TEVAGRASTIM® 48Mi.j./0.8ml rastvor za injekciju/infuziju

Tevagrastim je indikovan za skraćivanje trajanja neutropenije i smanjenje pojave febrilne neutropenije kod bolesnika liječenim utvrđenom citotoksičnom hemoterapijom zbog maligniteta (osim hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja neutropenije kod bolesnika koji su prije presađivanja kostne srži primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih povećanom riziku od produžene, teške neutropenije. Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima slične su kod odraslih i djece koja primaju citotoksičnu hemoterapiju.

Tevagrastim je indikovan za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi.

Kod bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤0,5 x 109/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Tevagrastima se koristi za povećanje broja neutrofila i za smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s infekcijama.

Tevagrastim je indikovan za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0 x 109/l ili manji) kod bolesnika sa uznapredovalom HIV infekcijom, kako bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nijesu prikladne.

Posebni zahtjevi

Tevagrastim se smije davati samo u saradnji s onkološkim centrom koji ima iskustva u liječenju faktorima rasta granulocitnih kolonija (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), u hematologiji, a koji raspolaže potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i afereze treba obavljati u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom čiji zaposleni imaju prihvatljivo iskustvo na tom području, i u kojima se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske ćelije.

Utvrđena citotoksična hemoterapija

Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mi.j.(5 mikrograma)/kg/dan. Prva doza filgrastima smije se dati najranije 24 sata nakon citotoksične hemoterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim injekcijama ili u intravenskoj infuziji tokom 30 minuta, razblažen rastvorom glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju (za uputstva o razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6).

U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primjeni. Prema nekim podacima iz ispitivanja jednokratnih doza, pri intravenskoj primjeni može se skratiti trajanje efekta lijeka. Kliničko značenje tog nalaza u uslovima višekratnog doziranja nije jasno. Izbor načina primjene treba da zavisi od kliničkih okolnosti u svakom pojedinom slučaju. U randomizovanim kliničkim ispitivanjima davala se supkutano doza od 23 Mi.j. (230 mikrograma)/m2/dan (4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).

Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe očekivano smanjenje broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizuje. Očekuje se da će primjena filgrastima nakon standardne citotoksične hemoterapije za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana. Njegova primjena će nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne mijeloidne leukemije možda trajati znatno duže (do 38 dana), zavisno od vrste, doze i sheme primijenjene citotoksične hemoterapije.

Kod bolesnika koji primaju citotoksičnu hemoterapiju, 1 do 2 dana nakon početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja neutrofila. Ali, da bi se terapijski odgovor održao, primjena filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe očekivano smanjenje broja neutrofilla i dok se broj neutrofila ne normalizuje. Ne preporučuje se prerana obustava filgrastima, tj. obustava prije vremena očekivanog smanjenja broja neutrofila.

Bolesnici sa presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom terapijom

Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan u infuziji tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tokom 24 sata. Filgrastim treba razblažiti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) rastvora glukoze za infuziju (za uputstva o razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6).

Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične hemoterapije i tokom 24 sata nakon infuzije kostne srži.

Nakon što prođe najveće smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati prema odgovoru neutrofila, prema niže navedenoj shemi.

Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod bolesnika sa presađivanjem autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi i prethodnom mijelosupresijskom ili mijeloablacijskom terapijom

Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tokom 24 sata, ili u jednokratnoj supkutanoj injekciji jednom dnevno tokom 5 do 7 uzastopnih dana. Za infuziju, treba ga razblažiti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) rastvora glukoze za infuziju (za uputstva o razblaživanju vidjeti poglavlje 6.6). Vrijeme i broj leukofereza: obično su dovoljne 1-2 leukofereze, 5. i 6. dana. U drugim okolnostima, možda će trebati veći broj leukofereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukofereze.

Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi nakon mijelosupresijske hemoterapije je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan u supkutanim injekcijama jednom dnevno, od prvog dana po okončanju hemoterapije do prolaska očekivanog smanjenja broja neutrofila i do normalizacije njihovog broja. Leukoferezu treba obavljati tokom perioda u kojem ukupni broj neutrofila s < 0,5x109/l poraste na > 5,0 x 109/l. Kod bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu hemoterapiju, često je dovoljna jedna leukofereza. U drugim okolnostima se preporučuju dodatne leukofereze.

Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih davaoca prije presađivanja alogeničnih progenitorskih ćelija periferne krvi

Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih davaoca, filgrastim treba davati u dozi od 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan supkutano tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu treba početi 5. dana i nastaviti do 6. dana ako bude potrebno, da bi se prikupilo 4 x 106 CD34+-ćelija/kg tjelesne težine primaoca.

Bolesnici sa teškom hroničnom neutropenijom

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 Mi.j. (12 mikrograma)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenoj dozi.

Idiopatska ili ciklična neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenoj dozi.

Prilagođavanje doze

Filgrastim treba davati svakodnevno, u supkutanim injekcijama, sve dok broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 109/l i dok se ne bude održavao na toj ili višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu efikasnu dozu za održavanje tog nivoa neutrofila. Za održavanje primjerenog broja neutrofila neophodna je dugotrajna primjena lijeka. Nakon jedne do dvije nedjelje primjene, početna doza se može udvostručiti, ili pak prepoloviti, zavisno od bolesnikovog odgovora. Potom se doza može individualno prilagođavati svake do svake 2. nedjelje, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Kod bolesnika sa teškim infekcijama može se razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim ispitivanjima je kod 97 % ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor postignut pri dozi od 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan ili manjoj. Dugoročna sigurnost primjene doza većih od 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom nije provjerena.

Bolesnici sa HIV infekcijom

Za korekciju neutropenije

Preporučena početna doza je 0,1 Mi.j. (1 mikrograma)/kg/dan svakoga dana u supkutanoj injekciji, i može se titrirati do najviše 0,4 Mi.j. (4 mikrograma)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će biti moguće i održavati (ukupni broj neutrofila > 2,0 x 109/l). U kliničkim ispitivanjima je > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a medijana vremena potrebnog za ispravljanje neutropenije iznosila je 2 dana.

Kod malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su potrebne doze do 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan.

Za održavanje normalnog broja leukocita

Nakon što prođe neutropenija, treba odrediti minimalnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 Mi.j. (300 mikrograma) u supkutanoj injekciji svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila na nivou > 2,0 x 109/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje na osnovu ukupnog broja bolesnikovih neutrofila. U kliničkim ispitivanjima je za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 x 109/l trebala doza od 30 Mi.j. (300 mikrograma)/dan tokom 1 do 7 dana na nedjelju, a medijana broja doza na nedjelju iznosila je 3. Za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 109/l kod nekih bolesnika će možda biti neophodna dugotrajna primjena lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih bolesnika, no posebna ispitivanja kod te starosne grupe nisu vršena pa se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.

Bolesnici sa oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre

Ispitivanja filgrastima kod bolesnika sa jako oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre pokazuju da je njegov farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan kao kod zdravih osoba. Kod tih bolesnika dozu ne treba prilagođavati.

Pedijatrijska primjena kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom i kod onkoloških bolesnika

Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške hronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Efikasnost lijeka kod te starosne grupe bila je nesumnjiva, uključujući i većinu bolesnika sa kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu bezbjednosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške hronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja kod pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod odraslih i djece na citotoksičnoj hemoterapiji slične.

Preporuke o doziranju kod pedijatrijskih bolesnika jednake su onima za odrasle osobe na mijelosupresijskoj citotoksičnoj hemoterapiji.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci gotovog lijeka (vidjeti poglavlje 6.1.).

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije davati radi povećavanja doza citotoksične hemoterapije iznad preporučenih doza u terapijskim shemama (vidjeti niže).

Filgrastim se ne smije davati bolesnicima sa teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) kod kojih citogenetski nalaz nije uredan (vidjeti niže).

Posebne mjere opreza kod bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom

Zloćudni rast

Faktor koji stimuliše granulocitne kolonije može stimulisati rast mijeloidnih ćelija in vitro, a mogući su slični efekti in vitro i na neke ćelije koje nisu mijeloidne.

Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod bolesnika sa mijelodisplastičnim sindromom i sa hroničnom mijeloidnom leukemijom nisu provjerene. Stoga primjena filgrastima nije indikovana u tim stanjima. Posebno je neophodan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije pri hroničnoj mijeloidnoj leukemiji od akutne mijeloidne leukemije.

Budući da su podaci o bezbjednosti primjene i efikasnosti kod bolesnika sa sekundarnom akutnim mijeloidnom leukemijom (AML) ograničeni, filgrastim tim bolesnicima treba davati oprezno.

Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod bolesnika sa de novo AML mlađima od 55 godina i povoljnim citogenetskim nalazom [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nisu provjerene.

Ostale posebne mjere opreza

Kod bolesnika sa osteoporoznim bolestima kosti u podlozi, koji primaju filgrastim duže od 6 mjeseci, može biti indikovano praćenje gustine kosti.

Pri primjeni G-CSF prijavljena su rijetka plućna neželjena dejstva, npr. intersticijska pneumonija. Bolesnici sa plućnim infiltratima ili pneumonijom u nedavnoj anamnezi, mogu biti izloženi većem riziku. Pojava plućnih znakova, npr. kašlja, groznice i dispneje, zajedno sa radiološkim znakovima plućnih infiltrata i oštećenjem funkcije pluća mogu biti prvi znaci sindroma respiracijskog distresa odraslih (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). U tim slučajevima filgrastim treba obustaviti i uvesti primjereno liječenje.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara prijavljen je nakon primjene GCSF, a karakterišu ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnici koji razviju sindrom povećane propustljivosti kapilara moraju se pažljivo nadzirati i primijeniti uobičajenu simptomatsku terapiju, koja može uključivati i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti poglavlje 4.8).

Posebne mjere opreza kod onkoloških bolesnika

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih ćelija od 100 x 109/l ili veći uočen je kod manje od 5 % bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 Mi.j./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nije bilo prijava neželjenih dejstava koja bi se mogla direktno pripisati leukocitozi tog stepena. No sa stajališta mogućih rizika povezanih sa jakom leukocitozom, pri liječenju filgrastimom treba redovno, u određenim vremenskim razmacima, provjeravati broj bijelih krvnih ćelija. Ukoliko broj leukocita nakon očekivanog smanjenja bude veći od 50 x 109/l, filgrastim treba odmah obustaviti. Ali, ako se filgrastim daje za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi, treba ga obustaviti, ili njegovu dozu smanjiti ako broj leukocita dostigne vrijednost > 70 x 109/l.

Rizici povezani sa povećanim dozama hemoterapeutika

Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika velikim dozama hemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a povećavanjem doza može se pojačati toksičnost, uključujući efekte na srce, pluća, nervni sistem i kožu (molimo vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za određeni hemoterapeutik koji se daje).

Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije, izazvana mijelosupresijskom hemoterapijom. Zbog mogućnosti da se primijene veće doze hemoterapije (npr. pune doze prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovne kontrole hematokrita i broja trombocita. Potreban je poseban oprez pri primjeni jednog ili više hemoterapeutika za koje se zna da izazivaju jaku trombocitopeniju.

Pokazalo se da progenitorske ćelije periferne krvi, mobilisane filgrastimom, smanjuju jačinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske hemoterapije.

Ostale posebne mjere opreza

Efekti filgrastima kod bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih progenitorskih ćelija nisu ispitani. Filgrastim djeluje prvenstveno na prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga kod bolesnika sa smanjenim brojem prekursora odgovor u smislu povećanja broja neutrofila može biti slabiji (npr. kod onih liječenih ekstenzivnom radioterapijom ili hemoterapijom, kao i onih sa tumorom infiltriranim u koštanu srž).

Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GvHD) i smrtnih ishoda kod bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti poglavlje 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost, kao odgovor na liječenje faktorom rasta, bila je povezana sa prolazno pozitivnim nalazom dobijenim tehnikama slikovnog prikaza. To treba imati na umu pri tumačenju rezultata dobijenih tim tehnikama.

Posebne mjere opreza kod bolesnika kod kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi

Mobilizacija

Prospektivno, randomizovano poređenje dviju metoda mobilizacije (filgrastim sam, ili u kombinaciji sa mijelosupresijskom terapijom) kod iste populacije bolesnika nije obavljeno. Stepen varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih metoda brojanja CD34+-ćelija pokazuje da je direktno poređenje između ispitivanja teško. Zato je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije treba uzeti u obzir sve ciljeve liječenja kod određenog bolesnika.

Prethodno liječenje citotoksičnim preparatima

Kod bolesnika koji su prethodno primali ekstenzivnu mijelosupresijsku terapiju, mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi možda neće biti dovoljna da se dobije preporučeni minimalni broj ćelija (2,0 x 106 CD34+-ćelija/kg) ili da se u jednakom stepenu ubrza oporavak broja trombocita.

Neki citotoksični ljekovi naročito su toksični za hematopoetske progenitorske ćelije i mogu štetno uticati na njihovu mobilizaciju. Preparati poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se daju tokom dužeg vremenskog perioda prije mobilizacije, mogu smanjiti prinos progenitorskih ćelija. No pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji progenitorskih ćelija. Kada se planira presađivanje progenitorskih ćelija periferne krvi, preporučuje se planiranje postupka mobilizacije matičnih ćelija rano u toku liječenja bolesnika. Kod tih bolesnika posebnu pažnju treba posvetiti broju mobilisanih progenitorskih ćelija prije primjene velikih doza hemoterapije. Ako prinos nije zadovoljavajući prema gore navedenim mjerilima, treba razmotriti alternativne oblike liječenja, za koje nije potrebna potpora progenitorskim ćelijama.

Procjena prinosa progenitorskih ćelija

Pri određivanju broja progenitorskih ćelija prikupljenih kod bolesnika koji prima filgrastim, posebnu pažnju treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati brojanja CD34+-ćelija protočnim brojačem ćelija kolebaju se zavisno od preciznosti metodologije koja se koristi te stoga preporuke o broju ćelija zasnovane na brojanju u drugim laboratorijima treba tumačiti sa oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+-ćelija primijenjenih infuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon velikih doza hemoterapeutika pokazuje da je taj odnos složen, ali neprekidan.

Preporuka o minimalnom prinosu od 2,0 x 106 CD34+-ćelija/kg zasniva se na dosad objavljenim iskustvima, u kojima se postigla primjerena rekonstitucija. Čini se da prinosi veći od tog minimalnog koreliraju sa bržim oporavkom, a prinosi manji od minimalnog koreliraju sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza kod zdravih davaoca kod kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi

Zdravi davalac nema direktne kliničke koristi od mobilizacije progenitorskih ćelija periferne krvi te o tom postupku treba razmišljati samo u svrhu alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi treba razmatrati samo kod davaoca koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume prikladnosti za darovanje matičnih ćelija. Posebnu pažnju treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.

Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod zdravih davaoca mlađih od 16 godina i starijih od 80 godina nisu ispitane.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i nakon leukofereze zabilježena je kod 35 % ispitanika. Među njima su i dva slučaja sa trombocitima < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukofereze.

Ukoliko treba obaviti više od jedne leukofereze, potreban je poseban oprez kod davaoca sa trombocitima

< 100 x 109/l prije leukofereze; aferezu generalno ne treba izvoditi ako su trombociti < 75 x 109/l.

Leukofereza se ne smije izvoditi kod davaoca koji primaju antikoagulanse, ni kod onih sa poznatim defektima hemostaze.

Ako broj leukocita poraste na > 70 x 109/l, filgrastim treba obustaviti ili smanjiti njegovu dozu.

Davaoce koji primaju G-CSF radi mobilizacije progenitorskih ćelija periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne normalizuju.

Kod zdravih davaoca koji su primali G-CSF uočene su prolazne citogenetske promjene. Značaj tih promjena u kontekstu mogućeg razvoja maligne hematološke bolesti nije poznat. U toku je dugotrajno praćenje bezbjednosti primjene lijeka kod davaoca. Ne može se isključiti rizik od stimulisanja rasta klona malignih mijeloidnih ćelija. Preporučuje se da centar za aferezu vodi sistemsku dokumentaciju o davaocima matičnih ćelija tokom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje sigurnosti primjene.

