liječenja spironolaktonom (dva faktora koji mogu predisponirati pacijenta za hiperkalemiju) povećanje koncentracija kalijuma u serumu iznad gornje granice normalnog raspona nije uočena. Može se zaključiti da drospirenon dobro podnose pacijenti sa blagom ili umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B).

Etničke grupe

Nema klinički relevantne razlike u farmakokinetici drospirenona i etinilestradiola između žena žute i bijele rase.

• Etinilestradiol

Resorpcija

Oralno primjenjen etinilestradiol se brzo i potpuno resorbuje. Maksimalne koncentracije u serumu od oko 33 pikograma/ml se postižu u roku od 1-2 sata po uzimanju jedne tablete. Apsolutna bioraspoloživost kao rezultat presistemskih konjugacija i efekta metabolizma prvog prolaza je približno 60 %.Uzimanje sa hranom je smanjilo biološku raspoloživost etinilestradiola kod oko 25% ispitanica, dok kod ostalih razlike nijesu primijećene.

Distribucija

Vrijednosti etinilestradiola u serumu opadaju u dve faze, krajnju raspoloživu fazu karakteriše poluvrijeme eliminacije od približno 24 h.

Etinilestradiol se vezuje u velikoj mjeri, ali nespecifično za albumin u serumu (približno 98,5%), i dovodi do porasta koncentracija SHBG i globulina koji vezuje kortikoide (CBG) u serumu. Izmjereni volumen distribucije etinilestradiola je oko 5 l/kg.

Biotransformacija

Etinilestradiol podleže značajnom metabolizmu u crijevima i u jetri, prvim prolazom. Etinilestradiol se prvenstveno metaboliše aromatičnom hidroksilacijom, ali se stvara široki spektar hidroksiliranih i metiliranih metabolita, koji mogu biti prisutni u vidu slobodnih metabolita i konjugata sa glukoronidima i sulfatima. Stopa metaboličkog klirensa etinilestradiola je oko 5 ml/min/kg.

In vitro, etinilestradiol je reverzibilni inhibitor CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, kao i inhibitor mehanizma enzima CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.

Eliminacija

Etinilestradiol se ne izlučuje u neizmijenjenom obliku u značajnijoj mjeri. Metaboliti etinilestradiola se izlučuju u odnosu urinarni:bilijarni od 4:6. Poluvrijeme eliminacije metabolita iznosi otprilike 1 dan.

Postizanje stanja ravnoteže

Uslovi stanja ravnoteže se postižu tokom druge polovine terapijskog ciklusa, a vrijednosti etinilestradiola u serumu se akumuliraju sa faktorom od oko 2,0 do 2,3.

Kod laboratorijskih životinja, efekti drospirenona i etinilestradiola su bili ograničeni na one koji su povezani sa prepoznatom farmakološkom aktivnošću. Naročito, studije reproduktivne toksičnosti su otkrile embriotoksične i fetotoksične efekte kod životinja koje se smatraju specifičnim za vrstu. Pri izlaganjima koja prevazilaze ona kod korisnica lijeka Yaz, efekti na polnu diferencijaciju su uočeni kod fetusa pacova, ali ne kod majmuna.

U studijama procjene rizika po životnu sredinu, pokazano je da etinilestradiol i drospirenon, potencijalno mogu da prestavljaju rizik po vodenu sredinu (pogledati dio 6.6)

Tablete sa aktivnim supstancama (svjetloružičaste boje) sadrže:

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Skrob, kukuruzni

Magnezijum stearat (E470b)

Film obloga

Hipromeloza (E464)

Talk (E553b)

Titan dioksid, (E 171)

Gvožđe(III) oksid, crveni (E 172)

Placebo tablete (bijele boje) sadrže:

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna

Laktoza, monohidratMagnezijum stearat (E470b)

Film obloga

Hipromeloza (E464)

Talk (E553b)

Titan dioksid E 171

Nije primjenljivo.

5 godina.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/Aluminijumski blister.

Blister sadrži 24 svjetloružičaste film tablete koje sadrže aktivne supstance, raspoređene u prvi, drugi,

treći i četvrti red, i 4 bijele film tablete koje ne sadrže aktivne supstance u 4. redu.

Spoljašnje pakovanje lijeka je kartonska kutija u obliku novčanika u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 28 film tableta).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.