NIVESTIM 48M.j./0.5ml rastvor za injekciju/infuziju

Filgrastim je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i incidence febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih utvrđenom citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje trajanja neutropenije kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplantacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije.

Bezbjednost i efikasnost filgrastima je slična kod odraslih i kod djece koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.

Filgrastim je indikovan za mobilizaciju autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi (engl. peripheral blood progenitor cells, PBPCs).

Dugotrajna primjena filgrastima je indikovana kod pacijenata, djece i odraslih, sa teškom kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 × 109/l i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila i smanji incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.

Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 × 109/l) kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, da se smanji rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnosti terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.

Terapiju filgrastimom treba primjenjivati samo u saradnji sa onkološkim i hematološkim centrima koji imaju iskustva u primjeni i liječenju sa faktorom stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i koji imaju neophodnu dijagnostičku opremu.

Postupke mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrima koji imaju prihvatljivo iskustvo u ovoj oblasti i gdje se na odgovarajući način može sprovoditi praćenje hematopoetskih progenitorskih ćelija.

Standardna citotoksična hemioterapija

Doziranje

Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan). Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije. U randomizovanim kliničkim studijama, bile su primijenjene subkutane doze od 230 mikrograma/m²/dan) (4,0 - 8,4 mcg/kg/dan).

Dnevno doziranje filgrastimom treba nastaviti dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Nakon standardne hemioterapije solidnih tumora, limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za potpuno postizanje ovih zahtjeva potrebno do 14 dana. Nakon indukcije i konsolidacije terapije akutne mijeloidne leukemije, terapija može biti značajnije produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primijenjene citotoksične hemioterapije.

Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemioterapiji, prolazni porast broja neutrofila se obično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju filgrastimom ne treba prekidati prije nego što se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najniže vrijednosti ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se prerano obustavljanje terapije filgrastimom, tj. prije nego što prođe vrijeme kada se očekuje da broj neutrofila bude na najmanjim vrijednostima.

Način primjene

Filgrastim se može primjenjivati svakoga dana kao subkutana injekcija ili kao intravenska infuzija razblažena u 5% rastvoru glukoze, primijenjena tokom 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini slučajeva poželjna je subksubkutana primjena. Postoje dokazi iz studije primjene jednokratne doze da trajanje efekta može biti kraće pri intravenskoj primjeni doze. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja nije jasan. Izbor načina primjene trebalo bi da zavisi od individualnih kliničkih okolnosti.

Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan). Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije i u roku od 24 sata od infuzije koštane srži.

Kada prođe period smanjenja neutrofila na najmanje vrijednosti, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na sljedeći način:

Način primjene

Filgrastim se može primjenjivati kao inravenska infuzija tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili kao kontinuirana subkutana infuzija tokom 24 sata. Filgrastim treba razblažiti u 20 ml 5% rastvora glukoze (vidjeti dio 6.6).

Za mobilizaciju PBPC-ova kod pacijenata koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj PBPC transplantaciji

Doziranje

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC) kada se primjenjuje kao monoterapija iznosi 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Shema leukofereze: najčešće su dovoljne 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana. U drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Doziranje filgrastimom treba održavati do posljednje leukofereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne hemioterapije je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan) svakoga dana, počevši od prvog dana nakon završetka hemioterapije, pa sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na minimalne vrijednosti, ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom perioda porasta ABN od < 0,5 × 109/l do > 5,0 × 109/l. Kod pacijenata koji nijesu bili na dugotrajnoj intenzivnoj hemioterapiji, najčešće je dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se dodatne leukofereze.

Način primjene

Filgrastim za PBPC mobilizaciju kada se koristi sam:

Filgrastim se može davati kao 24-časovna subkutana kontinuirana infuzija ili kao pojedinačna subkutana injekcija. Za infuziju filgrastim treba razblažiti u 20 ml rastvora 5% glukoze (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za PBPC mobilizaciju nakon mijelosupresivne hemoterapije:

Filgrastim treba primijeniti kao subkutanu injekciju.

Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod normalnih davalaca prije alogene transplantacije progenitorskih ćelija periferne krvi

Doziranje

Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora, filgrastim treba primjenjivati u dozi od 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6. dana ako je potrebno, radi sakupljanja 4 × 106 CD34+ ćelija/kg tjelesne mase primaoca.

Način primjene

Lijek Nivestim treba primijeniti subkutano.

Pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom (THN)

Doziranje

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 Mj./kg/dan (12 mcg/kg/dan) u jednoj dozi ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklična neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 Mj./kg/dan (5 mcg/kg/dan) u jednoj dozi ili u podijeljenim dozama.

Prilagođavanje doze

Filgrastim treba primjenjivati svakodnevno subkutanom injekcijom sve dok se ne postigne broj neutrofila koji je veći od 1,5 × 109/l i dok se on održava na toj vrijednosti. Kada se postigne odgovor, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu neophodnu za održavanje ove vrijednosti. Radi održavanja odgovarajućeg broja neutrofila, potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena.

Nakon 1-2 nedjelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može individualno prilagođavati svake 1-2 nedjelje radi održavanja prosječnog broja neutrofila između 1,5 × 109/l i 10 × 109/l. Shema sa bržim povećanjem doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na terapiju, imalo je potpun odgovor postignut dozama ≤ 24 mcg/kg/dan. Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena bezbjednost dugotrajne primjene filgrastima u dozama većim od 24 mcg/kg/dan.

Način primjene

Kongenitalna, idiopatska ili ciklična neutropenija: Filgrastim treba primijeniti kao subkutanu injekciju.

Pacijenti sa HIV infekcijom

Doziranje

Korekcija neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 Mj./kg/dan (1 mcg/kg/dan) svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0,4 Mj./kg/dan (4 mcg/kg/dan), do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ABN > 2,0 × 109/l). U kliničkim studijama, pri primjeni ovih doza kod > 90% pacijenata se javio odgovor i korekcija neutropenije je postignuta u prosjeku za 2 dana.

Kod malog broja pacijenata (< 10%), bile su potrebne doze do 1,0 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) radi postizanja korekcije neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Kada se postigne reverzija neutropenije, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se prilagođavanje početne doze sa 30 Mj./dan (300 mcg/dan), svaki drugi dan. Može biti potrebno i kasnije prilagođavanje doze, što se određuje u zavisnosti od ABN vrijednosti pacijenta, radi održavanja broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 × 109/l. U kliničkim studijama, bilo je potrebno primjenjivati dozu od 30 Mj./dan (300 mcg/dan) tokom jedan do sedam dana nedjeljno, kako bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 × 109/l, sa srednjom učestalošću primjene doza od 3 dana nedjeljno. Može biti potrebna dugotrajna primjena radi održavanja ABN> 2,0 × 109/l.

Način primjene

Korekcija neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Filgrastim treba primijeniti kao subkutanu injekciju.

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj starijih pacijenata. Nijesu sprovedene specifične studije kod ove grupe pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za ove pacijente.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazale su da filgrastim pokazuje sličan farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabilježen kod zdravih ispitanika. U ovim situacijama nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i malignom bolešću

Šezdeset pet procenata (65%) pacijenata ispitivanih u studiji teške hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne grupe, koju uglavnom čine pacijenti sa urođenom neutropenijom, efikasnost filgrastima je bila jasna. Nije bilo razlika u bezbjednosnom profilu i između pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece koji su dobijali citotoksičnu hemioterapiju.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Praćenje

U cilju unapređenja praćenja bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno navesti.

Posebna upozorenja i mjere opreza za sve indikacije

Preosjetljivost

Kod pacijenata liječenih filgrastimom prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju na početku ili tokom naknadnog liječenja. Kod pacijenata sa klinički značajnom preosjetljivošću treba trajno prekinuti primjenu lijeka Nivestim. Ne treba primjenjivati lijek Nivestim kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji reakcija preosjetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.

Neželjena dejstva na plućima

Slučajevi neželjenih reakcija na plućima, naročito intersticijalna pneumonija, prijavljeni su poslije primjene G-CSF. Pacijenti sa anamnestičkim podacima o skorašnjoj plućnoj infiltraciji ili pneumoniji mogu imati povećan rizik. Pojava znakova na nivou pluća, kao što su kašalj, groznica i dispneja sa radiološkim znacima plućne infiltracije i pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom distres sindromu kod odraslih (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Glomerulonefritis

Kod pacijenata koji su primali filgrastim ili pegfilgrastim prijavljen je glomerulonefritis. Generalno, simptomi glomerulonefritisa se povlače nakon smanjenja doze ili prekida primjene filgrastima ili pegfilgrasima. Savjetuje se laboratorijsko praćenje analize urina.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može ugroziti život ako se ne počne sa liječenjem na vrijeme, prijavljen je nakon primjene faktora stimualacije granulocitne kolonije i karakteriše ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Pacijente kod kojih se jave simptomi sindroma povećane propustljivosti kapilara treba pažljivo pratiti i treba im primijeniti standardnu simptomatsku terapiju, koja može uključiti i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Splenomegalija i ruptura slezine

Obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i rupture slezine su zabilježeni kod pacijenata i zdravih donora nakon primjene filgrastima. Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod. Zbog toga veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Moguću dijagnozu rupture slezine treba uzeti u obzir kod donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili vrha ramena. Zabilježeno je da smanjenje doze usporava ili zaustavlja dalji rast slezine kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija.

Rast malignih ćelija

G-CSF može podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slični efekti se mogu primijetiti i na nekim nemijeloidnim ćelijama in vitro.

Mijelodisplastični sindrom ili hronična mijeloidna leukemija

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima. Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza blastne transformacije hronične mijeloidne leukemije i akutne mijeloidne leukemije (AML).

Akutna mijeloidna leukemija

Usled ograničenih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene kod pacijenata sa sekundarnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), filgrastim treba primjenjivati sa oprezom. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata mlađih od 55 godina sa de novo akutnom mijeloidnom leukemijom i dobrim citogenetskim nalazom [t (8;21), t(15;17) i inv (16)].

Trombocitopenija

Kod pacijenata koji primaju filgrastim zabilježena je trombocitopenija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nekoliko nedjelja terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ili smanjenje doze filgrastima kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom koja razvija trombocitopeniju (broj trombocita < 100 × 109/l).

Leukocitoza

Broj leukocita od 100 × 109/l ili veći uočen je kod manje od 5% pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0,3 Mj./kg/dan (3 mcg/kg/dan). Nijesu prijavljeni neželjeni efekti koji su mogli direktno da doprinesu ovom stepenu leukocitoze. Međutim, obzirom na potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom potrebno je redovno određivati broj leukocita. Ako broj leukocita pređe 50 × 109/l nakon očekivanih minimalnih vrijednosti neutrofila, treba odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, ako tokom perioda primjene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita bude veći od 70 × 109/l, terapiju filgrastimom treba prekinuti ili smanjiti dozu.

Imunogenost

Kao i kod svih proteina koji se primjenjuju u terapiji, postoji mogućnost pojave imunogenosti. Stopa stvaranja antitijela protiv filgrastima je generalno niska. Vezujuća antitijela se javljaju, što se i očekuje kod svih bioloških ljekova; međutim, za sada ona nijesu povezana sa neutrališućom aktivnošću.

Aortitis

Kod zdravih osoba i pacijenata oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali groznicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povećane vrijednosti zapaljenjskih markera (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnostikovan CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a (vidjeti dio 4.8).

Posebna upozorenja i mjere opreza povezane sa komorbiditetima

Posebne mjere opreza kod naslednog obilježja srpastih ćelija i oboljenja srpastih ćelija

Kod pacijenata sa nasljednim oboljenjima srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljeni su slučajevi pojave krize srpastih ćelija, koje su u nekim slučajevima bile fatalne. Potrebno ja da ljekari budu oprezni pri primjeni filgrastima kod pacijenata sa nasljednim oboljenjem srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija.

Osteoporoza

Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji podliježu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 mjeseci, može biti potrebno praćenje gustine koštane mase.

Poseban oprez kod pacijenata sa malignom bolešću

Filgrastim ne bi trebalo primjenjivati radi povećanja doze citotoksične terapije iznad standardnog režima doziranja.

Rizik udružen sa povećanim dozama hemioterapije

Potreban je poseban oprez kod primjene filgrastima kod pacijenata na hemioterapiji visokim dozama, obzirom na to da nema dokaza o boljem efektu ishoda liječenja maligniteta, a veće doze hemioterapeutskih ljekova mogu dovesti do povećanja toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak karakteristika lijeka primijenjenog hemioterapeutskog lijeka).

Efekat hemioterapije na eritrocite i trombocite

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalu zbog mijelosupresivne hemioterapije. Zbog moguće primjene većih doza hemioterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kada se, sami ili u kombinaciji, primjenjuju hemioterapeutski ljekovi za koje se zna da uzrokuje tešku trombocitopeniju.

Pokazano je da primjena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i mijeloablativne hemioterapije.

Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloidna leukemija kod pacijenata oboljelih od karcinoma dojke i pluća

U postmarketinškim opservacionim studijama, mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna mijeloidna leukemija (eng. acute myeloid leukemia, AML) su povezani sa upotrebom pegfilgrastima, alternativnog G-CSF lijeka, u kombinaciji sa hemoterapijom i/ili radioterapijom kod pacijenata obljelih od karcinoma dojke i pluća. Slična povezanost između filgrastima i MDS/AML nije primjećena. Bez obzira na to, pacijente oboljele od karcinoma dojke i pluća treba pratiti zbog znakova i simptoma MDS/AML.

Ostale posebne mjere opreza

Nijesu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata sa značajnim smanjenjem broja mijeloidnih progenitorskih ćelija. Filgrastim primarno djeluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora, odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa opsežnom radioterapijom ili hemioterapijom ili onih sa tumorskom infiltracijom koštane srži).

Vaskularna oboljenja, uključujući venookluzivna oboljenja i poremećaje volumena tečnosti, povremeno su prijavljivana kod pacijenata koji su podvrgnuti visokim dozama hemioterapijskih ljekova, nakon koje je slijedila transplantacija.

Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (engl. Graft versus Host Disease GvHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je sa prolaznim pozitivnim nalazima na snimcima kostiju. Ovo treba uzeti u obzir kada se interpretiraju ovi nalazi.

Posebne mjere opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju PBPC mobilizaciji

Mobilizacija

Ne postoje ranije randomizovana poređenja dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom hemioterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja između pojedinih pacijenata i između rezultata laboratorijskog određivanja broja CD34+ ćelija, teško je moguće direktno poređenje različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob.

Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima

Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji, možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju PBPC koja je potrebna za postizanje preporučene minimalne vrijednosti (≥ 2,0 × 106 CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj mjeri.

Neki citotoksični ljekovi ispoljavaju posebnu toksičnost prema progenitorskim ćelijama hematopoeze i mogu negativno uticati na njihovu mobilizaciju. Kada se ljekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin primjenjuju tokom dužeg vremenskog perioda prije pokušaja mobilizacije progenitorskih ćelija, može doći do smanjenja broja dobijenih progenitorskih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim, pokazano je da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji progenitorskih ćelija. Kada se planira transplantacija PBPC savjetuje se planiranje procedure mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Kod ovih pacijenata je prije primjene hemioterapije visokim dozama potrebno obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih progenitorskih ćelija. Ako broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mjereno prema gore navedenim kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne zahtijevaju potporu progenitorskih ćelija.

Procjena dobijenih progenitorskih ćelija

U procjeni broja progenitorskih ćelija dobijenih kod pacijenata liječenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode kvantifikacije. Rezultati analize protočne citometrije broj CD34+ ćelija varirao je u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena, i zbog toga je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se baziraju na studijama drugih laboratorija.

Statistička analiza odnosa broja ponovno unijetih CD34+ ćelija i brzine oporavka trombocita nakon hemioterapije visokim dozama ukazuju na složen ali stabilan kontinuirani odnos.

Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥ 2,0 × 106 CD34+ ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Rezultati koji su veći od ovog minimalnog izgleda da se mogu dovesti u vezu sa bržim oporavkom, a rezultati koji su manji, dovode se u vezu sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza kod zdravih donora koji se podvrgavaju mobilizaciji iz progenitorskih ćelija iz periferne krvi

Mobilizacija PBPC (progenitorskih ćelija iz periferne krvi) ne dovodi do direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizaciju PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih ćelija, vodeći računa o posebnoj predostrožnosti hematoloških vrijednosti i infektivnim bolestima.

Bezbjednost i efikasnost filgrastima nije procijenjena kod zdravih donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.

Prolazna trombocitopenija (broj trombocita < 100 × 109/l) nakon primjene filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga, prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio < 50 × 109/l što se smatra posljedicom procedure leukofereze.

