PRILINDA PLUS 5mg + 25mg tableta

Terapija hipertenzije.

Lijek Prilinda plus je indikovan kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primjenom ramiprila ili hidrohlortiazida (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Doziranje

Preporuka je da se lijek Prilinda plus, uzima jednom dnevno, u isto vrijeme u toku dana, obično ujutro.

Ovaj lijek se može uzeti prije, uz obrok ili poslije obroka, jer hrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka (pogledati dio 5.2).

Lijek Prilinda plus tablete treba progutati sa dosta tečnosti. Ne smije se žvakati ili lomiti.

Odrasli

Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (pogledati dio 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primjena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije doze sa jednom pojedinačnom komponentom.

Terapiju lijekom Prilinda plus treba započeti najnižom dostupnom dozom. Ako je potrebno, doza se može postepeno povećati da bi se dostigla ciljna vrijednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon započinjanja terapije. Potrebno je razmotriti umanjenje doze diuretika ili prekid terapije diureticima prije započinjanja terapije lijekom Prilinda plus.

Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporučeno je da se terapija započne najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) kao pojedinačnom komponentom. Preporučeno je da naknadna izmjena inicijalne doze ne bude viša od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega

Ovaj lijek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog komponente hidrohlortiazid (klirens kreatinina < 30 ml/min) (pogledati dio 4.3).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze lijeka. Pacijenti sa klirensom kreatinina između 30 i 60 ml/min treba da se liječe sa najnižom dozom fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida nakon primjene samo ramiprila. Maksimalna dozvoljena doza je 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, liječenje ovim lijekom se mora započeti samo pod strogim medicinskim nadzorom, sa maksimalnim dnevnim dozama od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lijek Prilinda plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (pogledati dio 4.3).

Stariji pacijenti

Početna doza treba da bude niža i potrebno je da naknadna titracija doze bude postepenija zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lijek se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata ispod 18 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Način primjene

Lijek je namijenjen za oralnu primjenu.

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

• Angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem izazvan prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II - AIIRA).
• Istovremena primjena sa lijekom sakubitril/valsartan (pogledati djelove 4.4 i 4.5)
• Ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanih površina (pogledati dio 4.5)
• Izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu.
• Drugi i treći trimestar trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6)

- Dojenje (pogledati dio 4.6)

• Pacijenti sa teškim oštećenjam funkcije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, kod pacijenata koji se ne podvrgavaju dijalizi (pogledati dio 4.2).
• Klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon terapije lijekom Prilinda plus (pogledati dio 4.4)
• Teško oštećenje funkcije jetre.
• Hepatična encefalopatija.
• Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/ min) (pogledati djelove 4.5 i 5.1).

Posebne populacije pacijenata

• Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora angiotenzina II (Angiotensin II Receptor Antagonists – AIIRAs) ne treba uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (pogledati djelove 4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom za razvoj hipotenzije

- Pacijenti sa snažnom aktivacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji rizik od izraženog akutnog pada krvnog pritiska i poremećaja funkcije bubrega kao posljedica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), naročito kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primijenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom
• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom
• pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu komoru (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule)
• pacijenti sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan
• pacijenti kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili tečnosti (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima)
• pacijenti sa cirozom jetre i/ili ascitesom
• pacijenta koji će biti podvrgnut većem operativnom zahvatu ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno procjeniti korist korektivne mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).

-Pacijenti sa rizikom od cerebralne ili srčane ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Početna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor.

• Primarni hiperaldosteronizam

Kombinacija ramipril/hidrohlortiazid ne predstavlja terapiju izbora kod primarnog hiperaldosteronizma. Ukoliko se ramipril/hidrohlortiazid koristi kod primarnog hiperaldosteronizma, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

• Stariji pacijenti

Pogledati dio 4.2.

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Poremećaj elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke

encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, prekine gdje god je to moguće jedan dan prije operacije.

Praćenje funkcije bubrega

Renalnu funkciju treba procijeniti prije i tokom terapije i prilagoditi doziranje, posebno tokom početnih nedjelja terapije. Posebno je potrebno pažljivo praćenje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (pogledati dio 4.2). Postoji rizik za oštećenje renalne funkcije, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega ili sa renovaskularnom bolešću uključujući pacijente sa hemodinamskim relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, tiazidi mogu dovesti do uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može doći do kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ukoliko progresivno oštećenje funkcije bubrega postane evidentno na šta ukazuje porast neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procjena terapije, uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (pogledati dio 4.3).

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Kao i kod svakog pacijenta na terapiji diureticima, potrebno je periodično sprovoditi kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Iako se hipokalemija može razviti primjenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija ramiprilom može smanjiti hipokalemiju izazvanu primjenom diuretika. Rizik za nastanak hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH (pogledati dio 4.5.) Prva mjerenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedjelje od početka terapije. Ukoliko se utvrdi mala koncentracija kalijuma u plazmi, potrebna je korekcija. Može se javiti i diluciona hiponatremija. Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, tako da se redovne kontrole smatraju neophodnim. Analize treba sprovoditi češće kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Tiazidi dokazano povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije.

Praćenje elektrolita: Hiperkalemija

Hiperkalemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i ovu kombinaciju. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije su oni kod kojih je prisutna insuficijencija bubrega, pacijenti stariji od 70 godina, sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti koji uzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum ili ostale aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi ili stanja kao što je dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Ukoliko se istovremena upotreba navedenih agenasa smatra pogodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (pogledati dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH) i prateća hiponatremija zabilježeni su kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatremije.

Hepatična encefalopatija

Poremećaj elektrolita uzkovan terapijom diureticima, uključujući i uzimanje hidrohlortiazida, može dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je odmah prekinuti terapiju.

Hiperkalcemija

Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može izazvati hiperkalcemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije paratiroidne žlijezde.

Angioedem

Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril (pogledati dio 4.8). Ovaj rizik može biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ljekove, kao što su inhibitori mTOR (rapaminsko mjesto vezivanja kod sisara (engl. mammalian target of rapamicin)) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin ili inhibitori neprilizina (NEP inhibitori) kao što je racekadotril. Istovremena primjena ramiprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovna zbog povećanog rizika od pojave angioedema (pogledati djelove 4.3 i 4.5).

Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, primjena lijeka Prilinda plus se mora odmah obustaviti. Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod ljekarskim nadzorom najmanje 12 do 24 sata, a otpušta se iz bolnice tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima uključujući i ramipril, prijavljena je pojava intestinalnog angioedema (pogledati dio 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije

Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na ubod insekta i na druge alergene povećana je kod terapije ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije prije desenzitizacije.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida prijavljeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS). Plućni edem obično se razvija unutar nekoliko minuta do nekoliko sati nakon primjene hidrohlortiazida. Na početku, simptomi uključuju dispneju, povećanu tjelesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na ARDS, treba obustaviti primjenu lijeka Prilinda plus i započeti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije propisivati pacijentima koji su ranije imali ARDS nakon primjene hidrohlortiazida.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza se rijetko javljaju, a takođe je prijavljena i supresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih zrnaca kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje i kontrola potrebni su u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili scleroderma) kao i kod svih pacijenata liječenih ljekovima koji mogu prouzrokovati promjenu krvne slike (pogledati djelove 4.5 i 4.8).

Horioidalna efuzija, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, sulfonamid, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju, što dovodi do horioidalne efuzije sa defektima u vidnom polju, akutne prolazne miopije i glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedjelja nakon početka terapije. Neliječen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primjene hidrohlorotiazida što je prije moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško liječenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.

Etničke razlike

Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Sportisti

Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni rezultat na anti-doping testu.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni dijabetes mellitus se može manifestovati tokom terapije tiazidima.

Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja vrijednosti holesterola i triglicerida.

Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

Kašalj

Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, perzistentan, neproduktivni, uporan kašalj, koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.

Ostalo

Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije i bronhijalne astme u anamnezi.

Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa erythematosusa.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipertenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (pogledati djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor ljekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svijetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primjene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe pogledati dio 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Prilinda plus sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Lijek Prilinda plus sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog lijeka koji djeluje na RAAS (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Kontraindikovane kombinacije

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom/sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema (pogledati djelove 4.3 i 4.4). Terapija ramiprilom ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Primjena kombinacije valsartan, sakubitril ne smije se inicirati prije isteka 36 sati od primjene posljednje doze lijeka Prilinda plus.

Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelijektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću visoko propustljivih membrana (npr. poliakronitrilnih membrana) i afereze lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika za pojavu teških anafilaktičkih reakcija (pogledati dio 4.3). Ukoliko je takvo liječenje neophodno, treba razmotirti upotrebu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih lijekova.

Mjere opreza pri upotrebi

Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetroprim (sam ili u kombinacijama sa sulfametoksazolom), takrolimus, ciklosporin): može se javiti hiperkalemija pa je stoga potrebno pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Antihipertenzivni ljekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin: može se očekivati povećani rizik od hipotenzije (pogledati dio 4.2 za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se često mjerenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostali ljekovi koji mogu mijenjati krvnu sliku: Povećava se vjerovatnoća hematoloških reakcija (pogledati dio 4.4).

Soli litijuma: Ekskrecija litijuma se može smanjiti kod primjene ACE inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik za nastanak toksičnosti litijuma i povećati već povećan rizik za nastanak toksičnosti litijuma uzrokovanu primjenom ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.

Antidijabetici uključujući insulin

Može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog toga se preporučuje česta kontrola koncentracije glukoze u krvi u početnoj fazi terapije.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina

Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Prilinda plus. Istovremeno liječenje ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) može povećati rizik od daljeg pogoršanja bubrežne funkcije i povećane koncentracije kalijuma u serumu, kalemije.

Oralni antikoagulanti: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može smanjiti antikoagulantni efekat.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine slatkog korjena, laksativi (u slučaju duže upotrebe), i druge supstance koje smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od nastanka hipokalemije.

Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na produžavaje QT intervala i antiaritmici:

Moguća je pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijski efekat u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezijemija).

Metildopa: Moguća hemoliza.

Holestiramin ili drugi enteralno primjenjeni jonski izmjenjivači: Smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidni diuretici se trebaju uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 do 6 sati nakon ovih ljekova.

Mišićni relaksansi tipa kurare: Moguće je pojačano i produženo dejstvo mišićnih-relaksanasa

Kalcijumove soli i supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma u plazmi:

Može se očekivati povećana koncentracija kalcijuma u plazmi u slučaju istovremene primjene sa hidrohlortiazidom. Neophodno je praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.

Karbamazepin: Rizik od hiponatremije zbog aditivnog dejstva sa hidrohlortiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: U slučaju dehidratacije indukovane diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za akutno oštećenje funkcije bubrega, posebno pri upotrebi većih doza kontrastnih sredstva koja sadrže jod.

Penicilin: Hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Hinin: Hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju hinina.

Heparin: Moguće je povećanje koncentracije kalijuma u serumu.

mTOR inhibitori ili vildagliptin: Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je posebno potreban na početku terapije (pogledati dio 4.4).

Neprilizin (NEP) inhibitori

Povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotril (pogledati dio 4.4).

Sakubitril/valsartan

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sacubitrilom/valsartanom je kontraindikovana i povećava rizik od pojave angioedema.

Trudnoća

Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (pogledati dio 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru trudnoće (pogledati dio 4.3).

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva kod primjene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu relevantni za donošenje zaključaka. Međutim, ne može se isključiti izvjesno malo povećanje rizika. Ukoliko se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba savjetovati da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju sa dobro poznatim bezbjednosnim efektom u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima i nastaviti je alternativnom terapijom.

Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lobanje i neonatalnu toksičnost (slabost bubrega, hipotenzija, hiperkalemija (pogledati dio 5.3)).

Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila od drugog trimestra trudnoće nadalje preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid, u slučajevima produžene primjene u toku trećeg trimestra trudnoće, može dovesti do feto-placentalne ishemije i povećanog rizika u zaostatku rasta. Prijavljeni su i rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena lijeku prije termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Ovaj lijek je kontraindikovan tokom dojenja.

Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino mlijeko u koncentracijama u kojima utiču na odojče. Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se preporučuju alternativni ljekovi sa dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom, a naročito ukoliko je riječ o novorođenčetu ili prevremeno rođenom djetetu.

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Primjena tiazida tokom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prestanka izlučivanja mlijeka. Može se javiti preosjetljivost na neke od sastojaka lijeka, derivate sulfonamida, hipokalemija i nuklearni ikterus. Zbog mogućnosti pojave za nastanak ozbiljnih reakcija uzrokovanih primjenom obije aktivne supstance na odojče, treba doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu liječenja uzimajući u obzir važnost terapije za majku.

Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) mogu uticati na sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama).

To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri prelasku sa terapije drugim ljekovima na ramipril. Nakon uzimanja i kod svakog naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili upravljati mašinama tokom nekoliko sati.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u sklopu hipotenzije, snižavanja krvnog pritiska i/ili gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril, može indukovati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline. Ove dvije aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na kalijum u plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka

Učestalost nežljenih dejstava je definisana sljedećom konvencijom:

Veoma česta 1/10; Česta 1/100 do <1/10; Povremena 1/1000 do <1/100; Rijetka 1/10000 do <1/1000; Veoma rijetka <1/10000, Nepoznata učestalost (iz raspoloživih podataka ne može se utvrditi frekvenca)

U okviru svake grupe, prikazana su neželjena dejstva po težini (od težih ka lakšim oblicima)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati preteranu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardija, poremećaji elektrolita, oštećenje bubrega, aritmija, poremećaj svijesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.

Postupak kod predoziranja

Pacijente treba pažljivo pratiti i primijeniti simptomatsku i potpornu terapiju. Preporučene mjere uključuju detoksikaciju (gastrična lavaža, primjena adsorbenata) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući i primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primjenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem, ACE inhibitori i diuretici

ATC kod: C09BA05

Mehanizam dejstva

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibiše enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, a isto tako i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenjo stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji kod pripadnika crne rase sa hipertenzijom (Afro-Karipska populacija) hipertenzivnih pacijenata koja uobičajeno ima nisku koncentraciju renina u odnosu na pacijente drugih rasa.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. Povećano izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem urina (zbog osmotskog vezivanja vode). Povećano je i izlučivanje kalijuma i magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline smanjeno. Mogući mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja hidrohlortiazida su promjene ravnoteže natrijuma, smanjenje ekstracelularne tečnosti i volumena plazme, promjene u renalnom vaskularnom otporu i smanjen odgovor na noradrenalin i angiotenzin II.

Farmakodinamski efekti

Ramipril

Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja brzine srčanih otkucaja. Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za jedan do dva sata nakon uzimanja lijeka; maksimalni efekat pojedinačne doze se javlja 3 – 6 sati poslije uzimanja lijeka. Antihipertenzivno dejstvo obično traje 24 sata. Maksimalni antihipertenzivni efekat je obično vidljiv posle 3 do 4 nedjelje kontinuiranog liječenja ramiprilom. Pokazano je da se antihipertezivno dejstvo održava tokom dugotrajne terapije u trajanju od dvije godine. Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i prekomjernog skoka krvnog pritiska.

Hidrohlortiazid

Poslije primjene hidrohlortiazida diureza počinje za dva sata, najveće vrijednosti se postižu nakon 4 sata i traju 6 do 12 sati.

Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i može trajati do nedjelju dana nakon prekida terapije.

Efekat na smanjenje krvnog pritiska je povezan sa blagim povećanjem filtracijske frakcije, renalnim vaskularnim otporom i aktivnošću renina u plazmi.

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), usklađenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je sa 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe pogledati dio 4.4).

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida

U kliničkim studijama, ova kombinacija je omogućila veću redukciju krvnog pritiska nego pri primjeni svakog od aktivnih sastojaka samostalno. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida ima obrnuti efekat na gubitak kalijuma izazvan ovim diureticima. Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom ima sinergistički efekat i istovremeno smanjuje rizik od hipokalemije koju može izazvati sama upotreba diuretika.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II receptora.

ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetesom tipa 2 koji su praćeni dokazanim organskim oštećenjem ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Studije nisu pokazale značajan pozitivan efekat u poređenju sa monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i / ili kardiovaskularne smrtnosti ali je uočen povećan rizik za pojavu hipokalijemije, akutne bubrežne insuficijencije i / ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. S obzirom na to da su njihova farmakodinamska svojstva slična ti rezultati su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i ARB, s obzirom na sličnosti njihovih farmakodinamičkih svojstava. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. Upravo zbog ovoga ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE studija (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se procijenila korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je bila privremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u placebo grupi; Ista neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva (hiperkalijemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) prijavljena su češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.

Ramipril

Resorpcija

Ramipril se poslije oralne primjene brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, maksimalne koncentracije u plazmi ramipril dostiže za jedan sat. Stepen resorpcije je najmanje 56% i na nju ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila u plazmi, postižu se za 2 – 4 sata nakon uzimanja ramiprila. Koncentracije ramiprilata u stanju ravnoteže u plazmi poslije doziranja jednom dnevno uobičajenih doza, postižu se do otprilike četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za serumske proteine je oko 73%, a za ramiprilat je oko 56%.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar diketopiperazin, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegove jačine, vezivanje za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma niskim koncentracijama u plazmi.

Efektivno poluvreme eliminacije ramiprilata nakon višestruke primjene ramiprila jednom dnevno iznosilo je 13 – 17 sati za 5 – 10 mg ramiprila i značajno duže za niže doze od 1,25 – 2,5 mg ramiprila. Ova razlika je u vezi sa kapacitetom zasićenja enzima koji vezuje ramiprilat. Primjena jednokratne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u majčinom mlijeku. Ipak, efekat višestrukih doza je nepoznat.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (pogledati dio 4.2)

Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Ovo rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata u plazmi. Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dio 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti esteraza-enzima jetre pa je koncentracija ramiprila u plazmi povećana. Međutim, maksimalne koncentracije ramiprilata kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Poslije oralne primjene oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije hidrohlortiazida u plazmi se postižu za 1,5 do 5 sati.

Distribucija

Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%.

Metabolizam

Hidrohlortiazid se zanemarljivo malo metaboliše pri prolazu kroz jetru.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se izlučuje preko bubrega, skoro u potpunosti nepromijenjen (>95%); 50 do 70% pojedinačne oralne doze se eliminiše za 24 sata. Poluvrijeme eliminacije je 5 do 6 sati.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (pogledati dio 4.2)

Izlučivanje hidrohlortiazida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Renalni klirens hidrohlortiazida proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. Ovo dovodi do povećanja koncentracije hidrohlortiazida u plazmi, koja se smanjuje sporije nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dio 4.2)

Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlortiazida nije značajno promjenjena. Farmakokinetika hidrohlortiazida nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Ramipril i hidrohlortiazid

Istovremeno uzimanje ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu bioraspoloživost.

Kombinovana tableta se može smatrati bioekvivalentnom ljekovima koji sadrže pojedinačne komponente.

Ramipril i hidrohlortiazid

Kod pacova i miševa, istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida ne pokazuje akutno toksično djelovanje do 10000 mg/kg. Studije primene ponovljenih doza sprovedene na pacovima i majmunima pokazale su samo poremećaje ravnoteže elektrolita.

Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije.

Studije mutagenosti i kancerogenosti nisu sprovođene za ovu kombinaciju.

Ramipril

Opsežna ispitivanja mutagenosti korišćenjem nekoliko sistema ispitivanja nisu dala nikakve indikacije da ramipril poseduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Dugoročne studije na pacovima i miševima nisu dale nikakve indikacije o bilo kakvom tumorogenom efektu.

Bubrežni tubuli sa oksifilnim ćelijama i tubuli sa oksifilnom ćelijskom hiperplazijom kod pacova smatraju se odgovorom na funkcionalne promjene i morfološke promjene, a ne kao neoplastični ili pre-neoplastični odgovor.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid nije bio genotoksičan u in vitro Ames-ovom testu mutagenosti sojeva Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538, kao ni u testu jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO) za ispitivanje hromozomskih aberacija, niti u in vivo testovima kod kojih su korišćeni hromozomi geminalnih ćelija miševa, hromozomi koštane srži kineskog hrčka polno vezani recesivni gen za letalnu osobinu i sex-linked recessive lethal trait gene (SLRL) Drosophila (vinske mušice). Pozitivni rezultati testa dobijeni su samo u in vitro testovima za klastogenost (engl. CHO Sister Chromatid Exchange) i u testovima za mutagenost (engl. Mouse Lymphoma Cell assays), korišćenjem koncentracija hidrohlortiazida od 43 do 1300 mikrograma/ml i u testu hromatidnog nerazdvajanja (engl. non-disjunction) na Aspergillus nidulans-u.

Dvogodišnje studije hranjenja na miševima i pacovima sprovedene pod okriljem američkog Nacionalnog toksikološkog programa (NTP) nisu otkrile nikakve dokaze o kancerogenom potencijalu hidrohlortiazida kod ženki miševa (u dozama do približno 600 mg/kg/dan) ili kod mužjaka i ženki pacova (u dozama do približno 100 mg/kg/dan). NTP je, međutim, pronašao dvosmislene dokaze o hepatokarcinogenosti kod mužjaka miševa.

Prilinda plus (2,5 mg + 12,5 mg), tablete:

• natrijum hidrogen karbonat
• laktoza monohidrat
• kroskarmeloza natrijum
• skrob, preželatinizovan (skrob 1500)
• natrijum stearil fumarat

Prilinda plus (5 mg + 25 mg), tablete:

• natrijum hidrogen karbonat
• laktoza, monohidrat
• kroskarmeloza natrijum
• skrob, preželatinizovan (skrob 1500)
• natrijum stearil fumarat

Nije relevantno.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister u kome se nalazi 28 tableta (4 x 7) tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera sa po 7 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Prilinda plus, predstavlja kombinaciju dvije aktivne supstance, ramiprila i hidrohlortiazida.

Ramipril pripada grupi ljekova koji se nazivaju „ACE inhibitori“ (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima). Ramipril djeluje na sljedeći način:

• smanjuje stvaranje supstanci u organizmu koje mogu da povećaju krvni pritisak;
• opušta i širi krvne sudove;
• olakšava da srce lakše pumpa krv kroz tijelo.

Hidrohlortiazid pripada grupi ljekova koji se nazivaju „tiazidni diuretici“ ili ljekovi za izbacivanje tečnosti. Djeluje tako što povećava količinu mokraće (urina) koja se izbacuje iz Vašeg organizma. Na ovaj način se snižava krvni pritisak.

Lijek Prilinda plus se propisuje za liječenje povišenog krvnog pritiska. Ove dvije aktivne supstance djeluju zajedno na sniženje krvnog pritiska i koriste se u kombinaciji ako prethodno liječenje pojedinačnim aktivnim supstancama (ramipril ili hidrohlortiazid) nije dalo dovoljno dobre rezultate.

Lijek Prilinda plus ne smijete koristiti:

• ste alergični (preosjetljivi) na ramipril, hidrohlortiazid, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ste alergični (preosjetljivi) na ljekove slične lijeku Prilinda plus (drugi ACE inhibitori ili derivati sulfonamida). Znaci alergijske reakcije mogu uključivati osip, problem sa gutanjem ili disanjem, otok usana, lica, grla ili jezika;
• ste već imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se zove „angioedem“. Znaci ove alergijske reakcije uključuju svrab, koprivnjaču (urtikarija), crvene pečate na šakama, stopalima i vratu, otok grla i jezika, otok oko očiju i usana, otežano disanje i gutanje;
• ste uzimali ili trenutno uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan, koja se koristi za liječenje jedne vrste dugotrajne (hronične) slabosti srca kod odraslih;
• ste na dijalizi ili bilo kom drugom obliku filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi za filtraciju krvi, lijek Prilinda plus možda nije odgovarajući lijek za Vas;
• ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre;
• ukoliko imate značajan poremećaj koncentracije elektrolita (kalcijum, kalijum, natrijum) u krvi;
• ukoliko imate teško oštećenje funkcije bubrega zbog smanjenog snabdijevanja bubrega krvlju (suženje bubrežnih arterija) obostrano ili jednostrano u slučaju postojanja samo jednog bubrega;
• ste u periodu poslednjih 6 mjeseci trudnoće (pogledati dio „Trudnoća i dojenje“);
• dojite bebu (pogledati dio „Trudnoća i dojenje“);
• imate teži poremećaj bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) a niste na

dijalizi;

• imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate ljekove za sniženje krvnog pritiska koji sadrže aliskiren.

Nemojte uzimati lijek Prilinda plus ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Prilinda plus.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Prilinda plus:

• ukoliko imate probleme sa srcem, jetrom ili bubrezima;
• ukoliko ste izgubili dosta tečnosti ili soli iz organizma zbog povraćanja ili ste imali proliv (dijareju), znojili ste se više nego što je uobičajeno, bili na dijeti sa smanjenim unosom soli, uzimali diuretik duže vrijeme (tablete za pojačano izbacivanje tečnosti iz organizma) ili ste išli na dijalizu;
• ukoliko imate u planu liječenje za smanjenje alergije na ubod pčele ili ose (desenzitizacija);
• ukoliko treba da primate anestetik, npr. zbog bilo koje hirurške intervencije ili bilo kog stomatološkog zahvata; možda će biti potrebno da prestanete da uzimate lijek Prilinda plus jedan dan prije intervencije, o čemu se morate konsultovati sa ljekarom;
• ukoliko imate velike koncentracije kalijuma u krvi (dokazane laboratorijskim analizama krvi);
• ukoliko uzimate ljekove ili imate stanja koja mogu dovesti do smanjenih koncentracije natrijuma u krvi. Vaš ljekar će možda redovno sprovoditi laboratorijske analize krvi, posebno za provjeru koncentracije natrijuma u krvi, naročito kod starijih;
• ukoliko uzimate ljekove koji povećavaju rizik od razvoja angiodema, ozbiljne alergijske reakcije, kao što su ljekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora (temsirolimus, everolimus, sirolimus) (koriste se kako bi se izbjeglo odbacivanje presađenih organa), vildagliptin, neprilizin (NEP) inhibitore (kao što je racekadotril) ili kombinaciju sakubitril/valsartan. Za kombinaciju sakubitril/valsartan pogledajte informacije u dijelu „Lijek Prilinda plus ne smijete uzimati ukoliko“. Liječenje ljekom Prilinda plus ne smijete započeti najmanje 36 sati od uzimanja poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan;
• ukoliko ste u prošlosti nakon uzimanja hidrohlortiazida imali probleme sa disanjem i plućima (uključujući zapaljenje pluća ili nakupljanje vode u plućima). Ukoliko se kod Vas razvije jako izraženo plitko disanje ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Prilinda plus, odmah potražite medicinsku pomoć;
• ukoliko imate kolagenu vaskularnu bolest (npr. eritemski lupus i skleroderma);
• morate reći Vašem ljekaru ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Prilinda plus se ne preporučuje u prva tri mjeseca trudnoće, a može da izazove ozbiljna oštećenja ploda ukoliko se primjenjuje nakon trećeg mjeseca trudnoće (pogledati dio „Trudnoća i dojenje“);
• ukoliko imate slabljenje vida ili Vam se javi bol u oku, naročito ako imate rizik za razvoj stanja koje se naziva glaukom. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili povećanja pritiska u Vašem oku (glaukom) i može se dogoditi tokom nekoliko sati do nedjelju dana od početka uzimanja lijeka Prilinda plus. Ukoliko se ne liječe, ova stanja mogu rezultirati trajnim gubitkom vida. Ukoliko ste ranije imali alergiju na ljekove koji sadrže penicilin ili sulfonamide, možete biti izloženi većem riziku za razvoj ove bolesti. Potrebno je da prekinete sa uzimanjem lijeka Prilinda plus i potražite hitnu medicinsku pomoć;
• ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova koji se koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzina II (ARB) (nazivaju se sartani, npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate problema sa bubrezima a koji su povezani sa šećernom bolešću;
• aliskiren.
• ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tokom liječenja. Liječenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primjena uz velike doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vrijeme uzimanja lijeka Prilinda plus.

Vaš ljekar može da provjerava funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi, u redovnim vremenskim intervalima. Pogledati informacije u dijelu „Lijek Prilinda plus ne smijete uzimati ukoliko“.

Djeca i adolescenti

Lijek Prilinda plus tableta se ne preporučuju za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog toga što nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbjednosti u ovoj populaciji.

Ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas (ili niste u to sigurni), razgovarajte sa Vašim ljekarom prije uzimanja lijeka Prilinda plus tableta.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, zbog toga što lijek Prilinda plus može da utiče na dejstvo drugih ljekova, odnosno drugi ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Prilinda plus.

Obavezno recite Vašem ljekaru ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova, jer oni mogu smanjiti dejstvo lijeka Prilinda plus:

• ljekovi koji se koriste za smanjenje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina);
• ljekovi koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili alergija, poput epinefrina, noradrenalina ili adrenalina. Ako koristite ove ljekove, neophodno je da Vam ljekar provjeri krvni pritisak.

Obavezno recite Vašem ljekaru ukoliko uzimate neke od sljedećih ljekova, jer oni mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava ako se uzimaju istovremeno sa lijekom Prilinda plus:

• kombinacija sakubitril/valsartan – propisuje se u terapiji dugotrajne (hronične) slabosti srca kod odraslih pacijenata (pogledati u dijelu „Lijek Prilinda plus ne smijete uzimati ukoliko“);
• ljekovi koji se koriste za smanjenje bola i zapaljenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina);
• ljekovi koji mogu smanjiti koncentraciju kalijuma u krvi kao npr. ljekovi za liječenje zatvora, diuretici (ljekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma), amfotericin B (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija) i ACTH (koristi se u ispitivanju funkcije nadbubrežne žlijezde);
• ljekovi koji se koriste za liječenje raka (hemioterapija);
• ljekovi koji se koriste za liječenje srčanih problema, uključujući poremećaje srčanog ritma;
• ljekovi koji se koriste za sprječavanje odbacivanja transplantiranog organa (npr. ciklosporin);
• diuretici (ljekovi koji se koriste za izbacivanje viška tečnosti iz organizma) kao što je furosemid;
• ljekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u krvi kao što su spironolakton, triamteren, amilorid, soli kalijuma, trimetoprim (sam, ili u kombinaciji sa sulfametoksazolom) (za liječenje infekcija) i heparin (koristi se za sprječavanje zgrušavanja krvi);
• ljekovi iz grupe kortikosteroida (koriste se za liječenje zapaljenja), kao što je prednizolon;
• ljekovi koji se koriste za nadoknadu kalcijum;
• alopurinol (koristi se za smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u krvi);
• prokainamid (koristi se za liječenje srčane aritmije);
• holestiramin (za smanjenje vrijednosti masnoća u krvi);
• karbamazepin (koristi se za liječenje epilepsije);
• heparin (koristi se za sprječavanje zgrušavanja krvi);
• temsirolimus (koristi se za liječenje raka);
• sirolimus, everolimus (koristi se za prevenciju odbacivanja grafta);
• vildagliptin (za liječenje dijabetesa tipa 2);
• racekadotril (koristi se za zaustavljanje dijareje);
• Vaš ljekar će možda morati da promijeni dozu ljekova i/ili preduzme druge mjere opreza: Ako uzmete blokatore receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (pogledati takođe djelove „Lijek Prilinda plus ne smijete uzimati ukoliko“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Obavezno recite Vašem ljekaru ukoliko uzimate neke od sljedećih ljekova, jer lijek Prilinda plus može uticati na njihovo djelovanje:

• ljekovi za liječenje šećerne bolesti kao što su oralni ljekovi za smanjenje koncentracije glukoze i insulina. Lijek Prilinda plus može takođe da smanji koncentraciju šećera u krvi. Dok ste na terapiji lijekom Prilinda plus morate redovno kontrolisati koncentraciju šećera u krvi;
• litijum (koristi se za liječenje određenih mentalnih oboljenja). Lijek Prilinda plus može da poveća koncentraciju litijuma u krvi, zbog čega je potrebno da Vaš ljekar redovno i pažljivo prati koncentraciju litijuma u krvi;
• ljekovi koji se koriste za opuštanje mišića;
• hinin (koristi se za liječenje malarije);
• ljekovi koji u svom sastavu sadrže jod, i koriste se kao kontrastno sredstvo pri različitim snimanjima u bolnicama;
• penicilin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija);
• ljekovi koji razrjeđuju krv a uzimaju se oralno (oralni antikoagulansi), kao npr. varfarin.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije uzimanja lijeka Prilinda plus.

Ispitivanja

Konsultujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek:

• ukoliko se podvrgavate nekom od testova funkcije paratiroidne žlijezde. Lijek Prilinda plus tablete mogu da utiču na rezultate tih ispitivanja,
• ukoliko ste sportista i podvrgavate se antidoping testu. Lijek Prilinda plus može dati lažno pozitivan rezultat ovog testa.

Uzimanje lijeka Prilinda plus sa hranom ili pićem

• uzimanje alkohola sa lijekom Prilinda plus može izazvati vrtoglavicu ili ošamućenost. Ukoliko Vas interesuje koju količinu alkoholnih pića možete da uzimate dok ste na terapiji lijekom Prilinda plus, porazgovarajte sa Vašim ljekarom, jer ljekovi za smanjenje krvnog pritiska i alkohol mogu imati aditivno dejstvo (dolazi do većeg nepoželjnog smanjenja krvnog pritiska).
• Lijek Prilinda plus se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili

farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate reći Vašem ljekaru ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.

Ne treba da uzimate lijek Prilinda plus u prvih 12 nedjelja trudnoće, a od trinaeste nedjelje ne smijete ga uzimati uopšte zbog toga što njegova primjena tokom trudnoće može oštetiti plod.

Ukoliko zatrudnite dok ste na terapiji lijekom Prilinda plus, odmah se javite Vašem ljekaru. U slučaju planiranja trudnoće potrebno je preći na neku drugu odgovarajuću terapiju.

Dojenje

Lijek Prilinda plus ne smijete uzimati tokom perioda dojenja.

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Prilinda plus na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lijekom Prilinda plus možete da osjetite vrtoglavicu. Vjerovatnije je da se ovo desi prilikom započinjanja terapije ili nakon povećanja doze lijeka. Ukoliko se kod Vas javi vrtoglavica nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Prilinda plus

Lijek Prilinda plus sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Prilinda plus sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje kod sljedećih indikacija:

Terapija povišenog krvnog pritiska:

Preporučuje se uzimanje lijeka Prilinda plus jednom dnevno, svakog dana u isto vrijeme, obično ujutru. Lijek Prilinda plus se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega, jer hrana ne utiče na njegovu bioraspoloživost. Vaš ljekar će odrediti doziranje na osnovu Vašeg stanja dok krvni pritisak ne bude pod kontrolom.

Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primjena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije doze sa jednom pojedinačnom komponentom.

Terapiju fiksnom kombinacijom ramiprila i hidrohlortiazida treba započeti najmanjom dostupnom dozom. Ako je potrebno, doza se može progresivno povećati da bi se dostigla ciljna vrijednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon započinjanja terapije. Prije započinjanja terapije lijekom Prilinda plus mora se razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid terapije drugim diuretikom.

Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporučuje se započinjanje terapije najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) kao pojedinačnom komponentom. Nakon toga, preporučuje se promjena na inicijalnu dnevnu dozu, ne veću od 2,5 mg ramiprila + 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lijek Prilinda plus je kontraindikovan (zbog hidrohlortiazida) kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog aktivne supstance hidrohlortiazid (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Kod ostalih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze.

Pacijenti sa vrijednostima klirensa kreatinina između 30 i 60 ml/min treba da se liječe isključivo najmanjim dozama fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida, nakon primjene samo ramiprila. Maksimalne dozvoljene doze su 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, terapija kombinacijom ramiprila i hidrohlortiazidom mora se započeti pod strogim medicinskim nadzorom, pri čemu je maksimalna dnevna doza 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lijek Prilinda plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Vaš ljekar će smanjiti početnu dozu i postepeno prilagoditi terapiju, zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i iscrpljenih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Način uzimanja lijeka Prilinda plus

• Uzimajte lijek Prilinda plus oralno, svakoga dana u isto vrijeme, uobičajeno ujutro.
• Lijek progutajte sa dovoljno tečnosti.
• Nemojte žvakati ni lomiti tabletu.

Ako ste uzeli više lijeka Prilinda plus nego što je trebalo

Odmah se javite Vašem ljekaru ili idite što je prije moguće u najbližu bolnicu. Nemojte sami voziti, već zamolite nekoga da vas odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka koji ste uzeli. Ovo je potrebno da bi ljekar znao koji lijek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Prilinda plus

• Ukoliko ste propustili da uzmete dozu, uzmite sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.
• Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili to što ste propustili da uzmete lijek.

Ako prestanete da uzimate lijek Prilinda plus

Važno je da nastavite da uzimate lijek Prilinda plus, sve dok Vam ljekar ne kaže da prekinete sa terapijom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek X može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah prekinite sa uzimanjem lijeka Prilinda plus i obratite se Vašem ljekaru ukoliko primijetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Otok lica, usana ili grla, što stvara poteškoće sa disanjem ili gutanjem, kao i pojavu svraba i osipa. To može biti znak ozbiljne alergijske reakcije na lijek Prilinda plus.
• Ozbiljne reakcije na koži: osip, čirevi u ustima, pogoršanje postojećih oboljenja kože, crvenilo, plikovi ili ljušćenje kože (npr. Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili multiformni eritem).

Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite neku od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• ubrzan rad srca, neujednačeno ili snažno lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje i teskoba u grudima ili ozbiljne probleme, uključujući srčani udar ili moždani udar (šlog);
• otežano disanje ili kašalj i povišenu tjelesnu temperaturu koji traju od 2 do 3 dana, smanjenje apetita. Ovi simptomi mogu biti znaci problema sa plućima, uključujući i zapaljenje pluća;
• lakše nastajanje modrica, krvarenje koje je duže od uobičajenog, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje desni), crvene tačkice na koži ili mrlje na koži, veća sklonost ka infekcijama nego što je to uobičajeno, bol u grlu i povišena tjelesna temperatura, osjećaj umora, nesvjestice, vrtoglavica ili bljedilo kože. Ovo mogu biti znaci oboljenja krvi ili koštane srži;
• intenzivan bol u stomaku koji se može proširiti i na leđa. Ovo može biti znak pankreatitisa (zapaljenja gušterače);
• povišena tjelesna temperatura, jeza, umor, gubitak apetita, bol u stomaku, osjećaj mučnine, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti simptomi problema sa jetrom, npr. hepatitisa (zapaljenje jetre) ili oštećenja funkcije jetre;
• oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog pritiska (ovo su mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka - horoidalna efuzija ili akutni glaukom zatvorenog ugla).

Ostala neželjena dejstva

Molimo Vas obavijestite Vašeg ljekara ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja, slabost ili umor;
• osjećaj vrtoglavice, češće se dešava nakon prve doze ili nakon povećanja doze lijeka;
• suv, nadražajni kašalj ili bronhitis;
• laboratorijski testovi pokazuju povećanu koncentraciju šećera u krvi. Ukoliko imate dijabetes, ovo može pogoršati Vaše stanje;
• laboratorijski testovi krvi pokazuju povećanu koncentraciju mokraćne kiseline ili masnoća u krvi;
• bolni, crveni i otečeni zglobovi;

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osip na koži praćen otokom ili bez njega;
• nalet crvenila, nesvjestica, hipotenzija (izuzetno nizak krvni pritisak), naročito prilikom naglog ustajanja ili sedanja;
• poremećaj ravnoteže (vrtoglavica);
• svrab i neuobičajene reakcije na koži kao što su trnjenje, mravinjanje, bockanje, žarenje ili pečenje (parestezija);
• nevoljno podrhtavanje (tremor);
• gubitak ili promjene osjećaja čula ukusa;
• problemi sa spavanjem;
• depresivno raspoloženje, neraspoloženje, nervoza ili uznemirenost;
• zapušen nos, zapaljenje sinusa (sinuzitis), otežano disanje;
• zapaljenje desni (gingivitis), otečena usta;
• crvenilo, svrab, otok u predjelu oka ili pojačano suzenje;
• zujanje u ušima;
• zamućen vid;
• gubitak kose;
• bol u grudima;
• bolovi u mišićima;
• otežano pražnjenje crijeva, bolovi u stomaku ili crijevima;
• problemi sa varenjem ili mučnina;
• pojačano mokrenje;
• pojačano znojenje i osjećaj žeđi;
• problemi sa bubrezima uključujući insuficijenciju bubrega;
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija), smanjen osjećaj gladi;
• ubrzan ili nepravilan srčani rad (palpitacije), tahikardija, aritmije, slaba prokrvljenost srčanog mišića i srčani napad;
• otok ruku i nogu, ovo mogu biti znaci zadržavanja veće količine tečnosti u organizmu od uobičajenog;
• povišena tjelesna temperatura;
• prolazna seksualna nemoć muškaraca;
• laboratorijske analize krvi koje pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija ili krvnih pločica-trombocita ili smanjenje vrijednosti hemoglobina;
• laboratorijske analize krvi koje pokazuju promjene u radu jetre, pankreasa i bubrega;
• laboratorijske analize krvi koje pokazuju smanjenje koncentracije kalijuma u krvi.

Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučnina, proliv ili gorušica;
• crven i otečen jezik ili suva usta;
• laboratorijski testovi krvi koji pokazuju povećanje koncentracije kalijuma;
• akutni respiratorni distres (znaci uključuju plitko disanje, povišenu tjelesnu temperaturu, slabost i zbunjenost).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože).

Druga neželjena dejstva (nepoznate učestalosti - ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Obratite se Vašem ljekaru ako bilo šta od navedenog postane ozbiljno ili traje nekoliko dana:

• otežana koncentracija, osjećaj nesigurnosti ili zbunjenosti;
• promjene boje prstiju na rukama ili nogama kada je hladno, uz osjećaj peckanja ili bola kada se zagrejete (Raynaud-ov fenomen);
• uvećanje grudi kod muškaraca;
• stvaranje krvnih ugrušaka;
• poremećaji sluha;
• smanjena količina suzne tečnosti;
• žuta prebojenost svih predmeta u vidnom polju;
• dehidracija;
• otok, bolovi i crvenilo obraza (zapaljenje pljuvačnih žlijezda);
• bol u stomaku, proliv ili povraćanje, može biti znak da imate bolest pod nazivom „intestinalni angioedem“;
• preosjetljivost na sunčevu svjetlost i UV zračenje;
• izraženo perutanje ili ljušćenje kože, osip praćen svrabom, pojava plikova ili druge reakcije na koži kao što je crveni osip na licu i čelu;
• osip na koži ili stvaranje modrica;
• tamna prebojenost kože i hladni ekstremiteti;
• problemi sa noktima (labavljenje ili odvajanje noktiju od nokatne ploče);
• mišićno-skeletna ukočenost i nemogućnost pomjeranja vilice (tetanija);
• slabost ili grčevi mišića;
• smanjen libido kod muškaraca i žena;
• pojava krvi u mokraći, može biti znak oštećenja bubrega (intersticijalni nefritis);
• povećana koncentracija šećera u mokraći;
• laboratorijske analize krvi pokazuju povećan broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija (eozinofilija);
• laboratorijske analize krvi pokazuju smanjen broj krvnih ćelija (pancitopenija);
• laboratorijske analize krvi pokazuju manju koncentraciju soli kao npr. natrijuma, kalcijuma, magnezijuma i hlorida u krvi;
• tamna prebojenost mokraće, osjećaj umora, grčevi u mišićima, stanje zbunjenosti što može biti posljedica nedostatka ADH (anti-diuretskog hormona). Ako se kod Vas jave ovi simptomi, odmah se javite ljekaru;
• usporena ili narušena sposobnost reagovanja;
• promjene osjećaja čula mirisa;
• otežano disanje ili pogoršanje astme;
• karcinom kože i usana (nemelanomski karcinom kože).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Prilinda plus

• Aktivne supstance su ramipril i hidrohlortiazid.

Prilinda plus, 2,5 mg + 12,5 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Prilinda plus, 5 mg + 25 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance su: natrijum hidrogen karbonat; laktoza monohidrat; kroskarmeloza natrijum; skrob, preželatinizovan (skrob 1500); natrijum stearil fumarat.

Kako izgleda lijek Prilinda plus i sadržaj pakovanja

Prilinda plus, 2,5 mg/12,5 mg, tablete

Neobložene, ravne tablete, oblika kapsule, bijele do skoro bijele boje, sa utisnutom podionom linijom na jednoj strani i oznakom 12,5. Dimenzije tablete su 4,0 x 8,0 mm.

Podiona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.

Prilinda plus, 5 mg/25 mg, tablete

Neobložene, ravne tablete, oblika kapsule, bijele do skoro bijele boje, sa utisnutom podionom linijom na jednoj strani i bočno, i oznakom 25. Dimenzije tablete su 5,0 x 10,0 mm.

Podiona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri blistera sa po 7 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D.Vršac PJ Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Prilinda plus, tableta, 2,5 mg + 12,5 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/18/426 – 8016 od 15.06.2018. godine

Prilinda plus, tableta, 5 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/18/427 – 8017 od 15.06.2018. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Avgust, 2025. godine