Prijavljivani su česti ali generalno asimptomatski slučajevi splenomegalije, kao i vrlo rijetki slučajevi rupture slezine kod zdravih davaoca nakon primjene G-CSF. Neki slučajevi rupture slezine imali su smrtni ishod. Stoga veličinu slezine treba pažljivo nadzirati (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Mogućnost rupture slezine treba uzeti u obzir kod davaoca i/ili bolesnika koji se požale na bol u gornjem dijelu trbuha s lijeve strane ili vrhu lijevog ramena.

U postmarketinškom ispitivanju, veoma rijetko su kod zdravih davaoca prijavljene pulmonalne neželjene reakcije (hemoptizije, pulmonalna hemoragija, pulmonalni infiltrati, dispneja i hipoksija). U slučaju suspektne ili potvrđene pulmonalne neželjene reakcije, treba razmotriti prekid terapije filgrastimom i sprovođenja adekvatnog liječenja.

Posebne mjere opreza kod primaoca alogeničnih progenitorskih ćelija periferne krvi mobilisanih filgrastimom

Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi i primaoca mogu biti povezane sa većim rizikom od akutne transplantacijske bolesti, nego pri presađivanju koštane srži.

Posebne mjere opreza kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom

Broj krvnih ćelija

Treba pažljivo nadzirati broj trombocita, naročito tokom prvih nedjelja primjene filgrastima. Kod bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kada je broj trombocita uporno < 100.000 x 109/l, treba razmotriti mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima.

Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloidnih progenitorskih ćelija, zbog čega treba pažljivo nadzirati krvnu sliku.

Prelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Pri dijagnostikovanju teških hroničnih neutropenija neophodan je poseban oprez, kako bi se razlikovale od drugih hematopoetskih poremećaja, npr. aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloidne leukemije. Prije početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu

krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju kostne srži i obaviti kariotipizaciju.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom koji su primali filgrastim, sa malom su se učestalošću (oko 3 %) javljali mijelodisplastični sindrom (MDS) ili leukemija. To je uočeno samo kod bolesnika sa kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom filgrastima nije jasna. Kod oko 12 % bolesnika sa urednim citogenetskim nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim kontrolama, nađene nenormalnosti, uključivši monozomiju 7. Ukoliko se kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom razvije citogenetska nenormalnost, treba pažljivo procijeniti rizike i koristi od dalje primjene filgrastima; ukoliko se javi MDS ili leukemija, filgrastim treba obustaviti. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za citogenetske nenormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se kod bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane srži.

Ostale posebne mjere opreza

Treba isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.

Povećanje slezine direktna je posljedica primjene filgrastima. Kod 31 % bolesnika u ispitivanjima je dokumentovana palpabilna splenomegalija. Radiografski izmjereno povećanje volumena javljalo se rano pri

primjeni filgrastima i pokazivalo tendenciju ka postizanju platoa. Pokazalo se da se povećavanje slezine usporava ili zaustavlja smanjenjem doze, a kod 3 % bolesnika morala se obaviti splenektomija. Veličinu slezine treba redovno kontrolisati. Palpacija trbuha bi trebalo da bude dovoljna za otkrivanje nenormalnog porasta volumena slezine.

Kod malog broja bolesnika javila se hematurija/proteinurija. Tu pojavu treba nadzirati redovnim pretragama urina.

Bezbjednost i efikasnost primjene kod bolesnika sa autoimunom neutropenijom nisu ispitane.

Posebne mjere opreza kod bolesnika sa HIV infekcijom

Broj krvnih ćelija

Treba pažljivo pratiti ukupni broj neutrofila, naročito tokom prvih nekoliko nedjelja primjene filgrastima. Neki bolesnici mogu reagovati vrlo brzo, i znatnim povećanjem broj neutrofila već na prvu dozu filgrastima. Preporučuje se određivanje ukupnog broja neutrofila svakodnevno tokom prva 2-3 dana primjene filgrastima. Potom ga treba nastaviti određivati najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije nedjelje, a nakon toga jednom nedjeljno ili jednom svake dvije nedjelje tokom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 Mi.j. (300 mikrograma) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ukupnog broja neutrofila tokom vremena. Da bi se odredio stvarni ili pak najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se da se uzorci krvi za to određivanje uzimaju neposredno prije svake predviđene primjene filgrastima.

Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresijskih ljekova

Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije izazvana primjenom mijelosupresijskih ljekova. Zbog mogućnosti da se pri primjeni filgrastima daje više takvih ljekova, ili da se daju u većim dozama, bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovne kontrole krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i maligne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija, poput Mycobacterium avium kompleksa, ili malignim tumorom, npr. limfomom. Kod bolesnika sa poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili malignom bolešću treba, pored primjene filgrastima za korigovanje leukopenije, razmotriti i primjenu prikladnog lijeka za liječenje osnovnog stanja. Efekti filgrastima na neutropeniju prouzrokovanu infekcijom ili zloćudnom bolešću infiltriranom u koštanu srž nisu ispitani.

Posebne mjere opreza kod bolesti srpastih ćelija

Pri primjeni filgrastima kod bolesnika sa bolešću srpastih ćelija bilo je prijava kriza srpastih ćelija, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Ljekar mora biti oprezan pri razmatranju primjene filgrastima kod bolesnika sa bolešću srpastih ćelija i mora pažljivo procijeniti moguće rizike i koristi.

Pomoćne supstance

Tevagrastim sadrži sorbitol. Bolesnici sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po 1 napunjenom špricu, odnosno može se smatrati da u osnovi “ne sadrži natrijum“.

Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima primijenjenog istoga dana kada i mijelosupresijska citotoksična hemoterapija nisu definitivno potvrđene. Znajući koliko su mijeloidne ćelije koje se brzo umnožavaju osjetljive na mijelosupresijsku citotoksičnu hemoterapiju, primjena filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata nakon hemoterapije. Preliminarni podaci kod malog broja bolesnika koji su istovremeno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se neutropenija može pojačati.

Moguće interakcije sa drugim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima u kliničkim ispitivanjima još nisu istražene.

Budući da litijum pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati djelovanje filgrastima. Premda ta interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je štetna.

Trudnoća

Nema primjerenih podataka o primjeni filgrastima kod trudnica. U literaturi ima izvještaja o prolasku filgrastima kroz placentu kod trudnica. Ispitivanja kod životinja pokazala su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). Mogući rizici za ljude nisu poznati. Filgrastim se ne smije davati tokom trudnoće, osim ako to zaista nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u majčino mlijeko. Izlučivanje filgrastima u mlijeko životinja nije ispitano. Pri donošenju odluke o tome hoće li se nastaviti/prekinuti dojenje ili primjena filgrastima treba procijeniti korist od dojenja za dijete u odnosu na koristi od primjene filgrastima za majku.

Filgrastim neznatno ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Ukoliko bolesnik osjeti umor, treba biti oprezan prilikom upravljanja vozilima ili prilikom rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima Tevagrastim je primao 541 onkološki bolesnik i 188 zdravih dobrovoljaca. Profil bezbjednosti primjene Tevagrastima određen u tim kliničkim ispitivanjima bio je konzistentan sa bezbjednosnim profilom referentnog lijeka koji je korišćen u studiji.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može biti životno ugrožavajući ukoliko se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100) kod bolesnika sa karcinomom koji su primali

hemoterapiju i zdravih davalaca kod kojih se vršila mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi nakon primjene GCSFa; vidjeti poglavlje 4.4 i odjeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“ poglavlja 4.8.

Neželjena dejstva prema dosad objavljenim podacima, i njihova učestalost pri primjeni filgrastima niže su navedene.

Neželjena dejstva su prema učestalosti razvrstana na sljedeći način:

vrlo česta:≥1/10,

česta:≥1/100, <1/10,

povremena:≥1/1000, <1/100,

rijetka:≥1/10.000, <1/1000,

vrlo rijetka:<1/10.000,

nepoznata:na osnovu dostupnih podataka učestalost se ne može odrediti.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Onkološki bolesnici

U kliničkim ispitivanjima najučestalija neželjena dejstva, koja su se mogla pripisati filgrastimu primijenjenom u preporučenim dozama, bila su blaga do umjerena bol u mišićno-koštanom sistemu koja se javila kod 10 % bolesnika, i jaka bol u mišićno-koštanom sistemu, koja se javila kod 3 % bolesnika. Bol u mišićno-koštanom sistemu obično se kontrolisao standardnim analgeticima. Među manje učestalim neželjenim dejstvima ubrajaju se urinarni poremećaji, pretežno blaga do umjerena dizurija.

U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao učestalost neželjenih dejstava povezanih sa citotoksičnom hemoterapijom. Među neželjenim dejstvima koja su jednakom učestalošću prijavljivana kod bolesnika koji su primali filgrastim/hemoterapiju, kao i kod onih koji su primali placebo/hemoterapiju, ubrajaju se mučnina i povraćanje, alopecija, proliv, umor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol u toraksu, opšta slabost, grlobolja, zatvor i neodređeni bol.

Uočen je reverzibilan, dozno-zavisan, obično blag do umjeren porast nivoa laktat-dehidrogenaze (LDH), alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u serumu i gama-glutamiltransferaze (GGT), kod oko 50 %, 35 %, 25 % i 10 % bolesnika, redom, pri primjeni filgrastima u preporučenim dozama.

Povremeno su prijavljeni slučajevi prolaznog sniženja krvnog pritiska, zbog kojeg nijesu bile potrebne kliničke mjere.

Prijavljeni su slučajevi GvHD i smrtnih ishoda kod bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti poglavlje 5.1).

Kod bolesnika kojima je presađena kostna srž nakon prethodne primjene visokih doza hemoterapije, povremeno su prijavljivani poremećaji krvnih sudova, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tečnosti. Uzročna povezanost sa primjenom filgrastima nije dokazana.

Kod bolesnika koji su primali filgrastim bilo je vrlo rijetkih prijava kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa kod bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat.

Bilo je povremenih prijava Sweetovog sindroma (akutna febrilna dermatoza). No budući da je značajan procenat tih bolesnika imao leukemiju, dakle stanje za koje se zna da je povezano sa Sweetovim sindromom, uzročna povezanost sa filgrastimom nije dokazana.

Bilo je pojedinačnih slučajeva pogoršanja reumatoidnog artritisa.

Pseudogiht je bio prijavljen kod bolesnika sa karcinomom koji su primali filgrastim.

U nekim slučajevima su prijavljena rijetka plućna neželjena dejstva, uključujući intersticijalnu pneumoniju, plućni edem i plućne infiltrate, sa posljedičnom insuficijencijom disanja ili sindromom respiratornog distresa odraslih (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti poglavlje 4.4).

Alergijske reakcije - Kod bolesnika koji su primali filgrastim prijavljivane su alergijske reakcije na početku primjene ili pri kasnijoj primjeni, uključujući anafilaksu, kožni osip, urtikariju, angioedem, dispneu i hipotenziju. Sveukupno, prijave su bile češće nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima su simptomi recidivirali pri ponovnoj primjeni, što je upućivalo na uzročno-posljedičnu povezanost. Bolesnicima sa ozbiljnom alergijskom reakcijom filgrastim treba trajno obustaviti.

Kod bolesnika sa anemijom srpastih ćelija (vidjeti poglavlje 4.4) prijavljeni su slučajevi kriza srpastih ćelija nepoznate učestalosti.

Mobilizacija progenitorskih ćelija u perifernoj krvi zdravih davalaca

Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je blago do umjereno, prolazna bol u mišićno-koštanom sistemu. Leukocitoza (leukociti > 50 x 109/l) je uočena u 41 %, a prolazna trombocitopenija (trombociti

< 100 x 109/l) u 35 % davalaca nakon primjene filgrastima i leukafereze.

Kod zdravih davalaca koji su primali filgrastim bilo je prijava prolaznog i slabog povišenja alkalne fosfataze, LDH, SGOT (serumska glutamin-oksaloacetna transaminaza) i mokraćne kiseline; to nije imalo nikakvih kliničkih posljedica.

Bilo je vrlo rijetkih prijava pogoršanja simptoma reumatoidnog artritisa.

Bilo je vrlo rijetkih prijava simptoma koji su upućivali na teške alergijske reakcije.

U ispitivanjima sa davaocima progenitorskih ćelija periferne krvi prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se mislilo da je prouzrokovana filgrastimom.

Kod zdravih davalaca i kod bolesnika prijavljivani su česti, generalno asimptomatski slučajevi splenomegalije, i vrlo rijetki slučajevi prsnuća slezine pri primjeni G-CSF-a (vidjeti poglavlje 4.4).

Kod zdravih davalaca, u toku postmarketinškog iskustva prijavljeni su neželjeljeni događaji na nivou pluća (hemoptiza, plućna hemoragija, plućna infiltracija, dispnea i hipoksija).

Bolesnici sa teškom hroničnom neutropenijom

Kod bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom prijavljivana su neželjena dejstva povezana sa primjenom filgrastima; učestalost nekih se vremenom smanjivala.

Najučestalija neželjena dejstva koja su se mogla pripisati filgrastimu bila su bol u kostima i generalno bol u mišićno-koštanom sistemu.

Među ostalim neželjenim dejstvima ubrajaju se povećanje slezine, koje u neznatnom broju slučajeva može biti progresivno, te trombocitopenija. Bilo je prijava glavobolje i proliva kratko vrijeme nakon početka primjene filgrastima, obično kod manje od 10 % bolesnika. Prijavljivane su i anemija i epistaksa.

Bilo je prolaznog povišenja mokraćne kiseline u serumu, laktične dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez pojave kliničkih simptoma. Zabilježeno je i prolazno, umjereno sniženje glukoze u krvi u uslovima bez gladovanja.

Neželjena dejstva koja su možda bila povezana sa primjenom filgrastima, obično zabilježena kod < 2 % bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom, su reakcije na mjestu primjene injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tokom dugotrajne primjene kod 2 % bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom prijavljen je vaskulitis. Bilo je malobrojnih prijava proteinurije/hematurije.

Bolesnici sa HIV-om

Povezanost neželjenih dejstava sa filgrastimom u kliničkim ispitivanjima je jedino dosljedno prijavljivana kada je u pitanju bol u mišićno-koštanom sistemu, pretežno slaba do umjerena bol u kostima i mijalgija. Njihova učestalost bila je slična onoj prijavljenoj kod onkoloških bolesnika.

Povećanje slezine povezano sa primjenom filgrastima prijavljeno je kod < 3 % bolesnika. U svim slučajevima ono je pri pregledima bilo blago do umjereno, a klinički tok je bio dobroćudan; ni kod jednog bolesnika nije dijagnostikovan hipersplenizam i kod nijednog nije obavljena splenektomija. Povećanje slezine čest je nalaz kod bolesnika sa HIV-infekcijom i u različitim stepenima je prisutno kod većine bolesnika sa AIDS-om, no moguća povezanost sa primjenom filgrastima nije jasna.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara uz primjenu GCSFa prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili kod bolesnika sa uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, bolesnika koji su uzimali hemoterapiju sa više ljekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti poglavlje 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.

Pri prekidu primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga se ponovo normalizuje.

Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta kolonija

ATC kod: L03AA02

Tevagrastim je biološki sličan lijek.

Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše proizvodnju i otpuštanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Tevagrastim®, koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim), uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, i neznatan porast broja monocita. Kod nekih bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može indukovati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u odnosu na broj prije primjene lijeka; neki od tih bolesnika mogu prije početka primjene lijeka imati bazofiliju ili eozinofiliju. Porast broja neutrofila zavisan je od doze u rasponu preporučenih doza. Funkcija filgrastimom indukovanih neutrofila je normalna ili pojačana, što je dokazano testovima za procjenu hemotaksije i fagocitnih funkcija. Po okončanju primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovo se normalizuje.

Primjenom filgrastima kod bolesnika koji primaju citotoksičnu hemoterapiju značajno se smanjuju učestalost i težina i skraćuje trajanje neutropenije i febrilne neutropenije. Primjenom filgrastima značajno se skraćuje trajanje febrilne neutropenije, vrijeme primjene antibiotika i trajanje hospitalizacije nakon indukcijske hemoterapije zbog akutne mijeloidne leukemije i nakon presađivanja koštane srži, kojemu je prethodila mijeloablacijska terapija. Ni pri jednom od tih postupaka nije se smanjila učestalost groznice ni dokumentovanih infekcija. Kod bolesnika kojima je nakon mijeloablacijske terapije presađena koštana srž nije se skratilo vrijeme trajanja groznice.

Primjenom filgrastima, samog ili nakon hemoterapije, mobilišu se hematopoetske progenitorske ćelije u perifernoj krvi. autologne progenitorske ćelije periferne krvi mogu se izdvojiti, i ponovo dati infuzijom nakon velikih doza citotoksične hemoterapije, bilo umjesto presađivanja koštane srži, bilo zajedno sa njim. Infuzijom progenitorskih ćelija periferne krvi ubrzava se hematopoetski oporavak, skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje potreba za transfuzijama trombocita.

Kod primaoca alogeničnih progenitorskih ćelija periferne krvi mobilisanih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak, čime se, u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži, značajno skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.

Tokom retrospektivne evropske studije u kojoj je procjenjivana primjena G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži kod bolesnika koji boluju od akutne leukemije ukazano je na povećan rizik od bolesti GvHD, smrtnosti povezane sa terapijom (TRM - treatment related mortality) i smrtnosti nakon davanja G-SCF. U jednoj odvojenoj retrospektivnoj međunarodnoj studiji kod bolesnika sa akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom nije primijećen nikakav uticaj na rizik od razvoja GvHD, smrtnosti povezane sa terapijom i smrtnosti. Meta-analizom studija alogenih transplantacija, uključujući i rezultate devet prospektivnih randomizovanih studija, osam retrospektivnih studija i jedne anamnestičke studije nije utvrđen nikakav uticaj na rizik od razvoja akutne GvHD, hronične GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.

Primjenom filgrastima kod zdravih davaoca u svrhu mobilizacije progenitorskih ćelija periferne krvi prije alogene transplantacije tih ćelija, kod većine davaoca dvije leukofereze prikupe 4 x 106 CD34*-ćelija po kg tjelesne težine davaoca. Zdravim davaocima se daje doza od 10 mikrograma/kg/dan supkutano tokom 4 do 5 uzastopnih dana.

Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, sa teškom hroničnom neutropenijom (teškom kongenitalnom, cikličnom i idiopatskom neutropenijom) indukuje se održivi porast ukupnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje učestalost infekcija i sa njima povezanih događaja.

Primjenom filgrastima kod bolesnika sa HIV infekcijom održava se normalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje antivirotika i/ili mijelosupresijskih ljekova. Nema dokaza da se kod bolesnika sa HIV infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava replikacija HIV virusa.

Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopoetski faktori rasta, stimuliše humane endotelne ćelije in vitro.

Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima ispitane su u randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima III faze kod bolesnika sa rakom dojke, rakom pluća i nonHodgkinovim limfomom. Nije bilo mjerodavnih razlika između filgrastima i referentnog lijeka u trajanju teške neutropenije ni u incidenci febrilne neutropenije.

Randomizovano, jednostruko slijepo, sa jednom dozom, unakrsno ispitivanje kod 196 zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je farmakokinetički profil filgrastima i pri supkutanoj i pri intravenskoj primjeni bio uporediv sa farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.

Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske primjene slijedi obrazac farmakokinetičkih procesa prvog reda. Polurijeme eliminacije filgrastima iz seruma je 3,5 sati, a klirens oko 0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tokom perioda do 28 dana kod bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvrijeme eliminacije bilo je uporedivo. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira da li se daje intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tokom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.

Kod onkoloških bolesnika farmakokinetički profili filgrastima i referentnog lijeka bili su uporedivi i nakon pojedinačne i nakon ponovljene supkutane primjene.

Pretklinički podaci dobijeni konvencionalnim ispitivanjima bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti i lokalne podnošljivosti ne upućuju ni na kakvu posebnu opasnost za ljude.

Pretklinički podaci dobijeni ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza upućuju na očekivane farmakološke efekte, uključujući porast broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu hematopoezu i povećanje slezine.

Nije uočen efekat na plodnost pacova, kao ni uticaj na gestaciju. Filgrastim se nije pokazao teratogenim kod pacova ni kod kunića. Povećana učestalost gubitka zametaka uočena je kod kunića, no nije bilo nikakvih malformacija.

sirćetna kiselina, glacijalna

polisorbat 80

natrijum hidroksid

sorbitol (E420)

voda za injekcije

Lijek Tevagrastim se ne smije razblaživati rastvorom natrijum hlorida.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima navedenima u poglavlju 6.6.

Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklene i plastične materijale, osim ako nije razblažen kako je navedeno u poglavlju 6.6.

30 mjeseci.

Nakon razblaživanja: dokazana je hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi razblaženog rastvora za infuziju tokom 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba upotrijebiti odmah.

Ukoliko se razblaženi rastvor ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja do upotrebe odgovara korisnik, a ono normalno ne bi smjelo biti duže od 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2o C - 8o C).

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti poglavlje 6.3.

Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, je dostupan u napunjenom injekcionom špricu (od stakla tipa I), sa pričvršćenom iglom za injekciju (od nerđajućeg čelika), sa ili bez zaštite za iglu, da se onemoguće ozljede i ponovna upotreba.

Sadržaj pakovanja

1 napunjeni injekcioni špric, sa iglom za injekciju, sa ili bez zaštite za iglu, sa 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju.

Ako zatreba, filgrastim se može razblažiti u 50 mg/ml (5 %) rastvoru glukoze za infuziju.

Nikako se ne preporučuje razblaživanje do koncentracija manjih od 0,2 Mi.j. (2 mikrograma) po mililitru.

Prije upotrebe rastvor treba vizualno pregledati. Smije se upotrijebiti samo bistar rastvor bez čvrstih čestica.

Za bolesnike koji primaju filgrastim razblažen do koncentracija manjih od 1,5 Mi.j. (15 mikrograma) po mililitru, rastvoru treba dodati humani serumski albumin do finalne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: Finalnom volumenu injekcije od 20 ml treba dodati 0,2 ml 20% (200 mg/ml) rastvora humanog albumina ako je ukupna doza filgrastima manja od 30 Mi.j. (300 mikrograma).

Kada se razblažuje u 50 mg/ml (5 %) rastvoru glukoze, Tevagrastim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Tevagrastim ne sadrži konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od kontaminacije, špricevi sa lijekom Tevagrastim su namijenjeni isključivo za jednokratnu upotrebu.

Slučajno izlaganje temperaturama pri kojima nastupa zamrzavanje ne utiče štetno na stabilnost lijeka Tevagrastim.

Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa važećim propisima.

Upotreba šprica sa zaštitom za iglu

Zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se spriječile eventualne povrede. To ne utiče na normalno funkcionisanje šprica. Pritisnite klip polako i ravnomjerno do kraja, sve dok se ne istisne ukupna doza. Nakon injiciranja izvadite iglu zadržavajući pritisak na klipu. Zaštita za iglu će prekriti iglu nakon što popustite pritisak na klip.

Upotreba šprica bez zaštite za iglu

Primijenite lijek po standardnom protokolu.

Šta je Tevagrastim

Tevagrastim sadrži aktivnu supstancu filgrastim.

Filgrastim je protein koji se proizvodi biotehnologijom u bakteriji Escherichia coli. Pripada grupi proteina koji se nazivaju citokini i vrlo je sličan prirodnom proteinu (faktor stimulacije granulocitnih kolonija [engl. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF]) kojeg proizvodi naše tijelo. Filgrastim stimuliše koštanu srž (tkivo u kojemu nastaju nove krvne ćelije) na veću proizvodnju krvnih ćelija, naročito određenih vrsta bijelih ćelija. Bijele krvne ćelije su važne jer pomažu tijelu u suzbijanju infekcija.

Čemu je Tevagrastim namijenjen

Ljekar Vam je propisao Tevagrastim kako bi Vaše tijelo stimulisao na veću proizvodnju bijelih krvnih ćelija. Ljekar će Vam objasniti zašto treba da uzimate Tevagrastim®. Primjena lijeka Tevagrastim korisna je u nekoliko različitih situacija, kao što su:

• hemoterapija,
• presađivanje koštane srži,
• teška hronična neutropenija (nizak broj bijelih krvnih ćelija),
• neutropenija kod bolesnika sa HIV infekcijom,
• mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi (za donacije matičnih ćelija krvi).

Lijek Tevagrastim ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na filgrastim ili na koji drugi sastojak ovog lijeka. (vidjeti odjeljak 6)

Kada uzimate lijek Tevagrastim, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Tevagrastim:

• ako se jave kašalj, groznica i otežano disanje. Ovi simptomi bi mogli biti posljedica poremećaja funkcije pluća (vidjeti poglavlje „4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA“).
• ako bolujete od anemije srpastih ćelija (nasljedna bolest koju karakterišu crvena krvna zrnca srpastog oblika).
• ako se javi bol u gornjem dijelu trbuha s lijeve strane, ili bol u vrhu Vašeg ramena. To može biti posljedica poremećaja slezine (vidjeti poglavlje „4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA“).
• ako imate određeni poremećaj krvi (Kostmanov sindrom, mijelodisplastični sindrom, razne vrste leukemije).
• ako imate osteoporozu. Ljekar može može kontrolisati Vašu gustinu kostiju.
• ako bolujete od bilo koje druge bolesti, posebno ako mislite da imate infekciju.

U slučaju snimanja kostiju recite ljekaru ili medicinskoj sestri da se liječite Tevagrastimom.

Za vrijeme uzimanja lijeka Tevagrastim moraćete redovno da kontrolišete krvnu sliku, da se odredi broj neutrofila i drugih krvnih ćelija. To će ljekaru pokazati koliko dobro lijek djeluje i da li treba dalje da ga uzimate.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji lijek, uključujući i one nabavljene bez recepta.

Nemojte primjenjivati Tevagrastim 24 sata prije ili 24 sata nakon hemoterapije.

Primjena lijeka Tevagrastim u periodu trudnoće i dojenja

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Tevagrastim® nije testiran kod trudnica. Važno je kazati ljekaru ako ste trudni, ako mislite da ste možda trudni ili ako planirate da zatrudnite, jer će ljekar možda odlučiti da ne uzimate ovaj lijek.

Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u majčino mlijeko. Zato će ljekar možda odlučiti da ne uzimate ovaj lijek ako dojite.

Uticaj lijeka Tevagrastim na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko osjetite umor, nemojte upravljati vozilom ni rukovati bilo kojim alatom ili mašinom.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tevagrastim®

Tevagrastim sadrži sorbitol i natrijum.

Ako Vam je ljekar rekao da bolujete od tzv. nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po napunjenom špricu, tj. može se smatrati da u osnovi “ne sadrži natrijum”.

Tevagrastim® uvijek uzimajte tačno onako kako Vas je uputio ljekar ili farmaceut. Ako niste sigurni, molimo provjerite sa ljekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza

Količina lijeka Tevagrastim koja Vam je potrebna zavisiće od stanja zbog kojeg uzimate lijek i od Vaše tjelesne mase. Ljekar će Vam reći kada treba da prestanete da uzimate Tevagrastim. Uobičajeno je da se Tevagrastim uzima u više navrata.

Tevagrastim i hemoterapija

Uobičajena doza je 0,5 miliona internacionalnih jedinica (engl. million international units, Mi.j.) po kilogramu tjelesne težine na dan. Na primjer, ako ste teški 60 kg, Vaša dnevna doza je 30 miliona internacionalnih jedinica (Mi.j.). Liječenje obično traje oko 14 dana. Međutim, za neke bolesti liječenje će možda potrajati duže, otprilike do mjesec dana.

Tevagrastim i presađivanje koštane srži

Uobičajena početna doza je 1 milion internacionalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu tjelesne težine na dan. Na primjer, ako ste teški 60 kg, dnevna doza će biti 60 miliona internacionalnih jedinica (Mi.j.). Prvu dozu lijeka Tevagrastim ćete normalno primiti najmanje 24 sata nakon hemoterapije, ali tokom 24 sata nakon transfuzije kostne srži. Ljekar će tražiti da svaki dan obavite krvne pretrage, da vidi kako lijek djeluje i da odredi koja je doza za Vas najbolja. Lijek će obustaviti kada broj bijelih krvnih ćelija dostigne određenu vrijednost.

Tevagrastim i teška hronična neutropenija

Uobičajena početna doza je između 0,5 miliona i 1,2 miliona internacinalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu tjelesne težine na dan, u jednoj ili u podijeljenim dozama. Ljekar će potom odrediti da obavite krvne pretrage, da vidi kako lijek djeluje i da odredi koja je doza za Vas najbolja. Kod neutropenije je neophodna dugotrajnija primjena lijeka Tevagrastim.

Tevagrastim i neutropenija kod bolesnika sa HIV infekcijom

Uobičajena početna doza je između 0,1 milion i 0,4 miliona internacinalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu tjelesne težine na dan. Ljekar će odrediti da u pravilnim vremenskim razmacima obavljate krvne pretrage, da vidi kako lijek djeluje. Nakon što se broj bijelih krvnih ćelija normalizuje, možda će dozu smanjiti, tako da lijek više nećete primati svaki dan. Ljekar će nastaviti pratiti Vašu krvnu sliku i odrediti koja je doza za Vas najbolja. Možda će za održavanje normalnog broja bijelih ćelija u krvi biti neophodna dugotrajnija primjena lijeka Tevagrastim.

Tevagrastim i mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi

Ako primate vlastite matične ćelije, uobičajena doza je 0,5 miliona do 1 milion internacinalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu tjelesne težine na dan. Primjena lijeka Tevagrastim će trajati do 2 nedjelje, a u izuzetnim slučajevima i duže. Ljekar će pratiti pokazatelje u Vašoj krvi, kako bi odredio najbolje vrijeme za izdvajanje matičnih ćelija.

Ako ćete svoje matične ćelije davati drugoj osobi, uobičajena doza je 1 milion internacinalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu tjelesne težine na dan. Primjena lijeka Tevagrastim trajaće 4 do 5 dana.

Način primjene

Lijek se daje u injekciji - intravenskom infuzijom (drip) ili u tkivo neposredno ispod kože. To se naziva supkutana (sc.) injekcija. Ako lijek primate supkutanom injekcijom, ljekar će Vam možda predložiti da naučite kako da sami sebi dajete injekcije. Ljekar ili medicinska sestra će Vas obučiti kako to da radite. Bez toga, nemojte pokušavati sami sebi davati injekcije. Neke od informacija koje su Vam potrebne naći ćete na kraju ovog uputstva, ali za pravilno liječenje Vaše bolesti morate stalno sarađivati sa ljekarom.

Svaka prethodno napunjena injekcija (špric) namijenjena je za jednokratnu upotrebu.

Ako ste uzeli više lijeka Tevagrastim nego što je trebalo

Ako primijenite više lijeka Tevagrastim nego što treba, javite se što prije Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tevagrastim

Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili onu zaboravljenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Tevagrastim

Prije nego što prestanete da primjenjujete Tevagrastim posavjetujte se sa ljekarom.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi sa primjenom lijeka Tevagrastim®, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi, Tevagrastim može izazvati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svih.

Neželjena dejstva su prema učestalosti razvrstane na sljedeći način:

vrlo česta:≥1/10,

česta:≥1/100, <1/10,

povremena:≥1/1000, <1/100,

rijetka:≥1/10.000, <1/1000,

vrlo rijetka:<1/10.000,

nepoznata učestalost: na osnovu dostupnih podataka učestalost se ne može odrediti.

Važna neželjena dejstva

• Prijavljene su alergijske reakcije na filgrastim, uključujući kožni osip, uzdignuća po koži koja svrbe i teške alergijske reakcije praćene slabošću, padom krvnog pritiska, otežanim disanjem i oticanjem lica. Ako mislite da imate tu vrstu reakcije, odmah prestanite sa primjenom Tevagrastim injekcija i zatražite ljekarsku pomoć.
• Prijavljeno je povećanje slezine, a vrlo rijetko i prsnuće slizene. U nekim slučajevima je prsnuće slezine imalo smrtni ishod. Važno je da se odmah javite ljekaru ako osjetite bol u gornjem dijelu trbuha s lijeve strane, ili u lijevom ramenu, jer to može uputiti na probleme sa slezinom.
• Kašalj, groznica i otežano ili bolno disanje mogu biti znakovi ozbiljnih plućnih neželjenih dejstava kao što je upala pluća i akutni respiratorni distres sindrom, koji mogu biti smrtonosni. Ako imate groznicu ili bilo koji od ovih simptoma, važno je da se odmah obratite svom ljekaru.
• Važno je da se odmah obratite ljekaru ako imate bilo koju od sljedećih neželjenih dejstava ili njihovu kombinaciju:

oticanje ili podbulost koji mogu biti povezani sa rjeđim mokrenjem, otežano disanje, oticanje trbuha i osjećaj punoće, kao i opšti umor. Ovi simptomi se obično brzo razvijaju. Ovo mogu biti simptomi stanja povremene učestalosti (kod najviše jedne od 100 osoba) koje se naziva „sindrom povećane propustljivosti kapilara“ koji uzrokuje izlaženje krvi iz malih krvnih sudova i zahtijeva hitnu ljekarsku pomoć.

• Ako bolujete od anemije srpastih ćelija, svakako to kažite ljekaru prije nego što počnete uzimati Tevagrastim®. Kod nekih bolesnika sa anemijom srpastih ćelija, koji su uzimali filgrastim, javila se kriza srpastih ćelija.
• Kao vrlo često neželjeno dejstvo (može se javiti u više od 1 na 10 osoba), filgrastim može prouzrokovati bol u kostima i mišićima. Pitajte ljekara koji lijek možete uzeti za ublažavanje tih bolova.

Možete iskusiti i sljedeća neželjena dejstva:

Kod onkoloških bolesnika:

Vrlo često (mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba):

• povišene vrijednosti nekih enzima jetre ili krvi; visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi;
• mučnina; povraćanje;
• bol u grudima.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• glavobolja;
• kašalj, grlobolja;
• zatvor; gubitak apetita; proliv; mukozitis, što predstavlja bolnu upalu i ulceracije sluznice koja prekriva probavni trakt;
• opadanje kose; osip;
• umor, opšta slabost.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• nespecifičan bol.

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba):

• vaskularni poremećaji, koji mogu uzrokovati bol, crvenilo i oticanje udova.

Vrlo rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 osoba):

• pojava bolnih, uzdignutih, modro obojenih žarišta po udovima, a nekad i po licu i vratu praćenih groznicom (Sweetov sindrom); upala krvnih sudova, često uz kožni osip; pogoršanje reumatskih stanja;
• bolno ili otežano mokrenje.

Nepoznato (na osnovu dostupnih podataka ne može se odrediti učestalost):

• odbacivanje presađene kostne srži;
• prolazno nizak krvni pritisak;
• bol i oticanje zglobova, nalik na giht.

Kod zdravih davalaca progenitorskih ćelija

Vrlo često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• povećani broj bijelih krvnih ćelija, smanjeni broj trombocita u krvi, zbog čega se može povećati mogućnost pojave krvarenja ili modrica;
• glavobolja.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• povišene vrijednosti nekih enzima krvi.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• povišene vrijednosti nekih enzima jetre; visoka koncentracije mokraćne kiseline u krvi;
• pogoršanje reumatskih stanja.

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• kašalj, groznica i otežano disanje ili iskašljavanje krvi.

Kod bolesnika s teškom hroničnom neutropenijom

Vrlo često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca, što uzrokuje bljedilo kože, slabost ili nedostatak vazduha;
• snižen nivo glukoze u krvi; povišene vrijednosti nekih enzima jetre ili krvi; visoka

koncentracije mokraćne kiseline u krvi;

• krvarenje iz nosa.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• smanjeni broj trombocita u krvi, zbog čega se može povećati mogućnost pojave krvarenja ili modrica;
• glavobolja;
• proliv;
• uvećanje jetre;
• opadanje kose; upala krvnih sudova, često uz kožni osip; bol na mjestu primjene injekcije; osip;
• gubitak kalcijuma iz kostiju; bol u zglobovima.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• krv u mokraći; proteini u mokraći.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

30 mjeseci.

Čuvanje

Tevagrastim čuvajte van pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i napunjenom špricu nakon oznake „Rok upotrebe“ ili „EXP“.

Rok upotrebe se odnosi na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2oC - 8oC). Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je zamućen ili sadrži čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tevagrastim

• Aktivna supstanca je filgrastim. 1 ml rastvora za injekciju ili infuziju sadrži 60 miliona internacinalnih jedinica [Mi.j.] (600 mikrograma) filgrastima.

Tevagrastim® 48 Mi.j./0.8 ml rastvor za injekciju ili infuziju: jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 48 miliona internacinalnih jedinica [Mi.j.] (480 mikrograma) filgrastima u 0,8 ml rastvora.

• Pomoćne supstance su: natrijum hidroksid, sirćetna kiselina, glacijalna, sorbitol, polisorbat 80, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Tevagrastim i sadržaj pakovanja

Tevagastrim je rastvor za injekciju ili infuziju u napunjenom injekcionom špricu. Tevagrastim je bistar i bezbojan rastvor. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju.

Tevagastrim® je dostupan u napunjenom injekcionom špricu od stakla, sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika, sa ili bez zaštite za iglu.

Sadržaj pakovanja

1 napunjeni injekcioni špric, sa iglom za injekciju, bez zaštite za iglu sa 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju, u kutiji.

1 napunjeni injekcioni špric, sa iglom za injekciju, sa zaštitom za iglu sa 0,8 ml rastvora za injekciju ili infuziju, u kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Teva Pharma B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2014.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole

Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 1 x 0.8 ml: 2030/14/471 – 1521 od 17.12.2014. godine

Tevagrastim®, rastvor za injekciju ili infuziju, 48 Mi.j./0.8 ml, napunjeni injekcioni špric bez zaštite za

iglu, 1 x 0.8 ml: 2030/14/472 – 1522 od 17.12.2014. godine

Informacije za samostalnu primjenu injekcije

Ovo poglavlje sadrži informacije o tome kao možete sami sebi davati injekcije lijeka Tevagastrim. Važno je napomenuti da ne pokušavate davati injekcije sami sebi, osim ako su Vam postupak objasnili ljekar ili medicinska sestra. Ako u nešto niste sigurni ili imate bilo kakvih pitanja, molimo Vas da pitate ljekara ili medicinsku sestru za pomoć.

Važno je da se upotrijebljeni špricevi odlažu u neprobojnu kutiju.

Tevagastrim dolazi u prethodno napunjenim špricevima sa ili bez zaštite za iglu. Sljedeće slike prikazuju špriceve sa zaštitom za iglu (slike 1a i 1b) i bez zaštite za iglu (slike (2a, 2b i 7). Ostale slike (3, 4, 5, 6) se odnose na obije vrste špriceva. Vaš ljekar ili farmaceut će Vam reći koju vrstu prethodno napunjenih špriceva ćete primati.

Kako samostalno primijeniti Tevagastrim®

Injekciju dajete sebi u tkivo neposredno ispod kože. To je poznato kao supkutana (potkožna) injekcija. Injekcije treba primjenjivati svaki dan u isto vrijeme.

Oprema koja Vam je potrebna

Da biste sebi dali injekciju trebaće Vam sljedeće:

• Prethodno napunjen špric lijeka Tevagastrim
• Tupfer sa alkoholom ili slično sredstvo za brisanje površine tijela prije davanja injekcije
• Neprobojna kutija (plastična kutija koju ste dobili iz bolnice ili apoteke) tako da možete sigurno odložiti upotrijebljene špriceve.

Šta treba uraditi prije nego primijenite potkožnu injekciju lijeka Tevagastrim?

• Pokušajte samostalno primijeniti injekciju svaki dan u isto vrijeme
• Uzmite prethodno napunjen špric lijeka Tevagastrim iz frižidera
• Provjerite datum roka upotrebe na spoljašnjem pakovanju. Ne uzimajte Tevagastrim nakon isteka roka upotrebe.
• Provjerite izgled lijeka Tevagastrim, koji mora biti čista i bezbojna tečnost. Ako ima bilo kakvih čestica u špricu, ne smijete ga upotrijebiti.
• Za prijatniju primjenu, ostavite da prethodno napunjen špric bude na sobnoj temperaturi 30 minuta, odnosno dok ne dostigne sobnu temperaturu, ili ga držite u rukama nekoliko minuta. Ne zagrijavajte prethodno napunjen špric na bilo koji drugi način (mikrotalasna rerna, topla voda, itd.).
• Ne uklanjajte poklopac sa šprica dok ne budete spremni za injiciranje.
• Dobro operite ruke
• Pronađite odgovarajuće mjesto i stavite sve što Vam treba tako da Vam je pri ruci (Tevagastrim® prethodno napunjen špric, gazu ili krpicu sa alkoholom i neprobojnu kutiju).

Kako pripremiti Tevagastrim injekcije

Prije nego primijenite Tevagastrim injekcije morate učiniti slijedeće;

1. Držite cijev šprica i nježno skinite poklopac bez odvijanja. Povucite pravo kao što je prikazano na slikama 1 i 2. Ne dirajte iglu i ne gurajte klip.

1a 1b

Bez zaštite za iglu

2a 2b

Sa zaštitom za iglu

2. Možda primijetite male mjehuriće vazduha u prethodno napunjenom špricu. U slučaju da su mjehurići prisutni, nježno lupkajte špric sa prstima sve dok mjehurići ne dođu na vrh šprica. Sa špricem usmjerenim „prema gore“, istisnite sav vazduh iz šprica gurajući klip prema gore.

3. Špric ima skalu na cijevi. Gurajte klip sve do broja ( u mililitrima, ml) koji odgovara dozi lijeka Tevagastrim® koju Vam je propisao Vaš ljekar.

4. Provjerite još jednom da budete sigurni u tačnu dozu lijeka Tevagastrim® u špricu.

5. Sad možete primijeniti prethodno napunjen špric

Na koje mjesto primijeniti injekciju

Mjesta koja najviše odgovaraju primjeni injekcije su:

• Vrhovi bedara
• Trbuh, osim područja oko pupka (vidi sliku 3).
• Stražnji dio ruku (vidi sliku 4), ako Vam neko drugi daje injekciju.

Bolje je mijenjati mjesto iniciranja svaki dan da se izbjegne preosjetljivost na mjestu primjene.

3 4

Kako primijeniti Tevagastrim® injekciju

1. Dezinfikujte Vašu kožu upotrebljavajući alkoholom namočenu gazu ili krpicu. Nakon toga stisnite kožu između palca i kažiprsta ali ne stiskati prejako (vidi sliku 5).

2. Ubodite iglu kroz kožu onako kako su Vam pokazali sestra ili ljekar (vidi sliku 6 za špric bez zaštite za iglu i sliku 7 za špric sa zaštitom za iglu).

3. Povucite lagano klip prema van tako da provjerite da li ste možda pogodili krvni sud. Ako vidite krv u špricu, izvadite iglu i ponovo primijenite na drugo mjesto.

5

6 7

Špric bez zaštite za iglu

4. Ubrizgajte tečnost polagano i ravnomjerno, cijelo vrijeme držeći stisnutu kožu.

5. Ubrizgajte isključivo dozu koju Vam je ljekar propisao

6. Nakon ubrizgavanja tečnosti, izvadite iglu i pustite kožu između prstiju

7. Upotrebljavajte isključivo jedan špric za jednu primjenu. Ne upotrebljavajte Tevagastrim® koji je ostao u špricu.

Špric sa zaštitom za iglu

4. Ubrizgajte tečnost polagano i ravnomjerno, cijelo vrijeme držeći stisnutu kožu sve dok ne izađe cijela doza i klip ne dođe do kraja. Ne popuštajte pritisak na klip.

5. Ubrizgajte isključivo dozu koju Vam je ljekar propisao

6. Nakon ubrizgavanja tečnosti izvadite iglu zadržavajući pritisak na klipu i nakon toga pustite kožu između prstiju

7. Pustite klip. Zaštita za iglu će brzo prekriti iglu.

8. Upotrebljavajte isključivo jedan špric za jednu primjenu. Ne upotrebljavajte Tevagastrim® koji je ostao u špricu.

8

Zapamtite

Ako imate bilo kakvih pitanja ili problema, molimo Vas obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri za pomoć i savjet.

Odlaganje upotrijebljenih špriceva

Na zbrinjavanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potiču od lijeka primjenjuju se važeći propisi za postupanje sa opasnim otpadom.

Špric bez zaštite za iglu

• Ne stavljajte poklopac natrag na upotrijebljenu iglu.
• Stavite špric u neprobojni spremnik i držite ga van domašaja i vidokruga djece.
• Neprobojni spremnik sa špricem zbrinite kako su Vam objasnili ljekar, sestra ili farmaceut.
• Upotrebljeni špric nikad ne stavljajte u kućni otpad.

Špric sa zaštitom za iglu

• Zaštita za iglu sprječava ozljede iglom nakon upotrebe, stoga nema nekih posebnih mjera opreza prilikom zbrinjavanja.
• Špric zbrinite kako su Vam objasnili ljekar, medicinska sestra ili farmaceut.

Sljedeće informacije su namijenjene samo za ljekare i OSTALE zdravstvene RADnike

Tevagastrim® ne sadrži konzervans. Zbog moguće mikrobiološke kontaminacije, Tevagastrim® špric je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Iznenadno izlaganje temperaturama smrzavanja ne utiče na stabilnost lijeka Tevagastrim®.

Tevagastrim® se ne smije razblaživati rastvorom NaCl. Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su niže navedeni. Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklo i plastični materijal, osim ako se ne razblaži kako je niže navedeno; Tevagastrim® se može razblažiti rastvorom 5 %-tne glukoze (50 mg/ml) za infuziju.

Ne preporučuje se razblaženje manje od koncentracije 2 mikrograma/ml. Prije upotrebe rastvor treba vizualno pregledati. Upotrijebiti se može samo čist rastvor bez čestica. Za bolesnike koji su liječeni filgrastimom koji je razblažen na koncentracije manje od 15 mikrograma/ml, treba dodati humani serumski albumin (HSA) dok se ne postigne koncentracija od 2 mikrograma/ml.

Primjer: U konačni volumen injekcije od 20 ml sa ukupnom dozom filgrastima manjom od 300 mikrograma/ml, treba dodati 0,2 ml HSA čija je koncentracija 200 mg/ml (20%).

Kad se razblažuje sa rastvorom 5 %-tne glukoze (50 mg/ml) za infuziju, Tevagastrim® je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastičnih materijala uključujući PVC, polioleflin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Nakon razblaženja: Opisana je hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe razrblaženog rastvora za infuziju tokom 24 sata na temperaturama od 2˚C do 8˚C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se rastvor ne upotrijebi odmah, uslovi i vrijeme čuvanja su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2˚C do 8˚C, osim ako se razblažen rastvor ne nalazi u kontrolisanim aseptičkim uslovima.

Upotreba šprica sa zaštitom za iglu

Zaštita za iglu prekriva iglu nakon ubrizgavanja da bi se spriječile eventualne ozljede. To ne utiče na normalno funkcionisanje šprica. Pritisnite klip polako i ravnomjerno do kraja, odnosno dok ne izađe cijela doza. Nakon ubrizgavanja izvadite iglu zadržavajući pritisak na klipu. Kada popustite pritisak na klip, zaštita za iglu će prekriti iglu.

Odlaganje

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa važećim propisima.