SORTIS 10mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lijek Sortis je indikovan kao dodatak dijeti za sniženje povišenog ukupnog holesterola, LDL-holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta), kombinovanu (mešovitu) hiperlipidemiju (tip IIa i IIb po Fredrickson klasifikaciji), koji ne reaguju adekvatno na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Lijek Sortis je takođe indikovan za sniženje ukupnog holesterola i LDL-holesterola kod odraslih pacijenta sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatna terapija uz druge tretmane za sniženje lipida (kao što je LDL-afereza) ili kada ovi tretmani nijesu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatna terapija za korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Prije uvođenja terapije lijekom Sortis, treba pokušati sa standardnom dijetom za sniženje holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za snižavanje holesterola i tokom terapije lijekom Sortis.

Dozu treba individualno prilagoditi u skladu sa kontrolnim nivoima LDL-H, ciljevima terapije i odgovorom pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Podešavanje doze treba izvršiti u intervalima od 4 nedjelje ili više.

Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor se vidi tokom dvije nedjelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže u toku četiri nedjelje. Postignuti odgovor se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza lijeka Sortis je 10 mg dnevno. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4 nedjelje do 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povećati maksimalno do 80 mg dnevno, ili se atorvastatin može primijeniti u dozi do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantom žučnih kiselina.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Doze atorvastatina koje se primjenjuju kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (vidjeti dio 5.1). Atorvastatin treba primjenjivati zajedno sa drugim tretmanima za sniženje lipida (kao npr. LDL afereza) ili u slučaju kada ovakvi tretmani nijesu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U ispitivanjima primarne prevencije, primjenjivana je doza od 10 mg dnevno. Veće doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu vrijednosti LDL-holesterola prema najnovijim preporukama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Sortis treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Sortis je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antivirusne ljekove elbasvir/grazoprevir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C, ili letermovir, koji se koristi u profilaksi infekcije izazvane citomegalovirusom, doza atorvastatina ne bi trebalo da bude veća od 20 mg/dan (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Upotreba atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji letermovirom i ciklosporinom (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina koji su primali preporučene doze je slična u odnosu na opštu populaciju.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija

Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lijekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak terapije.

Preporučena početna doza za pacijente sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg dnevno (vidjeti dio 5.1). Doza se može povećavati do 80 mg dnevno, u skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću lijeka. Doziranje treba da bude individualno, u skladu sa preporučenim ciljem terapije. Prilagođavanje doziranja treba vršiti u intervalima od 4 nedjelje i više. Podaci dobijeni iz studija na odraslima i ograničeni podaci iz kliničkih studija koje su sprovedene kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom podržavaju titraciju doze do 80 mg dnevno (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Podaci iz otvorenih studija o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 10 godina su ograničeni.

Atorvastatin nije indikovan za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju lijeka.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u ovoj populaciji.

Način primjene

Lijek Sortis se primjenjuje oralno. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti odjednom, u bilo koje vrijeme u toku dana, sa ili bez hrane.

Sortis je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:

• preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
• aktivnu bolest jetre ili neobjašnjive trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza preko tri puta iznad gornjih granica normale;
• tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
• kod istovremene primjene antivirusnih ljekova glecaprevir/pibrentasvir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C.

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba kontrolisati prije početka terapije, a kasnije periodično. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje jetre, moraju uraditi ispitivanje funkcije jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povećane vrijednosti transaminaza, moraju se pratiti dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko bi se povišene vrijednosti transaminaza veće od tri puta od gornje granice normalnih vrijednosti trajno održavale, preporučuje se smanjivanje doze ili obustavljanje lijeka Sortis (vidjeti dio 4.8).

Lijek Sortis treba koristiti oprezno kod pacijenata koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL)

Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez hroničnog oboljenja srca, koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću incidenciju hemoragijskih moždanih udara kod grupe koja je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primjećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku terapije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom odnos između rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije početka terapije (vidjeti dio 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima, imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem vrijednosti kreatin kinaze (CK) > (10 x GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.

Postoje veoma rijetki izveštaji o pojavi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje se održavaju i poslije prekida terapije statinima, prisustvo antitijela na anti-HMG CoA reduktazu i poboljšanje nakon primjene imunosupresivnih ljekova.

