NEUPOGEN® 48 Mj./0.5ml rastvor za injekciju/infuziju

Neupogen je indikovan za skraćivanje trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije kod pacijenata liječenim utvrđenom citotoksičnom hemoterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i za skraćivanje trajanja neutropenije i njenih kliničkih posljedica kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji poslije koje se radi transplantacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Neupogen su slični kod odraslih i kod djece koji primaju citotoksičnu hemoterapiju.

Neupogen je indikovan za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC).

Dugoročna primjena lijeka Neupogen je indikovana kod pacijenata, djece i odraslih, sa teškom urođenom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) 0,5 x 109/L i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila i smanji incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.

Neupogen je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN 1,0 x 109/L) kod pacijenata u uznapredovalom stadijumu HIV infekcije, da se smanji rizik od bakterijske infekcije, kada drugi načini za liječenje neutropenije nijesu primjereni.

Utvrđena citotoksična hemoterapija

Preporučena doza lijeka Neupogen iznosi 0,5 Mj. (5g)/kg/dan. Prva doza lijeka Neupogen ne smije se primijeniti u toku prva 24 časa nakon primjene citotoksične hemoterapije. Neupogen se može primjenjivati kao subkutana injekcija jednom dnevno ili kao intravenska infuzija razblažena 5%-tnim rastvorom glukoze jednom dnevno tokom 30 minuta (Pogledajte dio 6.6). U većini slučajeva prednost se daje subkutanom načinu primjene. Iz jedne studije primjenom pojedinačnih doza dobijeni su dokazi da intravenski način primjene može da skrati trajanje dejstva. Klinička relevantnost ovog nalaza za ponovljeno doziranje nije jasna. Izbor načina davanja treba da zavisi od kliničkih okolnosti za svakog pojedinog pacijenta. U randomizovanim kliničkim studijama, korišćena je subkutana doza od 230 µg/m2/dan (4.0 do 8.4 µg/kg/dan).

Svakodnevnu primjenu lijeka Neupogen treba nastaviti sve dok se ne postigne minimalni očekivani nivo neutrofila, a zatim i nivo u okviru referentnih vrijednosti. Po utvrđenoj hemoterapiji za solidne tumore, limfome i limfoidnu leukemiju, očekuje se da terapija koja je potrebna da se ispune ovi kriterijumi traje do 14 dana. Po indukcionoj i konsolidujućoj terapiji za akutnu mijeloidnu leukemiju trajanje terapije može da bude znatno duže (do 38 dana) zavisno od tipa, doze i režima primijenjene citotoksične hemoterapije.

Kod pacijenata koji primaju citotoksičnu hemoterapiju, prolazni porast broja neutrofila se tipično viđa jedan do dva dana po uvođenju terapije lijekom Neupogen. Međutim, za održani terapijski odgovor, terapiju lijekom Neupogen ne treba obustavljati prije nego što očekivana najniža tačka ne prođe, i broj neutrofila ne poraste do normalnog nivoa. Ne savjetuje se prerano obustavljanje terapije lijekom Neupogen, prije nego što prođe vrijeme kada se očekuje da broj neutrofila bude na najnižem nivou.

Primjena kod pacijenata koji primaju mijeloablativnu terapiju poslije koje slijedi transplantacija koštane srži

Kod pacijenata koji primaju mijeloablativnu terapiju poslije koje slijedi transplantacija koštane srži, preporučena početna doza lijeka Neupogen iznosi 1,0 Mj. (10 g)/kg/dan i primjenjuje se tokom 30 minuta ili kao 24-satna intravenska infuzija, ili 1,0 Mj.(10 g)/kg/dan kao kontinuirana 24-satna subkutana infuzija. Neupogen treba razblažiti sa 20 ml 5%-tnog rastvora glukoze (Pogledajte dio 6.6).

Prvu dozu lijeka Neupogen ne treba dati prije isteka 24 časa nakon primjene citotoksične hemoterapije, ali u roku od 24 časa po infuziji koštane srži.

Kada se dostigne najniži nivo broja neutrofila, dnevnu dozu lijeka Neupogen treba titrirati u odnosu na neutrofilni odgovor, na sljedeći način:

Mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod pacijenata koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji poslje koje slijedi autologna transplantacija progenitorskih ćelija periferne krvi

Preporučena doza lijeka Neupogen za mobilizaciju PBPC kada se koristi sam iznosi 1,0 Mj. (10 g)/kg/dan i daje kao kontinuirana 24-satna subkutana infuzija ili subkutana injekcija jednom dnevno tokom 5 do 7 dana. Za infuziju lijek Neupogen treba razblažiti sa 20 ml 5%-tnog rastvora glukoze (Pogledajte dio 6.6). Određivanje vremena za leukaferezu: često je dovoljno jedna do dvije leukafereze petog i šestog dana. U drugim okolnostima mogu biti neophodne i dodatne leukafereze. Doziranje lijeka Neupogen treba održavati sve do poslednje leukafereze.

Preporučena doza lijeka Neupogen za mobilizaciju PBPC po mijelosuprsivnoj hemoterapiji iznosi 0,5Mj. (5 g)/kg/dan i daje se svakodnevno kao subkutana injekcija od prvog dana do okončanja hemoterapije sve dok se ne prođe očekivani minimalni nivo broja neutrofila i broj neutrofila ne poraste do normalnog nivoa. Lukaferezu treba raditi tokom perioda kada ABN raste sa <0,5 x 109/L do > 5,0 x 109/L. Za pacijente koji nijesu imali ekstenzivnu hemoterapiju, jedna leukafereza je obično dovoljna. U drugim okolnostima, preporučuju se dodatne leukafereze.

Mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod normalnih davalaca prije alogene transplantacije progenitorskih ćelija periferne krvi

Za mobilizaciju PBPC kod normalnih davalaca, Neupogen treba primjenjivati u dozi od 10 g/kg/dan subkutano tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba započeti petog dana i nastaviti do šestog ako je potrebno da se prikupi 4 x 106 CD34+ ćelija/kg tjelesne mase primaoca.

Pacijenti s teškom hroničnom neutropenijom (THN)

Urođena neutropenija: preporučena početna doza je 1,2 Mj. (12g)/kg/dan subkutano kao pojedinačna doza ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklična neutropenija: preporučena početna doza je 0,5 Mj.(5g)/kg/dan subkutano kao pojedinačna doza ili u podijeljenim dozama.

Podešavanje doze: Neupogen treba primjenjivati svakodnevno kao subkutane injekcije sve dok broj neutrofila ne dostigne i ne održava se na nivou preko 1,5 x 109/L. Kada se postigne odgovor, treba da se utvrdi i minimalna djelotvorna doza za održavanje ovog nivoa. Za održavanje odgovarajućeg broja neutrofila neophodno je dugoročno svakodnevno davanje. Nakon jedne do dvije nedjelje terapije, inicijalna doza se može udvostručiti ili prepoloviti, zavisno od odgovora pacijenta. Poslije toga, doza se može individualno podešavati na svakih nedjelju ili dvije dana, da se održava prosječni broj neutrofila na između 1,5 x 109/L i 10 x 109/L. Može se pokušati sa bržim povećavanjem doze kod pacijenata koji se javljaju sa teškim infekcijama. U kliničkim studijama 97% pacijenata koji su reagovali imali su potpuni odgovor u dozama od 24 g/kg/dan. Dugoročna bezbjednost davanja lijeka Neupogen u dozama preko 24 g/kg/dan kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Ostali podaci

Terapiju lijekom Neupogen treba primjenjivati samo u saradnji sa onkološkim centrom koji ima iskustva u terapiji G-CSF i hematologiji, i uz to ima neophodne dijagnostičke uslove. Postupke mobilizacije i afereze treba raditi u saradnji sa onkološkim i hematološkim centrom koji ima prihvatljivo iskustvo u ovoj oblasti i gdje se na odgovarajući način može sprovoditi praćenje hematopoetičkih progenitorskih ćelija.

