LIPIDRA® 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lijek Lipidra je indikovan kao dodatak dijeti za sniženje povišenog ukupnog holesterola, LDL-holesterola (LDLH), apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta), kombinovane (mješovite) hiperlipidemije (tip IIa i IIb po Fredrickson klasifikaciji), koji ne reaguju adekvatno na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Lijek Lipidra je takođe indikovan za sniženje ukupnog holesterola i LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatna terapija uz druge tretmane za sniženje lipida (kao što je LDL-afereza) ili kada ovi tretmani nisu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti odjeljak 5.1), kao dodatna terapija za korekciju drugih faktora rizika.

Opšta načela

Prije uvođenja terapije lijekom Lipidra, treba pokušati sa standardnom dijetom za sniženje holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za snižavanje holesterola u toku terapije lijekom Lipidra.

Dozu treba individualno prilagoditi u skladu sa kontrolnim nivoima LDL-H, ciljevima terapije i odgovorom pacijenta.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Podešavanje doze treba izvršiti u intervalima od 4 nedjelje ili više. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor se vidi tokom dvije nedjelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže u toku četiri nedjelje. Postignuti odgovor se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza lijeka Lipidra je 10 mg dnevno. Doze treba individualizovati prema preporučenim ciljevima terapije. Podešavanje doza treba preduzimati u intervalima od 4 nedjelje ili dužim do 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povećati maksimalno do 80 mg dnevno, ili u kombinaciji sa jonoizmjenjivačkim smolama atorvastatin se može primijeniti u dozi do 40 mg jednom dnevno.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti odjeljak 5.1).

Doze atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (vidjeti odjeljak 5.1). Atorvastatin treba primjenjivati zajedno sa drugim tretmanima za sniženje lipida (kao npr. LDL afereza) ili u slučaju da su ovakvi tretmani nedostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U ispitivanjima primarne prevencije primijenjena doza je bila 10 mg dnevno. Veće doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu vrijednosti LDL-holesterola prema najnovijim preporukama.

Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).

Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom jetre

Lijek Lipidra treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Lipidra je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Upotreba kod starijih

Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina koji su primali preporučene doze je slična u odnosu na opštu populaciju.

Pedijatrijska upotreba

Hiperholesterolemija

Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo ljekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak terapije.

Preporučena početna doza za pacijente uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg dnevno, uz titraciju doze do 20 mg dnevno. Titraciju treba izvršiti prema individualnom odgovoru pacijenta i podnošljivosti na lijek. Bezbjednosne informacije u vezi sa primjenom doza iznad 20 mg (približno 0,5 mg/kg) su ograničene.

Postoji ograničeno iskustvo kod djece uzrasta od 6 do 10 godina (vidjeti odjeljak 5.1). Atorvastatin nije indikovan za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u ovoj populaciji.

Način primjene

Lijek Lipidra se primjenjuje oralno. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti odjednom, u bilo koje vrijeme u toku dana, sa ili bez hrane.

Lijek Lipidra je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:

- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci preparata;

- aktivnu bolest jetre ili neobjašnjive trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza preko tri puta iznad gornjih granica normale;

- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6).

Dejstva na jetru

Funkciju jetre treba kontrolisati prije početka terapije, a kasnije periodično. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje jetre, moraju uraditi ispitivanje funkcije jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povećane vrijednosti transaminaza, moraju se pratiti dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko bi se povišene vrijednosti transaminaza veće od tri puta od gornje granice normalnih vrijednosti, trajno održavale, preporučuje se smanjivanje doze ili obustavljanje lijeka Lipidra (vidjeti odjeljak 4.8).

Lijek Lipidra treba koristiti oprezno kod pacijenata koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja holesterola (SPARCL)

Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez hroničnog oboljenja srca, koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću incidenciju hemoragijskih moždanih udara kod grupe koja je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primijećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku terapije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom odnos između rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije početka terapije (vidjeti odjeljak 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 x GGN, mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.

Prije početka liječenja

Atorvastatin treba sa oprezom propisati kod pacijenata sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Prije početka terapije treba odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) u sljedećim slučajevima:

- oštećenje funkcije bubrega

- hipotiroidizam

- podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima mišića

- podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primjeni statina ili fibrata

- podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju većih količina alkohola

- kod starijih osoba (preko 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu za određivanjem CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) i primjena kod posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije (vidjeti odjeljak 5.2).

U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od liječenja u odnosu na moguću korist, pa se preporučuje klinički nadzor pacijenta.

Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 x GGN) prije početka terapije, liječenje atorvastatinom ne treba započinjati.

Određivanje kreatin-kinaze (CK)

Vrijednosti kreatin-kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja CK što može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 x GGN) prije početka terapije, ponovno mjerenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vrijeme liječenja

- Pacijente treba savjetovati da odmah prijave svaki neobjašnjivi bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili povišenom temperaturom

- Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (> 5 x GGN), liječenje treba prekinuti

- Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i kad su CK vrijednosti povišene do ili jednako 5 x GGN, treba razmotriti prekid liječenja

- Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina u najmanjoj dozi uz odgovarajući nadzor

- Atorvastatin treba ukinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje CK (> 10 x GGN), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

Istovremena terapija drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin primijeni istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi kao što su snažni inhibitori CYP 3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir idr.). Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, eritromicina, niacina i ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primjenu alternativne terapije (bez interakcije).

U slučajevima da je istovremena primjena atorvastatina sa ovim ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i rizik od istovremene terapije. Kada se primjenjuju ljekovi koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuju se manje maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima, treba razmotriti manje početne doze atorvastaina i obezbijediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena atorvastatina sa fusidinskom kiselinom se ne preporučuje, te stoga treba razmotriti privremeni prekid primjene atorvastatina tokom terapije fusidinskom kiselinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Pedijatrijska upotreba

Nije utvrđena bezbjednost primjene atorvastatina u pogledu razvoja u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti odjeljak 4.8).

Intersticijska bolest pluća

Rijetki slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su kod primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijske bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju nivo glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

Pomoćne supstance

Lijek Lipidra sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na galaktozu, deficijencijom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne treba da primaju lijek Lipidra.

Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za transportne proteine, npr. hepatocitni transporter preuzimanja OATP1B1. Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju CYP 3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP 3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP 3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni CYP 3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nisu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP 3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP 3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primjena rifampina i atorvastatina, jer ako je odložena primjena atorvastatina poslije primjene rifampina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, te stoga, ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je bila niža (otprilike za 25%) kada je holestipol primijenjen istovremeno sa lijekom Lipidra. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su lijek Lipidra i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Studije interakcija između atorvastatina i fusidinske kiseline nisu rađene. Kao i kod drugih statina, u toku postmarketinškog perioda zabilježeni su događaji povezani sa mišićima, uključujući rabdomiolizu prilikom istovremene primjene atorvastatina i fusidinske kiseline. Mehanizam ove interakcije nije poznat. Pacijente treba pažljivo pratiti i privremeno prekinuti terapiju atorvastatinom ukoliko je potrebno.

Efekat atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Digoksin

Kada se primijene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena lijeka Lipidra sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i

etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno rijetki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijanata koji su na terapiji antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena. Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju kumarinske antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog vrijemena.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika. Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Treba uzeti u obzir prethodno navedene interakcije kod odraslih i upozorenja u odjeljku 4.4.

Tabela 1: Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između istovremene primjene ljekova i primjene samo atorvastatina (npr.1-put = nema promjene). Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).

# Vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP 3A4 i može povećati koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP 3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velika količina soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno u roku od 5 dana) povećavaju PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti).

^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina

Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Tabela 2: Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova

& Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).

* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.

Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Žene u generativnom dobu

Žene u generativnom dobu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Primjena lijeka Lipidra je kontraindikovana u trudnoći (vidjeti odjeljak 4.3). Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon intra utero izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnim hiperholesterolemijama.

Iz tog razloga lijek Lipidra ne treba koristiti kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju lijekom Lipidra treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko dojilja. Kod pacova, plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je slična onoj u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lijekom Lipidra ne treba da doje djecu (vidjeti odjeljak 4.3). Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Plodnost

Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).

Lijek Lipidra ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom koje su pratile 16066 pacijenata (8755 na atorvastatinu i 7311 na placebu) na terapiji koja je prosječno trajala 53 nedelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabeležen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Sljedeća tabela prikazuje profil neželjenih dejstava lijeka Lipidra, zasnovana na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva u primjeni lijeka.

Frekvencija ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način: česta (≥1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1000, <1/100) , rijetka (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetka (≤1/10000).

Infekcije i infestacije

Česta: nazofaringitis

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Rijetka: trombocitopenija

Imunološki poremećaji

Česta: alergijske reakcije

Veoma rijetka: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Česta: hiperglikemija

Povremena: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremena: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja

Povremena: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija

Rijetka: periferna neuropatija

Poremećaji na nivou oka

Povremena: zamagljen vid

Rijetka: poremećaji vida

Poremećaji na nivou uha i labirinta

Povremena: tinitus

Veoma rijetka: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česta: bol u grkljanu i ždrelu, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: opstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja

Povremena: povraćanje, bol u gornjam i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena: hepatitis

Rijetka: holestaza

Veoma rijetka: insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremena: urtikarija, kožni osip, svrab, alopecija

Rijetka: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući eritema multiforme, Stevens-Jonson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu)

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česta: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok zglobova, bol u leđima

Povremena: bol u vratu, slabost mišića

Rijetka: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija, ponekad komplikovana rupturom tetiva

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma rijetka: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Povremena: osećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija

Laboratorijska ispitivanja

Česta: funkcionalni testovi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, povišen nivo kreatin-kinaze u krvi

Povremena: pozitivan nalaz leukocita u urinu

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se

povišeni nivo serumskih transaminaza. Ove promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajno je povećanje transaminaza 3 puta i više od normalnih vrijednosti i javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) 3 puta i više od normalnih vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata koji su primali lijek Lipidra, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta od normalnih vrijednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Klinička baza podataka o bezbijednosti sadrži bezbjednosne podatke za 249 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7 pacijenata bilo uzrasta ispod 6 godna, 14 pacijenata uzrasta između 6 i 9 godina i 228 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina.

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: bol u abdomenu

Laboratorijska ispitivanja

Česta: povišene vrijednosti alanin-aminotransferaze, povišene vrijednosti kratinin-kinaze u krvi

Na osnovu dostupnih podataka, očekuje se da je učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih dejstava kod pedijatrijskih pacijenata ista kao kod odraslih. Trenutno iskustvo u pogledu dugoročne bezbjednosti kod pedijatrijske populacije je ograničeno.

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije sa nekim statinima:

• Poremećaj seksualne funkcije
• Depresija
• Rijetki slučajevi intersticijske plućne bolesti, posebno prilikom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5.6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Nema specifične terapije za predoziranje lijekom Lipidra. U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumski CK. S obzirom na visoki procenat vezivanja lijeka za proteine plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL lipoproteine (Very Low-Density Lipoprotein) i otpuštaju se u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi inhibišući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, i preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na hipolipemijske ljekove.

Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LDL-H (41%-61%), apoliportoteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) dok uslovljava varijabilno povećanje HDL-H i apoliporoteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i miješanih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Redukcija ukupnog holesterola i apolipoproteina B je pokazala da smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Osmonedjeljna multicentrična, otvorena compassionate use studija sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Od ovih 89 pacijenata, srednji procenat sniženja LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin je primjenjivan u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U studiji REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), dejstva intenzivne

terapije snižavanja lipida primjenom atorvastatina 80 mg i snižavanja lipida standardnog stepena primjenom pravastatina 40 mg na koronarnu aterosklerozu bili su procjenjivani pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS), u toku angiografije, kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca. U ovoj randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je rađen na početku i poslije 18 mjeseci kod 502 pacijenata. U atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednji procent promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije) u odnosu na kontrolu je bio – 0,4% (p=0,98) u atorvastatin grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički značajan (p=0,02). Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući kardiovaskularne ciljeve (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarada, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.

U atorvastatin grupi, LDL-H je bio snižen do srednje vrijednosti 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) od kontrolne vrijednosti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL-H bio 2,85 mmol/l± 0,7 (110 mg/dl ± 26) od kontrolne vrijednosti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p=0.0001). Atorvastatin je takođe signifikantno snizio ukupni holesterol za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0.0001), srednje vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0.0009) i srednje vrijednosti apolipoprtoteina B za 39,1% (pravastatin: - 22%, p < 0.0001). Atorvastatin je povisio HDL-H za 2,9% (pravastatin za 5,6%, p=NS). Srednje sniženje nivoa C reaktivnog proteina (CRP) je 36,4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p<0.0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu ekstrapolirati na niže dozne jačine.

Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dvije terapijske grupe su bili slični.

Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući glavne kardiovaskularne ciljeve nije bio proučavan u ovoj studiji. Stoga, nije poznato u kojoj mjeri ovi rezultati odslikavaju klinički značaj primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primjena atorvastatina 80 mg kod 3086 pacijenata (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q talasa). Liječenje je započeto tokom akutne faze odmah nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan je produžila vrijeme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije, koji su bili definisani kao smrt usljed bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja za 26% rizika od ponovne hospitalizacije usljed angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018). Ostali sekundarni ciljevi studije nisu dostigli statistički značajne vrijednosti (prosječno: placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%).

Bezbjedonosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom koji je opisan u poglavlju 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm), evaluiran je efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca. Pacijenti su imali hipertenziju, bili su starosti 40-79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Osim toga, svi pacijenti su imali bar još 3 od sljedećih faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog koljena, odnos ukupni holesterol/HDL-H > 6, bolest perifernih arterija, hipertrofiju lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nisu svi odabrani pacijenti procijenjeni kao visokorizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su liječeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili atenololom) i raspoređeni da dobijaju ili 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Efekat primjene atorvastatina na apsolutnu i relativnu redukciju rizika je bio:

1Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili signifikantno smanjeni (185 prema 212, p= 0,17 i 74 vs 82 p= 0,51). U podgrupi koja je analizirana prema polu (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, vjerovatno zbog niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet su numerički bili veći kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12) ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni cilj studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) je značajno bio redukovan atorvastatinom u grupi pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p= 0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

Efekat atorvastatina je proučavan i u randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gdje je ispitivano dejstvo atorvastatina na fatalne i nefatalne kardiovaskularne bolesti kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 starosti 40-75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

U ovoj studiji pacijenti su bili liječeni ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), prosječna dužina praćenja je bila 3,9 godina.

Smanjenje apsolutnog i relativnog rizika u toku terapije atorvastatinom su bili:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda praćenja od 3,9 godina

AIM = akutni infarkt miokarda, CABG = bajpas koronarne arterije graftom, IM = infarkt miokarda, PTCA = perkutana transluminalna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol, starost ili kontrolni nivoi LDL-H. Smanjenje relativnog rizika od smrtnog ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna slučaja u placebo grupi prema 61 smrtnih slučajeva u atorvastatin grupi, p=0,0592).

Povratni moždani udari

U studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/SPARCL studija) ispitivan je efekat 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba kod 4731 pacijenta koji su u posljednjih 6 mjeseci imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad i nisu bolovali od koronarnih srčanih oboljenja. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne vrijednosti LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Tokom terapije atorvastatinom srednja LDL-H iznosila je 73mg/dl (1,9 mmol/l), a tokom terapije placebom 129 mg/dL (3,3 mmol/l). Medijana praćenja iznosila je 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od fatalnih i nefatalnih udara (primarni cilj) za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi dok je u placebo grupi bila 8,9% (211/2366).

U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih udara (218/2365, 9,2% vs.274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećava incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%, p=0,02) u odnosu na placebo.

• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemičnih moždanih udara je bio isti između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), rizik od nastanka ishemičnog moždanog udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju atorvastatin 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi prema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragičnim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu u odnosu na 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do 17 godina

Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetike, farmakodinamike i bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina sprovedeno je kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL holesterola (LDL-H)≥4 mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata starosti od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 djece, starosti od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanneru. Kohortu B činilo je 24 djeteta, starosti od 10 do 17 godina u stadijumu ≥2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tablete u kohorti B. Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik ne dostigne ciljnu vrijednost LDL-H od <3,35 mmol/l u četvrtoj nedjelji i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.

Srednje vrijednosti LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina B smanjile su se do druge nedjelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika čija je doza duplirana zabilježena su dodatna smanjenja vrijednosti parametara najranije nakon 2 nedjelje, prilikom prvog pregleda nakon povećanja doze. Srednja vrijednost smanjenja lipidnih parametara u procentima bila je slična u obe kohorte, nezavisno od toga da li su ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna doza udvostručena. U prosjeku, 8. nedjelje, promjena LDL-H i ukupnog holesterola u procentima u odnosu na početnu vrijednost iznosila je, redom, 40% i 30%, u rasponu doza.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 10 do 17 godina

U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju praćenom otvorenom fazom, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica starosti od 10 do 17 godina (srednja vrijednost godina starosti iznosila je 14,1 godinu) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (FH) ili teškom hiperholesterolemijom randomizovano je u grupu koja je primala atorvastatin (n=140) i grupu koja je primala placebo (n=47) tokom 26 nedjelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedjelja. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedjelje, a zatim je povećana do 20 mg ukoliko je nivo LDL-H bio veći od 3,36 mmol/l. Atorvastatin je značajno smanjio nivoe ukupnog holesterola, LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od 26 nedjelja. Srednja vrijednost LDL-H koja je postignuta iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa 5,91 mmol/l (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od 26 nedjelja.

Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom starosti od 10 do 18 godina pokazalo je da je atorvastatin doveo do značajnog smanjenja vrijednosti LDL-H nakon 26 nedjelja (p<0,05) u poređenju sa holestipolom (N=31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) sprovedeno je kod 46 pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni atorvastatinom u dozi koja je povećavana do odgovora (neki ispitanici dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: LDL-holesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u djetinjstvu u pogledu smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece starosti od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže poslije 1-2 sata. Stepen resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju srazmerno povećanju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu je 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom prolazu.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG- CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Izlučivanje

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Posebne populacije

Starije osobe: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijski pacijenti: U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 po Tanneru (N=15) i stadijumom ≥2 po Tanneru (N=24) (starosti od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL-H od ≥4 mmol/l liječeni su, redom, tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno. Tjelesna masa je jedina značajna kovarijansa u farmakokinetičkom modelu populacije koja je primala atorvastatin. Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema tjelesnoj masi. Dosljedno smanjenje vrijednosti LDL-H i ukupnog holesterola zabilježeno je u rasponu doza atorvastatina i o-hidroksiatorvastatina.

Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod žena se razlikuju (za oko 20% je viša Cmax i za 10% manja PIK) u odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Insuficijencija bubrega: Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Insuficijencija jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost nisu poznate.

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri testa in vitro, kao ni u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrijednosti PIK0-24h u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, toksičnost na fetus uočena je kod pacova i kunića pri primjeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primijećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju skotnih ženki visokim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Jezgro tablete:

Kalcijum karbonat;

laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna;

kroskarmeloza natrijum;

polisorbat 80;

hidroksipropilceluloza;

magnezijum stearat.

Film obloga:

Opadry AMB OY-B-28920:

polivinilalkohol;

titan dioksid;

talk;

lecitin /talk (1/1);

ksantan guma.

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Lipidra® 10mg: Al-Al blister (30 film tableta po kutiji, svaki blister sadrži 15 film tableta).

Lipidra® 20mg: Al-Al blister (30 film tableta po kutiji, svaki blister sadrži 10 film tableta).

Lipidra® 40mg: Al-Al blister (30 film tableta po kutiji, svaki blister sadrži 10 film tableta).

Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Lipidra pripada grupi ljekova koji se nazivaju statini i koji normalizuju količine lipida (masnoća) u krvi.

Lijek Lipidra se koristi za snižavanje nivoa masnoća (poznatih kao holesterol i trigliceridi) u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masnoća i drugi nemedicinski postupci (promjena načina života, fizičke vježbe) nisu dali rezultata. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, lijek Lipidra se može primjenjivati u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je nivo holesterola u granicama normale. U toku terapije lijekom Lipidra treba nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoće.

Lijek Lipidra ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi (alergični) na lijek Lipidra ili neki sličan lijek koji se koristi za snižavanje nivoa

masnoća u krvi ili na bilo koji sastojak ovog lijeka (vidjeti odjeljak 6 za detalje)

• ako imate ili ste ikada imali oboljenje jetre
• ako ste ikada imali neobjašnjive povišene vrijednosti funkcionalnih testova jetre
• ako ste žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije
• ako ste u drugom stanju ili planirate da zatrudnite
• ako dojite dijete

Kada uzimate lijek Lipidra, posebno vodite računa:

U sljedećim slučajevima lijek Lipidra možda neće biti pogodan za Vas:

• ako ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje džepove ispunjene tečnošću u mozgu usljed prethodnog moždanog udara
• ako imate poremećaj funkcije bubrega
• ako imate smanjenu aktivnost štitne žlezde (hipotiroidizam)
• ako imate neobjašnjive bolove u mišičima ili bolove koji se ponavljaju, ili ukoliko imate oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti
• ako ste tokom prethodne upotrebe ljekova za snižavanje masnoća u krvi imali mišićne tegobe (npr. ljekovi iz grupe statina ili fibrata)
• ako redovno konzumirate značajne količine alkohola
• ako u istoriji bolesti imate oboljenje jetre
• ako ste stariji od 70 godina

Provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Lipidra

• ako imate ozbiljne probleme sa disanjem (tešku respiratornu insuficijenciju)

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ljekar će Vas uputiti na redovne analize krvi prije, a vjerovatno i tokom terapije lijekom Lipidra da bi predvidio rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima. Rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima (kao što je rabdomioliza) je povećan kada se istovremeno primjenjuju neki drugi ljekovi (vidjeti odjeljak 2 „Primjena drugih ljekova“).

Tokom terapije ovim lijekom ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Neki ljekovi mogu izmijeniti terapijsko dejstvo lijeka Lipidra, odnosno lijek Lipidra može izmijeniti terapijsko dejstvo ovih ljekova. Ovakva vrsta međusobne interakcije može dovesti do smanjenja efekta jednog ili oba lijeka, a takođe može povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu ozbiljnost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića opisano u odjeljku 4, a koje se naziva rabdomioliza:

• ljekovi za smanjenje imunog odgovora, npr. ciklosporin
• neki antibiotici i ljekovi protiv gljivičnih infekcija (eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin, fusidinska kiselina)
• ljekovi iz drugih grupa koji normalizuju količinu masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol
• neki blokatori kalcijumovih kanala, koji se primjenjuju za liječenje angine pektoris i povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; kao i ljekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron
• ljekovi koji se koriste za liječenje HIV infekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir idr.
• drugi ljekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa lijekom Lipidra, uključujući ezetimib (za snižavanje nivoa holesterola), varfarin (protiv zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (lijek protiv epilepsije), cimetidin (za gorušicu i čir na želucu), fenazon (lijek protiv bolova) i ljekovi za smanjenje kiselosti želuca (koji sadrže aluminijum i magnezijum)
• preparati koji sadrže kantarion

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Uzimanje lijeka Lipidra sa hranom ili pićima

Pogledajte odjeljak 3 za uputstvo kako se upotrebljava lijek Lipidra. Imajte u vidu sljedeće:

Sok od grejpfruta

Nemojte piti više od jedne do dvije male čaše soka od grejpfruta dnevno, jer veće količine soka od grejpfruta mogu izmijeniti dejstvo lijeka Lipidra.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje većih količina alkohola tokom terapije lijekom Lipidra. Za detalje, pogledajte odjeljak 2 „Kada uzimate lijek Lipidra, posebno vodite računa”.

Primjena lijeka Lipidra u periodu trudnoće i dojenja

Ne smijete koristiti lijek Lipidra ukoliko ste trudni ili planirate da zatrudnite.

Takođe ne smijete koristiti lijek Lipidra ukoliko ste u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije.

Ne smijete koristiti lijek Lipidra ukoliko dojite dijete.

Još uvijek nije pokazana bezbjednost primjene lijeka Lipidra u periodu trudnoće i dojenja.

Prije nego što počnete da uzimate bilo koji lijek, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Lipidra na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Lipidra nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, nemojte upravljati motornim vozilom niti rukovati mašinama ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem lijeka Lipidra.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lipidra

Ukoliko Vam je poznato da imate netoleranciju na neke šećere, obavijestite o tome Vašeg ljekara prije uzimanja lijeka Lipidra.

Tokom terapije lijekom Lipidra morate nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoća, koju treba da započnete po savjetu ljekara i prije početka terapije lijekom Lipidra.

Uobičajena početna doza lijeka Lipidra kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i starije je jedna tableta od 10 mg jednom dnevno. Ljekar će Vam prema željenom učinku, ukoliko je to potrebno, povećavati dnevnu dozu. Podešavanje doze se vrši u intervalima od 4 nedjelje ili više. Maksimalna doza lijeka Lipidra je 80 mg jednom dnevno za odrasle i 20 mg jednom dnevno za djecu.

Tablete lijeka Lipidra treba progutati cijele uz dovoljnu količinu vode, i mogu se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Tablete treba da uzimate svakoga dana u isto vrijeme.

Lijek Lipidra uvijek uzimajte tačno onako kako Vam je ljekar savjetovao. Ukoliko imate nedoumica, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Dužinu trajanja terapije lijekom Lipidra odrediće Vaš ljekar.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da lijek Lipidra suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam.

Ako ste uzeli više lijeka Lipidra nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Lipidra nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lipidra

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite sljedeću propisanu dozu po utvrđenom rasporedu. Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Lipidra

Ukoliko imate pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka ili ukoliko želite da prekinete terapiju, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Kao i svi drugi ljekovi, i lijek Lipidra može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne javlaju kod svih pacijenata.

Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate tablete lijeka Lipidra i odmah se obratite ljekaru ili najbližoj jedinici hitne pomoći:

Rijetko (javljaju se kod 1-10 od 10 000 pacijenata):

• Ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica, jezika i ždrijela i otežano disanje.
• Ozbiljno oboljenje kože praćeno obimnim ljuštenjem i oticanjem kože i stvaranjem plihova na koži, ustima, očima i genitalijama, kao i groznicom. Osip u obliku crvenih pečata, najčešće na dlanovima i tabanima, koji mogu prerasti u plihove.
• Slabost, osjetljivost ili bol u mišićima, posebno ukoliko se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, jer ovi neželjeni efekti mogu biti izazvani značajnim oštećenjem mišića koje je po život ugrožavajuće i koje može dovesti do bubrežnih poremećaja.

Veoma rijetka (javljaju se kod manje od 1 u 10 000 pacijenata):

• Ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili modrice, to može da ukaže na probleme sa jetrom. Potrebno je da se što prije javite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primjeni lijeka Lipidra :

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1-10 od 100 pacijenata):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povećanje nivoa šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi), povećanje kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, zatvor, gasovi, poremećaj varenja, proliv
• bol u zglobovima, bol u mišićima i bol u leđima
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1-10 od 1000 pacijenata):

• anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne mase, sniženje nivoa šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osjetljivost za dodir i bol, promjena čula ukusa, gubitak pamćenja
• zamagljen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, pankreatitis (zapaljenje gušterače koje dovodi do bola u želucu)
• hepatitis (zapaljenje jetre)
• osip, kožni osip i svrab, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, zamor mišića
• zamor, subjektivni osjećaj pacijenta da se ne osjeća dobro, slabost, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba, povišena temperatura
• pozitivan nalaz bijelih krvnih zrnaca u urinu

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1-10 od 10 000 pacijenata):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica
• holestaza (prebojavanje kože i beonjača žutom bojom)
• povrede tetiva

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 u 10 000 pacijenata):

• alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno sviranje u plućima, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrijela, otežano disanje, kolaps
• gubitak sluha
• ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca i žena)

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena za neke statine (isti tip ljekova):

• poremećaj seksualne funkcije
• depresija
• problemi sa disanjem, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu
• dijabetes: vjerovatnoća pojave je veća ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom terapije ovim lijekom.

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Rok upotrebe

2 godine

Čuvanje

Čuvati van domašaja djece!

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Šta sadrži lijek Lipidra

Aktivna supstanca je atorvastatin-kalcijum, trihidrat.

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum, trihidrata).

Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum, trihidrata).

Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum, trihidrata).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum karbonat; laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; magnezijum stearat.

Film obloga: Opadry AMB OY-B-28920 (polivinilalkohol; titan dioksid; talk; lecitin /talk (1/1); ksantan guma).

Kako izgleda lijek Lipidra i sadržaj pakovanja

Lipidra® 10mg: Al-Al blister (30 film tableta po kutiji, svaki blister sadrži 15 film tableta).

Lipidra® 20mg: Al-Al blister (30 film tableta po kutiji, svaki blister sadrži 10 film tableta).

Lipidra® 40mg: Al-Al blister (30 film tableta po kutiji, svaki blister sadrži 10 film tableta).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: “Nobel’’ d.o.o. Podgorica, Aerodromska b.b., Podgorica

Proizvođač: Nobelfarma Ilac Sanayii ve Ticaret A.S., Sancaklar 81100, Duzce, Turska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2013.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

LIPIDRA®, 10mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/13/102 – 3929 od 25.02.2013. godine

LIPIDRA®, 20mg, film tablet, 30 film tableta: 2030/13/103 – 3930 od 25.02.2013. godine

LIPIDRA®, 40 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/13/109 – 3931 od 25.02.2013. godine