ZARZIO 0.48 mg rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

• Skraćuje dužinu trajanja neutropenije i incidencu febrilne neutropenije kod pacijenata koji su na standardnoj citotoksičnoj hemoterapiji zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma) i skraćuje dužinu trajanja neutropenije kod pacijenata koji su na mijeloablativnoj terapiji nakon koje se radi transplantacija kostne srži, a za koje se smatra da su pod povećanim rizikom od dugotrajne teške neutropenije.

Bezbjednost i efikasnost filgrastima slična je kod odraslih i djece koji dobijaju citotoksičnu hemoterapiju.

• Mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi (PBPC)
• Kod djece i odraslih sa teškim kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom, sa apsolutnim brojem neutrofila (ANC) ≤0.5 x 107/l i ranijim teškim ili rekurentnim infekcijama, dugotrajna primjena filgrastima je indikovana u cilju povećanja broja neutrofila i smanjenja incidence i dužine trajanja poremećaja vezanih za infekciju.
• Terapija perzistentne neutropenije (ANC≤1.0 x 109/l) kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, u cilju smanjenja rizika od bakterijskih infekcija, u situacijama kada je primjena ostalih terapijskih mjera za kontrolu neutropenije ne daje zadovoljavajuće rezultate.

Terapiju filgrastimom treba primjenjivati samo u onkološkom centru sa iskustvom u primjeni hemoterapije i terapije sa G-CSF i ima neophodnu dijagnostičku opremu.

Procedure mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom sa dovoljnim iskustvom na ovom polju i gdje se na pravilan način može vršiti praćenje hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Zarzio je dostupan u jačinama od 30 Mj./0.5 mL i 48 Mj./0.5 mL.

Standardna citotoksična hemoterapija

Preporučena doza filgrastima je 0.5 MU/KG/dan (5 μg/kg/dan). Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemoterapije.

Dnevno doziranje sa filgrastimom treba nastaviti dok se ne prevaziđe očekivani minimalni nivo neutrofila i broj neutrofila vrati na normalne vrijednosti. Nakon standardne hemoterapije solidnih tumora, limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za to potrebno 14 dana terapije. Nakon indukcije i uspostavljanja terapije akutne mijeloidne leukemije terapija može biti značajnije produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primijenjene citotoksične hemoterapije.

Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemoterapiji, prolazni porast broja neutrofila se tipično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju filgrastimom ne treba prekidati prije prolaska očekivanog minimalnog nivoa i vraćanja broja neutrofila na normalne vrijednosti. Ne preporučuje se prerani prekid terapije filgrastimom, prije vremena očekivanog minimalnog niovoa neutrofila.

Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji kostne srži

Preporučena početna doza filgrastima je 1.0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan). Prva doza filgrastima primjenjuje se najmanje 24 sata nakon infuzije kostne srži.

Prilagođavanje doze: Čim se dođe do najnižeg nivoa neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na sljedeći način:

Mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi (PBPC)

Pacijenti na mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj transplantaciji PBPC

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC kada se primjenjuje kao monoterapija je 1.0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Shema leukofereze: 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana su najčešće dovoljne. U drugim situacijama, mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Doziranje filgrastimom treba održavati do posljednje leukofereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne hemoterapije je 0.5 MU/KG/dan (5μg/kg/dan) svakoga dana, počevši od prvog dana nakon završetka hemoterapije do prolaska očekivanog minimalnog nivoa neutrofila i vraćanja broja neutrofila na normalne vrijednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom perioda porasta ANC od <1.0 x 109/l do >5.0 x 109/l. Kod pacijenata koji nisu bili na dugotrajnoj hemoterapiji, najčešće je dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se dodatne leukofereze.

Ne postoje ranije randomizirana poređenja dvije preporučene metode mobilizacije (filgrastim kao monoterapija ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom hemoterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja između pacijenata i između rezultata laboratorijskih analiza CD34+ ćelija znači da je teško direktno poređenje različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob.

Zdravi donori prije alogene transplantacije PBPC

Prilikom mobilizacije PBPC kod zdravih donora prije alogene transplantacije PBPC, filgrastim treba primijeniti u dozi od 1.0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6. dana, ako je potrebno, radi sakupljanja 4 x 106 CD34+ ćelija/kg tjelesne težine primaoca.

Teška hronična neutropenija

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1.2 MU/kg/dan (12 μg/kg/dan) u jednoj dozi ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklična neutropenija

Preporučena početna doza je 0.5 MU/KG/dan (5 μg/kg/dan) u jednoj dozi ili u podijeljenim dozama.

Prilagođavanje doze

Filgrastim treba primjenjivati svakoga dana do postizanja i održavanja broja neutrofila više od 1.5 x 109/l. Kada se postigne odgovor, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu održavanja ove vrijednosti. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena radi održavanja odgovarajućeg broja neutrofila.

Nakon 1-2 nedjelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može individualno prilagođavati svake 1-2 nedjelje radi održavanja prosječnog broja neutrofila između 1.5 x 109/l i 10 x 109/l. Shema bržeg porasta doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na terapiju, potpun odgovor postignut je dozama ≤ 2.4 MU/kg/dan (24 μg/kg/dan). Nije utvrđena bezbjednost dugotrajne primjene filgrastima u dozi > 2.4 MU/kg/dan (24 μg/kg/dan) kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.

HIV infekcija

Korekcija neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0.1 MU/KG/dan (1 μg/kg/dan) svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0.4 MU/kg/dan (4 μg/kg/dan), do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ACN > 2.0 x 109/l). U kliničkim studijama, pri primjeni ovih doza kod >90% pacijenata se javlja odgovor i korekcija neutrofila se postiže u prosjeku za 2 dana.

Kod malog broja pacijenata (<10%), bile su potrebne doze do 1.0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) radi postizanja korekcije neutrofila.

Održavanje normalnog broja neutrofila

Kada se postigne korekcija neutrofila, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu održavanja broja neutrofila. Preporučuje se prilagođavanje početne doze na 30 MU/dan (300 μg/dan), svaki drugi dan. Može biti potrebno kasnije prilagođavanje doze, u zavisnosti od ANC pacijenta, radi održavanja broja neutrofila > 2.0 x 109/l. U kliničkim studijama, doziranje sa 30 MU/dan (300 μg/dan) od 1-7 dana nedjeljno bilo je potrebno radi održavanja broja neutrofila ACN > 2.0 x 109/l, sa srednjom učestalošću primjene doza od 3 dana nedjeljno. Može biti potrebna dugotrajna primjena radi održavanja ACN> 2.0 x 109/l.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega/jetre

Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega pokazale su da filgrastim pokazuje sličan farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabilježen kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i karcinomom

U kliničkim studijama 65% pacijenata liječenih zbog teške hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne grupe, koju uglavnom čine pacijenti sa kongenitalnom neutropenijom, dokazana je efikasnost. Nije bilo razlika u profilu bezbjednosti između pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom i odraslih.

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbjednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i djece koji su dobijali citotoksičnu hemoterapiju.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao kod odraslih koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemoterapiju.

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj starijih pacijenata. Nisu sprovedene specifične studije kod ove grupe pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za ove pacijente.

Način primjene

Standardna citotoksična terapija

Filgrastim se može primjenjivati svakoga dana kao subkutana injekcija ili, alternativno, svakoga dana kao intravenska infuzija tokom 30 minuta. Za detaljnija uputstva o razblaženju sa rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) prije infuzije, vidjeti odjeljak 6.6. U većini slučajeva je poželjna subkutana primjena. Postoje dokazi iz studije primjene jedne doze da intravenska primjena lijeka može skratiti dužinu trajanja efekta. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja nije jasan. Izbor načina primjene trebalo bi da zavisi od individualnih kliničkih okolnosti. U randomiziranim kliničkim studijama, bile su primijenjene subkutane doze od 23 MU/m²/dan (230 μg/ m²/dan) ili radije 0.4- 0.84 MU/kg/dan (4- 8.4 μg/kg/dan)

Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji kostne srži

Filgrastim se primjenjuje kao intravenska kratkotrajna infuzija tokom 30 minuta ili kao subkutana ili intravenska kontinuirana infuzija tokom 24 sata, u oba slučaja nakon razblaženja u 20 ml rastvora glukoze 50 mg/ml (5%). Za detaljnija uputstva o razblaženju sa rastvorom glikoze 50mg/ml (5%), vidjeti odjeljak 6.6.

Mobilizacija PBPC

Subkutana injekcija.

Za mobilizaciju PBPC kod pacijenata koji su na mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autologoj PBPC transplantaciji preporučena doza filgrastima može se takođe primijeniti kao 24-časovna subkutana kontinuirana infuzija. Za infuziju filgrastim treba razblažiti u 20 ml rastvora glukoze 50 mg/ml (5%). Za detaljnija uputstva o razblaženju sa rastvorom glikoze 50mg/ml (5%), vidjeti odjeljak 6.6.

Teška hronična neutropenija/ HIV infekcija

Subkutana injekcija.

Preosjetljivost na filgrastim ili bilo koji sastojak lijeka.

Posebna upozorenja

Filgrastim ne bi trebalo primjenjivati radi povećanja doze citotoksične terapije iznad standardnog režima doziranja (vidjeti ispod).

Filgrastim ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmann-ov sindrom) i abnormalnom citogenetikom (vidjeti ispod).

Standardna citotoksična hemoterapija

Maligni rast ćelija

S obzirom da su ispitivanja pokazala da G-CSF mogu podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro potrebno je uzeti u obzir sljedeća upozorenja.

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima. Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza hronične mijeloidne leukemije sa blastnom transformacijom i akutne mijeloidne leukemije (AML).

Usljed ograničenih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene kod pacijenata sa sekundarnom AML, filgrastim treba primjenjivati sa oprezom.

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod de novo pacijenata starijih od 55 godina sa dobrim citogenetskim nalazom [t (8;21), t(15;17) i inv (16)].

Leukocitoza

Broj leukocita od 100 x 109/l ili veći uočen je kod manje od 5% pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0.3 MU/kg/dan (300 μg/kg/dan). Nisu prijavljeni neželjeni efekti koji su direktno doprinijeli ovim vrijednostima leukocita. Međutim, s obzirom na potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom potrebno je u redovno određivati broj leukocita. Ako broj leukocita premaši 50 x 109/l nakon očekivanog minimalnog nivoa, odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, ako tokom perioda primjene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita bude veći od 70 x 109/l, terapiju treba prekinuti ili smanjiti dozu filgrastima.

Rizik udružen sa povećanim dozama hemoterapije

Potreban je poseban oprez kod primjene filgrastima kod pacijenata na hemoterapiji visokim dozama s obzirom da nema dokaza o boljem efektu na ishod liječenja maligniteta i pojačane doze hemoterapeutskih ljekova može dovesti do povećanja toksičnosti uključujući kardijalne, pulmonalne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak karakteristika lijeka primijenjenog hemoterapeutskog lijeka).

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalu zbog mijelosupresivne hemoterapije. Zbog mogućnosti dobijanja viših doza hemoterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kada se, kao monoterapija ili u kombinaciji, primjenjuju hemoterapeutski ljekovi za koje se zna da uzrokuje tešku trombocitopeniju.

Pokazano je da primjena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i mijeloablativne hemoterapije.

Ostale posebne mjere opreza

Nisu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata značajnim smanjenjem broja matičnih ćelija mijeloidne loze. Filgrastim primarno deluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenjem broja matičnih ćelija mijeloidne loze, odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa opsežnom radioterapijom ili hemoterapijom ili onih sa tumorskom infiltracijom kostne srži).

Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GVHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije kostne srži (vidjeti odjeljak 5.1).

Mobilizacija PBPC

Ranija izloženost citotoksičnom lijeku

Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji, nakon čega su dobijali filgrastim radi mobilizacije PBPC, možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju ovih ćelija koja je potrebna za postizanje preporučene minimalne vrijednosti (≥2.0 x 106 CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj mjeri.

Neki citotoksični ljekovi imaju posebnu toksičnost na matične ćelije hematopoeze i mogu negativno uticati na njihovu mobilizaciju. Kada se ljekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin primjenjuju tokom dužeg vremenskog perioda prije pokušaja mobilizacije matičnih ćelija, mogu dovesti do smanjenja broja matičnih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim, pokazano je da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji matičnih ćelija. Kada se planira transplantacija PBPC savjetuje se planiranje procedure mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih matičnih ćelija kod ovih pacijenata prije primjene hemoterapije visokim dozama. Ako broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mjereno gore navedenim kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne zahtijevaju potporu matičnih ćelija.

Procjena dobijenih matičnih ćelija

U procjeni broja matičnih ćelija dobijenih kod pacijenata liječenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode kvantifikacije. Rezultati analize protočne citometrije broj CD34+ ćelija varirao je u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena, i zbog toga je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se baziraju na studijama drugih laboratorija.

Statistička analiza odnosa broja ponovno unetih CD34+ ćelija i brzine oporavka trombocita nakon hemoterapije visokim dozama ukazuju na složen ali stabilan odnos. Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥2.0 x 106 CD34+ ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajućeg hematološkog oporavka.

Zdravi donori prije alogene transplantacije PBPC

Mobilizacija PBPC ne dovodi do direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizacija PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih ćelija vodeći računa o hematološkim vrednostima i infektivnim bolestima.

Bezbjednost i efikasnost filgrastima nije procijenjena kod zdravih donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.

Prolazna trombocitopenija (broj trombocita <100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga, prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio <50 x 109/l i smatra se posljedicom leukofereze. Ako je potrebna više od jedne leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti na donore sa brojem trombocita <100 x 109/l prije leukofereze; generalno, aferezu ne treba sprovoditi ako je broj trombocita <75 x 109/l.

Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu terapiju ili imaju neki od poznatih poremećaja hemostaze.

Ako vrijednosti leukocita porastu na >70 x 109/l, primjenu filgrastima treba prekinuti ili smanjiti dozu lijeka koja se primjenjuje.

Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pažljivo pratiti dok se hematološki parametri ne vrate na normalu.

Kod zdravih donora nakon primjene G-CSF uočena je prolazna citogenetska modifikacija. Nije poznat značaj ovih promjena.

U toku je dugotrajno praćenje bezbjednosti kod donora. Ipak, ne može se isključiti rizik od nastajanja malignog mijeloidnog klona. Preporučuje se da centri za aferezu sprovode sistemsko bilježenje i praćenje donora matičnih ćelija tokom najmanje 10 godina kako bi se osigurao dugotrajni nadzor.

Kod zdravih donora i pacijenata nakon primjene G-SCF su prijavljeni česti ali generalno asimptomatski slučajevi splenomegalije i veoma rijetki slučajevi rupture slezine. Neki slučajevi rupture slezine bili su fatalni. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezine (npr. klinička ispitivanja, ultrazvuk). Kod donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem lijevom kvadrantu abdomena ili bol na vrhu ramena u diferencijalnoj dijagnozi treba uzeti u obzir i rupturu slezine.

U post-marketinškom ispitivanju, veoma rijetko su kod zdravih pacijenata prijavljena pulmonalna neželjena dejstva (hemoptizije, pulmonalna hemoragija, pulmonalni infiltrati, dispneja i hipoksija). U slučaju suspektnog ili potvrđenog pulmonalnog neželjenog dejstva, treba uzeti u obzir prekid terapije filgrastimom i sprovođenja adekvatnog liječenja pacijenta.

Primaoci alogenih PBPC mobilisanih filgrastimom

Dosadašnji podaci ukazuju na to da imunološke interakcije između alogenog PBPC grafta i primaoca mogu biti udružene sa povećanim rizikom od akutne i hronične GVHD, u poređenju sa transplantacijom kostne srži.

Teška hronična neutropenija

Broj krvnih ćelija

Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita, naročito tokom prvih nedjelja terapije filgrastimom. Kod pacijenata kod kojih se razvije trombocitopenija, t.j. broj trombocita je stalno <100,000/mm³ treba razmisliti povremeni prekid ili smanjenje doze filgrastima.

Javljaju se i promjene broja drugih krvnih elemenata, uključujući anemiju i prolazni porast prekursora mijeloidne loze, što zahtijeva pažljivo praćenje broja ćelija krvi.

Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma

Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije radi razlikovanja od ostalih hematoloških poremećaja kao što je aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Prije započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu analizu krvne slike sa određivanjem broja trombocita i procjenom morfologije kostne srži i kariotipa.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma ili leukemije bila je mala (u prosjeku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na pacijente sa kongenitalnom neutropenijom. Mijelodisplastični sindrom i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primjenom filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata koji su na početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, uključujući monozomiju 7. Ako se kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom razvije abnormalna citogenetika, potrebno je pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi nastavka terapije. Ako se javi mijelodisplastični sindrom ili leukemija terapiju filgrastimom treba prekinuti. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka citogenetskim abnormalnostima, mijelodisplastičnom sindromu ili leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno (u prosjeku na svakih 12 mjeseci) vrše ispitivanja morfologije i citogenetike kostne srži.

Ostale posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je virusna infekcija.

Direkti efekat terapije filgrastimom je uvećanje jetre. U studijama je dokumentovano da 31% pacijenata ima palpabilnu splenomegaliju. Povećanje zapremine, mjereno radiografski, javlja se veoma rano tokom terapije filgrastimom i pokazuje sklonost stagnaciji. Zabilježeno je da smanjenje doze usporava ili zaustavlja dalji rast jetre, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija. Potrebno je redovno procijenjivati veličinu slezine. Abdominalna palpacija bi trebalo da bude dovoljna za otkrivanje uvećanja slezine.

Kod malog broja pacijenata javlja se hematurija/proteinurija. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih pojava.

Nije utvrđena bezbijednost i efikasnost primjene filgrastima kod neonatusa i pacijenata sa autoimunom neutropenijom.

HIV infekcija

Broj krvnih ćelija

ANC treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nedjelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na početnu dozu filgrastima veoma naglo i sa značajnim porastom broja neutrofila. Preporučuje se da se ANC određuje svakodnevno tokom prva 2-3 dana primjene filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ANC određuje najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dve nedjelje i kasnije jednom nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje tokom održavanja terapije. Tokom povremenog doziranja sa 30 MU/dan (300 μg/dan) filgrastima, vremenom može doći do značajnih odstupanja ANC. U cilju određivanja pojedinačnog minimuma ili minimalnog nivoa za ANC, preporučuje se da se uzorci krvi za određivanje ANC uzimaju neposredno prije svakog planiranog doziranja filgrastimom.

Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih ljekova

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalih usljed mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti primanja većih doza ili većeg broja ovih ljekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti pod većim rizikom od nastanka trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja krvnih ćelija (vidjeti gore).

Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom

Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje infiltriraju kostnu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama koje infiltriraju kostnu srž ili malignitetom, uzeti u obzir primjenu adekvatne terapije za liječenje osnovne bolesti istovremeno sa primjenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nisu dovoljno ispitani efekti filgastrima na neutropeniju nastalu kao posljedica infekcije koja infiltrira kostnu srž ili maligniteta.

Ostale posebne mjere opreza

Rijetki slučajevi pulmonalnih neželjenih dejstava, naročito intersticijalna pnumonija, prijavljeni su poslije primjene G-CSF (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti sa skorašnjom pulmonalnom infiltracijom ili pneumonijom mogu biti pod povećanim rizikom. Pojava pulmonalnih znaka, kao što je kašalj, groznica i dispneja sa radiološkim znacima pulmonalne infiltracije i pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom distres sindromu kod odraslih (ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji podležu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 mjeseci, može biti potrebno praćenje gustine koštane mase.

Kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljeni su slučajevi pojave krize srpastih ćelija, koje su u nekim slučajevima bile fatalne. Potrebno ja da ljekari budu oprezni kada uzimaju u obzir primjenu filgrastima kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija i da primjenjuju lijek samo nakon pažljive procjene potencijalnog rizika i koristi primjene filgrastima.

Povećana hematopoetska aktivnost kostne srži kao odgovor na terapiju faktorima rasta bila je povezana sa prolaznim pozitivnim nalazima na snimcima kostiju, što je potrebno uzeti u obzir kada se ovakvi snimci interpretiraju.

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja fruktozne netolerancije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Nije do kraja procijenjena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima istog dana kada i mijelosupresivna citotoksična hemoterapija. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu hemoterapiju, primjena filgrastima se ne preporučuje u periodu od 24 sata prije do 24 sata nakon hemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju na to da se neutropenija može pogoršati.

U kliničkim studima nisu još uvek ispitane moguće interakcije sa ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima.

S obzirom da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, vjerovatno će potencirati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je ona štetna.

Nema odgovarajućih podataka o primjene filgrastima kod trudnica. Postoje izveštaji u literaturi gde je pokazan transplacentalni prelazak filgrastima kod trudnica. Nema dokaza iz studija kod pacova i kunića da je filgrastim teratogen. Kod kunića je uočen veća učestalost gubitka embriona, ali nisu zabilježene malformacije.

Tokom trudnoće, mora se procijeniti mogući rizik primjene filgrastima kod fetusa u odnosu na očekivanu terapijsku korist.

Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u majčino mlijeko, pa se primjena ovog lijeka tokom dojenja ne preporučuje.

Filgrastim ne utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva filgrastima su blagi do umjereni muskuloskeletni bolovi koji se javljaju kod više od 10% pacijenata. Kontrola muskuloskeletnog bola se najčešće postiže primjenom standardnih analgetika.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (≥1/10)

Česta (≥1/100 do <1/10)

Povremena (>1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000)

Veoma rijetka (<1/10,000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Nisu utvrđeni efekti predoziranja filgrastimom.

Farmakoterapijska grupa:

faktori stimulisanja kolonije (citokini)

ATC kod:

L03AA02

Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz kostne srži. Lijek Zarzio® sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) koji uzrokuje značajan porast broja neutrofila periferne krvi tokom 24 sata, sa malim porastom broja monocita. Kod nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može takođe uzrokovati mali porast broja cirkulišućih eozinofila i bazofila u odnosu na bazične vrijednosti; kod nekih od ovih pacijenata eozinofilija i bazofilija mogu postojati i prije terapije. Porast broja neutrofila je dozno zavistan pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju kako je pokazano u testovima hemotaksične i fagocitne funkcije. Nakon završetka terapije filgrastimom, broj cirkulišućih neutrofila se smanjuje za 50% tokom 1-2 dana i vraća na normalne vrijednosti tokom 1-7 dana. Kao i kod ostalih hematopoetskih faktora rasta, G-CSF stimuliše in vitro humane endotelne ćelije, koje imaju specifične receptore za G-CSF. Prema tome, pokazano je da G-CSF indukuje funkcije endotelnih ćelija koje su povezane sa angiogenezom. Pored toga, pokazano je da G-SCF povećava migraciju neutrofila kroz vaskularni endotel.

Primjena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemoterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i dužine trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Terapija filgrastimom značajno smanjuje dužinu trajanja febrilne neutropenije, primjene antibiotika i hospitalizaciju nakon indukcije hemoterapije akutne mijeloidne leukemije ili mijeloablativne terapije praćene transplantacijom kostne srži. Incidenca groznice i dokumentovane infekcije nije bila smanjena ni u jednom od tih slučajeva. Dužina trajanja groznice nije bila smanjena kod pacijenata na mijeloablativnoj terapiji praćenoj transplantacijom kostne srži.

Primjena filgrastima kao monoterapije ili nakon hemoterapije, mobiliše hematopoetske prekursorne ćelije u perifernu krv. Ovi autologi PBPC mogu se prikupiti i primijeniti nakon citotoksične terapije visokom dozom, ili umjesto ili zajedno sa transplantacijom kostne srži. Infuzija PBPC ubrzava hematopoetski oporavak , što je dovelo do značajnog smanjenje trajanja rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebe za transfuzijom trombocita.

Jedna retrospektivna Evropska studija koja je procjenjivala primjenu G-SCF nakon alogene transplantacije kostne srži kod pacijenata sa akutnom leukemijom ukazala je na povećani rizik od GVHD, mortalitet vezan za terapiju (TRM) i mortalitet kada je primijenjen G-CSF. U odvojenoj retrospektivnoj internacionalnoj studiji kod pacijenata sa akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom, nije uočen efekat na rizik od GVHD, TRM i mortalitet. Meta analize studija alogene transplantacije, koje su uključivale rezultate 9 prospektivnih randomizranih ispitivanja, 8 retrospektivnih studija i 1 studiju kontrolisanog slučaja, nisu zabilježile efekat na rizike od akutnog GVHD, hroničnog GVHD ili mortaliteta na početku terapije.

a Analizu čine studije koje uključuju transplantacije kostne srži tokom ovog perioda; u nekim studijama je korišćen GM-CSF

b Analizu čine pacijenti sa transplantacijom kostne srži tokom ovog perioda

Primjena filgrastima u mobilizaciji PBPC kod zdravih donora prije alogene PBPC transplantacije

Kod zdravih donora, primjena 1 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) subkutano tokom 4-5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje ≥4 x 106 CD34+ čelija/kg tjelesne težine primaoca kod većine donora, nakon dvije leukofereze.

Kada se kod pacijenata koji su primili alogeno mobilisane PBPC primjeni filgrastim dolazi do mnogo bržeg hematološkog oporavka, što dovodi do značajnog skraćenja vremena potrebnog za oporavak nepodržavanih trombocita, u poređenju sa alogenom transplantacijom kostne srži.

Primjena filgrastima kod djece ili odraslih sa teškom hroničnom neutropenijom (teška kognitivna, ciklična i idiopatska neutropenija) indukuje stalni porast apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi, time i smanjenje infekcija i sa njima povezanih komplikacija.

Primjena filgrastima kod pacijenata sa HIV infekcijom održava normalan broj neutrofila i omogućava doziranje antivirusnih i/ili ostalih mijelosupurativnih lijekova prema shemi. Nema dokaza da kod pacijenata sa HIV infekcijom liječenih filgrastimom dolazi do povećanja replikacije HIV virusa.

Randomizirane, dvostruko-slijepe, jednokratno i višestruko dozne, prelazne studije kod 146 dobrovoljaca pokazale su da se farmakokinetički profil lijeka Zarzio mogao porediti sa referentnim lijekom nakon subkutane i intravenske primjene.

Resorpcija

Jednokratna subkutana doza 0.5 MU/kg (5 μg/kg) dovela je do postizanja maksimalne serumske koncentracije nakon tmax od 4.5 ± 0.9 sati (srednja vrijednost ± SD).

Distribucija

Volumen distribucije u krvi je u prosjeku 150 ml/kg. Nakon subkutane primjene preporučenih doza, serumske koncentracije održavale su se iznad 10 ng/ml tokom 8-16 sati. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bilo da se primijene intravenski ili subkutano.

Eliminacija

Eliminacija filgrastima je ne-linearna u odnosu na dozu, serumski klirens opada sa povećanjem doze. Čini se da se filgrastim najvećim dijelom eliminiše neutrofil posredovanim klirensom, koji biva saturisan pri većim dozama. Međutim, serumski klirens se povećava nakon ponavljanog doziranja dok broj neutrofila raste. Srednje serumsko poluvrijeme eliminacije (t1/2) filgrastima nakon jednokratnog subkutanog doziranja bilo je između 2.7 sati (1.0 MU/kg, 10 μg/kg) i 5.7 sati (0.25 MU/kg, 2.5 μg/kg) i nakon 7 dana doziranja bilo je produženo na 8.5-14 sati.

Kontinuirana infuzija filgrastima tokom perioda do 28 dana, kod pacijenata koji se oporavljaju od autologe transplantacije kostne srži, nije pružila dokaze o akumulaciji lijeka i poređenih poluvremena eliminacije.

Svi pretklinički podaci od značaja za ljekara se već nalaze u drugim odjeljcima ovog Sažetka karakteristika lijeka.

Glutaminska kiselina

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekciju

Lijek Zarzio® ne smije se razblaživati sa rastvorom natrijum-hlorida.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim lijekovima osim onih koji su pomenuti u odjeljku 6.6.

Razblaženi filgrastim može se adsorbovati na staklene i plastične materijale, osim ako se ne razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) (vidjeti odjeljak 6.6).

36 mjeseci.

Nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi je dokazana tokom 24 časa pri temperaturi od 2ºC- 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene su odgovornost onoga ko lijek primjenjuje i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata, na temperaturi 2ºC- 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odgovarajućim aseptičnim uslovima.

Lijek čuvati u frižideru (2ºC- 8ºC).

Lijek čuvati u napunjenom injekcionom špricu u spoljašnjoj kutiji, radi zaštite od svjetlosti.

U okviru roka upotrebe i u svrhu ambulantne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz frižidera i čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 25 ºC) tokom jednog perioda od 72 sata. Na kraju ovog perioda lijek se ne smije vraćati ponovo u frižider i mora se ukloniti.

Za uslove čuvanja razblaženog rastvora, vidjeti odjeljak 6.3.

Napunjeni injekcioni špric (staklo tip I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik), sa ili bez zaštitne kapice, sadrži 0,5 ml rastvora.

Pakovanje sadrži 1 napunjeni injekcioni špric.

Rastvor treba vizuelno ispitati prije upotrebe. Treba koristiti samo bistar rastvor bez čestica. Slučajno izlaganje temperaturama mržnjenja ne utiče štetno na stabilnost lijeka Zarzio.

Lijek ne sadrži konzervans. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, napunjeni injekcioni špricevi lijeka Zarzio® su samo za jednokratnu upotrebu.

Razblaženje prije primjene (po izboru)

Ako je potrebno, lijek Zarzio® može se razblažiti u rastvoru glukoze 50 mg/ml (5%).

Nikako se ne preporučuje razblaženje do konačne koncentracije <0.2 MU/ml (2 μg/ml).

Kod pacijenata koji se liječe filgrastimom koncentracije <1.5 MU/ml (15 μg/ml), potrebno je dodati humane serumske albumine (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: U konačnoj zapremini od 20 ml, ukupne doze filgrastima manje od 30 MU/ml (300 μg/ml) treba primijeniti sa 0,2 ml rastvora HSA 200 mg/ml (20%).

Kada se razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%), filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastikom, uključujući polivinilhlorid, poliolefin (kopolimer sastavljen od polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa zaštitnom kapicom za iglu

Zaštitna kapica za iglu se navlači preko igle nakon injiciranja u cilju sprečavanja povrede od uboda igle. Ovo ne utiče na normalno rukovanje špricem. Pritiskajte klip polako i ravnomerno dok cjelokupna doza ne bude ubrizgana i klip se više ne može potiskivati. Dok još vršite pritisak na klip, izvadite špric. Zaštitna kapica će se prevući preko igle kada se špric izvadi.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica bez zaštitne kapice za iglu

Primijenite dozu prema standardnom protokolu.

Odlaganje

Neupotrebljeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.