Ako je potrebno više od jedne leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti na donore čiji broj trombocita ne sme biti < 100 × 109/l prije leukofereze; generalno, afereza se ne smije sprovoditi ako je broj trombocita < 75 × 109/l.

Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu terapiju ili imaju dokazani poremećaj hemostaze.

Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pratiti sve dok se hematološki parametri ne vrate na normalu.

Posebne mjere opreza kod primaoca alogenih progenitorskih ćelija iz periferne krvi mobilisanih filgrastimom

Sadašnji podaci ukazuju na to da imunske interakcije između presađenih alogenih PBPC i primaoca mogu biti povezane sa povećanim rizikom od akutne i hronične reakcije presađenog organa protiv primaoca GvHD, u poređenju sa omim nakon transplantacije koštane srži.

Posebne mjere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

Filgrastim se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom kongenitalnom neutropenijom kod kojih se razvila leukemija ili sa dokazanim razvojem leukemije.

Broj krvnih ćelija

Javljaju se i promjene broja drugih krvnih ćelija, uključujući anemiju i prolazni porast mijeloidnih progenitora, što zahtijeva pažljivo praćenje broja ćelija krvi.

Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma

Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije da bi se uočile razlike u odnosu na ostale hematološke poremećaje kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Prije započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu analizu krvne slike sa određivanjem broja trombocita i procjenom morfologije koštane srži i kariotipa.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili leukemije bila je mala (u proseku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na pacijente sa kongenitalnom, urođenom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata koji su na početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, uključujući monozomiju 7. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka citogenetskim nepravilnostima, mijelodisplastičnom sindromu (MDS) ili leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno (u prosjeku na svakih 12 mjeseci) vrše ispitivanja morfologije i citogenetike koštane srži.

Ostale posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je virusna infekcija.

Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila kod malog broja pacijenata. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih pojava.

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod novorođenčadi i pacijenata sa autoimunom neutropenijom.

Posebne mjere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom

Broj krvnih ćelija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nedjelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na početnu dozu filgrastima veoma brzo i sa značajnim porastom broja neutrofila. Preporučuje se da se ABN određuje svakodnevno tokom prva 2-3 dana primjene filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ABN određuje najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije nedjelje i kasnije jednom nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje tokom održavanja terapije. Tokom povremenog doziranja sa 30 Mj./dan (300 mcg/dan) filgrastima, vremenom može doći do značajnih odstupanja ABN kod pacijenata. U cilju određivanja najnižeg apsolutnog broja neutrofila kod pacijenata, preporučuje se uzimanje uzoraka krvi za određivanje apsolutnog broja neutrofila neposredno prije svakog planiranog doziranja filgrastimom.

Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih ljekova

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastale usled mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti dobijanja većih doza ili većeg broja ovih ljekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od nastanka trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja krvne slike (vidjeti u tekstu iznad).

Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom

Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje infiltriraju koštanu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama koje infiltriraju koštanu srž ili malignitetom, treba uzeti u obzir primjenu adekvatne terapije za liječenje osnovne bolesti istovremeno sa primjenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nijesu dovoljno ispitani efekti filgrastima na neutropeniju nastalu kao posljedica infekcije koja infiltrira koštanu srž ili maligniteta.

Svi pacijenti

Lijek Nivestim sadrži sorbitol (E420). Pacijentima sa nasljednom intolerancijom na fruktozu (HFI-hereditary fructose intolerance) ne smije se davati ovaj lijek osim ako nije strogo neophodno.

Bebama i maloj djeci (mlađoj od dvije godine) možda još uvijek nije dijagnostikovana nasljedna intolerancija na fruktozu (HFI). Ljekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i njihova primjena bi trebalo da bude kontraindikovana kod ove populacije, osim ako postoji velika klinička potreba i ne postoje druge alternative.

Prije davanja ovog lijeka, potrebno je uzeti detaljnu anamnezu u vezi sa simptomima HFI za svakog pacijenta.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 0,6 mg/ml ili 0,96 mg/ml, što znači da je suštinski bez natrijuma.

Nije do kraja procijenjena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična hemioterapija. Obzirom na to da osjetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dijele, prema mijelosupresivnoj citotoksičnoj hemioterapiji, primjena filgrastima se ne preporučuje u periodu od 24 sata pre do 24 sata nakon hemioterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju na to da se neutropenija može pogoršati.

U kliničkim studima nijesu još uvek ispitane moguće interakcije sa ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima.

Obzirom na to da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, vjerovatno će potencirati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je ona štetna.

Trudnoća

Podataka o primjeni filgrastima kod trudnica nema ili su oni ograničeni. U ispitivanjima na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost. Kod kunića je uočena povećana incidenca gubitka embriona pri visokom višestrukom kliničkom izlaganju i kada postoji toksičnost za majku (vidjeti dio 5.3). Postoje izvještaji u literaturi koji pokazuju da filgrastim kod trudnica prolazi kroz placentu.

Ne preporučuje se terapija filgrastimom tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se filgrastim/metaboliti izlučuju u mlijeko majki. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Prilikom donošenja odluke o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Nivestim treba uzeti u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije uticao na reproduktivnu sposobnost ili plodnost kod mužjaka i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).

Filgrastim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Nakon primjene filgrastima može da dođe do vrtoglavice (vidjeti dio 4.8).

• Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnija neželjena dejstva do kojih može doći tokom terapije filgrastimom obuhvataju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne plućne neželjene događaje (uključujući intersticijalnu bolest pluća i sindrom akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propustljivosti kapilara, tešku splenomegaliju/rupturu slezine, prelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, reakcije presađenog organa protiv primaoca (GvHD) kod pacijenata koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili transplantaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi, kao i krizu srpastih ćelija kod pacijenata sa oboljenjem srpastih ćelija.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su pireksija, muskuloskeletni bol (što uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštani bol, mišićno-koštani bol u grudima, bol u vratu), anemiju, povraćanje i mučninu. U kliničkim studijama kod pacijenata sa karcinomom najčešća neželjena reakcija bio je muskuloskeletni bol koji je bio blag do umjeren kod 10% pacijenata i težak kod 3% pacijenata.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli ispod su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

a Vidjeti dio c (Opis odabranih neželjenih dejstava).

b Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja transplantiranog organa (GvHD) i smrtni ishodi kod pacijenata nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti deo c).

c Uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, muskuloskeletni bol, muskuloskeletni bol u grudima, bol u vratu.

d Slučajevi su zabilježeni u post-marketinškom praćenju kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC).

e Neželjena dejstva sa povećanom učestalošću kod pacijenata koji primaju filgrastim u poređenju sa placebom i povezane sa posljedicama osnovne maligne bolesti ili citotoksične hemoterapije.

• Opis odabranih neželjenih reakcija

Preosjetljivost

U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja na početku terapije ili u naknadnim terapijama prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje uključuju anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju. Sve u svemu, izvještaji su bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi se javljaju nakon ponovne primjene lijeka (rechallenge-a), što ukazuje na uzročno-posljedičnu povezanost. Filgrastim treba trajno isključiti kod pacijenata kod kojih se jave ozbiljne alergijske reakcije.

Plućna neželjena dejstva

U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja prijavljene su plućne neželjene reakcije uključujući intersticijalnu bolest pluća, edem pluća, i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima sa ishodom u vidu respiratorne insuficijencije ili akutnog respiratornog distresa sindroma (ARDS), koji mogu biti fatalni (vidjeti dio 4.4).

Splenomegalija i ruptura slezine

Tokom primjene filgrastima povremeno su prijavljeni slučajevi splenomegalje i rupture slezine. Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod (vidjeti dio 4.4).

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara prilikom primjene faktora stimulacije granulocitne kolonije. Ovo se generalno javljalo kod pacijenata sa uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, pacijenata koji su na hemoterapiji većim brojem ljekova ili onih koji su podvrgnuti aferezi (vidjeti dio 4.4).

Kožni vaskulitis

Tokom post-marketinškog praćenja kutani vaskulitis je prijavljen kod pacijenata liječenih filgrastimom. Mehanizam vaskulitisa kod pacijenata koji primaju filgrastim nije poznat. Tokom dugotrajne primjene kožni vasukulitis je zabilježen kod 2% pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.

Leukocitoza

Leukocitoza (broj leukocita > 50 × 109/l) je zabilježena kod 41% zdravih donora, a prolazna trombocitopenija (broj trombocita < 100 × 109/l) nakon primjene filgrastima, dok je leukofereza uočena kod 35% donora (vidjeti dio 4.4).

Sweet-ov sindrom

Tokom post-marketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Sweet-ovog sindroma (akutna febrilna neutrofilna dermatoza).

Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)

Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat) je prijavljen kod pacijenata sa karcinomom koji primaju filgrastim.

Reakcije odbacivanja presađenog organa (GvHD)

Prijavljeni su slučajevi odbacivanja presađenog organa (GvHD) i slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

• Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece koji su dobijali citotoksičnu hemoterapiju, što ukazuje na to da ne postoje razlike u farmakokinetici filgrastima koje su vezane za starosnu dob. Jedina potvrđena neželjena reakcije bila je muskulokoštani bol, što se nije razlikovalo od iskustva koje postoji kod odrasle populacije.

Nema dovoljno podataka za dalju procjenu upotrebe filgrastima kod pedijatrijske populacije.

• Ostale posebne grupe populacije

Stariji pacijenti

Nijesu uočene razlike u bezbjednosti i efikasnosti između ispitanika starijih od 65 godina i mlađih odraslih osoba (>18 godina) koji su primali citotksičnu hemioterapiju a kliničko iskustvo nije pokazalo razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih odraslih pacijenata. Nema dovoljno podataka za procjenu primjene filgrastima kod starijih osoba u drugim odobrenim indikacijama za ovaj lijek.

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustine kostiju i osteoporoze zabilježeni su kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom a koji su i na hroničnoj terapiji filgrastimom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nijesu utvrđeni efekti predoziranja filgrastimom. Prekid terapije filgrastimom obično dovodi do smanjenja cirkulišućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, koji se vraćaju na normalne vrijednosti tokom 1 do 7 dana.

Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulisanja kolonije

ATC kod: L03AA02

Lijek Nivestim je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove https://www.ema.europa.eu/.

Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Filgastrim sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) koji uzrokuje značajno povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi tokom 24 sata, sa malim porastom broja monocita. Kod nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može takođe izazvati malo povećanje broja cirkulišućih eozinofila i bazofila u odnosu na njihove početne vrijednosti; kod nekih od ovih pacijenata eozinofilija i bazofilija mogu postojati i prije terapije. Porast broja neutrofila je dozno zavistan pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju kako je pokazano u testovima hemotaksične i fagocitne funkcije. Nakon završetka terapije filgrastimom, broj cirkulišućih neutrofila se smanjuje za 50% u roku od 1-2 dana i vraća na normalne vrijednosti u roku od 1-7 dana.

Primjena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemioterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i dužine trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Terapija filgrastimom značajno smanjuje dužinu trajanja febrilne neutropenije, primjenu antibiotika i hospitalizaciju nakon indukcije hemioterapije akutne mijeloidne leukemije ili mijeloablativne terapije praćene transplantacijom koštane srži. Incidenca groznice i dokumentovane infekcije nije bila smanjena ni u jednom od tih slučajeva. Dužina trajanja groznice nije bila smanjena kod pacijenata koji su primali mijeloablativnu terapiju prije presađivanja koštane srži.

Primjena samog filgrastima ili nakon hemioterapije, mobiliše hematopoetske progenitorske ćelije u perifernu krv. Ove autologne progenitorske ćelije iz periferne krvi mogu se sakupiti i dati infuzijom nakon visokih doza citotoksične terapije bilo umjesto presađivanja koštane srži ili uz presađivanje koštane srži. Infuzija progenitorskih ćelija iz periferne krvi ubrzava hematopoetski oporavak, smanjujući trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom trombocita.

Kada se kod pacijenata koji su primili alogeno mobilisane PBPC primijeni filgrastim dolazi do mnogo bržeg hematološkog oporavka, što dovodi do značajnog skraćenja vremena potrebnog za oporavak nepodržavanih trombocita, u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži.

Jedna retrospektivna Evropska studija koja je procjenjivala primjenu G-SCF nakon alogene transplantacije koštane srži kod pacijenata sa akutnom leukemijom ukazala je na povećani rizik od GvHD, smrtnosti povezane sa terapijom (TRM) i smrtnosti kada je primijenjen G-CSF. U odvojenoj retrospektivnoj internacionalnoj studiji kod pacijenata sa akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom, nije uočen efekat na rizik od GvHD, TRM i mortalitet. Metaanalize studija alogene transplantacije, koje su uključivale rezultate 9 prospektivnih randomizovanih ispitivanja, 8 retrospektivnih studija i 1 studiju kontrolisanog slučaja, nijesu zabilježile efekat na rizike od akutnog GvHD, hroničnog GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.

aAnalizu čine studije koje uključuju transplantacije koštane srži tokom ovog perioda; u nekim studijama je korišćen GM-CSF.

bAnalizu čine pacijenti sa transplantacijom koštane srži tokom ovog perioda.

Primjena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi kod zdravih donora prije alogene transplantacije progenitorskih ćelija iz periferne krvi

Kod zdravih donora, primjena 1 Mj./kg/dan (10 mcg/kg/dan) primljena subkutano tokom 4-5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje ≥ 4 × 106 CD34+ ćelija/kg tjelesne mase primaoca kod većine donora, nakon dvije leukofereze.

Primjena filgrastima kod djece ili odraslih sa teškom hroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklična i idiopatska neutropenija) dovodi do stabilno povećanog apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjenja infekcija i s tim u vezi povezanih događaja.

Primjena filgrastima kod pacijenata sa HIV infekcijom održava normalan broj neutrofila i omogućava doziranje antivirusnih i/ili drugih mijelosupresivnih ljekova prema shemi. Ne postoje dokazi da kod pacijenata sa HIV infekcijom liječenih filgrastimom dolazi do povećanja replikacije HIV virusa.

Kao i drugi hematopoetskih faktori rasta, G-CSF je pokazao in vitro stimulišuće djelovanje na humane endotelne ćelije.

Randomizovana, otvorena, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena klinička studija na 46 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je farmakokinetički profil lijeka Nivestim uporediv sa profilom referentnog lijeka nakon subkutane i intravenske primjene. Druga randomizovana, dvostruko slijepa, komparatorom kontrolisana, dvostruko ukrštena klinička studija na 50 zdravih dobrovoljaca pokazala je da je farmakokinetički profil lijeka Nivestim uporediv sa profilom referentnog lijeka nakon subkutane primjene.

Pokazano je da klirens filgrastima prati farmakokinetiku prvog reda i pri subkutanoj i pri intravenskoj primjeni. Srednje poluvrijeme eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, gde je brzina klirensa približno 0,6 ml/min/kg. Nema dokaza da kontinuirana infuzija filgrastima tokom perioda od maksimalno 28 dana kod pacijenata koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži dovodi do akumulacije lijeka, kao ni o uporedivom poluvremenu eliminacije. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije filgrastima u serumu, bilo da se primjenjuje intravenski ili subkutano. Nakon subkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu su se održavale iznad 10 ng/ml tokom 8 do 16 časova. Volumen distribucije u krvi iznosi približno 150 ml/kg.

Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponovljene doze u trajanju do jedne godine koje su pokazale promjene koje se mogu pripisati očekivanom farmakološkom djelovanju uključujući povećanje broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i uvećanje slezine. Sve ove promjene su se povukle nakon prekida terapije.

Efekti filgrastima na prenatalni razvoj ispitivani su kod pacova i kunića. Intravenska (80 mcg/kg/dan) primjena filgrastima kod kunića tokom perioda organogeneze bila je toksična za majku i povećala je stopu spontanih abortusa, postimplantacioni gubitak ploda, smanjenje prosječne veličine živog okota i tjelesne mase fetusa.

Na osnovu prijavljenih podataka za drugi lijek koji sadrži filgrastim koji je sličan referentnom lijeku koji sadrži filgrastim, uočeni su komparabilni nalazi uz povećanje broja fetalnih malformacija pri dozi od 100 mcg/kg/dan, odnosno dozi toksičnoj za majku, koja odgovara sistemskoj izloženosti koja je približno 50-90 puta veća od izloženosti uočene kod pacijenata liječenih kliničkom dozom od 5 mcg/kg/dan. Doza pri kojoj su uočeni neželjeni efekti vezani za embrio-fetalnu toksičnost u ovoj studiji iznosila je 10 mcg/kg/dan, što odgovara sistemskoj izloženosti koja je 3-5 puta veća u odnosu na izloženost zabilježenu kod pacijenata koji su dobijali kliničku dozu.

Kod skotnih ženki pacova, nije uočena toksičnost za majku, kao ni za fetus pri dozama do 575 mcg/kg/dan. Mladunci pacova koji su dobijali filgrastim tokom perinatalnog i perioda laktacije, pokazali su kašnjenje u spoljašnjoj diferencijaciji i zaostajanje u rastu (≥ 20 mcg/kg/dan) i blago smanjenje stope preživljavanja (100 mcgkg/dan).

Nijesu uočeni efekti filgrastima na fertilitet mužjaka ili ženki pacova.

Sirćetna kiselina, glacijalna

Natrijum hidroksid

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

Lijek Nivestim se ne smije razblaživati sa rastvorima natrijum hlorida.

Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklo i plastiku, osim ukoliko nije razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju. Kada je razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju, lijek Nivestim je kompatibilan sa staklom i plastikom (vidjeti dio 6.6).

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima navedenim u dijelu 6.6.

Rok upotrebe: 30 mjeseci

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe (EXP) koji je naznačen na pakovanju.

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za infuziju tokom 24 sata, ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrijebiti odmah po otvaranju. Ako se ne upotrijebi odmah, uslovi i vrijeme čuvanja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika, a isti ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek Nivestim treba čuvati i transportovati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Ne zamrzavati.

Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Slučajno izlaganje lijeka Nivestim temperaturama mržnjenja do 24 sata neće uticati na njegovu stabilnost. Napunjeni injekcioni špric može biti otopljen, a potom ponovo stavljen u frižider do dalje upotrebe. Ako je lijek Nivestim bio zaleđen duže od 24 sata ili zamrznut i odmrznut više puta, lijek NE TREBA UPOTREBLJAVATI.

Dok je još u roku trajanja i u upotrebi u ambulanti, lijek Nivestim može biti jednom uzet iz frižidera i ostavljen na sobnoj temperaturi do 25°C na period do najviše 15 dana. Na kraju ovog perioda lijek se ne smije vratiti u frižider, već se mora baciti.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja, vidjeti dio 6.3.

Nivestim 12 M.j./0.2 ml

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,2 ml rastvora za injekciju/infuziju.

Nivestim 30 M.j./0.5 ml

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora za injekciju/infuziju.

Nivestim 48 M.j./0.5 ml

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora za injekciju/infuziju.

Svaki napunjeni injekcioni špric je opremljen iglom sa poklopcem za iglu koji sadrži epoksipren, derivat lateksa prirodne gume, koji može doći u kontakt sa iglom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lijek.

Po potrebi, lijek Nivestim se može razblažiti sa 5% rastvorom glukoze.

Ni u kom slučaju se ne preporučuje primjena rastvora finalnih koncentracija manjih od 0,2 M.j. (2g) / ml.

Prije upotrebe treba vizuelno pregledati rastvor. Upotrebljavati samo čiste rastvore bez vidljivih čestica.

Za pacijente koji se liječe filgrastimom razblaženim do koncentracija ispod 1,5 M.j. (15g) / ml, rastvoru treba dodati humani serumski albumin (HSA) do finalne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: U finalnoj zapremini rastvora za injekciju od 20 ml, ukupna doza filgrastima manja od 30 M.j. (300g) treba da se daje sa 0,2 ml 20% rastvora humanog albumina.

Kada je razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju, filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastikom, uključujući polivinil hlorid (PVC), poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Lijek Nivestim ne sadrži konzervans. Zbog moguće mikrobiološke konaminacije, špricevi lijeka Nivestim su namijenjeni samo za jednokratnu upotrebu.

Sva neiskorišćena količina rastvora za injekciju/infuziju, špric i igla za ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Nivestim je faktor rasta bijelih krvnih zrnaca (faktor stimulacije granulocitne kolonije) i pripada grupi ljekova koji se zovu citokini. Faktori rasta su proteini koji se normalno stvaraju u tijelu, ali se mogu proizvesti biotehnološkim procesom i koristiti kao ljekovi. Lijek Nivestim djeluje tako što stimuliše koštanu srž da stvara veći broj bijelih krvnih zrnaca.

Do smanjenja broja bijelih krvnih zrnaca (neutropenije) može doći iz više razloga, a ona dovodi do oslabljene sposobnosti organizma da se bori protiv infekcija. Lijek Nivestim stimuliše koštanu srž da brzo stvara nova bijela krvna zrnca.

Lijek Nivestim se može koristiti:

-za povećanje broja bijelih krvnih zrnaca poslije primjene hemioterapije, da pomogne u prevenciji infekcija.

-za povećanje broja bijelih krvnih zrnaca poslije transplantacije koštane srži, da pomogne u prevenciji infekcija.

-prije primjene velikih doza hemioterapijskih ljekova da stimuliše koštanu srž da proizvede više matičnih (stem) ćelija, koje mogu biti sakupljene i vraćene nazad poslije Vaše terapije. One mogu biti uzete od Vas ili od davaoca (donora). Matične (stem) ćelije će potom biti vraćene u koštanu srž kako bi dalje stvarale krvne ćelije.

-za povećanje broja bijelih krvnih zrnaca ako patite od ozbiljne hronične neutropenije, da pomogne u prevenciji infekcija.

• kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, da pomogne u smanjenju rizika od infekcija.

Lijek Nivestim ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na filgrastim ili na bilo koji drugi sastojak lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije primjene lijeka Nivestim.

Prije nego što počnete terapiju, molim Vas recite svom ljekaru ako imate:

• anemiju srpastih ćelija, obzirom na to da lijek Nivestim može prouzrokovati krizu srpastih ćelija.
• osteoporozu (oboljenje kostiju).

Molimo Vas da odmah obavijestite Vašeg ljekara tokom terapije lijekom Nivestim ako:

• se kod Vas jave iznenadni znakovi alergije kao što su osip, svrab ili koprivnjača, otok lica, usana, jezika ili drugih djelova tijela, nedostatak vazduha, zviždanje u grudima ili otežano disanje jer ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (preosjetljivost)
• uočite natečenost lica ili zglobova, primijetite krv u mokraći ili braonkasto prebojenu mokraću ili primijetite da mokrite manje nego obično (glomerulonefritis)
• osjetite bol u predelu gornjeg dijela stomaka (abdomena), lokalizovanog sa lijeve strane ispod lijevog rebarnog luka ili na vrhu lijevog ramena (što mogu biti simptomi uvećane slezine (splenomegalija) ili mogućeg pucanja (rupture) slezine)
• primijetite neuobičajeno krvarenje ili nastanak modrica (to mogu biti simptomi smanjenja broja krvnih pločica (trombocitopenija) sa smanjenom sposobnošću stvaranja krvnih ugrušaka).

Kod pacijenata oboljelih od malignih oboljenja i zdravih donora rijetko je zabilježeno zapaljenje aorte (velikog krvnog suda koji prenosi krv iz srca u tijelo), čiji simptomi mogu uključivati groznicu, bol u stomaku, malaksalost, bol u leđima i povećane vrijednosti zapaljenjskih markera. Ako se kod Vas javi neki od ovih simptoma, obavijestite Vašeg ljekara.

Gubitak odgovora na filgrastim

Ako dođe do gubitka odgovora ili neuspjeha u održavanju odgovora na terapiju filgrastimom, Vaš ljekar će ispitati razloge zbog čega se ovo dogodilo uključujući i mogućnost da su se razvila antitijela koja neutrališu aktivnost filgrastima.

Vaš ljekar će možda željeti da Vas pažljivije prati, vidjeti dio 4 Uputstva za pacijenta.

Ako ste pacijent sa teškom hroničnom neutropenijom, možete biti izloženi riziku od razvoja malignog oboljenja krvi (leukemija, mijelodisplastični sindrom (MDS)). Razgovarajte sa ljekarom o mogućim rizicima nastanka malignih oboljenja krvi, kao i potrebnim analizama koje treba uraditi. Ako se kod Vas razvije ili postoji sumnja za razvoj maligne bolesti krvi, ne smijete primjenjivati lijek Nivestim, osim ako Vam tako ne kaže Vaš ljekar.

Donori matičnih ćelija smiju biti samo osobe između 16 i 60 godina starosti.

Potreban je poseban oprez sa drugim ljekovima koji stimulišu stvaranje bijelih krvnih zrnaca

Lijek Nivestim je jedan iz grupe ljekova koji stimulišu stvaranje bijelih krvnih zrnaca. Vaš ljekar mora uvijek da vodi tačnu evidenciju o lijeku koji ste primili.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Lijek Nivestim nije ispitivan na trudnicama i dojiljama.

Primjena lijeka Nivestim se ne preporučuje tokom trudnoće.

Veoma je važno da obavijestite ljekara ako ste:

- trudni ili dojite,

- mislite da ste trudni ili

- planirate trudnoću.

Ako tokom terapije lijekom Nivestim ostanete trudni, obavijestite o tome Vašeg ljekara.

Morate prestati sa dojenjem ako primate lijek Nivestim, osim ako Vas ljekar ne posavjetuje drugačije.

Uticaj lijeka Nivestim na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Nivestim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovaj lijek može prouzrokovati vrtoglavicu. Preporučuje se da sačekate kako biste vidjeli kako lijek Nivestim djeluje na Vas, prije upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Nivestim

Lijek Nivestim sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 0,6 mg/ml ili 0,96 mg/ml, pa se može reći da je suštinski bez natrijuma.

Lijek Nivestim sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži 50 mg sorbitola u jednom ml.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ukoliko Vi (ili Vaše dijete) imate nasljedno oboljenje netolerancije na fruktozu (rijetko genetsko oboljenje), ne smijete koristiti ovaj lijek. Pacijenti sa nasljednim oboljenjem netolerancije na fruktozu ne mogu da razgrade fruktozu, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija.

Obavezno recite Vašem ljekaru prije primjene ovog lijeka ukoliko Vi (ili Vaše dijete) imate nasljedno oboljenje netolerancije na fruktozu, ili ukoliko Vaše dijete ne može više da konzumira zaslađenu hranu i piće usljed mučnine, povraćanja ili neprijatnosti kao što su nadimanje, grčevi u stomaku ili proliv.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Kako se lijek Nivestim primjenjuje i koliko lijeka treba primijeniti?

Lijek Nivestim se uglavnom primjenjuje jednom dnevno, kao injekcija u tkivo neposredno ispod kože (poznato kao subkutana injekcija). Takođe, lijek se može primijeniti kao dnevna spora injekcija u venu (poznato kao intravenska infuzija). uobičajena doza se razlikuje i zavisi od bolesti koju imate i tjelesne mase. Vaš ljekar će Vam reći koliko lijeka Nivestim je potrebno da primite.

Pacijenti koji će biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži nakon hemioterapije:

Uobičajeno je prvu dozu lijeka Nivestim primiti najmanje 24 sata nakon hemioterapije i najmanje 24 sata nakon transplantacije koštane srži.

Vi, ili osobe koje brinu o vama, mogu da nauče kako da Vam daju subkutanu injekciju tako da možete da nastavite da dobijate terapiju kod kuće. Međutim, ovo nemojte da pokušavate ako nijeste prethodno pravilno obučeni za to od strane zdravstvenih radnika.

Koliko dugo ćete primati lijek Nivestim?

Lijek Nivestim ćete primati sve dok se broj bijelih krvnih zrnaca ne normalizuje. Neophodno je redovno praćenje laboratorijske analize krvi, kako bi se pratio broj bijelih krvnih zrnaca u Vašem organizmu. Vaš ljekar će vam reći koliko dugo je potrebno da primate ovaj lijek.

Primjena kod djece

Lijek Nivestim se primjenjuje za liječenje djece koja primaju hemioterapiju ili boluju od teškog oblika smanjenih vrijednosti bijelih krvnih zrnaca u krvi (neutropenija). Doziranje kod djece koja primaju hemoterapiju je isto kao kod odraslih.

Ako ste uzeli više lijeka Nivestim nego što je trebalo

Nemojte povećavati dozu koju Vam je ljekar propisao. Ako mislite da ste ubrizgali više lijeka nego što je trebalo, odmah se javite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Nivestim

Ako ste propustili da primite injekciju, ili ste ubrizgali premalo lijeka, kontaktirajte Vašeg ljekara što je prije moguće. Ne primjenjujte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu.

Ako imate bilo kakvo dodatno pitanje vezano za primjenu ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Nivestim može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Molimo Vas da odmah obavijestite Vašeg ljekara tokom liječenja:

• ako dobijete alergijsku reakciju koja uključuje slabost, pad krvnog pritiska, otežano disanje, oticanje lica (anafilaksa), osip i svrab (urtikarija), oticanje lica, usana, usta jezika ili grla (angioedem) i otežano dišete (dispnea),
• ako počnete da kašljete, imate groznicu i probleme sa disanjem, to mogu biti znaci sindroma akutnog respiratornog distresa (engl. Acute Respiratory Distress Syndrome ARDS),
• ako se kod Vas javi oštećenje funkcije bubrega (glomerulonefritis). Oštećenje funkcije bubrega je zabilježeno kod pacijenata koji su dobijali filgrastim. Odmah pozovite ljekara ako se kod Vas javi nadutost lica i zglobova, krv u mokraći ili braonkasto prebojena mokraća ili ako primijetite da mokrite manje nego obično.
• ako imate neku od navedenih neželjenih reakcija ili kombinaciju bilo koje od sljedećih neželjenih reakcija:
• oticanje ili nadutost, koja može biti povezana sa smanjenim mokrenjem, otežano disanje, oticanje stomaka, osjećaj punoće i opšti osjećaj umora. Ovi simptomi se generalno javljaju brzo.

Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva „sindrom povećane propustljivosti kapilara“ koje uzrokuje isticanje krvi iz malih krvnih sudova unutar organizma i zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje.

• ako imate bilo koju kombinaciju sljedećih simptoma:
• groznicu ili drhtanje, osjećaj velike hladnoće, povišen puls, stanje konfuzije ili dezorijentisanost, nedostatak vazduha, jak bol ili osjećaj nelagodnosti, kao i vlažnu ili znojavu kožu.

Ovo mogu biti simptomi stanja poznatog kao „sepsa” (ili „trovanje krvi”), ozbiljne infekcije sa zapaljenskim odgovorom cijelog tijela koja može biti opasna po život i zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje.

• ako osjetite bol u gornjem lijevom dijelu stomaka (abdomena) ili bol ispod lijevog rebarnog luka ili bol na vrhu ramena, ovi simptomi mogu biti udruženi sa promjenama na slezini [uvećanje slezine (splenomegalija) ili prskanjem (ruptura) slezine],
• ako se liječite zbog teške hronične neutropenije i imate prisustvo krvi u mokraći (hematurija). Vaš ljekar će redovno sprovoditi laboratorijske analize Vašeg urina i u isto vrijeme će kontrolisati vrijednosti proteina u mokraći (proteinurija).

Česta neželjena reakcija filgrastima je bol u mišićima ili kostima (muskuloskeletni bol), koji se može olakšati uzimanjem uobičajenih ljekova protiv bolova (analgetika). Kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji matičnih ćelija ili koštane srži može se javiti bolest odbacivanja transplantiranog organa (engl. Graft versus Host Disease-GvHD) - ovo je reakcija ćelija donora na pacijenta koji dobija transplantat; znaci i simptomi uključuju osip na šakama ili tabanima, ulkuse i ranice u ustima, tankom crijevu, jetri, koži, očima, plućima, vagini i zglobovima.

Kod zdravih donora matičnih ćelija veoma često se viđa porast broja bijelih krvnih zrnaca (leukocitoza) i smanjenje broja krvnih pločica (trombocita). Ovo dovodi do smanjene sposobnosti krvi da se zgrušava (trombocitopenija). Ove vrijednosti će pratiti Vaš ljekar, laboratorijskim testovima krvi.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

smanjenje broja trombocita što smanjuje sposobnost krvi da se zgrušava (trombocitopenija)

niske vrijednosti crvenih krvnih zrnaca u krvi (anemija)

glavobolja

proliv (dijareja)

povraćanje

mučnina

neuobičajeni gubitak ili stanjivanje kose (alopecija)

umor

ranice i oticanje sluzokože digestivnog trakta od usta do anusa (zapaljenje sluzokože)

groznica (pireksija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

zapaljenje disajnih puteva (bronhitis)

infekcija gornjih disajnih puteva

urinarne infekcije

smanjen apetit

problemi sa spavanjem (nesanica)

vrtoglavica

smanjena osjetljivost, posebno na koži (hipoestezija)

utrnulost i peckanje šaka ili stopala (parestezija)

nizak krvni pritisak (hipotenzija)

visok krvni pritisak (hipertenzija)

kašalj

iskašljavanje krvi (hemoptiza)

bol u ustima i grlu (orofaringealni bol)

krvarenje iz nosa (epistaksa)

zatvor (konstipacija)

bol u području usta

povećanje jetre (hepatomegalija)

osip

crvenilo kože (eritem)

grčenje mišića

bol pri mokrenju (dizurija)

bol u grudima

bol

opšta slabost (astenija)

opšte loše stanje (malaksalost)

oticanje šaka i stopala (periferni edemi)

povišene vrijednosti određenih enzima u krvi

promjene rezultata laboratorijskih analiza krvi

reakcija na transfuziju

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

povećan broj bijelih krvnih zrnaca (leukocitoza)

alergijska reakcija (preosjetljivost)

odbacivanje transplantirane koštane srži (reakcija odbacivanja presađenog organa )

visoke vrijednosti mokraćne kiseline u krvi, što može dovesti do gihta (hiperurikemija) (povišena mokraćna kiselina u krvi)

oštećenje jetre uzrokovano začepljenjem malih vena u jetri (venookluzivna bolest)

pluća koja nisu u stanju da na adekvatan način snabdijevaju organizam kiseonikom (respiratorna insuficijencija)

oticanje i/ili nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem)

zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća)

abnormalni rezultati rendgenskog snimanja pluća (infiltrat u plućima)

krvarenje iz pluća (plućna hemoragija)

izostanak resorpcije kiseonika u plućima (hipoksija)

osip sa čvorićima na koži (makulopapularni osip)

oboljenje koje smanjuje gustinu koštane mase, kosti postaju slabije, krhkije i podložnije prelomima (osteoporoza)

reakcija na mjestu primjene injekcije

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

jaki bolovi u kostima, grudima, crijevima ili zglobovima (anemija srpastih ćelija sa krizom)

pojava iznenadne alergijske reakcije koja ugrožava život (anafilaktička reakcija)

bolovi u zglobovima i oticanje zglobova slično gihtu (pseudogiht)

promjena načina na koji tijelo reguliše protok tečnosti u tijelu, što može da dovede do natečenosti (poremećaji volumena tečnosti)

zapaljenje krvnih sudova u koži (kožni vaskulitis)

modre, uzdignute, bolne naslage na koži (promjene na koži) koje zahvataju ekstremitete i nekada predio lica i vrata, sa groznicom (Sweets-ov) sindrom

pogoršanje reumatoidnog artritisa

neuobičajene promjene urina

smanjenje gustine kostiju

zapaljenje aorte (veliki krvni sud koji prenosi krv iz srca u tijelo), vidjeti dio 2.

formiranje krvnih zrnaca izvan koštane srži (ekstramedularna hematopoeza).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED).

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www. cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek Nivestim treba čuvati i transportovati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8ºC. Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric treba čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek Nivestim može biti jednom uzet iz frižidera i ostavljen na sobnoj temperaturi do 25ºC tokom perioda od maksimum 15 dana. Na kraju ovog perioda proizvod se ne smije vratiti u frižider, već se mora baciti.

Ne upotrebljavajte lijek Nivestim ako primijetite da je zamućen ili ako se vide čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Nivestim

• Aktivna supstanca je filgrastim.

Nivestim 12 M.j./0,2 ml rastvor za injekciju/infuziju

Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 60 miliona jedinica (M.j.) (600 mikrograma) filgrastima.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 12 miliona jedinica (M.j.) (120 mikrograma) filgrastima u 0,2 ml rastvora, što odgovara koncentraciji od 0,6 mg/ml.

Nivestim 30 M.j./0,5 ml rastvor za injekciju/infuziju

Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 60 miliona jedinica (M.j.) (600 mikrograma) filgrastima.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 30 miliona jedinica (M.j.) (300 mikrograma) filgrastima u 0,5 ml rastvora, što odgovara koncentraciji od 0,6 mg/ml.

Nivestim 48 Mj/0,5 ml rastvor za injekciju/infuziju

Jedan ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 96 miliona jedinica (M.j.) (960 mikrograma) filgrastima.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 48 miliona jedinica (M.j.) (480 mikrograma) filgrastima u 0,5 ml rastvora, što odgovara koncentraciji od 0,96 mg/ml.

• Pomoćne supstance su: sirćetna kiselina, glacijalna, natrijum hidroksid, sorbitol (E420), polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Nivestim i sadržaj pakovanja

Lijek Nivestim je bistar bezbojan rastvor za injekciju/infuziju.

Nivestim 12 M.j./0.2 ml

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,2 ml rastvora za injekciju/infuziju.

Nivestim 30 M.j./0.5 ml

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora za injekciju/infuziju.

Nivestim 48 M.j./0.5 ml

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I), sa iglom (nerđajući čelik) i štitnikom za iglu, koji sadrži 0,5 ml rastvora za injekciju/infuziju.

Poklopac za iglu sadrži epoksipren, koji je derivat lateksa prirodne gume i može doći u kontakt sa iglom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 napunjenih injekcionih špriceva i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Hospira Zagreb d.o.o.,

Prudnička cesta 60, 10291 Prigorje Brdovečko, Hrvatska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Nivestim, 12 M.j./0.2 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3338 – 3118 od 17.06.2024. godine

Nivestim, 30 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3337 – 3119 od 17.06.2024. godine

Nivestim, 48 M.j./0.5 ml, rastvor za injekciju/infuziju: 2030/24/3339 – 3120 od 17.06.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Uputstva za pacijente o samoubrizgavanju

Ovaj dio sadrži informacije o tome kako možete sami sebi dati injekciju lijeka Nivestim. Važno je da ne pokušavate da date sami sebi injekciju ako Vas tome prethodno nijesu obučili Vaš ljekar ili medicinska sestra. Takođe je važno da odložite špric u (neprobojnu) posudu za odlaganje oštrih predmeta). Ako nijeste sigurni kako da date sami sebi injekciju ili imate bilo kakva dodatna pitanja, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kako da sami sebi ubrizgavamo lijek Nivestim

Lijek Nivestim se obično primjenjuje jednom dnevno injekcijom, obično u potkožno tkivo. Takva injekcija naziva se potkožna injekcija.

Kad naučite da sami sebi dajete injekcije, nećete morati čekati kod kuće medicinsku sestru, niti ćete morati svaki dan da idete u bolnicu ili ambulantu da biste primili injekciju.

Potrebno je da ove injekcije dobijate otprilike u isto vrijeme svakoga dana. Najpogodnija mjesta za injekcije su:

• visoko na butinama,
• stomak, osim područja oko pupka.

Najbolje je da se mjesto davanja injekcije mijenja svakoga dana, kako bi se izbjegao rizik od pojave bola na mjestu davanja injekcije.

Oprema koja Vam je potrebna za davanje

Da biste sebi dali potkožnu injekciju potrebno je da imate sljedeće:

• Nov napunjen injekcioni špric lijeka Nivestim.
• (Neprobojna) posuda za odlaganje oštrih predmeta, za bezbjedno uklanjanje upotrijebljenih špriceva i igala.
• Aseptični tupferi (ako Vam ih je preporučio ljekar ili medicinska sestra)

Kako dajem sebi lijek Nivestim potkožnu injekciju ?

• pokušajte da injekcije sebi dajete otprilike u isto vrijeme svakoga dana.
• Izvadite kutiju sa napunjenim injekcionim špricom lijeka Nivestim iz frižidera i ostavite ga da se ugrije na sobnu temperaturu (oko 25 °C). Za to će biti potrebno 15-30 minuta. Provjerite rok trajanja na pakovanju, da budete sigurni da nije istekao. Vodite računa da Vam posuda za odlaganje oštrih predmeta bude pri ruci.
• Izvadite blister pakovanje sa napunjenim injekcionim špricom iz kutije. Ako se u kutiji nalaze blister pakovanja sa više napunjenih injekcionih špriceva, odvojite blister pakovanje sa jednim napunjenim injekcionim špricom duž perforiranog dijela i vratite preostala blister pakovanja sa napunjenim injekcionim špricevima u kutiju i potom vratite kutiju u frižider.
• Otvorite blister pakovanje sa napunjenim injekcionim špricom tako što ćete odlijepiti poklopac sa blister pakovanja.

Odvojite napunjeni injekcioni špric od blister pakovanja tako što ćete ga uhvatiti za tijelo.

• Nemojte držati špric za sivi poklopac za iglu niti za klip.

Provjerite špric da biste se uvjerili da štitnik za iglu prekriva cijev napunjenog injekcionog šprica. Nemojte gurati štitnik za iglu preko poklopca za iglu prije ubrizgavanja. To može aktivirati ili zablokirati štitnik za iglu. Ako štitnik za iglu prekriva iglu, to znači da je aktiviran.

Provjerite da li je rastvor bistar, bezbojan i bez vidljivih čestica. Nemojte provjeravati lijek gledanjem kroz plastični dio sigurnosnog uređaja.

Provjerite rok trajanja lijeka na naljepnici da biste se uvjerili da nije istekao.

Vodite računa da Vam je (neprobojna) posuda za odlaganje oštrih predmeta pri ruci.

Ostavite napunjeni injekcioni špric da se ugrije na sobnu temperaturu (oko 25 °C). Za to će biti potrebno 1530 minuta.

• Nemojte skidati poklopac za iglu sa šprica dok čekate da se napunjeni injekcioni špric ugrije na sobnu temperaturu.
• Nemojte tresti špric.

1	Štitnik za iglu
2	Poklopac za iglu
3	Lijek
4	Klip

• Nemojte koristiti Nivestim špric:
• Ako je kutija otvorena ili oštećena.
• Ako štitnik za iglu nedostaje, ako je odvojen ili ako je aktiviran.
• Ako je lijek zamućen ili mu se promijenila boja ili ako rastvor sadrži plutajuće čestice.
• Ako djeluje da je bilo koji dio napunjenog injekcionog šprica napukao ili je polomljen ili ako je bilo koja količina tečnosti procurila iz šprica.
• Ako je napunjeni injekcioni špric pao. Napunjeni injekcioni špric može biti polomljen čak i ako lom nije vidljiv.
• Ako poklopac za iglu nedostaje ili nije dobro pričvršćen.
• Ako je istekao rok upotrebe odštampan na naljepnici.

U svim gorenavedenim slučajevima odložite napunjeni injekcioni špric u otpad i upotrijebite novi napunjeni injekcioni špric.

• Pronađite udobno, dobro osvijetljeno mjesto za davanje injekcije i provjerite dozu koja Vam je propisana.
• Temeljno operite ruke sapunom i vodom.
• Držite napunjeni injekcioni špric za tijelo štitnika za iglu tako da je poklopac za iglu usmjeren na gore.
• Nemojte držati za gornji dio klipa, klip ili poklopac za iglu.
• Nemojte nikada povlačiti klip.
• Nemojte skidati poklopac za iglu sa napunjenog injekcionog šprica sve dok ne budete spremni da ubrizgate lijek.
• Skinite poklopac za iglu sa šprica tako što ćete ga držati za cijev i skinuti poklopac za iglu ravno sa šprica i dalje od sebe bez okretanja. Bacite poklopac za iglu. Nemojte vraćati poklopac na iglu. Nemojte pritiskati klip, dodirivati iglu niti tresti špric.
• Špric je sada spreman za upotrebu. Možda ćete primijetiti male vazdušne mjehuriće u špricu. Nije potrebno da ih uklanjate prije ubrizgavanja. Ubrizgavanje rastvora sa prisutnim vazdušnim mjehurićima ne predstavlja opasnost.
• Odlučite gdje ćete ubrizgati lijek Nivestim - nađite mjesto na prednjoj strani stomaka ili prednjoj strani butina. Svaki put izaberite drugo mjesto uboda. Ne birajte za mjesto ubrizgavanja površinu kože ukoliko je osjetljiva, crvena, sa modricama ili ožiljcima. Očistite površinu kože sa aseptičnim tupferima.
• Uhvatite veću površinu kože prstima, vodeći računa da ne dodirnete površinu kože koju ste očistili.
• Drugom rukom držite napunjeni injekcioni špric kao olovku. Ubodite iglu u kožu brzim pokretom, kao da bacate pikado strelicu, pod uglom od otprilike 45o, onako kako je prikazano na slici.
• Malo izvucite klip kako biste provjerili hoće li se u špricu pojaviti krv. Ako u se u špricu pojavi krv, izvadite iglu i ponovo je ubodite je na drugo mjesto. Laganim pritiskom klipa polako ubrizgajte rastvor sve dok se sav sadržaj šprica ne isprazni.
• Nakon ubrizgavanja rastvora, izvadite iglu iz kože.
• Osigurajte zaštitu igle poklopcem u skladu sa instrukcijama u nastavku.
• Nemojte pokušavati da vratite poklopac za iglu. Odložite špric u (neprobojnu) posudu za odlaganje oštrih predmeta.
• Upotrijebljene špriceve držite van dohvata i vidokruga djece
• Upotrijebljene špriceve nikada ne odlažite sa uobičajenim otpadom iz domaćinstva

ZAPAMTITE

Većina ljudi može da nauči da sebi daje potkožne injekcije samostalno, ali ako Vam to predstavlja poteškoću, nemojte se ustručavati da zatražite savjet svog ljekara ili medicinske sestre.

Upotreba aktivnog ultrasigurnog poklopca za iglu lijeka Nivestim 12 M.j./0.2 ml rastvor za injekciju/infuziju

Napunjeni špric ima pričvršćen ultrasigurni aktivni poklopac za iglu radi sprječavanja povreda iglom.

Kada rukujete napunjenim špricem, držite ruke iza igle.

1. Ubrizgajte injekciju gore opisanom tehnikom,

2. Kada završite sa davanjem injekcije, povucite poklopac za iglu unaprijed tako da igla bude potpuno pokrivena (poklopac će da “klikne” na svoje mjesto).

Upotreba ultrasigurnog pasivnog poklopca za iglu lijeka Nivestim 30 M.j./0.5 ml rastvor za injekciju/infuziju i lijeka Nivestim 48 M.j./0.5 ml rastvor za injekciju/infuziju

Napunjeni špric ima pričvršćen pasivni ultrasigurni poklopac za iglu radi sprječavanja povreda iglom.

Kada rukujete napunjenim špricem, držite ruke iza igle.

• Ubrizgajte injekciju gore opisanom tehnikom.
• Potisnite klip dok ne ubrizgate cijelu dozu. Pasivni poklopac za iglu se NEĆE aktivirati dok se ne ubrizga CIJELA doza.
• Izvucite iglu iz kože, a zatim otpustite pritisak na klip i dopustite špricu da klizne prema gore sve dok poklopac ne prekrije cijelu iglu i čvrsto sjedne na mjesto.

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU SAMO MEDICINSKIM ILI ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Lijek Nivestim ne sadrži konzervans. S obzirom na mogući rizik od mikrobiološke kontaminacije, špricevi lijeka Nivestim su namijenjeni samo za jednokratnu upotrebu.

Slučajno izlaganje lijeka Nivestim temperaturama mržnjenja do 24 sata neće uticati na njegovu stabilnost. Napunjeni injekcioni špric može biti otopljen, a potom ponovo stavljen u frižider do dalje upotrebe. Ako je lijek Nivestim bio zaleđen duže od 24 sata ili zamrznut i odmrznut više puta, lijek NE TREBA UPOTREBLJAVATI.

Lijek Nivestim se ne smije razblaživati sa rastvorima natrijum hlorida. Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa dolje navedenim. Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklo i plastične materijale osim razblaženog, kao što je navedeno u nastavku.

Ako je potrebno, lijek Nivestim se može razblažiti u 5% rastvoru glukoze.

Ni u kom slučaju se ne preporučuje primjena rastvora finalnih koncentracija manjih od 0,2 M.j. (2g) / ml.

Prije upotrebe treba vizuelno pregledati rastvor. Upotrebljavatu samo čiste rastvore bez vidljivih čestica. Za pacijente koji se liječe filgrastimom razblaženim do koncentracija ispod 1,5 M.j. (15 g) / ml, rastvoru treba dodati humani serumski albumin (HSA) do finalne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: U finalnoj zapremini rastvora za injekciju od 20 ml, ukupna doza filgrastima manja od 30 M.j. (300g) treba da se daje sa 0,2 ml 20% rastvora humanog albumina.

Kada je razblažen sa 50 mg/ml (5%) rastvorom glukoze za infuziju, filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastikom, uključujući polivinil hlorid (PVC), poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za infuziju tokom 24 sata, ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrijebiti odmah po otvaranju. Ako se ne upotrijebi odmah, uslovi i vrijeme čuvanja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika, a isti ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.