Klinička ispitivanja sa lijekom Neupogen obuhvatila su mali broj gerijatrijskih pacijenata, ali specijalna ispitivanja nijesu sprovedena u ovoj grupi, pa se zato i ne mogu dati specifične preporuke za doziranje.

Studije sa lijekom Neupogen kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre ili bubrega pokazuju da je profil farmakodinamike i farmakokinetike kod njih sličan kao i kod zdravih ispitanika. U ovim okolnostima nije potrebno podešavanje doze.

Upotreba kod djece u slučajevima THN i raka:

Šezdeset pet procenata pacijenata ispitivanih u programu ispitivanja THN bili su mlađi od 18 godina. Efikasnost ove terapije u datoj grupi je bila nedvosmislena, a većina pacijenata je imala urođenu neutropeniju. Nije bilo razlike u profilu bezbjednosti za pedijatrijske pacijente koji su liječeni zbog teške hronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih studija na pedijatrijskim pacijentima govore da su bezbjednost i efikasnost lijeka Neupogen isti kod odraslih i djece koji primaju citotoksičnu hemoterapiju.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemoterapiju.

Pacijenti sa HIV infekcijom

Za reverziju neutropenije

Preporučena početna doza iznosi 0,1 MI.J (1g)/kg/dan koja se daje jednom dnevno u vidu subkutane injekcije sa titracijom do maksimalnih 0,4 Mj. (4g)/kg/dan dok se ne postigne normalan broj neutrofila koji se može održavati (ABN > 2,0 x 109/L). U kliničkim studijama, >90% pacijenata je reagovalo na ove doze, i reverzija neutropenije je postizana u prosjeku za 2 dana.

Kod malog broja pacijenata (<10%) da se postigne reverzija neutropenije bile su potebne doze i do 1 Mj. (10g)/kg/dan.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Kada se postigne reverzija neutropenije, treba da se utvrdi minimalna djelotvorna doza za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se da se počne sa prilagođavanjem doze tako što će se primjenjivati 30 Mj. (300 g)/kg/dan subkutanom injekcijom svaki drugi dan. Može biti potrebno dodatno podešavanje doze, što se određuje pomoću vrijednosti ABN pacijenta, da se broj netrofila održi na > 2,0 x 109/L. U kliničkim studijama je bilo potrebno doziranje sa 30 Mj. (300 g)/kg/dan jedan do 7 dana nedjeljno da se ABN održi na > 2,0 x 109/L, a srednja učestalost doziranja bila je 3 dana u nedjelji. Za održavanje ABN na > 2,0 x 109/L može biti potrebno dugotrajno davanje lijeka Neupogen.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili ma koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Neupogen ne treba koristiti za povećanje doze citotoksične hemoterapije iznad ustanovljenih doznih režima.

Neupogen ne treba davati pacijentima sa teškom kongenitalnom neutropenijom, koji su već razvili leukemiju, ili kod kojih postoje dokazi o razvoju leukemije.

Rast malignih ćelija

Stimulirajući faktor kolonije granulocita može da podstakne rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slična dejstva se mogu vidjeti in vitro i za neke druge nemijeloidne ćelije.

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka lijeka Neupogen kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijelogenom leukemijom nijesu utvrđeni.

Neupogen nije indikovan za upotrebu u ovim uslovima. Treba posebno voditi računa da se razlikuju dijagnoze transformacije blasta kod hronične mijeloidne leukemije od akutne mijeloidne leukemije.

U svijetlu ograničenih podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa sekundarlnom AML, Neupogen treba davati oprezno.

Bezbjednost i efikasnost davanja lijeka Neupogen kod de novo dijagnostikovanih AML pacijenata <55 godina starosti sa dobrom citogenetikom (t(8;21), t(15;17) i inv(16)) nisu utvrđeni.

Ostale specijalne mjere opreza

Praćenje gustine kostiju može biti indikovano kod pacijenata sa osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji se podvrgavaju kontinuiranoj terapiji lijekom Neupogen u trajanju dužem od šest mjeseci.

Pulmonalni neželjeni događaji, a naročito intersticijalna pneumonija, prijavljeni su poslije primjene G-CSF. Pacijenti sa skorijom istorijom plućne infiltracije ili pneumonijom mogu biti u povećanom riziku.

Pojava plućnih simptoma, kao što su kašalj, povišena tjelesna temperatura i dispneja u kombinaciji sa radiološkim znacima plućnih infiltrata i pogoršanjem plućne funkcije mogu biti preliminarni znaci respiratornog distres sindroma kod odraslih (ARDS). Neupogen treba obustaviti i uvesti odgovarajuću terapiju.

Specijalne mjere opreza kod pacijenata sa malignitetom

Leukocitoza:

Broj bijelih krvnih zrnaca od 100 x 109/L ili veći zabilježen je kod manje od 5% pacijenata koji su primali Neupogen u dozama većim od 0,3 Mj./kg/dan (3 g/kg/dan). Nijesu zabilježena nikakva neželjena dejstva koja bi se mogla direktno pripisati ovom stepenu leukocitoze. Međutim, u svijetlu potencijalnih rizika koji su prate tešku leukocitozu, tokom terapije lijekom Neupogen treba redovno kontrolisati broj bijelih krvnih zrnaca u redovnim intervalima. Ako broj leukocita pređe 50 x 109/L poslije očekivanog minimalnog nivoa, odmah treba obustaviti primjenulijeka Neupogen. Međutim, tokom perioda primjenelijeka Neupogen za mobilizaciju PBPC, lijek treba obustaviti ili dozu smanjiti ako broj leukocita poraste do >70 x 109/L.

Rizici povezani sa povećanjem doze hemoterapije

Posebno treba biti oprezan kada se kod pacijenta primjenjuju visoke doze hemoterapije, jer poboljšani ishod vezan za tumor nije pokazan, a pojačane doze hemoterapijskih agenasa mogu da dovedu do pojačane toksičnosti, uključujući dejstva na srce, pluća, nervni sistem i kožu (molimo da pročitate informacije za propisivanje konkretnog hemoterapijskog agensa koji se koristi).

Terapija samo lijekom Neupogen ne isključuje mogućnost pojave trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivne terapije. Zbog potencijala za primanje većih doza hemoterapije (npr. puna doza po propisanom režimu doziranja), pacijent može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Posebnu pažnju treba obratiti kada se daju hemoterapijski agensi, sami ili u kombinaciji sa drugima, za koje je poznato da mogu da izazovu tešku trombocitopeniju.

Pokazano je da upotreba PBPC mobilizovanih pomoću lijeka Neupogen smanjuje težinu i trajanje trombocitopenije koja prati mijelosupresivnu ili mijeloablativnu hemoterapiju.

Ostale specijalne mjere opreza

Dejstvo lijeka Neupogen kod pacijenata sa znatno smanjenim mijeloidnim progenitorima nije ispitivano. Neupogen djeluje prvenstveno na neutrofilne prekursore da se postigne povećanje broja neutrofila. Prema tome, kod pacijenata sa smanjenom rezervom prekursora (kao što su oni koji su izlagani ekstenzivnoj radioterapji ili hemoterapiji ili oni čija je koštana srž infiltrirana tumorom), odgovor neutrofila može biti smanjen.

Vaskularni poremećaji, uključujući venookluzivne bolesti i poremećaje zapremine tečnosti su prijavljeni kod pacijenata koji primaju visoke doze hemoterapije nakon koje slijedi transplatacija.

Postoje izveštaji o GvHD i smrtnim ishodima pacijenata koji su primali G-CSF poslije alogene transplantacije koštane srži (Pogledajte dio 4.8 i 5.1).

Povećana hematopoetska aktivnost koštane srži, kao odgovor na terapiju faktorom rasta bila je udružena sa prolaznim abnormalnim nalazom skenera kostiju. Ovo bi trebalo uzeti u obzir kada se interpretiraju nalazi snimaka kostiju.

Specijalne mjere opreza kod pacijenata kod kojih je mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi u toku

Mobilizacija:

Nema prospektivnih randomizovanih poređenja dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastim ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom hemoterapijom) u istoj populaciji pacijenata. Stepen varijacija između pojedinih pacijenata i laboratorijskih eseja CD34+ ćelija ukazuje na toda je veoma teško da se izvrše direktna poređenja između različitih studija. Prema tome, teško je i da se preporuči optimalna metoda. O izboru mogućnosti za mobilizaciju treba razmišljati u svijetlu sveukupnih ciljeva terapije za svakog pojedinog pacijenta.

Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima:

Pacijenti koji su podvrgnuti prethodnoj veoma ekstenzivnoj mijelosupresivnoj terapiji mogu da ne pokažu dovoljnu mobilizaciju PBPC da se postigne minimalni prinos (2,0 x 106/CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita, u istoj mjeri.

Neki citotoksični agensi ispoljavaju posebnu toksičnost na hematopoetske progenitore, i mogu nepovoljno da djeluju na mobilizaciju progenitora. Kada se primjenjujutokom produženih perioda prije pokušaja da se izvrši mobilizacija progenitora, agensi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin mogu da smanje prinos progenitora. Međutim, pokazano je da davanje melfalana, karboplatina, i karmustina zajedno sa lijekom Neupogen djelotvorno djeluje na mobilizaicju progenitora. Kada se predviđa transplantacija progenitorskih ćelija periferne krvi, savjetuje se da se procedura mobilizacije matičnih ćelija planira ranije tokom terapije takvog pacijenta. Posebnu pažnju treba obratiti na broj mobilizovanih progenitora kod takvih pacijenata prije davanja visokih doza hemoterapije. Ako prinos nije odgovarajući, mjereno gore navedenim kriterijumima, treba razmisliti o alternativnim oblicima terapije koji ne iziskuju progenitorsku podršku.

Procjena prinosa progenitorskih ćelija:

U procjeni broja progenitorskih ćelija ubranih od pacijenata kojima je davan Neupogen, posebnu pažnju treba obratiti na metodu kvantifikacije. Rezultati analize protočnom citometrijom o broju ćelija CD34+ razlikuju se zavisno od toga koliko precizna metodologija je korišćena, a preporuke o brojevima zasnovane na ispitivanjima u drugim laboratorijama treba oprezno tumačiti.

Statistička analiza odnosa između broja ćelija CD34+ koje su ponovo date u infuziji i brzine oporavka trombocita poslje visokih doza hemoterapije ukazuje na jedan složen, ali kontinuirani odnos.

Preporuke za minimalni prinos od 2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg zasnivaju se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajuće hematološke rekonstitucije. Prinosi veći od ovoga izgleda su u korelaciji sa bržim oporavkom, a oni manji sa sporijim.

Specijalne mjere opreza kod normalnih donora koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija periferne krvi

Mobilizacija PBPC ne daje direktnu kliničku korist normalnim davaocima i treba je koristiti samo za svrhe alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizaciju PBPC treba koristiti samo kod donora koji ispunjavaju normalne kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih ćelija, gdje se posebna pažnja pridaje hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Neupogen nije procjenjivana kod normalnih donora mlađih od 16 ili starijih od 60 godina.

Prolazna trambocitopenija (broj trombocita <100 x 109/L) po davanju filgrastima i leukaferezi zabilježena je kod 35% ispitanika. Među njima su zabilježena dva slučaja gdje je broj trombocita bio <50 x 109/L, i to je pripisano proceduri leukafereze.

Ako je potrebno više od jedne leukafereze, posebnu pažnju treba obratiti na davaoce čiji je broj trombocita <100 x 109/L prije leukafereze; po pravilu, aferezu ne treba raditi ako je broj trombocita <75 x 109/L.

Leukaferezu ne treba sprovoditikod davalaca koji primaju antikoagulanse ili za koje se zna da imaju poremećenu hemostazu.

Primjenu lijeka Neupogen treba obustaviti ili dozu smanjiti ako broj leukocita poraste na >70x109/L.

Davaoce koji primajuG-CSF za mobilizaciju PBPC treba pratiti sve dok se hematološki indeksi ne vrate u normalu.

Polazne citogenske abnormalnosti koje prate upotrebu G-CSF su primijećene kod zdravih donora . Značaj ovih promjena je nepoznat. Ipak, ne može se isključiti rizik od nastanka malignog mijeloidnog klona. Preporučuje se da svaki centar za aferezu vodi sistematičnu evidenciju i prati davaoce matičnih ćelija, tokom najmanje deset godina, da se obezbijedi dugoročno praćenje.

Zabilježeni su slučajevi pojave asimptomatske splenomegalije i veoma rijetki slučajevi rupture slezine kod zdravih davalaca po davanju stimulirajućeg faktora kolonije granulocita (G-CSF). Neki slučajevi rupture slezine završili su fatalno. Prema tome, i veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. klinički pregled, ultrazvuk). Kod davalaca i/ili pacijenata koji se žale na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena ili u vrhu ramena, treba posumnjati na rupture slezine.

Kod zdravih donora, pulmonalni neželjeni događaji (hemoptiza, pulmonalna hemoragija, plućna infiltracija, dispneja i hipoksija) prijavljivani su veoma rijetko tokom postmarketinškog iskustva. U slučaju sumnje ili potvrde pulmonalnog neželjenog događaja, treba razmotriti prekid terapije lijekom Neupogen i pružiti odgovarajuću medicinsku pomoć.

Posebne mjere opreza kod primalaca alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi mobilizovanih lijekom Neupogen

Trenutno raspoloživi podaci govore da imunološka reakcija između alogenog grafta PBPC i primaoca može da bude povezana sa povećanim rizikom od akutne bolesti kalem-protiv-domaćina (GvHD) kada se uporedi sa transplantacijom koštane srži.

Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom (THN)

Krvna slika:

Treba pažljivo pratiti broj trombocita, posebno tokom prvih nedelja terapije lijekom Neupogen. Treba razmisliti o povremenom prestanku terapije ili smanjenju doze lijeka Neupogen kod pacijenata koji razviju trombocitopeniju, tj. trombociti budu dosljedno na <100.00/mm3.

Dolazi i do drugih promjena u krvnoj slici, uključujući anemiju i prolazni porast mijeloidnih progenitora, što sve iziskuje pažljivo praćenje krvne slike.

Transformacija u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom (MDS)

Posebnu pažnju treba obratiti kod dijagnoze teške hronične neutropenije i razlikovati je od drugih hematoloških bolesti kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Prije terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom slikom i brojem trombocita, kao i procjenu morfologije i kariotipa koštane srži.

Zabilježena je niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnog sindroma ili leukemije kod pacijenata u kliničkim studijama koji su imali tešku hroničnu neutropeniju i primali Neupogen. Ovo je zabilježeno samo kod pacijenata sa urođenom neutropenijom (Kostmanov sindrom). MDS i leukemije su prirodne komplikacije ove bolesti i njihov odnos sa terapijom lijekom Neupogen nije izvjestan. Pokazano je da podgrupa od otprilike 12% pacijenata koji su na početku terapije imali normalne citogenetske rezultate potom razvija abnormalnosti, uključujući monosomiju 7, na rutinskim kontrolnim ispitivanjima. Za sada nije jasno da li dugoročna terapija pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom dovodi do predispozicije tih pacijenata za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se da se kod pacijenata sa Kostmanovim sindromom u redovnim intervalima rade morfološki i citogenetski pregledi koštane srži (približno na svakih 12 mjeseci).

Ostale specijalne mjere opreza

Treba isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Povećanje slezine predstavlja direktnu posledicu terapije lijekom Neupogen. Palpabilna splenomegalija je zabilježena kod 31% pacijenata sa THN. Do povećanja zapremine, mjereno radiografski, došlo je rano tokom terapije lijekom Neupogen, i pokazivalo sklonost za postizanje platoa. Pokazalo se da smanjenje doze usporava ili zaustavlja progresiju povećanja slezine, a kod 3% pacijenata je bilo potrebno uraditi splenektomiju. Redovno treba kontrolisati veličinu slezine. Trebalo bi da je palpacija abdomena dovoljna da se otkrije abnormalni porast zapremine slezine.

Kod malog broja pacijenata došlo je do hematurije/proteinurije. U cilju praćenja ove pojave redovno treba raditi analize urina.

Bezbjednost i efikasnost kod novorođenčadi i pacijenata sa autoimunom neutropenijom nisu dokazani.

Posebne mjere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom

Krvna slika

Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba redovno pratiti, posebno tokom prvih nekoliko nedjelja terapije lijekom Neupogen. Neki pacijenti mogu da reaguju veoma brzo i sa znatnim porastom broja neutrofila već na inicijalnu dozu lijeka Neupogen. Preporučuje se da se ABN mjeri svakodnevno tokom prvih 2-3 dana primjene lijeka Neupogen. Poslije toga, preporučuje se da se ABN mjeri najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije nedjelje, a potom jednom nedjeljno ili svake druge nedjelje tokom terapije održavanja. Tokom isprekidanog doziranja sa 30 Mj. (300g)/dan lijeka Neupogea može doći do širokih fluktuacija vrijednosti ABN kod pacijenta tokom vremena. Da bi se odredile vršne i minimalne vrijednosti ABN, preporučuje se da se uzorci krvi za ABN uzimaju neposredno prije svakog redovnog davanja lijeka Neupogen.

Rizik povezan sa povećanjem doze mijelosupresivnih ljekova

Terapija samo lijekom Neupogen ne isključuje trombocitopeniju i anemiju koje nastaju zbog primjene mijelosupresivnih ljekova. Kao rezultat potencijala da se prime veće doze ili veći broj doza ovih ljekova uz terapiju lijekom Neupogen, pacijent može biti izložen većem riziku od razvoja trombocitopenije i anemije. Zbog toga se preporučuje redovno praćenje krvne slike (vidi gore).

Infekcije i maligniteti koji dovode do mijelosupresije

Neutropenija može da bude posljedica oportunističkih infekcija koje se infiltriraju u koštanu srž, kao što su Mycobacterium avium kompleks ili maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata za koje se zna da imaju infekcije koje se infiltriraju u koštanu srž ili malignitet, treba uvesti normalnu terapiju za tu osnovnu bolest, uz primjenu lijeka Neupogen za terapiju neutropenije. Dejstvo lijeka Neupogen na neutropeniju koja je izazvana infekcijama koje se infiltriraju u koštanu srž ili malignitetom nije utvrđeno.

Specijalne mjere opreza kod pacijenata sa bolešću srpastih ćelija

Kriza bolesti srpastih ćelija, u nekim slučajevima fatalna, prijavljena je kod osoba sa bolešću srpastih ćelija, koji koriste Neupogen. Kliničari treba da budu oprezni kada primjenjuju Neupogen pacijentima sa bolešću srpastih ćelija, poslije izvršenog pažljivog praćenja potencijalnih rizika i koristi.

Svi pacijenti

Neupogen sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebalo da koriste ovaj lijek.

Neupogen sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, što praktično znači da je količina natrijuma zanemarljiva.

Kako bi poboljšali praćenje faktora koji stimulišu granulocitnu koloniju (G-CSFs) fabričko ime primijenjenog produkta trebalo bi da bude jasno označeno na kartonu pacijenta.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Neupogen kada se daje istog dana kada i mijelosupresivna citotoksična hemoterapija nijesu definitivno utvrđeni. U svijetlu osjetljivosti mijeloidnih ćelija koje se brzo dijele pod uticajem mijelosupresivne citotoksične hemoterapije, upotreba lijeka Neupogen se ne preporučuje u periodu od 24 časa prije do 24 časa posle davanja hemoterapije. Preliminarni dokazi od malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni lijekom Neupogen i 5-fluorouracilom, govore da težina neutropenije može da se pogorša.

U kliničkim ispitivanjima još uvek nijesu proučavane moguće interakcije sa drugim hematopoetičkim faktorima rasta i citokinima.

Budući da litijum podstiče oslobađanje neutrofila, vjerovatno je i da će litijum pojačavati dejstvo lijeka Neupogen. Iako ova interakcija nije formalno ispitivana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

Trudnoća

Bezbjednost lijeka Neupogen nije utvrđena kod trudnica. U literaturi postoje prikazi slučajeva u kojima je pokazan prolazak filgrastima kroz placentu kod trudnica. Ispitivanja na pacovima i zečevima ne ukazuju na teratogeno dejstvo lijeka Neupogen. Povećana incidencija gubitka embriona zabilježena je kod začeva, ali nijesu primjećene malformacije. U trudnoći se povećani rizik od davanja lijeka Neupogen po fetus mora pažljivo odmjeriti u odnosu na očekivanu terapijsku korist.

Dojenje

Nije poznato da li se Neupogen izlučuje u mlijeko majki. Ne preporučuje se primjena lijeka Neupogen kod majki koje doje.

Nije zabilježeno nikakvo dejstvo na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.

• Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim studijama kod oboljelih od malignih bolesti najčešći neželjeni događaji su bili blagi ili umjereni bolovi u kostima i mišićima kod 10% pacijenata i jak bol u kostima i mišićima kod 3% pacijenata.

Postoje izvještaji o Graft versus Host Disease (GvHD) bolesti (Pogledajte dio ispod).

Kod normalnih davalaca koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija periferne krvi, najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo bila je pojava mišićno-skeletnog bola. Leukocitoza je zabilježena kod normalnih davalaca, a trombocitopenija po davanju filgrastima i leukafereze kod davalaca. Splenomegalija i rupture slezine su takođe prijavljeni. Neki slučajevi rupture slezine su bili sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata sa THN najčešći neželjeni događaji koji se pripisuju lijeku Neupogen bili su bol u kostima, generalizovani mišićno-skeletni bol i splenomegalija. Mijeloplastični sindrom ili leukemija se razvila kod pacijenata sa urođenom neutropenijom koji su lječeni lijekom Neupogen (Pogledajte dio 4.4).

U kliničkim studijama kod pacijenata sa HIV infekcijom, jedina neželjena dejstva koja su direktno smatrana povezanim sa davanjem lijeka Neupogen bili su mišićno-skeletni bol, bol u kostima i mijalgija.

• Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Podaci u tabelama opisuju prijavljene neželjene reakcije na osnovu kliničkih ispitivanja i spontanih prijava. Unutar svake grupe formirane prema učestalosti javljanja, neželjeni efekti su predstavljenji u skladu sa smanjenjem stepena ozbiljnosti. Podaci su predstavljeni odvojeno za pacijente oboljele od malignih bolesti, mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi (PBRC) kod zdravih davalaca, pacijenata sa THN i pacijenata sa HIV infekcijom, odražavajući različite profile neželjenih reakcija u ovim populacijama.

Kod oboljelih od malignih bolesti

a Pogledajte dio c

b Postoje izvještaji o GvHD i smrtnosti kod pacijenata poslije alogene transplatacije (Pogledajte dio c)

c Uključujući bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićnoskeletni bol, mišićni bol u grudima, bol u vratu

d Iz post marketinškog iskustva zabilježeni su slučajevi kod pacijeneta koji su podvrgnuti transplataciji koštane srži ili mobilizacija PBPC

eSlučajevi koji su prijavljeni u kliničkim studijama

Kod zdravihh davalaca koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija periferne krvi

* Uključujući bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićnoskeletni bol, mišićni bol u grudima, bol u vratu

Kod pacijenata sa THN

* Uključujući bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićnoskeletni bol, mišićni bol u grudima, bol u vratu

Kod pacijenata sa HIV infekcijom

* Uključujući bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićnoskeletni bol, mišićni bol u grudima, bol u vratu

c) Opis prikazanih neželjenih reakcija

Postoje izvještaji o GvHD i smrtnosti kod pacijenata koji primaju G-CSF poslije alogene transplantacije koštane srži (Pogledajte dio 4.4 i 5.1).

Kod oboljelih od malignih bolesti

U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama, Neupogen nije dovodio do pojave incidence kliničkih neželjenih dejstava koja su povezana sa davanjem citotoksične hemoterapije. U neželjena dejstva koja su zabilježena sa jednakom učestalošću kod pacijenata koji su primali Neupogen/hemoterapiju i onih koji su primali placebo/ hemoterapiju spadaju mučnina i povraćanje, alopecija, dijareja, zamor, anoreksija (smanjen apetit), mukozitis, glavobolja, kašalj, kožna ospa, bol u grudima, generalizovana slabost, faringolaringealni bol (orofaringealni bol), konstipacija i neodređeni bol.

Tokom postmarketinške primjene lijeka kod pacijenata koji su primali Neupogen prijavljene su pojave kožnog vaskulitisa. Nije utvrđen mehanizam koji dovodi do vaskulitisa kod pacijenata koji su primali Neupogen. Učestalost se procjenjuje kao povremena iz podataka kliničkih studija.

Slučajevi Svitovog sindroma (akutne febrilne dermatoze) su prijavljeni tokom postmarketinške primjene lijeka. Učestalost se procjenjuje kao povremena iz podataka kliničkih studija.

U kliničkim studijama i tokom postmarketinške primjene lijeka prijavljeni su pulmonalna neželjena dejstva uključujući pojavu intersticijalne pneumonije, plućnog edema i plućnih infiltrata i sa posljedičnom teškom plućnom insuficijencijom ili respiratornim distres sindromom kod odraslih (ARDS), koji može imati i fatalni ishod (Pogledajte dio 4.4).

Preosjetljivost-tip reakcije uključujući anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju koji se javlja tokom inicijalnog ili ponovljenog tretmana, prijavljen je u kliničkim studijama i tokom postmarketinške primjene lijeka. Generalno, prijavljivanje je bilo češće nakon i.v. primjene. U nekim slučajevima simptomi su se javili i nakon ponovljene primjene, što ukazuje na uzročno-posljedičnu vezu. Neupogen treba trajno obustavitikod pacijenata koji imaju ozbiljnu alergijsku reakciju.

Tokom postmarketinške primjene lijeka izolovani slučajevi krize srpastih ćelija su prijavljeni kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija (Pogledajte dio 4.4). Učestalost se procjenjuje kao povremena iz podataka kliničkih studija.

Pseudogiht je prijavljen kod pacijenata sa malignim bolestima koji su lječeni lijekom Neupogen. Učestalost se procjenjuje kao povremena iz podataka kliničkih studija.

Kod zdravihdavalaca koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija periferne krvi

Česti, ali obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i povremenislučajevi rupture slezine su prijavljeni kod zdravih davalaca i pacijenata koji su primali G-CSF (Pogledajte dio 4.4)

Pulmonarni neželjeni događaji (hemoptizija, pulmonalna hemoragija, infiltracija pluća, dispneja, hipoksija) bili su prijavljeni (Pogledajte dio 4.4)

Povremenoje primijećena pojava pogoršanja reumatoidnog artritisa.

Leukocitoza (leukociti >50x109/L) je zabilježena kod 41% davalaca, a prolazna trombocitopenija (trombociti <100x109/L) po davanju filgrastima i leukafereze kod 35% davalaca.

Kod pacijenata sa THN

Zabilježena su neželjena dejstva uključujući splenomegaliju, koja može biti progresivna u manjem broju slučajeva i trombocitopenija.

Neželjena dejstva koja su vjerovatno povezana sa terapijom lijekom Neupogen i koja su se tipično javljala kod<2% oboljelih od THN bila su reakcije na mjestu primjene, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tokom dugotrajne primjene kod 2% bolesnika s teškom hroničnom neutropenijom prijavljen je kožni osip.

Kod pacijenata sa HIV infekcijom

Kod <3% bolesnika zabilježena je pojava splenomegalije, povezana s terapijom lijekom Neupogen. U svim ovim slučajevima ovo je bilo blago do umjereno izraženo i primjetno fizikalnim pregledom, a klinički tok je bio benigne prirode. Ni kod jednog pacijenta nije dijagnostikovan hipersplenizam, niti je urađena splenektomija.

Budući da je povećanje slezine uobičajeni nalaz kod pacijenata sa HIV infekcijom i postoji u različitoj mjeri izraženo kod oboljelih od AIDS-a, nije jasno utvrđena povezanost sa terapijom lijekom Neupogen.

• Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih studija na pedijatrijskim pacijentima govore da su bezbjednost i efikasnost lijeka Neupogen slični kod odraslih i djece koji primaju citotoksičnu hemoterapiju, da ništa starosne razlike ne utiču na farmakokinetiku filgrastima. Jedini konstantno prijavljeni neželjeni događaj je mišićnoskeletni bol, koji se ne razlikuje od iskustava odrasle populacije.

Ne postoji dovoljno podataka za dalju procjenu upotrebe lijeka Neupogen kod pediatrijskih ispitanika.

• Ostale posebne populacije

Upotreba kod starije populacije

Nijesu primijećene razlike u bezbjednosti i efikasnosti kod ispitanika starijih od 65 godina i ispitanika mlađeg uzrasta (>18 godina) koji primaju cititoksičnu hemoterapiju, a klinička iskustva nisu pokazala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata.

Ne postoji dovoljno podataka za procjenu upotrebe lijeka Neupogen kod starijih pacijenata u drugim odobrenim indikacijama.

Pedijatrijski pacijenti sa THN

Slučajevi smanjenja gustine kostiju i osteoporoze su prijavljeni kod pedijatrijskih pacijentata sa teškom hroničnom neutropenijom koji su hronično liječeni lijekom Neupogen. Učestalost se procjenjuje kao česta iz podataka kliničkih studija.

Nisu utvrđena dejstva predoziranja lijekom Neupogen.

Obustavljanje terapije lijekom Neupogen obično dovodi do 50% smanjenja cirkulišućih neutrofila u roku od jednog do dva dana, i do vraćanja na normalne nivoe u roku od jednog do sedam dana.

Farmakoterapijska grupa:

Citokini

ATC kod:

L03AA02

Mehanizam dejstva

Stimulirajući faktor kolonije humanih granulocita je jedan glukoprotein koji reguliše produkciju i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Neupogen koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) dovodi do izrazitog povećanja broja neutrofila u perifernoj krvi u roku od 24 časa, sa manjim porastom broja monocita. Kod nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, Neupogen može da dovede i do manjeg porasta broja cirkulišućih eozinofila i bazofila u odnosu na broj prije terapije; neki od ovih pacijenata mogu već prije terapije da imaju eozinofiliju ili bazofiliju.

Farmakodinamička dejstva

Pri preporučenim dozama porast broja neutrofila je dozno zavisan. Neutrofili koje proizvede ljudski organizam kao odgovor na Neupogen pokazuju normalnu do pojačanu funkciju koja se ilustruje testovima hemotaktičke i fagocitne funkcije. Po prekidu terapije lijekom Neupogen, broj cirkulišućih neutrofila opada za 50% u roku od jednog do dva dana, a vraća se na normalne nivoe u roku od jednog do sedam dana.

Klinička efikasnost

Terapija lijekom Neupogen kod pacijenata koji se podvrgavaju citotoksičnoj hemoterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Liječenje filgrastimom značajno smanjuje trajanje febrilne neutropenije, upotrebu antibiotika i hospitalizaciju poslije uvedene hemoterapije kod mijelogene leukemije ili mijeloblacijske terapije nakon koje slijedi transplatacija koštane srži. Učestalost groznice i dokumentovanih infekcija nije bila smanjena u ovim okolnostima. Trajanje groznice nije bilo skraćeno kod pacijenata koji su pod mijeloblacijskom terapijom nakon koje slijedi transplatacija koštane srži.

Upotreba lijeka Neupogen, bilo samog ili po hemoterapiji, mobilizuje hematopoetičke progenitorske ćelije u perifernoj krvi. Ove autologne progenitorske ćelije u perifernoj krvi (PBPC) mogu da se prikupljajui daju u infuziji posle visokih doza citotoksične terapije bilo uz transplantaciju koštane srži, ili umjesto nje. Infuzija PBPC ubrzava hematopoetski oporavak i smanjuje trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebe za transfuzijom trombocita.

Primaoci alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi koje su mobilizovane lijekom Neupogen doživljavaju značajno brži hematološki oporavak, što dovodi do značajnog smanjenja vremena u odnosu na trombocitni oporavak bez ove podrške kada se poredi sa alogenom tansplantacijom koštane srži.

Jedna retrospektivna evropska studija evaluirala je upotrebu G-CSF poslije alogene transplatacije koštane srži kod pacijenata sa akutnom leukemijom i primijećen je povećan rizik od GvHD, mortaliteta u vezi sa liječenjem (TRM) i mortaliteta kada je G-CSF primijenjen. U odvojenim retrospektivnim internacionalnim studijama kod pacijenata sa akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom nema uticaja na povećanje rizika od GvHD, mortaliteta u vezi sa liječenjem (TRM) i mortaliteta kada je G-CSF primenjen, koji je viđen. Meta analize alogenih transplatacionih studija, uključujući rezultate 9 prospektivnih randomizovanih studija, 8 retrospektivnih studija i 1 slučaj-kontrola studija, nisu otkrili efekat na rizik od akutne GvHD, hronične GvHD ili rane smrtnosti koja se dovodi u vezu sa liječenjem.

ͣ Analize uključuju studije sa izvršenom transplantacijom tokom tog perioda; U nekim studijama se koristi GM- CSF

ᵇ Analize uključuju pacijente kojima je izvršena transplantacija koštane srži tokom tog perioda

Upotreba filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih donora prije alogene PBPC transplantacije progenitorskih ćelija periferne krvi

Kod normalnih donora, subkutano primjenjena doza od 10 µg/kg/dan 4-5 dana za redom omogući sakupljanje

≥4x10 na šesti CD 34+ ćelija/kg težine primaoca kod većine donora poslje dvije leukofereze.

Upotreba lijeka Neupogen kod pacijenata, djece i odraslih, koji imaju tešku neutropeniju (tešku urođenu, cikličnu ili idiopatsku neutopeniju) indukuje održani porast apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjenje infekcija i srodnih događaja.

Upotreba lijeka Neupogen kod pacijenata sa HIV infekcijom održava broj neutrofila na normali i omogućava planirano doziranje antivirusnih i/ili drugih mijelosupresivnih ljekova. Nema dokaza da pacijenti sa HIV infekcijom liječeni lijekom Neupogen pokazuju porast replikacije HIV-a.

Kao i drugi hematopoetskički faktori rasta, G-CSF je pokazao in vitro stimulišuća svojstva na humanim endotelijalnim ćelijama.

Pokazano je da klirens lijeka Neupogen prati farmakokinetiku prvog reda i po subkutanom i po intravenskom davanju. Poluvrijeme eliminacije lijeka Neupogen iz seruma iznosi približno 3,5 časova, gdje je brzina klirensa približno 0,6 ml/min/kg. Kontinuirana infuzija lijeka Neupogen tokom perioda od maksimalno 28 dana kod pacijenata koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži nije dala dokaza o nagomilavanju lijeka i komparabilnim poluvremenima eliminacije. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije lijeka Neupogen u serumu, bilo da se daje intravenski ili subkutano. Po subkutanom davanju preporučenih doza, koncentracije u serumu su održavane iznad 10 mg/ml tokom 8 do 16 časova. Volumen distribucije u krvi iznosi približno 150 ml/kg.

Nema pretkliničkih podataka o relevantnosti za propisivače koji su dodati već uključenim podacima u pojedinim djelovima Sažetka karakteristika lijeka.

Natrijum acetat*,

Sorbitol (E420),

Polisorbat 80,

Voda za injekcije

*Natrijum acetat se dobija titriranjem glacijalne sirćetne kiseline natrijum-hidroksidom.

Neupogen se ne smije razblaživati sa slanim rastvorima.

Razblaženi Neupogen može da se adsorbuje na staklene ili plastične materijale.

Ovaj medicinski proizvod se ne smije mješati sa drugim proizvod osim onih koji su pomenuti u dijelu 6.6.

Rok upotrebe ovog lijeka je: 2 godine.

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi razblaženog rastvora za infuziju je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2 – 8 ºC. S mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan rastvor treba odmah primjeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupogen treba čuvati u frižideru na 2-8oC.

Za uslove čuvanja razblaženog medicinskog proizvoda vidjeti odjeljak 6.3.

Nehotično izlaganje temperaturama mržnjenja ne utiče negativno na stabilnost lijeka Neupogen.

Pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni špric od 0,5 ml (48 Mj.) izrađen od stakla tip I sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika na vrhu.

Ako je potrebno Neupogen se može razblažiti u 5% glukozi.

Razblaženje do finalne koncentracije manje od 0.2 MU (2µg/ml) se ne preporučuje.

Rastvor treba da se vizuelno ispita prije upotrebe. Mogu se upotrebiti samo bistri rastvori bez čestica.

Za pacijente koji se liječe filgrastimom, rastvor ispod koncentracije 1.5 Mj. (15µg/ml), treba dodati humani serumski albumin (HAS) do finalne koncentracijen od 2 mg/ml.

Primjer: u finalnoj injekciji volumena od 20 ml, ukupna doza filgrastima manja od 30 Mj. (300µg) treba da se da sa 0.2 ml 20% humanog albuminskog rastvora (Ph. Eur).

Neupogen ne sadrži konzervans. U pogledu mogućih rizika od mikrobiološke kontaminacije, rastvor lijeka Neupogen je samo za jednokratnu upotrebu.

Kada se razblaži sa 5% glukozom Neupogen je kompatibilan sa staklom i vrstama plastike, uklučujući PVC, poliolefin (polopropilenski i polietilenski kopolimer), i polipropilen.

Sva neiskorišćena količina rastvora za injekciju/infuziju, špric i igla za ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

ŠTA SADRŽI LIJEK NEUPOGEN®:

1 napunjen injekcioni špric 0.5ml u pakovanju sadrži rastvor za injekciju/infuziju sa 48 miliona jedinica 48 Mj.

(480 µg) aktivne supstance, filgrasima u 0,5 ml (0.96 mg/ml).

Ostali sastojci su natrijum acetat, sorbitol, (E420), polisorbat 80, voda za injekcije.

KAKO IZGLEDA LIJEK NEUPOGEN® I SADRŽAJ PAKOVANJA:

Neupogen je bistar, bezbojan rastvor za injekciju/koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat) u napunjenom injekcionom špricu. Pakovanje sadrži jedan napunjen injekcioni špric izrađen od stakla tip I sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika na vrhu..

NOSILAC DOZVOLE I PROIZVOĐAČ:

Nosilac dozvole:

Amicus Pharma d.o.o.

Moskovska 63-4, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska

OVO UPUTSTVO JE POSLEDNJI PUT ODOBRENO:

Jun, 2013.

REŽIM IZDAVANJA LIJEKA

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

BROJ I DATUM DOZVOLE

Neupogen®, rastvor za injekciju/infuziju, 48 Mj./0.5 ml, 1 napunjeni injekcioni špric, 1x0,5ml:

2030/13/232 - 2400 od 27.06.2013.

Uputstva za samoubrizgavanje

Ovaj odjeljak sadrži informacije o tome kako da date injekciju lijeka Neupogen.

Važno: ne pokušavajte da date sami sebi injekciju sem ukoliko niste obučeni od strane ljekara ili medicinske sestre.

Neupogen® se daje injekcijom, obično u tkivo neposredno ispod kože, jednom dnevno. Ovo se naziva subkutanom injekcijom.

Potrebna oprema:

Da biste sami sebi dali subkutanu injekciju trebaće vam:

• Jedan novi prethodno napunjen špric lijeka Neupogen, i
• Alkoholni tupfer ili slično

Šta treba da uradim prije nego što sam sebi dam injekciju Neupogena subkutano?

• Prije primjene špric treba izvaditi iz frižidera i držati oko pola sata da se zagrije do sobne temperature, ili ga držati pažljivo u ruci nekoliko minuta. Ovo će injekciju učiniti prijatnijom za davanje. Ne zagrijavajte ampulu ni na koji drugi način (na primjer nemojte ga zagrijavati u mikrotalasnoj pećnici ili toploj vodi)
• Ne tresite špric.
• Ne uklanjajte zatvarač sa igle dok nijeste spremni da date injekciju.
• Povjerite rok trajanja na etiketi injekcionog šprica. Nemojte da ga upotrijebite ako je datum prošao zadnji dan naznačenog mjeseca.
• Provjerite izgled Neupogena. Neupogen treba da bude bistra bezbojna tečnost. Ne koristite Neupogen ukoliko primijetite promjenu boje, zamućenje ili prisustvo čestica.
• Dobro operite ruke.
• Nađite pogodnu, čvrstu, čistu površinu i stavite na dohvat ruke svu opremu koja Vam treba.

Kako da pripremim moju injekciju Neupogena?

Prije nego što ubrizgate Neupogen, potrebno je da uradite sljedeće:

• Da biste izbjegli savijanje igle, pažljivo povucite poklopac sa igle bez uvrtanja kao što je prikazano na slikama 1 i 2.
• Ne dodirujte iglu i ne pritiskajte dugme.
• Možda primijetite u napunjenom špricu mali mjehur vazduha. Ne morate da uklonite vazdušni mjehur prije ubrizgavanja. Ubrizgavanje rastvora sa mjehurom je bezopasno.
• Sada možete da koristite napunjeni špric.

Gdje da dam injekciju?

Najpogodnija mjesta za ubrizgavanje injekcije su: visoko na butinama i abdomen (osim u oblasti oko pupka). Ako Vam neko drugi ubrizgava injekciju, može da koristi i spoljašnji dio ruke.

Bolje je da se mjesto davanja injekcije mijenja svakoga dana, da se izbjegne da Vam bilo koje mjesto postane bolno osjetljivo.

Kako dajem injekciju?

• Dezinfikujte kožu svježim alkoholnim tupferom i uštinite kožu između palca i kažiprsta, ne pritiskajući.
• Iglu uvucite skroz u kožu kao što Vam je pokazao Vaš ljekar ili medicinska sestra.
• Pažljivo povucite klip, kako bi bili sigurni da krv ne ulazi u špric, t.j. da provjerite da niste ušli u neki krvni sud. Ako se u špricu pojavi krv, izvadite iglu, i ubodite je na drugo mjesto.
• Polako i ravnomjerno ubrizgajte tečnost, držeći stano uštinutu kožu,dok ne ubrizgate sav rastvor.
• Izvadite iglu, ne mijenjajući ugao, i otpustite kožu.
• Ako primjetite kap krvi nježno je dodirnite pamučnom vatom ili maramicom. Ne trljajte mjesto uboda. Ako je potrebno, možete da pokrijete mjesto uboda sa flasterom.
• Svaki špric koristite samo za jednu injekciju. Nemojte koristiti Neupogen koji je možda ostao u špricu.

ZAPAMTITE

Ako imate bilo kakvih problema, molimo da se ne ustručavate i zatražite savjet svog ljekara ili medicinske sestre.

Odlaganje upotrebljavanih igala

• Na iskorišćene igle ne vraćajte zaštitne kapice, pošto se možete slučajno ubosti.
• Držite iskorišćene špriceve van vidokruga i domašaja djece.
• Špriceve ne bi trebalo bacati u kantu za đubre. Vaš farmaceut će znati kako da odložite iskorišćene špriceve i špriceve koji Vam više nisu potrebni.

Naredne informacije su samo za zdravstvene radnike:

Kada se koristi za koncentrat za rastvor za infuziju, Neupogen treba razblažiti sa 20 ml rastvora glukoze 5%. Molimo, pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za više informacija.

LIJEK NEUPOGEN® NE SMIJETE KORISTITI

Ako ste alergični (hipersenzitivni) na filgrastim ili bilo koji drugi sastojak Neupogena (navedeno u odjeljku 6).

KADA UZIMATE LIJEK NEUPOGEN®, POSEBNO VODITE RAČUNA:

Prije nego što počnete terapiju, razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Molim Vas recite Vašem ljekaru, prije započinjanja terapije ako imate:

• anemiju srpastih ćelija, pošto Neupogen može izazvati krizu srpastih ćelija
• osteoporozu (oboljenje kostiju).

Ako ste pacijent sa ozbiljnom urođenom neutropenijom i možete biti u opasnosti od razvijanja raka krvi (leukemije, mijelodisplastičnog sindroma) treba da razgovarate sa Vašim ljekarom o riziku od razvoja raka krvi i koja testiranja je potrebno uraditi. Ako se razvije ili postoje šanse da se razvije rak krvi, ne treba da koristite Neupogen, osim ukoliko vam Vaš ljekar ne naloži.

Ako ste donor matičnih ćelija, morate da imate između 16 i 60 godina.

Obratite posebnu pažnju na druge proizvode koji stimulišu bijela krvna zrnca.

Neupogen je jedan od produkata u grupi koji stimulišu stvaranje bijelih krvnih zrnaca. Vaš ljekar bi trebalo uvijek da Vam propiše isti proizvod koji koristite.

PRIMJENA DRUGIH LJEKOVA

Molim Vas recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge ljekove, uključujući ljekove dobijene bez recepta.

PRIMJENA LIJEKA NEUPOGEN® U PERIODU TRUDNOĆE I DOJENJA

Neupogen nije ispitivan na trudnicama. Važno je da svom ljekaru kažete ako ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate da zatrudnite, jer onda ljekar može da odluči da ovaj lijek ne dobijate. Neupogen može da utiče na vašu sposobnost da zatrudnite i iznesete trudnoću.

Ovaj lijek ne smijete da koristite ako dojite.

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

UTICAJ LIJEKA NEUPOGEN® NA UPRAVLJANJE MOTORNIM VOZILIMA I RUKOVANJE MAŠINAMA

Neupogen ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobost upravljanja motornim vozilima ili mašinama. Ipak, preporučuje se da nakon uzimanja lijeka sačekate i vidite kako se osjećate prije vožnje ili rada na mašinama.

VAŽNE INFORMACIJE O NEKIM SASTOJCIMA LIJEKA NEUPOGEN®

Neupogen sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma na 0.6mg/ml ili 0.96mg/ml, što znači da sadrži zanemarljive količine natrijuma.

Neupogen sadrži sorbitol (E420),ukoliko vam je rečeno od strane ljekara da imate reakciju na neke šećere, kontaktirajte ljekara prije uzimanja ovog lijeka.

Neupogen® koristite uvijek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sigurni, treba da provjerite sa vašim ljekarom ili farmaceutom.

Neupogen se uglavnom daje kao dnevna injekcija u tkivo neposredno ispod kože (poznato kao subkutana injekcija). On se takođe može dati kao dnevna spora injekcija u venu (poznato kao intravenska infuzija). Uglavnom doza varira u zavisnosti od Vaše bolesti i težine. Vaš ljekar će Vam reći koliko Neupogena treba da uzmete.

Vi ili ljudi koji brinu o Vama, mogu biti obučeni kako da Vam daju subkutanu injekciju tako da možete da nastavite Vaš tretman kod kuće. Nikada to nemojte raditi, a da prethodno nijeste odgovarajuće obučeni od strane Vašeg ljekara.

Biće potrebno da uzimate Neupogen sve dok se broj Vaših bijelih krvnih zrnaca ne normalizuje. Uobičajeni krvni testovi će biti rađeni zbog praćenja broja bijelih krvnih zrnaca u Vašem tijelu. Vaš ljekar će Vam reći koliko dugo će biti potrebno da uzimate Neupogen.

Neupogen se koristi za liječenje djece koja primaju hemoterapiju ili pate od ozbiljno niskog broja bijelih krvnih zrnaca (neutropenija). Doziranje kod djece koja primaju hemoterapiju je isto kao i za odrasle.

AKO STE UZELI VIŠE LIJEKA NEUPOGEN® NEGO ŠTO JE TREBALO

Ne povećavajte dozu koju Vam je vaš ljekar dao. Ako mislite da ste uzeli veću dozu lijeka Neupogen® nego što bi trebalo, kontaktirajte Vašeg ljekara što je prije moguće.

AKO STE ZABORAVILI DA UZMETE LIJEK NEUPOGEN®

Ukoliko ste propustili da primite injekciju, ili ste primili manje lijeka nego što je trebalo, kontaktirajte Vašeg ljekara što prije. Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste propustili da uzmete lijek!

Ako imate bilo kakvo dodatno pitanje vezano za upotrebu ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta.

Molimo da se odmah obratite ljekaru ako tokom liječenja:

• dobijete alergijsku reakciju uključujući slabost, pad krvnog pritiska, otežano disanje, oticanje lica (anafilaksa), osip po koži, osip koji svrbi (urtikarija), oticanje usta, jezika ili grla (angioedem) i skraćenje daha (dispnea). Preosjetljivost je česta kod pacijenata sa rakom.
• dobijete kašalj, povišenu temperaturu ili otežano disanje (dispneja) jer ovo mogu biti znaci akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS). ARDS se povremeno javlja kod pacijenata sa rakom.
• ako osjetite bol u lijevom gornjem dijelu trbuha ili vrhu ramena, s obzirom da to može ukazivati na probleme sa slezinom. Ovo je veoma često kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, često kod pacijenata sa HIV infekcijom i povremeno kod donora matičnih ćelija.
• ako ste liječeni od teške hronične neutropenije i imate krv u urinu (hematurija). Vaš ljekar može uraditi rutinsko testiranje urina, ako imate ovaj neželjeni efekat ili ako su proteini pronađeni u vašem urinu.

Veoma čest neželjeni efekat upotrebe lijeka Nepogen je bol u Vašim mišićima ili kostima (mišićnoskeletni bol), koji se može liječiti standardnim ljekovima za bol (analgeticima). Kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji kostne srži ili matičnih ćelija, bolest kalema protiv domaćina (GvHD) može se javiti i predstavlja reakciju davaoca matičnih ćelija protiv pacijenta koji prima transplantaciju. Znaci i simptomi uključuju: osip na dlanovima i nogama, čir i rane u ustima, crijevima, jetri, koži, očima, plućima, vagini i zglobovima. Veoma često je viđeno kod donora matičnih ćelija porast bijelih krvnih zrnaca (leukocitoza) i smanjenje broja trombocita koji smanjuje mogućnost zgrušavanja krvi (trombocitopenija), ovo će biti praćeno od strane Vašeg ljekara.

Kao i svi ljekovi, Neupogen može prouzrokovati neželjene događaje, ipak neće ih svi dobiti.

Veoma česta neželjena dejstva (viđena kod više od 1 na 10 ljudi koji uzimaju Neupogen):

kod pacijenata sa kancerom

• promjene u biohemijskim nalazima krvi
• povećanje određenih enzima krvi
• smanjenje apetita
• glavobolja
• bol u ustima i grlu (orofaringealni bol)
• kašalj
• dijareja
• povraćanje
• zatvor
• mučnina
• kožni osip
• neuobičajan gubitak kose ili prorjeđenje (alopecija)
• bol u mišićima ili kostima (mišićnoskeletni bol)
• opšta slabost (astenija)
• umor
• bolovi i otok sluznice digestivnog trakta koja se proteže od usta do anusa (upala sluzokože)
• otežano disanje (dispneja)

Kod davalaca matičnih ćelija

• smanjenje broja trombocita što umanjuje sposobnost zgrušavanja krvi (trombocitopenija)
• porast broja bijelih krvnih zrnaca-leukocita (leukocitoza)
• glavobolja
• bol u mišićima ili kostima (mišićnoskeletni bol)

Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

• uvećanje slezine (splenomegalija)
• nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• promjene u biohemijskim nalazima krvi
• povećanje određenih enzima krvi
• glavobolja
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• dijareja
• uvećanje jetre (hepatomegalija)
• kožni osip
• bol u mišićima ili kostima (mišićnoskeletni bol)
• bol u zglobovima (artralgija)

Kod HIV pacijenata

• bol u Vašim mišićima ili kostima (mišićnoskeletni bol)

Česta neželjena dejstva (viđena kod više od 1 od 100 pacijenata koji uzimaju Neupogen):

Kod pacijenata sa kancerom

• alergijske reakcije (preosjetljivost na lijek)
• nizak krvni pritisak (hipotenzija)
• bol pri mokrenju (dizurija)
• bol u grudima
• iskašljavanje krvi (hemoptizija)

Kod davalaca matičnih ćelija

• povećanje određenih enzima krvi
• otešano disanje (dispneja)
• uvećanje slezine (splenomegalija)

Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

• smanjenje broja trombocita što umanjuje sposobnost zgrušavanja krvi (trombocitopenija)
• promjene u biohemijskim nalazima krvi
• zapaljenje krvnih sudova kože (kožni vaskulitis)
• neuobičajan gubitak kose ili prorjeđenje (alopecija)
• oboljenje koja dovodi do smanjenja gustine kostiju, što ih čini slabijim, krhkijim i više sklonim lomovima (osteoporoza)
• krv u urinu (hematurija)
• bol na mjestu injekcije

Kod HIV pacijenata

• uvećanje slezine (splenomegalija)

Povremena neželjenja dejstva (viđena kod više od 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju Neupogen):

Kod pacijenata sa kancerom

• jak bol u kostima, grudima, stomaku ili zglobovima (kriza srpastih ćelija)
• odbacivanje transplatirane kostne srži (bolest kalem protiv domaćina)
• bol i oticanje zglobova, slično gihtu (pseudogiht)
• teška upala pluća koja izaziva teškoće pri disanju (akutni respiratorni distres sindrom)
• pluća ne funkcionišu kako treba izazivajući gubitak daha (respiratorna insuficijencija)
• otok i/ili tečnost u plućima (plućni edem)
• zapaljenje pluća (intersticijalne plućne bolesti)
• abnormalni rentgenski snimci pluća (plućna infiltracija)
• modro obojene, osjetljive, bolne površine udova, a nekad i lica i vrata sa groznicom (Switov sindrom)
• zapaljenje krvnih sudova kože (kožni vaskulitis)
• pogoršanje reumatoidnog artritisa
• neuobičajne promjene urina
• bol
• oštećenje jetre uzrokovano blokiranjem malih vena u jetri (veno-okluzivne bolesti)
• krvarenja iz pluća (plućna hemoragija)
• promjene u tome kako Vaše tijelo reguliše tečnost u Vašem tijelu i moše da dovede do nadutosti

Kod davalaca matičnih ćelija

• ruptura slezine
• iznenadne arergijske reakcije opasne po život (anafilaktičke reakcije)
• promjene u biohemijskim nalazima krvi
• krvarenje u plućima (plućna hemoragija)
• iskašljavanje krvi (hemoptizije)
• abnormalni rentgenski snimci pluća (plućna infiltracija)
• nedostatak resorpcije kiseonika u plućima (hipoksija)
• povećanje određenih enzima krvi
• pogoršanje reumatoidnog artritisa

Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

• višak proteina u urinu (proteinuria)
• ruptura slezine

Ako primijetite bilo kakav neželjeni događaj, razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Ovo uključuje i neželjene događaje koji nijesu navedeni u ovom uputstvu.

Rok upotrebe

2 godine

Ovaj lijek se ne smije koristiti poslije roka trajanja naznačenog na etiketi šprica i pakovanju. Datum roka trajanja se odnosi na posljednji dan tog mjeseca.

Čuvanje

Držati lijek Neupogen van vidokruga i domašaja djece!

Neupogen treba čuvati u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8 ºC.

Nehotično izlaganje temperaturama mržnjenja neće loše da utiče na stabilnost lijeka Neupogen.

Nemojte koristiti Neupogen ako primijetite promjenu boje, zamućenost ili čestice, on treba da bude bistra, bezbojna tečnost.

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi razblaženog rastvora za infuziju je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2 – 8 oC. S mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek ne smije da se odlaže preko otpadne vode ili kao kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odložite ljekove koji više nisu potrebni. Ove mjere će pomoći u očuvanju okoline.