Prije početka liječenja

Atorvastatin treba sa oprezom propisati kod pacijenata sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. prije početka terapije treba odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) u sljedećim slučajevima:

• oštećenje funkcije bubrega
• hipotiroidizam
• podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima mišića
• podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primijeni statina ili fibrata
• podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju većih količina alkohola
• kod starijih osoba (preko 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu za određivanjem CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za nastanak rabdomiolize
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) i primjena kod posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od liječenja u odnosu na moguću korist, pa se preporučuje kliničko praćenje pacijenta.

Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 x GGN) prije početka terapije, liječenje atorvastatinom ne smije se započinjati.

Određivanje kreatin-kinaze (CK)

Vrijednosti kreatin-kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja CK što može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 x GGN) prije početka terapije, ponovno mjerenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vrijeme liječenja

• Pacijente treba savetovati da brzo prijave svaki neobjašnjivi bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili povišenom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (> 5 x GGN), liječenje treba prekinuti
• Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i kad su CK vrijednosti povišene ≤ 5 x GGN, treba razmotriti prekid liječenja.
• Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina u najmanjoj dozi uz odgovarajuće praćenje.
• Atorvastatin mora se prekinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje CK (> 10 x GGN), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin primijeni istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi kao što su snažni inhibitori CYP 3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipranavir/ritonavir i dr.). Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih ljekova koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primjenu alternativne terapije.

U slučajevima da je istovremena primjena atorvastatina sa ovim ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i rizik od istovremene terapije. Kada se primjenjuju ljekovi koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuju se manje maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima, treba razmotriti manje početne doze atorvastatina i obezbijediti odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti dio 4.5).

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan istovremenim korišćenjem inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin) i daptomicina (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti privremeno obustavljanje primene lijeka Sortis kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ako korist od istovremene primjene ne prevazilazi rizik. Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, nivo kreatin kinaze (CK) treba mjeriti 2-3 puta nedeljno, a pacijenti trebaju biti pažljivo praćeni zbog bilo kakvih znakova ili simptoma koji mogu ukazivati na miopatiju.

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline kao ni 7 dana od završetka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju statinima u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata koji su primjenjivali kombinaciju statina i fusidinske kiseline prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod) (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko osjete neki od simptoma slabosti, bola ili osjetljivosti mišića.

Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. za terapiju ozbiljnih infekcija, može se razmotriti istovremena primjena lijeka Sortis i fusidinske kiseline samo pod strogim medisinskim praćenjem.

Pedijatrijska populacija

U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadijuma po Tanneru, kao i mjerenja visine i težine, nije primijećen klinički značajan efekat lijeka na rast i seksualno sazrijevanje (vidjeti dio 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju nivo glukoze kod nekih pacijenata koji imaju visok rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

Miastenija gravis

U nekoliko slučajeva, prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (videti dio 4.8). Primjenu lijeka Sortis treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi bolesti kada je (ponovno) primijenjen isti ili drugi statin.

Pomoćne supstance

Lijek Sortis sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno u suštini je bez natrijuma.

Sortis, 10 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00004 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 20 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00008 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 40 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00016 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 80 mg, film tablete

Ovaj lijek sadrži 0,00032 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Efekat istovremeno primjenjenih ljekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za transportere jetre, organski anjon-transportni polipeptid transporter 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina predstavljaju supstrate za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat za efluks transportere P-glikoprotein (P-gp) i BCRP (engl. breast cancer resistance protein), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti dio 5.2). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni ljekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza i preporučuje se odgovorajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajuće kliničko praćenje pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primjena rifampina i atorvastatina, jer ako je odložena primjena atorvastatina poslije primjene rifampina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, te stoga, ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.

Inhibitori transpotnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu. I ciklosporin i letermovir su inhibitori transportera uključenih u dispoziciju atorvastatina (tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP), pa tako dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).

Upotreba atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji letermovirom i ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta.

Holestipol

Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je bila niža (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol primjenjen istovremeno sa lijekom Sortis. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su lijek Sortis i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Istovremena primjena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još uvijek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod pacijenata koji su primali kombinaciju ovih ljekova prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod).

Ukoliko je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja kombinacije ova dva lijeka.

DaptomicinPrijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod pacijenata koji su istovremeno uzimali inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin) i daptomicin. Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti odjeljak 4.4).

Efekat atorvastatina na istovremeno primjenjene ljekove

Digoksin

Kada se primijene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena lijeka Sortis sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno rijetki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijanata koji su na terapiji antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena. Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju kumarinske antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog vremena.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika. Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Treba uzeti u obzir prethodno navedene interakcije kod odraslih i upozorenja u dijelu 4.4.

Interakcije sa drugim ljekovima

Tabela 1: Efekat istovremeno primjenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci pokazuju odnos primjenjenih terapija (istovremena primjena određenog lijeka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primjenjen samostalno).

# Vidjeti djelove 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može povećati koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno u roku od 5 dana) povećavaju PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.

** Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon primjene doze lijeka.

Tabela 2: Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primjenjenih ljekova

&Podaci pokazuju odnos primjenjenih terapija (istovremena primjena određenog lijeka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primjenjen samostalno).

* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.

Žene u generativnom dobu

Žene u generativnom dobu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Lijek Sortis je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon intra utero izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnim hiperholesterolemijama.

Iz tog razloga lijek Sortis ne treba koristiti kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju lijekom Sortis treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Kod pacova, plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je slična onoj u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lijekom Sortis ne smiju da doje (vidjeti dio 4.3). Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom peroida dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Lijek Sortis ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom koje su pratile 16 066 pacijenata (8755 na lijeku Sortis i 7311 na placebu) na terapiji koja je prosječno trajala 53 nedjelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Sljedeća tabela prikazuje profil neželjenih reakcija lijeka Sortis, zasnovan na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva u primijeni lijeka.

Frekvencija ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način: česta (≥ 1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1000, < 1/100) , rijetka (≥ 1/10000, < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Česta: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetka: trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Česta: alergijske reakcije

Veoma rijetka: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Česta: hiperglikemija

Povremena: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremena: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja

Povremena: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija

Rijetka: periferna neuropatija

Nepoznata učestalost: miastenija gravis.

Poremećaji oka

Povremena: zamagljen vid

Rijetka: poremećaji vida

Nepoznata učestalost: očna miastenija.

Poremećaji uha i labirinta

Povremena: tinitus

Veoma rijetka: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česta: faringolaringealna bol, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja

Povremena: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, eruktacija, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena: hepatitis

Rijetka: holestaza

Veoma retka: insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremena: urtikarija, kožni osip, svrab, alopecija

Rijetka: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući eritema multiforme, Stevens-Jonson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i lihenoidne reakcije na ljekove)

Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva

Česta: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok zglobova, bol u leđima

Povremena: bol u vratu, slabost mišića

Rijetka: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija, ponekad komplikovana rupturom tetiva

Veoma rijetka: sindrom sličan lupusu

Nepoznata učestalost: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma rijetka: ginekomastija

Vaskularni poremećaji

Rijetka: vaskulitis

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Povremena: osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija

Ispitivanja

Česta: funkcionalni testovi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, povišen nivo kreatin-kinaze u krvi Povremena: pozitivan nalaz leukocita u urinu

Kod pacijenata koji su primali lijek Sortis, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se povišeni nivo serumskih transaminaza. Ove promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajno je povećanje transaminaza više od 3 puta u odnosu na normalne vrijednosti i javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su primali lijek Sortis. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) više od 3 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata koji su primali lijek Sortis, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali lijek Sortis (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na terapiji atorvastatinom imali su profil neželjenih reakcija koji je sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo. Najčešće neželjene reakcije koje su primijećene kod obje grupe, bez obzira na procjenu uzroka, bile su infekcije. U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadijuma po Tanneru, kao i mjerenja visine i težine, nije primijećen klinički značajan efekat lijeka na rast i seksualno sazrijevanje. Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata bili su slični poznatom bezbjednosnom profilu kod odraslih.

Klinička baza podataka o bezbjednosti sadrži bezbjednosne podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7 pacijenata bilo uzrasta ispod 6 godna, 121 pacijenata uzrasta između 6 i 9 godina i 392 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu dostupnih podataka frekvencija, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija slična je kod djece i odraslih.

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije sa nekim statinima:

• Poremećaj seksualne funkcije
• Depresija
• Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza našte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema specifične terapije za predoziranje lijekom Sortis. U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumski CK. S obzirom na visoki procenat vezivanja lijeka za proteine plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji modifikuju lipide (hipolipemici), čisti; inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL lipoproteine (Very Low-Density Lipoprotein) i otpuštaju se u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL-a i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, kao i preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na liječenje hipolipemicima.

Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola (30% - 46%), LDL-H (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok uslovljava varijabilno povećanje HDL-H i apolipoproteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i miješanih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Redukcija ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B je pokazala da smanjuje rizik od nastanaka kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Osmonedjeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Od ovih 89 pacijenata, srednji procenat sniženja LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin je primjenjivan u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U studiji REVERSAL (eng. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), dejstva intenzivne terapije snižavanja lipida primjenom atorvastatina 80 mg i snižavanja lipida standardnog stepena primjenom pravastatina 40 mg na koronarnu aterosklerozu, bili su procjenjivani pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) u toku angiografije, kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca. U ovoj randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je rađen na početku i poslije 18 mjeseci kod 502 pacijenata. U atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednji procent promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije) u odnosu na kontrolu je bio – 0,4% (p=0,98) u atorvastatin grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički signifikantan (p=0,02). Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući kardiovaskularne ciljeve (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarada, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.

U atorvastatin grupi, LDL-H je bio snižen do srednje vrijednosti 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) od kontrolne vrijednosti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL-H bio 2,85 mmol/l± 0,7 (110 mg/dl ± 26) od kontrolne vrijednosti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p=0,0001). Atorvastatin je takođe signifikantno snizio ukupni holesterol za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednje vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i srednje vrijednosti apolipoprtoteina B za 39,1% (pravastatin: - 22%, p < 0,0001). Atorvastatin je povisio HDL-H za 2, 9% (pravastatin za 5, 6%, p=NS). Srednje sniženje nivoa C reaktivnog proteina (CRP) je 36,4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p <0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu ekstrapolirati na niže dozne jačine. Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dvije terapijske grupe su bili slični.

Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući glavne kardiovaskularne ciljeve nije bio proučavan u ovoj studiji. Stoga, nije poznato u kojoj mjeri ovi rezultati odslikavaju klinički značaj primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji (eng. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primjena atorvastatina 80 mg kod 3086 pacijenata (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q talasa). Liječenje je započeto tokom akutne faze odmah nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan je produžila vrijeme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije, koji su bili definisani kao smrt usljed bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, ponovni srčani zastoj ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja rizika od ponovne hospitalizacije za 26% usljed angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018). Ostali sekundarni ciljevi studije nijesu dostigli statistički značajne vrijednosti (prosječno: placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%).

Bezbjedonosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom koji je opisan u dijelu 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji ASCOT-LLA (eng. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm), evaluiran je efekt atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca. Pacijenti su imali hipertenziju, bili su starosti 40-79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Osim toga, svi pacijenti su imali bar još 3 od sljedećih faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog koljena, odnos ukupni holesterol/HDL-H > 6, bolest perifernih arterija, hipertrofiju lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nijesu svi odabrani pacijenti procijenjeni kao visokorizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su liječeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili atenololom) i raspoređeni da dobijaju ili 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je bio:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda prećenja od 3,3 godine

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno smanjeni (185 prema 212, p= 0,17 i 74 vs 82, p= 0,51). U podgrupi koja je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, vjerovatno zbog niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je numerički bio veći kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni cilj studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) je značajno bio redukovan atorvastatinom u grupi pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0, 47 (0,32-0,69), p= 0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

Efekat atorvastatina je proučavan i u randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gde je ispitivano dejstvo atorvastatina na fatalne i nefatalne kardiovaskularne bolesti kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 starosti 40-75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

U ovoj studiji pacijenti su bili liječeni ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), prosječna dužina praćenja je bila 3,9 godina.

Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je bio:

1Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda prećenja od 3, 9 godina

AIM = akutni infarkt miokarda, CABG = bajpas koronarne arterije graftom, IM = infarkt miokarda, PTCA = perkutana transluminalna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol, starost ili kontrolni nivoi LDL-H. Relativno smanjenje rizika od smrtnog ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna slučaja u placebo grupi prema 61 smrtnih slučajeva u atorvastatin grupi, p = 0,0592).

Povratni moždani udari

U studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL studija) ispitivan je efekat 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba kod 4731 pacijenta, koji su u poslednjih 6 mjeseci imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad i nijesu bolovali od koronarnih srčanih oboljenja. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne vrijednosti LDL-a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Tokom terapije atorvastatinom srednja vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a tokom terapije placebom 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medijana praćenja iznosila je 4, 9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od fatalnih i nefatalnih moždanih udara (primarni cilj) za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi dok je u placebo grupi bila 8,9% (211/2366).

U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih udara (218/2365, 9, 2% prema. 274/2366, 11, 6%, p=0,01) i povećava incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%, p=0,02) u odnosu na placebo.

• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo grupu; HR 4, 06; 95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemijskih moždanih udara je bio isti između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom, a koji primaju atorvastatin 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet je bio 15, 6% (7/45) u atorvastatin grupi prema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti je bila 10, 9% (77/708) za atorvastatin grupu u odnosu na 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do 17 godina

Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetike, farmakodinamike i bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina sprovedeno je kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL holesterola (LDL-H) ≥4 mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata starosti od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 djece, starosti od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanneru. Kohortu B činilo je 24 djeteta, starosti od 10 do 17 godina u stadijumu ≥ 2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tablete u kohorti B. Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik ne dostigne ciljnu vrijednost LDL-H od < 3,35 mmol/l u četvrtoj nedjelji i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.

Srednje vrijednosti LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina B smanjile su se do druge nedjelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika čija je doza duplirana zabilježena su dodatna smanjenja vrijednosti parametara najranije nakon 2 nedjelje, prilikom prvog pregleda nakon povećanja doze. Srednja vrijednost smanjenja lipidnih parametara u procentima bila je slična u obje kohorte, nezavisno od toga da li su ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna doza udvostručena. U prosjeku, 8. nedjelje, promjena LDL-H i ukupnog holesterola u procentima u odnosu na početnu vrijednost iznosila je, redom, 40% i 30%, u rasponu doza.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je uključeno ukupno 271 djece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina. Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrijednost LDL-H ≥ 4 mmol/l (približno 152 mg/dl). Studija je uključivala 139 djece u stadijumu 1 po Tanneru (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod djece mlađe od 10 godina doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg (tablete za žvakanje). Kod djece uzrasta 10 godina i starijih, početno doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve djece dozu je bilo moguće titrirati ka većim dozama, kako bi se dostigle ciljne vrijednosti LDL-H < 3,35 mmol/l. Kod djece uzrasta od 6 do 9 godina procijenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod djece uzrasta 10 godina i starijih 23,9 mg.

Srednja vrijednost LDL-H (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/l odnosno približno 233 (48) mg/dl. Za finalne rezultate vidjeti tabelu 3.

Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta lijeka na parametre rasta i razvoja (npr. visina, težina, BMI, stadijum po Tanneru, procjena istraživača ukupnog sazrijevanja i razvoja). U toku vizite nije bio primijećen efekat lijeka na visinu, težinu i BMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procjene istraživača.

Tabela 3: Efekat atorvastatina na smanjenje lipida kod adolescenata muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/l)

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 10 do 17 godina

U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju praćenom otvorenom fazom, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica starosti od 10 do 17 godina (srednja vrijednost godina starosti iznosila je 14,1 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (FH) ili teškom hiperholesterolemijom, randomizovano je u grupu koja je primala atorvastatin (n=140) i grupu koja je primala placebo (n=47) tokom 26 nedjelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedjelja. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedjelje, a zatim je povećana do 20 mg ukoliko je nivo LDL-H bio veći od 3,36 mmol/l. Atorvastatin je značajno smanjio nivoe ukupnog holesterola, LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od 26 nedjelja. Srednja vrijednost LDL-H koja je postignuta iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa 5,91 mmol/l (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od 26 nedjelja.

Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom starosti od 10 do 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (N=25) doveo do značajnog smanjenja vrijednosti LDL-H nakon 26 nedjelja (p< 0,05) u poređenju sa holestipolom (N=31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) sprovedeno je na 46 pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni atorvastatinom u dozi koja je povećavana do odgovora (neki ispitanici dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: LDL-holesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije atorvastatinom u detinjstvu u pogledu smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece starosti od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže nakon 1-2 sata. Stepen resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju srazmjerno povećanju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu je 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom prolazu.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG- CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin predstavlja supstrat za transportere jetre, organski anjon-transportni polipeptid transporter 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina predstavljaju supstrate za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat za efluks transportere P-glikoprotein (P-gp) i BCRP (engl. breast cancer resistance protein), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 po Tanneru (N=15) i stadijumom ≥ 2 po Tanneru (N=24) (starosti od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL-H od ≥ 4 mmol/l liječeni su, redom, tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno. Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijansa u farmakokinetičkom modelu populacije koja je primala atorvastatin. Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema tjelesnoj masi. Dosljedno smanjenje vrijednosti LDL-H i ukupnog holesterola zabilježeno je u rasponu doza atorvastatina i o- hidroksiatorvastatina.

Pol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod žena se razlikuju (za oko 20% je viša Cmax i za 10% manja PIK) u odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) atorvastatinu u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost nijesu poznate.

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri testa in vitro i u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrijednosti PIK0-24 u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, toksičnost na fetus uočena je kod pacova i kunića pri primijeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primijećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Jezgro tablete:

kalcijum karbonat,

celuloza, mikrokristalna,

laktoza monohidrat,

kroskarmeloza natrijum,

polisorbat 80,

hidroksipropilceluloza,

magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry White YS-1-7040:

hidroksipropilmetilceluloza,

polietilen glikol 8000,

titan dioksid (E 171),

talk.

Simetikon emulzija:

simetikon,

stearat emulgatori (polisorbat 65, polioksil 8 stearat, glicerol monostearat),

sredstva za zgušnjavanje (metilceluloza, ksantan guma),

benzoeva kiselina (E 210),

sorbinska kiselina,

sumporna kiselina.

Nije primjenljivo.

Tri (3) godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Sortis pripada grupi ljekova koji se nazivaju statini i koji regulišu masnoću (lipide) u krvi.

Lijek Sortis se koristi za snižavanje nivoa masnoća (poznatih kao holesterol i trigliceridi) u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masnoća i drugi nemedicinski postupci (promjena načina života, fizičke vježbe) nijesu dali očekivan rezultat. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, lijek Sortis se može primjenjivati u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je nivo holesterola u granicama normale. Tokom terapije lijekom Sortis morate i dalje nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoće.

Lijek Sortis ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ako imate ili ste ikada imali oboljenje jetre
• ako ste ikada imali neobjašnjive povišene vrijednosti funkcionalnih testova jetre
• ako ste žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije
• ako ste u drugom stanju ili planirate da zatrudnite
• ako dojite
• ako uzimate kombinaciju ljekova glekeaprevir/pibrentasvir za liječenje hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Sortis:

• ako imate ozbiljne probleme sa disanjem (tešku respiratornu insuficijenciju)
• ako uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali lijek koji se zove fusidinska kiselina (lijek koji se koristi za liječenje bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Sortis može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).
• ako ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje nakupine tečnosti u mozgu usljed prethodnog moždanog udara
• ako imate poremećaj funkcije bubrega
• ako imate smanjenu aktivnost štitaste žlijezde (hipotiroidizam)
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, ili ukoliko imate oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti
• ako ste tokom prethodne upotrebe ljekova za snižavanje masnoća u krvi imali mišićne tegobe (npr. ljekovi iz grupe statina ili fibrata)
• ako redovno konzumirate značajne količine alkohola
• ako u istoriji bolesti imate oboljenje jetre
• ako ste stariji od 70 godina.
• ako imate ili ste imali miasteniju (bolest sa opštom slabošću mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja), ili očnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ljekar će Vas uputiti na redovne analize krvi prije, a vjerovatno i tokom terapije lijekom Sortis da bi predvideo rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima. Rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima (kao što je rabdomioliza) je povećan kada se istovremeno primjenjuju neki drugi ljekovi (vidjeti dio 2 „Drugi ljekovi i Sortis“).

Takođe recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko imate slabost mišića koja ne prestaje. Može biti potrebno da uradite dodatna ispitivanja i primjenite dodatne ljekove za dijagnozu i liječenje ovog stanja.

Tokom terapije ovim lijekom ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Neki ljekovi mogu izmijeniti terapijsko dejstvo lijeka Sortis, odnosno lijek Sortis može izmijeniti terapijsko dejstvo ovih ljekova. Ovakva vrsta međusobne interakcije može dovesti do smanjenja efekta jednog ili oba lijeka, a takođe može povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu ozbiljnost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića opisano u dijelu 4, a koje se naziva rabdomioliza:

• ljekovi za smanjenje imunog odgovora, npr. ciklosporin
• neki antibiotici i ljekovi protiv gljivičnih infekcija (eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin, fusidinska kiselina)
• ljekovi iz drugih grupa koji normalizuju količinu masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol
• neki blokatori kalcijumovih kanala, koji se primjenjuju za liječenje angine pektoris i povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; kao i ljekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron
• letermovir, lijek koji pomaže u liječenju bolesti izazvane citomegalovirusom
• ljekovi koji se koriste za liječenje HIV infekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir idr.
• određeni ljekovi za liječenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir, kombinacija elbasvir/grazoprevir i ledipasvir/sofosbuvir
• drugi ljekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa lijekom Sortis, uključujući ezetimib (za snižavanje nivoa holesterola), varfarin (protiv zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (lijek protiv epilepsije), cimetidin (za gorušicu i čir na želucu), fenazon (lijek protiv bolova), kolhicin (za terapiju gihta) i ljekovi za smanjenje kiselosti želuca (koji sadrže aluminijum i magnezijum).
• preparati koji se izdaju bez recepta: kantarion
• Potrebno je da privremeno prekinete terapiju ovim lijekom ukoliko treba da primijenjujete oralne preparate fusidinske kiseline za liječenje bakterijske infekcije. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da ponovo počnete da primjenjujete lijek Sortis. Primjena lijeka Sortis sa fusidinskom kiselinom može rijetko dovesti do slabosti, osjetljivosti i bola u mišićima (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, vidjeti dio 4.
• daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje komplikovanih infekcija kože i struktura kože, kao i bakterija prisutnih u krvi).

Uzimanje lijeka Sortis sa hranom i pićem

Pogledajte dio 3 za uputstvo kako se upotrebljava lijek Sortis. Imajte u vidu sljedeće:

Sok od grejpfruta

Nemojte piti više od jedne do dvije male čaše soka od grejpfruta dnevno, jer veće količine soka od grejpfruta mogu izmijeniti dejstvo lijeka Sortis.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje većih količina alkohola tokom terapije lijekom Sortis. Za detalje, pogledajte dio 2 „Upozorenja i mjere opreza”

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne smijete koristiti lijek Sortis ukoliko ste trudni ili planirate da zatrudnite.

Takođe ne smijete koristiti lijek Sortis ukoliko ste u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije.

Ne smijete koristiti lijek Sortis ukoliko dojite.

Još uvijek nije pokazana bezbjednost primjene lijeka Sortis u periodu trudnoće i dojenja.

Prije nego što počnete da uzimate bilo koji lijek, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Sortis na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Sortis nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem lijeka Sortis.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Sortis

Lijek Sortis sadrži laktozu.

Ukoliko Vam je poznato da imate netoleranciju na neke šećere, obavijestite o tome Vašeg ljekara prije uzimanja lijeka Sortis.

Lijek Sortis sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno u suštini je bez natrijuma.

Lijek Sortis sadrži benzoevu kiselinu.

Sortis, 10 mg, film tableta: Ovaj lijek sadrži 0,00004 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 20 mg, film tableta: Ovaj lijek sadrži 0,00008 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 40 mg, film tableta: Ovaj lijek sadrži 0,00016 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Sortis, 80 mg, film tableta: Ovaj lijek sadrži 0,00032 mg benzoeve kiseline u svakoj tableti.

Tokom terapije lijekom Sortis morate nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoća, koju treba da započnete po savjetu ljekara i prije početka terapije lijekom Sortis.

Uobičajena početna doza lijeka Sortis kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i starije je jedna tableta od 10 mg jednom dnevno. Ljekar će Vam prema željenom efektu, ukoliko je to potrebno, povećavati dnevnu dozu. Podešavanje doze se vrši u intervalima od 4 nedjelje ili više. Maksimalna doza lijeka Sortis je 80 mg jednom dnevno.

Lijek Sortis tablete treba progutati cijele uz dovoljnu količinu vode, i mogu se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Tablete treba da uzimate svakoga dana u isto vrijeme.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Dužinu trajanja terapije lijekom Sortis odrediće Vaš ljekar.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da lijek Sortis suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam.

Ako ste uzeli više lijeka Sortis nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Sortis nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sortis

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite sljedeću propisanu dozu po utvrđenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Sortis

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka ili ukoliko želite da prekinete terapiju, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sortis može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava ili simptoma, prestanite da uzimate lijek Sortis i odmah se obratite ljekaru ili najbližoj jedinici hitne pomoći:

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica, jezika i ždrijela i otežano disanje (angioedem).
• Ozbiljno oboljenje kože praćeno obimnim ljuštenjem i oticanjem kože i groznicom.
• Osip u obliku crvenih pečata, najčešće na dlanovima i tabanima, koji mogu prerasti u plikove.
• Slabost, osjetljivost, bol u mišićima ili pucanje mišića ili pojava crveno-smeđe boje urina, posebno ukoliko se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, jer ovi neželjeni efekti mogu biti izazvani značajnim oštećenjem mišića (rabdomioliza). Ovo značajno oštećenje mišića ne prolazi uvijek nakon prestanka uzimanja atorvastatina, i može biti po život ugrožavajuće i dovesti do bubrežnih poremećaja.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili modrice, to može da ukaže na probleme sa jetrom. Potrebno je da se što prije javite Vašem ljekaru.
• Sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije).

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primjeni lijeka Sortis:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povećanje nivoa šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi), povećanje kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, zatvor, gasovi, poremećaj varenja, proliv
• bol u zglobovima, bol u mišićima i bol u leđima
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne mase, sniženje nivoa šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osjećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osjetljivost za dodir i bol, promjena čula ukusa, gubitak pamćenja
• zamagljen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, pankreatitis (zapaljenje gušterače koje dovodi do bola u stomaku)
• hepatitis (zapaljenje jetre)
• osip, kožni osip i svrab, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, zamor mišića
• zamor, subjektivni osjećaj pacijenta da se ne osjeća dobro, slabost, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba, povišena temperatura
• pozitivan nalaz bijelih krvnih ćelija u urinu

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica
• holestaza (prebojavanje kože i beonjača žutom bojom)
• povrede tetiva
• osip koji se može pojaviti na koži ili rane u ustima (lihenoidna reakcija na lijek)
• ljubičaste lezije na koži (znaci upale krvnih sudova, vaskulitis)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno sviranje u plućima, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrijela, otežano disanje, kolaps
• gubitak sluha
• ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• mišićna slabost koja je konstantna
• Miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja).
• Očna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića).

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, ukoliko vidite duplo ili dođe do spuštanja očnih kapaka, otežanog gutanja ili nedostatak vazduha.

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena za neke statine (isti tip ljekova):

• Poremećaj seksualne funkcije
• Depresija
• Problemi sa disanjem, uključujući dugotrajan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili groznicu
• Dijabetes: vjerovatnoća pojave je veća ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom terapije ovim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sortis

- Aktivna supstanca je atorvastatin kalcijum trihidrat.

Sortis, 10 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

Sortis, 20 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

Sortis, 40 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

Sortis, 80 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum karbonat; celuloza, mikrokristalna; laktoza monohidrat; kroskarmeloza natrijum; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry White YS-1-7040: hidroksipropilmetilceluloza; polietilen glikol 8000; titan dioksid (E 171); talk. Simetikon emulzija: simetikon; stearat emulgatori (polisorbat 65, polioksil 8 stearat, glicerol monostearat); sredstva za zgušnjavanje (metilceluloza, ksantan guma); benzoeva kiselina (E 210); sorbinska kiselina; sumporna kiselina.

Kako izgleda lijek Sortis i sadržaj pakovanja

Sortis, 10 mg, film tableta:

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „10‟ na jednoj strani i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

Sortis, 20 mg, film tableta:

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „20‟ na jednoj strani i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

Sortis, 40 mg, film tableta:

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „40‟ na jednoj strani i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

Sortis, 80 mg, film tableta:

Bijele, okrugle film tablete, sa utisnutom oznakom „80‟ na jednoj strani i oznakom „ATV‟ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Njemačka

Medis International a.s., výrobní závod Bolatice

Průmyslová 961/16, Bolatice, 747 23, Češka Republika

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Sortis, film tableta, 10 mg, blister, 30 film tableta: 2030/25/2856 - 2514 od 07.08.2025. godine

Sortis, film tableta, 20 mg, blister, 30 film tableta: 2030/25/2857 - 2515 od 07.08.2025. godine

Sortis, film tableta, 40 mg, blister, 30 film tableta: 2030/25/2858 - 2516 od 07.08.2025. godine

Sortis, film tableta, 80 mg, blister, 30 film tableta: 2030/25/2859 - 2517 od 07.08.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine