TRITACE COMP 5 mg + 25 mg tableta

Terapija hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata kod kojih se krvni pritisak ne može adekvatno kontrolisati pojedinačnom primjenom ramiprila ili hidrohlortiazida

Doziranje

Preporuka je da se lijek Tritace comp uzima jednom dnevno, u isto vrijeme u toku dana, obično ujutro.

Lijek Tritace comp se može uzeti prije, tokom ili nakon obroka, jer hrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2).

Lijek Tritace comp tablete treba progutati sa dosta tečnosti. Ne smiju se žvakati ili lomiti.

Odrasli pacijenti

Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (vidjeti dio 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primjena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije doze sa jednom od pojedinačnih komponenti.

Terapiju lijekom Tritace comp treba započeti najmanjom dostupnom dozom. Ako je potrebno, doza se može progresivno povećati da bi se dostigla ciljna vrijednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji diureticima, s obzirom na to da se nakon započinjanja terapije može javiti hipotenzija. Potrebno je razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid terapije diureticima prije započinjanja terapije lijekom Tritace comp ili Tritace comp LS.

Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporučuje se da se terapija započne s najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj kombinaciji. Nakon toga preporučuje se primjena na inicijalnu dnevnu dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Ovaj lijek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog hidrohlorotiazida (klirens kreatinina < 30 ml / min) (vidjeti dio 4.3).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze lijeka. Pacijenti sa klirensom kreatinina između 30 i 60 ml/min treba da se lječe sa najnižom dozom fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida nakon primjene samo ramiprila. Maksimalna dozvoljena doza je 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlorotiazida dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, lječenje ovim lijekom se mora započeti samo pod strogom medicinskom kontrolom, sa maksimalnim dnevnim dozama od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lijek Tritace comp je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Stariji pacijenti

Početna doza treba da bude niža i titracija doze koja slijedi treba da bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lijek se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata ispod 18 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

• preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo koje druge pomoćne supstance lijeka navedene u dijelu 6.1.
• angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem izazvan prethodnom terrapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzin II -AIIRA)
• istovremena upotreba u terapiji sa lijekom sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.4 i 4.5)
• ekstrakorporalna terpija pri kojoj dolazi do kontakta sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5)
• izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu
• drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6),
• dojenje (vidjeti dio 4.6).
• pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, koji nijesu na dijalizi,
• klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon teapije lijekom Tritace comp (vidjeti dio 4.4)
• teško oštećenje funkcije jetre,
• hepatička encefalopatija
• istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega klirens kreatinina < 60 ml/min/1.73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

• Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora angiotenzina II (Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
• Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
• Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji rizik od izraženog akutnog pada krvnog pritiska i poremećaja funkcije bubrega kao posljedica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), naročito kada kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primjenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može očekivati, pa je neophodno obezbijediti medicinski nadzor, uključujući praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom
• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom
• pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu komoru (npr. stenoza aorte ili mitralne valvule)
• pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan
• pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili tečnosti (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima)
• pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
• pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno procijeniti korist korektivne mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).

-Pacijenti sa rizikom od cerebralne ili srčane ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Početna faza terapije zahtijeva posebano medicinsko praćenje.

• Primarni hiperaldosteronizam

Kombinacija ramipril/hidrohlortiazid ne predstavlja teapiju izbora kod primarnog hiperaldosteronizma. Ako se ramipril/hidrohlortiazid koriste kod primarnog hiperalodsteronizma, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

• Stariji pacijenti

Vidjeti dio 4.2.

• Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem

Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, prekine gde god je to moguće jedan dan prije operacije.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procjenjivati prije i tokom terapije i prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedjeljama terapije. Posebno je potrebno pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega ili sa renovaskularnom bolešću uključujući pacijente sa hemodinamskim relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, tiazidi mogu dovesti do uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može doći do kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje renalne funkcije postane evidentno na šta ukazuje porast neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procjena terapije uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (vidjeti dio 4.3).

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Kao i kod svakog pacjenta na terapiji diureticima, potrebna je periodično obavljati kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohlorijemijska alkaloza). Iako se hipokalijemija može razviti primjenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija ramiprilom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diuretikom. Rizik za nastanak hipokalijemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj terapiji kortikosteroidima i ACTH (vidjeti dio 4.5). Prva mjerenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedjelje nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma niske, potrebna je korekcija. Može se javiti i diluciona hiponatrijemija. Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku i redovne kontrole su neophodne. Analize treba sprovoditi češće kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Takođe, dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezijemije.

Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija

Hiperkalijemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i ovaj lijek. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalijemije su oni kod kojih je prisutno oštećenje funkcije bubrega, pacijenti stariji od 70 godina, sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti koji uzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum ili ostale aktivne supstance koje povećavaju kalijum u plazmi ili stanja kao što je dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Ako se istovremena upotreba navedenih agenasa smatra pogodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i posljedične hiponatrijemije zabilježen je kod nekih pacijenata lječenih ramiprilom. Preporučuje se da se koncentracija natrijuma u serumu redovno prati kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatrijemije.

Hepatična encefalopatija

Poremećaj elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, može dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je odmah prekinuti terapiju.

Hiperkalcijemija

Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može izazvati hiperkalcijemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije paratiroidne žlijezde.

Angioedem

Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovaj rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez teškoća pri disanju) može biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ljekove, kao što su inhibitori mTOR (rapaminsko mjesto vezivanja kod sisara (engl. mammalian target of rapamicin)) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin ili inhibitori neprilizina (NEP inhibitori) kao što je racekadotril. Istovremena upotreba ramiprila u kombinaciji sa valsartanom i sakubitrilom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema (vidjeti odeljke 4.3 i 4.5).

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti terapija lijekom Tritace comp i hitno započeti urgentne mjere liječenja. Pacijente treba promatrati najmanje 12 do 24 sata i otpustiti ga nakon potpunog povlačenja simptoma.

Kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima uključujući i ramipril, prijavljena je pojava intestinalnog angioedema (vidjeti dio 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije

Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na ubod insekta i na druge alergene povećana je kod terapije ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije prije desenzitizacije.

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) su prijavljeni nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Tipično je da se razvije plućni edem u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Na početku, simptomi uključuju dispneju, groznicu, plućno pogoršanje i hipotenziju. Ako se sumnja na dijagnozu ARDS-a, treba prestati sa primenom lijeka Tritace comp i dati odgovarajuću terapiju. Hidrohlorotiazid ne treba davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlorotiazida.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza se rijetko javljaju, a takođe je prijavljena i supresija kostne srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih ćelija kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje i kontrola potrebni su u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus tili scleroderma) kao i kod svih pacijenata lječenih ljekovima koji mogu prouzrokovati promjenu krvne slike (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Horioidalna efuzija, akutna miopia i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, kao derivat sulfonamida, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju, koja dovodi do efuzije horioidee sa defektom vidnog polja, akutne prolazne miopije i glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedjelja nakon početka terapije. Nelječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primjene hidrohlorotiazida što je prije moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško lječenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.

Etničke razlike

Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Sportisti

Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni rezultat na anti-doping testu.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni dijabetes mellitus se može manifestovati tokom terapije tiazidima.

Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja vrijednosti holesterola i triglicerida.

Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

Kašalj

Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, perzistentan, neproduktivni, uporan kašalj, koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.

Ostalo

Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije i bronhijalne astme u anamnezi. Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa erithematosusa.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipertenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor lijekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primjene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tako da se može smatrati da je “bez natrijuma”.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemije i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Kontraindikovane kombinacije

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom, sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Terapija ramiprilom ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja posljednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Primjena kombinacije valsartan, sakubitril ne smije se inicirati prije isteka 36 sati od primjene posljednje doze lijeka Tritace comp.

Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću visoko propustljivih membrana (npr. poliakronitrilnih membrana) i afereze lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika za pojavu teških anafilaktičkih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takvo lječenje neophodno, treba razmotirti upotrebu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.

Mjere opreza pri upotrebi

Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetroprim, takrolimus, ciklosporin): Može se javiti hiperkalijemija pa je stoga potrebno pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Antihipertenzivni ljekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin: može se očekivati povećani rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.2 za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se često mjerenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostali ljekovi koji mogu menjati krvnu sliku: Povećava se vjerovatnoća hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).

Soli litijuma: Ekskrecija litijuma se može smanjiti kod primjene ACE inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik za nastanak toksičnosti litijuma i povećati već povećan rizik za nastanak toksičnosti litijuma uzrokovanu primjenom ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.

Antidijabetici uključujući insulin: Može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog toga se preporučuje česta kontrola koncentracije glukoze u krvi u početnoj fazi terapije.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Tritace comp. Istovremeno lječenje ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) može povećati rizik od daljeg pogoršanja bubrežne funkcije i povećane koncentracije kalijuma u serumu, kalijemije.

Oralni antikoagulanti: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može smanjiti antikoagulantni efekat.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine slatkog korena, laksativi (u slučaju duže upotrebe), i druge supstance koje smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od nastanka hipokalijemije.

Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na produžavaje QT intervala i antiaritmici: Moguća je pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijsk efekat u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija).

Metildopa: Moguća hemoliza.

Holestiramin ili drugi enteralno primjenjeni jonski izmjenjivači: Smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidni diuretici se trebaju uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 do 6 sati nakon ovih ljekova.

Mišićni relaksansi tipa kurare: Moguće je pojačano i produženo dejstvo mišićnih-relaksanasa

Kalcijumove soli i supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma u plazmi: Može se očekivati povećana koncentracija kalcijuma u plazmi u slučaju istovremene primjene sa hidrohlortiazidom. Neophodno je praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.

Karbamazepin: Rizik od hiponatremije zbog aditivnog dejstva sa hidrohlortiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: U slučaju dehidratacije indukovane diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za akutno oštećenje funkcije bubrega, posebno pri upotrebi većih doza kontrastnih sredstva koja sadrže jod.

Penicilin: Hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Hinin: Hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju hinina.

Heparin: moguće je povećanje koncentacije kalijuma u serumu.

mTOR inhibitori ili vildagliptin: Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je posebno potreban na početku terapije (vidjeti dio 4.4)

Neprilizin (NEP) inhibitori

Povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotril (vidi dio 4.4)

Sacubitril/valsartan

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sacubitrilom/valsartanom je kontraindikovana i povećava rizik od pojave angioedema.

Trudnoća

Lječenje ovim lijekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (vidjeti dio 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva kod primjene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nijesu relevantni za donošenje zaključaka. Međutim, ne može se isključiti izvjesno malo povećanje rizika. Ukoliko se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba savjetovati da pređu na alternativnu antihipertzenzivnu terapiju sa dobro poznatim bezbjednosnim efektom u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti lječenje ACE inhibitorima i nastaviti je alternativnom terapijom.

Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lobanje i neonatalnu toksičnost (slabost bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija (vidjeti dio 5.3)

Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila od drugog trimestra trudnoće nadalje preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid, u slučajevima produžene primjene u toku trećeg trimestra trudnoće, može dovesti do feto- placentalne ishemije i povećanog rizika u zaostatku rasta. Prijavljeni su i retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena lijeku prije termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Ovaj lijek je kontraindikovan tokom dojenja.

Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino mlijeko u koncentracijama u kojima utiču na odojče. Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se preporučuju alternativni ljekovi sa dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom, a naročito ukoliko je reč o novorođenčetu ili prijevremeno rođenom djetetu.

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Primjena tiazida tokom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prestanka izlučivanja mlijeka. Može se javiti preosjetljivost na neke od sastojaka lijeka, derivate sulfonamida, hipokalijemija i nuklearni ikterus. Zbog mogućnosti pojave za nastanak ozbiljnih reakcija uzrokovanih primjenom obje aktivne supstance na odojče, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu liječenja uzimajući u obzir važnost terapije za majku.

Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) mogu uticati na sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se posebno događa na početku lječenja ili kada se prelazi sa drugih ljekova.

To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri prelasku sa terapije drugim ljekovima na ramipril. Nakon uzimanja i kod svakog naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili upravljati mašinama tokom nekoliko sati.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u sklopu hipotenzije snižavanja krvnog pritiska i/ili gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril, može indukovati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline. Ove dvije aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na kalijum u plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka

Učestalost nežljenih dejstava je definisana sljedećom konvencijom:

Veoma česta ≥ 1/10; Česta ≥ 1/100 do < 1/10; Povremena ≥ 1/1000 do < 1/100; Rijetka ≥ 1/10000 do < 1/1000; Veoma rijetka < 1/10000, Nepoznata učestalost (iz raspoloživih podataka ne može se utvrditi frekvenca)

U okviru svake grupe, prikazana su neželjena dejstva po težini (od težih do lakšim oblicima)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati preteranu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardija, poremećaji elektrolita, oštećenje bubrega, aritmija, poremećaj svijesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.

Postupak kod predoziranja

Pacijente treba pažljivo pratiti i primjeniti simptomatsku i potpornu terapiju. Preporučene mjere uključuju detoksikaciju (gastrična lavaža, primjena adsorbenata) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući i primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primjenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom,

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i diuretici, ramipril i diuretici

ATC kod: C09BA05

Mehanizam djelovanja:

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibiše enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, a isto tako i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenjo stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji kod pripadnika crne rase sa hipertenzijom (Afro-Karipska populacija) hipertenzivnih pacijenata koja uobičajeno ima nisku koncentraciju renina u odnosu na pacijente drugih rasa.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. Povećano izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem urina (zbog osmotskog vezivanja vode). Povećano je i izlučivanje kalijuma i magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline smanjeno. Mogući mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja hidrohlortiazida je promjena ravnoteže natrijuma, smanjenje ekstracelularne tečnosti i volumena plazme, promjene u renalnom vaskularnom otporu i smanjen odgovor na noradrenalin i angiotenzin II.

Farmakodinamski efekti:

Ramipril

Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja brzine srčanih otkucaja.

Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za jedan do dva sata nakon uzimanja lijeka; maksimalni efekat pojedinačne doze se javlja 3 - 6 sati nakon oralnog uzimanja lijeka. Antihipertenzivno dejstvo obično traje 24 sata. Maksimalni antihipertenzivni efekat kontinuiranog liječenja ramiprilom je obično vidljiv poslije 3 do 4 nedjelje. Pokazano je da se antihipertenzivno dejstvo održava tokom dugotrajne dvogodišnje terapije.

Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i prekomjernog skoka krvnog pritiska.

Hidrohlortiazid

Poslije primjene hidrohlortiazida diureza počinje za dva sata, najveće vrijednosti se postižu nakon 4 sata i traju 6 do 12 sati.

Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i može trajati do nedjelju dana nakon prekida terapije.

Efekat na smanjenje krvnog pritiska je povezan sa blagim povećanjem filtracijske frakcije, renalnim vaskularnim otporom i aktivnošću renina u plazmi.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida

U kliničkim studijama, ova kombinacija je omogućila veću redukciju krvnog pritiska nego pri primjeni svakog od aktivnih sastojaka samostalno. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida ima obrnuti efekat na gubitak kalijuma izazvan ovim diureticima.

Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom ima sinergistički efekat i istovremeno smanjuje rizik od hipokalijemije koju može izazvati sama upotreba diuretika.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II receptora.

ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetesom tipa 2 koji su praćeni dokazanim organskim oštećenjem ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Studije nijesu pokazale značajan pozitivan efekat u poređenju sa monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i/ili kardiovaskularne smrtnosti ali je uočen povećan rizik od pojave hipokalijemije, akutne bubrežne insuficijencije i /ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. S obzirom na to da su njihova farmakodinamska svojstva slična ti rezultati su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i ARB, s obzirom na sličnosti njihovih farmakodinamičkih sojstva. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. Upravo zbog ovoga ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE studija (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se procijenila korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je bila privremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u placebo grupi; Ista neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva (hiperkalijemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) prijavljena su češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.

Nemelanomski karcinom kože:

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe vidjeti dio 4.4).

Ramipril

Resorpcija

Ramipril se poslije oralne primjene brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta; maksimalne koncentracije u plazmi ramipril dostiže za jedan sat. Prema rezultatima izlučivanja urinom, stepen resorpcije je najmanje 56% i na nju ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila u plazmi postižu se za 2 – 4 sata nakon uzimanja ramiprila. Koncentracije ramiprilata u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi nakon uzimanja uobičajenih doza jednom dnevno, postižu se do otprilike četvrtog dana lječenja.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za serumske proteine je oko 73%, a za ramiprilat je oko 56%.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegove jačine, vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat ima produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma niskim koncentracijama u plazmi. Efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata nakon ponovljene primjene ramiprila jednom dnevno iznosilo je 13 – 17 sati za 5 – 10 mg ramiprila i značajno duže za manje doze od 1,25– 2,5 mg ramiprila. Ova razlika je u vezi sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat. Primjena pojedinačne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u majčinom mlijeku. Ipak, efekat ponovljenih doza je nepoznat.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)

Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Ovo dovodi do povećane koncentracije ramiprilata u plazmi. Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti esteraza-enzima jetre pa je koncentracija ramiprila u plazmi povećana. Međutim, maksimalne koncentracije ramiprilata kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Poslije oralne primjene oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije hidrohlortiazida u plazmi se postižu za 1,5 do 5 sati.

Distribucija

Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%.

Metabolizam

Hidrohlortiazid se zanemarljivo malo metaboliše pri prolazu kroz jetru.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se izlučuje preko bubrega, skoro u potpunosti u nepromenjenom obliku (>95%); 50 do 70% pojedinačne oralne doze se eliminiše za 24 sata. Poluvrijeme eliminacije je 5 do 6 sati.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)

Izlučivanje hidrohlortiazida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Renalni klirens hidrohlortiazida proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. Ovo dovodi do povećanja koncentracije hidrohlortiazida u plazmi, koja se smanjuje sporije nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)

Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlorotiazida nije značajno promijenjena. Farmakokinetika hidrohlortiazida nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Ramipril i hidrohlortiazid

Istovremeno uzimanje ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu bioraspoloživost.

Kombinacija fiksne doze može se smatrati bioekvivalentnom ljekovima koji sadrže pojedinačne komponente.

Ramipril + Hidrohlortiazid

Kod pacova i miševa, kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne pokazuje akutno toksično djelovanje do 10 000 mg/kg. Studije ponovljenih doza na pacovima i majmunima pokazale su samo poremećaje ravnoteže elektrolita.

Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije.

Studije mutagenosti i kancerogenosti nilesu sprovođene za ovu kombinaciju.

Ramipril

Opsežna ispitivanja mutagenosti korišćenjem nekoliko sistema ispitivanja nijesu dala nikakve indikacije da ramipril posjeduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Dugotrajne studije na pacovima i miševima nijesu dale nikakve indikacije o bilo kakvom tumorogenom efektu.

Bubrežni tubuli sa oksifilnim ćelijama i tubuli sa oksifilnom ćelijskom hiperplazijom kod pacova smatraju se odgovorom na funkcionalne promjene i morfološke promjene, a ne kao neoplastični ili pre-neoplastični odgovor.

Hidrohlortiazid

Hidrohlorotiazid nije bio genotoksičan u in vitro Ames-ovom testu mutagenosti sojeva Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538, kao ni u testu jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary - CHO) za ispitivanje aberacije hromozoma, niti u in vivo testovima kod kojih su korišćeni hromozomi geminalnih ćelija miševa, hromozomi kostne srži kineskog hrčka i polno vezani recesivni gen za letalnu osobinu (eng. sex-linked recessive lethal trait gene, SLRL) Drosophila (vinske mušice). Pozitivni rezultati testa dobijeni su samo u in vitro testovima za klastogenost (eng. CHO Sister Chromatid Exchang) i u testovima za mutagenost (eng. Mouse Lymphoma Cell), korišćenjem koncentracija hidrohlortiazida od 43 do 1300 µg/ml, i u testu hromatidnog nerazdvajanja (eng. non-disjunction) na Aspergillus nidulans u neodređenoj koncentraciji.

Dvogodišnje studije hranjenja miševa i pacova sprovedene pod okriljem američkog Nacionalnog toksikološkog programa (engl. National Toxicology Program, NTP) nijesu otkrile dokaze o kancerogenom potencijalu hidrohlortiazida kod ženki miševa (u dozama do približno 600 mg/kg/dan) ili kod mužjaka i ženki pacova (u dozama do približno 100 mg/kg/dan). NTP je, međutim, pronašao dvosmislene dokaze o hepatokarcinogenosti kod mužjaka miševa.

Hipromeloza;

skrob, kukuruzni, preželatinizovani;

celuloza, mikrokristalna;

natrijum stearilfumarat.

Nema podataka o inkompatibilnosti.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski termički oblikovani blister u kome se nalazi 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva PVC/aluminijumska termički oblikovana blistera lijeka Tritace comp sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uzimajte ovaj lijek tačno tako kako Vam je ljekar rekao.

Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod sljedećih indikacija:

Snižavanje povišenog krvnog pritiska:

Vaš ljekar će odrediti doziranje na osnovu Vašeg stanja dok Vaš krvni pritisak ne bude pod kontrolom.

Stariji pacijenti

Vaš ljekar će smanjiti početnu dozu i postepeno prilagoditi terapiju.

Uzimanje lijeka Tritace comp

• Uzimajte lijek Tritace comp oralno, svakoga dana u isto vrijeme, uobičajeno je ujutro
• Lijek progutajte sa dovoljno tečnosti
• Nemojte žvakati i drobiti tabletu

Ako ste uzeli više lijeka Tritace comp nego što je trebalo

Recite Vašem ljekaru ili idite što je prije moguće u najbližu bolnicu. Nemojte sami voziti do bolnice, zamolite nekoga da Vas odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka koji ste uzeli. Ovo je potrebno da bi ljekar znao koji lijek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tritace comp

• Ukoliko ste propustili da uzmete dozu, uzmite sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.
• Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili to što ste propustili da uzmete lijek.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako prestanete da uzimate lijek Tritace comp

Važno je da nastavite da uzimate lijek Tritace comp, sve dok Vam ljekar ne kaže da prekinete sa terapijom. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako da koristite ovaj lijek, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Odmah prekinite sa uzimanjem lijeka Tritace comp tableta i obratite se Vašem ljekaru ukoliko primijetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć:

• Otok lica, usana ili grla, što stvara poteškoće pri gutanju i disanju, kao i pojavu svraba i osipa. To može biti znak ozbiljne alergijske reakcije na lijek Tritace comp.
• Ozbiljne reakcije na koži: osip, čirevi u ustima, pogoršanje postojećih oboljenja kože, crvenilo, plikovi ili ljušćenje kože ( npr. Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili erythema multiforme)

Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite neku od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• Ubrzan rad srca, neujednačeno ili snažno lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje i teskoba u grudima ili ozbiljne probleme, uključujući srčani udar ili moždani udar (šlog).
• Nedostatak daha ili kašalj i groznica koji traju 2-3 dana, smanjenje apetita. Ovi simptomi mogu da budu znaci problema sa plućima, uključujuću i zapaljenje pluća.
• Ako Vam se pojavljuju modrice češće nego prije, krvarenje koje je duže od uobičajenog, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje desni), crvene tačkice na koži ili crvene mrlje na koži, veća sklonost ka infekcijama nego što je to uobičajeno, bol u grlu i groznica, osjećaj umora, nesvjestice, vrtoglavice ili bljedilo kože. Ovo mogu biti znaci oboljenja krvi ili koštane srži.
• Ozbiljan bol u stomaku koji se može proširiti i na leđa. Ovo može biti znak pankreatitisa (zapaljenja gušterače).
• Groznica, jeza, umor, gubitak apetita, bol u stomaku, osjećaj mučnine, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti simptomi problema sa jetrom, npr. hepatitisa (zapaljenje jetre) ili oštećenja jetre.
• Slabljenje vida ili bol u oku usled visokog krvnog pritiska (mogući znaci zadržavanja tečnosti u vaskularnom omotaču oka (horioidalna efuzija) ili akutni glaukom zatvorenog ugla).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Molimo Vas obavijestite Vašeg ljekara ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Glavobolja, slabost ili umor
• Osjećaj vrtoglavice. Češće se dešava nakon prve doze ili povećanja doze.
• Suv, nadražajni kašalj ili bronhitis
• Laboratorijski testovi pokazuju povećanu koncentraciju šećera u krvi. Ukoliko imate dijabetes, ovo može pogoršati stanje
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju povećanu koncentraciju mokraćne kiseline i masnoća u krvi
• Bolni, crveni i otečeni zglobovi

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osip na koži sa ili bez uzdignutih površina
• Crvenilo, nesvjestica, hipotenzija (izuzetno nizak krvni pritisak), naročito pri naglom ustajanju ili sjedanju
• Problemi sa ravnotežom (vrtoglavica)
• Svrab i neuobičajene reakcije na koži kao što su neosjetljivost, žmarci, peckanje, osjećaj toplote (parestezija)
• Gubitak ili promjene ukusa
• Problemi sa spavanjem
• Depresija, neraspoloženje, nervoza ili uznemirenost
• Zapušen nos, zapaljenje sinusa (sinuzitis), nedostatak daha
• Zapaljenje desni (gingivitis), otečena usta
• Crvenilo, svrab, otok i suzenje očiju
• Zujanje u ušima
• Zamućen vid
• Gubitak kose
• Bolovi u grudima
• Bolovi u mišićima
• Zatvor, bolovi u stomaku ili crijevima
• Problemi sa varenjem ili mučnina
• Pojačano mokrenje
• Pojačano znojenje i žeđ
• Gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija)
• Ubrzan ili nepravilan srčani rad
• Otok ruku i nogu. Može biti znak da organizam zadržava više vode nego obično
• Povišena temperatura
• Seksualna nemoć muškaraca
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija ili trombocita ili količine hemoglobina
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju promjene u radu jetre, pankreasa i bubrega
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju smanjenje koncentracije kalijuma

Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Mučnina, proliv ili gorušica
• Crven i otečen jezik ili suva usta
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju povećanje koncentracije kalijuma
• Akutni respiratorni distres sindrom (znaci uključuju plitko disanje, groznicu, slabost i konfuziju)

Druga neželjena dejstva:

Obratite se Vašem ljekaru ako bilo šta od navedenog postane ozbiljno ili traje nekoliko dana

• Otežana koncentracija, osjećaj nesigurnosti ili zbunjenosti
• Promjene boje prstiju na rukama ili nogama kada je hladno i peckanje ili bol pri zagrijevanju prstiju (Raynaud-ov fenomen)
• Uvećanje grudi kod muškaraca
• Stvaranje krvnih ugrušaka
• Poremećaji sluha
• Smanjena količina suzne tečnosti
• Predmeti izgledaju žućkasto
• Dehidratacija
• Otok, bolovi i crvenilo obraza (zapaljenje pljuvačnih žlezda)
• Bol u stomaku, proliv ili povraćanje. Može biti znak da imate bolest zvanu intestinalni angioedem.
• Preosjetljivost na sunčevu svjetlost
• Jako perutanje ili ljušćenje kože, osip praćen svrabom, druge kožne reakcije kao crveni osip na licu i čelu
• Osip ili modrice na koži
• Mrlje na koži i hladnoća ekstremiteta
• Problemi sa noktima (gubitak ili odvajanje ploče nokta)
• Ukočenost mišića i nemogućnost pomjeranja vilice (tetanija)
• Slabost ili grčevi mišica
• Smanjen libido kod muškaraca i žena
• Krv u mokraći. Može biti znak oštećenja bubrega (intersticijalni nefritis)
• Povećana koncentracija šećera u mokraći
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju povećan broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija (eozinofilija)
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju premalo krvnih ćelija u krvi (pancitopenija)
• Laboratorijski testovi krvi pokazuju manju koncentraciju soli kao npr. natrijuma, kalcijuma, magnezijuma i hlorida u krvi
• Ukoliko Vam je urin tamno prebojen, osjećate se umorno, imate grčeve u mišićima, stanje konfuzije što može biti posljedica nedostatka ADH (anti-diuretskog hormona. Ako se kod Vas jave ovi simptomi, odmah se javite ljekaru
• Usporene ili neprimjerene reakcije
• Promjene mirisa
• Teškoće sa disanjem ili pogoršanje astme
• Rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van domašaja i vidokruga djece.

Ne smijete koristiti lijek Tritace comp poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju ("Važi do"). Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tritace comp

Aktivna supstanca lijeka Tritace comp: ramipril i hidrohlortiazid.

Jedna tableta sadrži 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance: hipromeloza; skrob, kukuruzni, preželatinizovani; celuloza, mikrokristalna; natrijum stearilfumarat.

Kako izgleda lijek Tritace comp i sadržaj pakovanja

Tableta

Duguljaste tablete, bijele do skoro bijele boje, sa obostranom utisnutom podionom linijom, oznakom “HNW”i zaštićenim znakom proizviđača, sa obje strane tablete.

Tableta se može podijeliti po podionoj liniji na dvije jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/aluminijumski termički oblikovani blister u kome se nalazi 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva PVC/aluminijumska termički oblikovana blistera lijeka Tritace comp sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA

Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica

Proizvođač:

SANOFI S.R.L.

(AQ), S.S. 17, km 22, 67019 Scoppito, Italija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/13/97 - 881 od 25.02.2013.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine