HIPOLIP 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povišenog ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece starije od 10 godina sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući porodičnu hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovane (mješovite) hiperlipidemije (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredricksonovoj klasifikaciji), u slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Osim toga, atorvastatin je indikovan za smanjenje povišenog ukupnog holesterola i LDL holesterola kod odraslih sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje lipida (npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nijesu raspoloživi.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih je procijenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti odjeljak 5.1), uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Prije početka terapije i u toku terapije atorvastatinom pacijenti moraju biti na standardnoj dijeti za sniženje holesterola.

Doziranje je individualno u zavisnosti od početnih vrijednosti LDL holesterola, terapijskog cilja i odgovora pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg, jednom dnevno. Prilagođavanje doze se vrši u intervalima od najmanje 4 nedjelje. Maksimalna doza iznosi 80 mg, jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija

Kod najvećeg broja pacijenata bolest se kontroliše sa 10 mg atorvastatina, jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2 nedjelje terapije, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže za 4 nedjelje. Terapijski odgovor se održava u toku hronične terapije.

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Početna doza iznosi 10 mg/dan. Doziranje je individualno i prilagođava se svake 4 nedjelje do doze od 40 mg/dan. Nakon toga, doza može da se poveća do najviše 80 mg/dan ili da se ljekovi koji vezuju žučne kiseline kombinuju sa dozom od 40 mg jednom dnevno.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Raspoloživi podaci su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).

Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je od 10 do 80 mg/dan (vidjeti odeljak 5.1). Atorvastatin treba koristiti kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje lipida (npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nijesu raspoloživi.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg/dan. Mogu biti potrebne i veće doze da bi se postigle vrijednosti LDL holesterola u skladu sa važećim smjernicama.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje jetre

Hipolip treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Hipolip je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Primjena kod starijih

Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza kod pacijenata starijih od 70 godina slična je kao u opštoj populaciji.

Primjena kod djece

Hiperholesterolemija:

Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo ljekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak terapije.

Kod pacijenata starijih od 10 godina preporučena početna doza atorvastatina iznosi 10 mg/dan i postepeno se povećava do 20 mg/dan. Podešavanje doze treba sprovoditi u skladu sa individualnim odgovorom i podnošljivošću kod djece. Podaci o bezbjednosti primjene doza većih od 20 mg, odnosno 0,5 mg/kg su ograničeni.

Iskustvo u primjeni lijeka kod djece uzrasta od 6 do 10 godina je ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Atorvastatin nije indikovan za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina.

Kod ove populacije pacijenata mogu biti pogodniji drugi farmaceutski oblici/jačine.

Način primjene

Hipolip je namijenjen za oralnu primjenu. Dnevna doza atorvastatina se daje cijela i odjednom, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Hipolip je kontraindikovan kod:

• Pacijenata sa preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci u preparatu (vidjeti odjeljak 6.1.).
• Pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim porastom transaminaza u serumu, trostruko većim od gornje granice referentnih vrijednosti
• tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6).

Uticaj na jetru

Funkcijske testove jetre treba uraditi prije početka liječenja i periodično u toku liječenja. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji govore u prilog oštećenja jetre, treba uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente sa povišenim transaminazama treba pratiti sve dok se poremećaj ne normalizuje. Ukoliko je porast transaminaza perzistentan i trostruko veći od gornje granice referentnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.8).

Oprez je potreban kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

SPARCL studija (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post-hoc analiza pacijenata bez koronarne bolesti srca koji su u skorije vrijeme imali moždane udare ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju sa placebo grupom. Rizik je bio posebno izražen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom. Odnos koristi i rizika od terapije atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom ostaje nejasan. Zbog toga treba pažljivo procijeniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara prije početka liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 5.1).

Uticaj na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze, atorvastatin može u rijetkim slučajevima da ošteti skeletne mišiće uz pojavu mijalgije, miozitisa i miopatije, koje mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, stanja koje može biti opasno po život i karakteriše se značajnim porastom vrijednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do renalne insuficijencije.

Prije početka terapije

Atorvastatin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa faktorima rizika za rabdomiolizu. Vrijednosti CK treba mjeriti prije početka liječenja statinima u sledećim situacijama:

• oštećenje renalne funkcije
• hipotireoidizam
• podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima mišića
• podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primjeni statina ili fibrata
• oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola
• stariji pacijenti (uzrast > 70 godina) – mjerenje vrijednosti CK je potrebno zbog prisustva drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu
• Situacije kada može doći do porasta koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije sa ljekovima (vidjeti odjeljak 4.5) i specijalne populacije pacijenata uključujući genetske subpopulacije (vidjeti odjeljak 5.2).

U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata uz procjenu odnosa koristi i rizika od liječenja atorvastatinom.

Ukoliko su vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju atorvastatinom.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinazu ne treba određivati poslije intenzivnog fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji drugi uzrok porasta CK, jer to može da oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), treba ponoviti mjerenje poslije 5 - 7 dana da bi se potvrdili rezultati.

Za vrijeme terapije

• Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave bilo koji bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću i temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba izmjeriti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (>5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), terapiju treba prekinuti.
• Ukoliko su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su vrijednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.
• Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CK normalizuju, treba razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili drugog statina, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
• Atorvastatin se mora ukinuti ukoliko dođe do klinički značajnog porasta CK vrijednosti (>10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize potvrđena ili suspektna.

Istovremena primjena drugih ljekova

Rizik od rabdomiolize je veći kada se atorvastatin daje istovremeno sa ljekovima koji povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, djelavirdin, stiripentol, vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol i inhibitori HIV-proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr). Osim toga, rizik od miopatije je veći kod istovremene primjene sa gemfibrozilom i drugim fibratima, eritromicinom, niacinom, ezetimibom, teleprevirom ili kombinacijom tipranavir/ritonavir. Ukoliko je moguće, umjesto ovih ljekova treba razmotriti primjenu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.

Ukoliko je neophodna istovremena primjena navedenih ljekova sa atorvastatinom, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika. Kada pacijenti primaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primjena manje maksimalne doze atorvastatina. Osim toga, kod potentnih inhibitora CYP3A4 teba razmotriti primjenu manje početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i fusidinske kiseline. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije atorvastatinom u toku primjene fusidinske kiseline (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjena kod djece

Nije utvrđena bezbjednost primjene atorvastatina kod djece, u pogledu uticaja na razvoj (vidjeti odjeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod primjene nekih statina, naročito nakon dugotrajne primjene (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg stanja (umor, gubitak tjelesne mase, groznica). Ukoliko je intersticijalna bolest pluća suspektna, terapiju statinom treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju vrijednosti glukoze u krvi, i kod nekih pacijenata, koji su pod visokim rizikom od budućeg dijabetesa, mogu dovesti do pojave vrijednosti hiperglikemije kada je neophodno primijeniti propisanu mjeru za dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika kod primjene statina prevazilazi ovaj rizik i zbog toga ne smije biti razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata pod rizikom (vrijednosti glukoze natašte 5.6 do 6.9 mmol/L, BMI>30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i kliničke i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim smjernicama.

Pomoćne materije

Hipolip sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je za transportne proteine, npr. za OATP1B1 transporter preuzimanja u jetru. Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i rizik od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primjene sa drugim ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su fibrati i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i tekst niže). Ukoliko je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu atorvastatina i potentnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i dr.). U slučajevima kada istovremena primjena ne može da se izbjegne treba razmotriti odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Primijećen je veći rizik od miopatije kod primjene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nijesu rađena ispitivanja interakcija amjodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da amjodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primjene sa atorvastatinom može doći do porasta njegove koncentracije u plazmi. Kod istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata na početku terapije i prilikom promjene doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promjenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vrijeme, jer bi uzimanje atorvastatina poslije rifampicina dovelo do značajnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se pažljivo praćenje efikasnosti.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu da povećaju sistemsku izloženost atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije transportera preuzimanja u jetru na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima. Ukoliko istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti (vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/fibrati

Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene primjene sa atorvastatinom. Ukoliko istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se primjena najmanje efikasne doze atorvastatina uz pažljivo praćenje pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Ezetimib

Primjena ezetimiba je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja je veći ukoliko se primjenjuje sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su bile manje za oko 25% kada se on uzimao istovremeno sa holestipolom. Međutim, efekti na lipidni status su bili veći kada su se ova dva lijeka primjenjivala u kombinaciji.

Fusidinska kiselina

Nijesu rađena ispitivanja interakcija između atorvastatina i fusidinske kiseline. Kao i kod drugih statina, u toku postmarketinškog praćenja prijavljeno je oštećenje mišića, uključujući rabdomiolizu, kod kombinovane primjene atorvastatina i fusidinske kiseline. Mehanizam ove interakcije nije poznat. Pacijente koji uzimaju ovu kombinaciju ljekova treba pažljivo pratiti i razmotriti privremeno obustavljanje terapije atorvastatinom.

Kolhicin

Iako nijesu sprovedene studije interakcija atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije tokom istovremene primjene atorvastatina i kolhicina, pa treba biti oprezan pri njihovom istovremenom propisivanju.

Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni

Digoksin

Kod kombinovane primjene više doza digoksina i 10 mg atorvastatina dolazi do blagog porasta ravnotežne koncentracije (steady state) digoksina. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata koji uzimaju digoksin.

Oralni kontraceptivi

Primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji, kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan dovela je do malog smanjenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekunde) u toku prva 4 dana primjene, koje se normalizovalo unutar 15 dana terapije atorvastatinom. Iako samo u rijetkim slučajevima dolazi do klinički značajnih antikoagulantnih interakcija, kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vrijeme treba određivati prije početka terapije atorvastatinom i dovoljno često na početku terapije da bi se uvjerilo da nema značajnih promjena u protrombinskom vremenu. Kada se protrombinsko vrijeme stabilizuje, dalje ga treba pratiti u uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na terapiji kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina promijeni ili prekine, istu proceduru treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promjenom u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Studije ispitivanja interakcija između ljekova sprovedene su samo na odraslim osobama. Interakcije kod djece nijesu poznate. Kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za odrasle, navedena u odjeljku 4.4.

Žene u generativnom periodu

Žene u generativnom periodu treba da koriste odgovarajuću kontracepciju u toku liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Hipolip je kontraindikovan u toku trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3). Bezbjednost primjene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nijesu sprovedene kontrolisane kliničke studije primjene atorvastatina kod trudnica. Postoje rijetki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Tretman skotnih ženki atorvastatinom smanjuje fetalni nivo mevalonata - prekursora biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i obično prekid primjene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, Hipolip ne smije da se koristi kod žena koje su trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Liječenje preparatom Hipolip treba prekinuti u toku trajanja trudnoće ili sve dok se ne potvrdi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko dojilje. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog potencijala za ozbiljna neželjena dejstva, žene koje uzimaju atorvastatin ne treba da doje (vidjeti odjeljak 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan u toku dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

U studijama na životinjama atorvastatin nije uticao na fertilitet mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).

Atorvastatin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom koje su pratile 16066 pacijenata (8755 na atorvastatinu i 7311 na placebu) na terapiji koja je prosječno trajala 53 nedjelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustva niže je prikazan profil neželjenih dejstava atorvastatina.

Procijenjena učestalost neželjenih dejstava je rangirana na sljedeći način: česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10000, <1/1000) i veoma rijetka neželjena dejstva (≤1/10000).

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Rijetko: trombocitopenija

Imunološki poremećaji

Često: alergijske reakcije

Veoma rijetko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, porast tjelesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija

Rijetko: periferna neuropatija

Poremećaji na nivou oka

Povremeno: zamućen vid

Rijetko: poremećaj vida

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Povremeno: zujanje u ušima(tinitus)

Veoma rijetko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Često: bol u grkljanu i ždrijelu, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: opstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: hepatitis

Rijetko: holestaza

Veoma retko: insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, ospa, pruritus, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi, oticanje zglobova, bol u leđima

Povremeno: bol u vratu, umor u mišićima

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija ponekad komplikovana rupturom tetive

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma rijetko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Povremeno:osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edemi, umor, hiperpireksija

Ispitivanja

Često: poremećaj funkcionalnih testova jetre, porast kreatin kinaze u krvi

Povremeno: pozitivni leukociti u urinu.

Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, prijavljen je porast transaminaza u serumu kod pacijenata koji uzimaju atorvastatin. Ove promjene su obično blage, tranzitorne, i ne zahtijevaju prekid terapije. Klinički značajan porast transaminaza u serumu (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) zabilježen je kod 0,8% pacijenata na atorvastatinu. Porast je bio dozno zavistan i reverzibilan kod svih pacijenata.

Porast kreatin kinaze u serumu (CK) > 3 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrijednosti bio je kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim studijama. Porast CK > 10 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrijednosti bio je kod 0,4% pacijenata liječenih atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci o kliničkoj bezbjednosti obuhvataju podatke od 249 pedijatrijska pacijenta koji su dobijali atorvastatin, od kojih je 7 bilo mlađe od 6 godina, 14 pacijenata je bilo uzrasta od 6 do 9 godina i 228 pacijenata je bilo uzrasta od 10 do 17 godina.

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja

Gastrointestinalni poremećaji

Često: abdominalna bol

Ispitivanja

Često: Porast alanin-aminotransferaze, porast kreatin-fosfokinaze u krvi.

Na bazi postojećih podataka, očekuje se da učestalost, tip i težina neželjenih dejstava kod djece budu ista kao kod odraslih. Iskustvo o bezbjednosti dugotrajne primjene atorvastatina kod djece je za sada ograničeno.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod primjene drugih statina:

• Seksualna disfunkcija
• Depresija
• Izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4.).
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, anamneza hipertenzije).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za stavljanje u promet je važno. Ono omogućava kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik određenog lijeka. Svaku sumnju na neželjeno dejstvo lijeka zdravstveni radnici treba da prijave Nacionalnom centru za farmakovigilancu.

Ne postoji specifično liječenje kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju predoziranja terapija je simptomatska i suportivna. Treba pratiti funkcijske testove jetre i vrijednosti CK u serumu. Zbog izraženog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, hemodijaliza ne povećava značajno klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Hipolipemici. Inhibitori HMG CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG CoA reduktaze, enzima koji katalizuje pretvaranje 3-hidroksi-3metil-glutaril-koenzima A (HMG CoA) u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u VLDL i oslobađaju u plazmu kojom se prenose do perifernih tkiva. Iz VLDL nastaju lipoproteini male gustine (LDL), koji se katabolizuju prvenstveno preko LDL receptora visokog afiniteta.

Atorvastatin smanjuje koncentraciju holesterola i lipoproteina u plazmi inhibicijom HMG CoA reduktaze i samim tim smanjuje biosintezu holesterola u jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelijske membrane, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin izaziva snažan i trajan porast aktivnosti LDL receptora uz povoljnu promenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efkasan u smanjenju LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, populacijom koja obično ne odgovara na liječenje hipolipemicima.

U dozno zavisnom isiptivanju je pokazano da atorvastatin smanjuje ukupni holesterol (30 - 46%), LDL holesterol (41 - 61%), apolipoprotein B (34 - 50%) i trigliceride (14 - 33%), i dovodi do varijabilnog porasta HDL holesterola i apolipoproteina A1.

Ovi rezultati se odnose na pacijente sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, neporodičnom hiperholesterolemijom i kombinovanom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes melitusom.

Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

U multicentričnu, otvorenu studiju u trajanju od 8 nedjelja bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju. Prosječno smanjenje LDL holesterola kod ovih 89 pacijenata iznosilo je u prosjeku 20%. Atorvastatin je korišćen u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) studiji je procjenjivan efekat atorvastatina 80 mg/dan (intenzivno smanjenje lipida) i pravastatina 40 mg/dan (standardno smanjenje lipida) na koronarnu aterosklerozu kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije. U ovom randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i 18 mjeseci nakon liječenja 502 pacijenta. U grupi ispitanika liječenih atorvastatinom (n = 253) nije došlo do progresije ateroskleroze.

U grupi koja je primala atorvastatin, srednja razlika u promjeni volumena ateroma (primarni cilj ispitivanja), izražena u procentima u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p = 0,98), a u grupi koja je primala pravastatin (n = 249) +2,7% (p = 0,001). U poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički značajan (p = 0,02). U ovoj studiji nije ispitivan efekat intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularne krajnje ciljeve (npr. na potrebu za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda i koronarnu smrt).

U grupi koja je primala atorvastatin, LDL holesterol je bio smanjen na 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), sa početne vrijednosti od 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl), a u grupi koja je primala pravastatin LDL holesterol je bio smanjen na 2,85 ± 0,7 mmol/ l (110 ± 26 mg/dl) sa početne vrijednosti od 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). Osim toga, atorvastatin je značajno smanjio srednju vrijednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatin je povećao srednju vrijednost HDL holesterola za 2,9% (pravastatin +5,6%, p = nije značajno). U grupi pacijenata koji su primali atorvastatin, srednja vrijednost CRP je bila smanjena za 36,4% u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p < 0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg i ne mogu da se ekstrapoliraju na manje doze.

Profili bezbjednosti i podnošljivosti bili su slični u obje ispitivane grupe.

Efekat intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga nije jasan klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiju je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (non Q infarkt i nestabilna angina) od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 placebo. Liječenje je započeto u akutnoj fazi nakon primanja u bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan odložilo je nastanak prethodno definisanih krajnjih ciljeva studije (smrt zbog bilo kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj i angina pektoris sa potvrđenom ishemijom miokarda i potrebom za hospitalizacijom), sa smanjenjem rizika za 16% (p = 0,048). Na ovo smanjenje je najviše uticalo smanjenje rehospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom miokardnom ishemijom za 26% (p = 0,018). Drugi sekundarni ciljevi studije nijesu dostigli statističku značajnost (ukupno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).

Profil bezbjednosti atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan opisanom u odjeljku 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomiziranoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA studiji (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) ispitivan je efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina, koji ranije nisu imali infarkt miokarda, niti su liječili anginu pektoris, sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarna bolest srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola i HDL ≥ 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promjene na EKG i proteinurija/albuminurija). Nijesu svi uključeni pacijenti imali visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili liječeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n = 5.168), odnosno placebom (n = 5.137).

Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:

1 Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku prosječnog perioda praćenja od 3,3 godine.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno smanjeni (185 vs. 212 događaja, p = 0,17 i 74 vs. 82 događaja, p = 0,51). U analizi prema polu (81% muškarac, 19% žena) povoljni efekat atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod žena, vjerovatno zbog manje učestalosti događaja u ovoj grupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost nastanka primarnog cilja studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno manja kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

U randomiziranoj, duplo slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj CARDS studiji (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bio je ispitivan efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40 - 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa vrijednostima LDL holesterola ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenzija, pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1.428) ili placebo (n = 1.410) u toku u prosjeku 3,9 godine.

Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:

1 Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku prosječnog perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo razlike u efektu liječenja između polova, uzrasta ili početnih vrijednosti LDL holesterola. Povoljan trend je primijećen kod mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi vs. 61 smrtni ishod u atorvastatin grupi, p = 0,0592).

Rekurentni moždani udar

U SPARCL studiji (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivan je efekt atorvastatina u dozi od 80 mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4.731 pacijenta koji je imao moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u poslednjih 6 mjeseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. 60% isptanika su bili muškarci uzrasta od 21 – 92 godine (prosječno 63 godine) sa početnim vrijednostima LDL holesterola od 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Srednje vrijednosti LDL holesterola su bile 73 mg/dl (1,9 mmol/l) u toku liječenja atorvastatinom i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) u toku primjene placeba. Srednje vrijeme praćenja bilo je 4,9 godina.

Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od fatalnog i nefatalnog moždanog udara za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2.365) u grupi atorvastatina vs. 8,9% (211/2.366) u placebo grupi.

Iz post-hoc analize se vidi da je primjena 80 mg atorvastatina smanjila incidencu ishemijskog inzulta (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%; p = 0,01) i povećala incidencu hemoragičnog inzulta (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:

• Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli u studiju sa prethodnim hemoragičnim inzultom (7/45 atorvastatin vs. 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog inzulta bio je sličan između grupa (3/45 atorvastatin vs. 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
• Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin vs. 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali rizik od ishemijskog inzulta bio je manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin vs. 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02). Moguće da je neto rizik od inzulta bio veći kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji su dobijali 80 mg atorvastatina na dan.

Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atrovastatin vs. 10,4% (5/48) za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski inzult. Ukupni mortalitet usled svih uzroka bio je 10,9% (77/708) za atorvastatin vs. 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su imali prethodni lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetskih i farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove bezbjednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod djece i adolescenta sa genetski potvrđenom heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥ 4 mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. U kohortu A bilo je uključeno 15 djece uzrasta od 6 do 12 godina, Tanner stadijum 1. U kohortu B bilo je uključeno 24 djece, uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.

Inicijalna doza atorvastatina bila je 5 mg/dan u obliku tablete za žvakanje u Kohorti A i 10 mg u obliku tablete u Kohorti B. Bilo je dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu ciljne vrijednosti LDL holesterola <3,35 mmol/l nakon 4 nedjelje i ukoliko se atorvastatin dobro toleriše.

Srednje vrijednosti za LDL, ukupni holesterol, VLDL i Apo B su se smanjile kod svih ispitanika. Kod ispitanika kod kojih je doza bila udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primijećeno najranije poslije dvije nedjelje nakon povećanja doze. Prosječno procentualno smanjenje lipida bilo je slično u obje kohorte, bez obzira da li su ispitanici ostali na početnoj dozi ili je doza bila udvostručena. Nakon 8 nedjelja, procenat promjene LDL i ukupnog holesterola u odnosu na početne vrijednosti bio je u prosjeku oko 40%, odnosno 30%.

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U duplo slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje se kasnije nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dječaka i djevojčica u periodu poslije menarhe, uzrasta 10 - 17 godina (srednji uzrast 14,1 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili teškom hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizirani u dvije grupe koje su u toku 26 nedjelja dobijale atorvastatin (n = 140) ili placebo (n = 47), nakon čega su svi dobijali atorvastatin narednih 26 nedjelja. Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4 nedjelje, a ukoliko su vrijednosti LDL holesterola bile iznad 3,36 mmol/l doza je bila povećana na 20 mg/dan. Atorvastatin je značajno smanjio koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi nakon 26 nedjelja terapije u toku duplo slijepe faze.

Srednja vrijednost postignutog LDL holesterola iznosila je 3,38 mmol/l (1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju sa 5,91 mmol/l (3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi u toku prvih 26 nedjelja duplo slijepe faze studije.

Dodatno ispitivanje atorvastatina versus holestipol kod pedijatrijskih pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta 10 – 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (n = 25) doveo do signifikantnog smanjenja LDL holesterola nakon 26 nedjelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n = 31).

U ispitivanje na pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući pacijente sa homozigotnom hiperholesterolemijom) bilo je uključeno 46 djece liječenih atorvastatinom koji je bio titriran u skladu sa postignutim efektom (neki pacijenti su dobijali 80 mg na dan). Studija je trajala 3 godine: LDL holesterol je bio smanjen za 36%.

Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku detinjstva na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi nije ispitivana.

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja atorvastatina kod djece starosti od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece starosti od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Nakon oralne primjene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu 1 – 2 h nakon primjene. Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska bioraspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze je oko 30%. Niska sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolazka kroz jetru.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 l. Vezivanje atorvastatina za proteine plazme je

≥ 98%.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in vitro uslovima, inhibicija HMG CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze se odnosi na aktivne metabolite.

Izlučivanje

Atorvastatin se primarno izlučuje preko žuči nakon hepatičkog i/ili nehepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podliježe značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 h. Poluvrijeme inhibicije HMG CoA reduktaze je 20 - 30 h, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.

Specijalne grupe pacijenata

Stariji: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba. Međutim, efekat atorvastatina na lipide je sličan kod starijih i mladih osoba.

Pedijatrijski pacijenti: U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, Tanner stadijum 1 (n = 15) i Tanner stadijum ≥ 2 (n = 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥4 mmol/l bili su liječeni sa 5 ili 10 mg tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20 mg film tableta atorvastatina jednom dnevno. Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetskom modelu atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih kada se skalira alometrijski, prema tjelesnoj masi. Konzistentno smanjenje LDL i ukupnog holesterola zabeleženo je nakon izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuje u odnosu na muškarce (žene: Cmax je veći za oko 20%, a PIK je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne, i ne dovode do klinički značajnih razlika u efektu na lipide.

Bubrežna insuficijencija: Oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi i njegove efekte na lipide.

Insuficijencija jetre: Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je značajno veća (Cmax oko 16 puta i PIK oko 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG CoA uključujući atorvastatin vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povišenog izlaganja atorvastatinu što može da poveća rizik od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipskom varijantom (c.521TT). Genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetru je takođe moguće kod ovih pacijenata. Posljedice na efikasnost atorvastatina nijesu poznate.

Atorvastatin nije imao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro i 1 in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su velike doze kod miševa (PIK0-24 je bio 6 - 11 puta veći u poređenju sa PIK kod ljudi nakon primjene najveće preporučene doze) izazvale hepatocelularni adenom kod mužjaka i hepatocelularni karcinom kod ženki.

Na osnovu eksperiminentalnih studija može se zaključiti da inhibitori HMG CoA reduktaze utiču na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova, kunića i pasa atorvastatin ne utiče na fertilitet i nema teratogeno dejstvo. Međutim, u maternalno toksičnim dozama, fetalna toksičnost postoji i kod pacova i kod kunića. Razvoj mladunčadi pacova je bio usporen i postnatalno preživljavanje je bilo smanjeno nakon izlaganja mladunčadi velikim dozama atorvastatina. Kod pacova je potvrđen placentarni transfer. Kod pacova su koncentracije atorvastatina u plazmi bile slične onim u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko kod ljudi.

Jezgro tablete:

• Laktoza, monohidrat
• Celuloza
• Hipromeloza, 6 cp
• Meglumin
• Hipromeloza, 100 cp
• Natrijum skrob glikolat, tip A
• Magnezijum stearat

Film:

• Hipromeloza, 6 cp
• Povidon 25
• Titan dioksid (E171)
• Propilenglikol

Nije primjenljivo.

2 godine. Lijek ne treba upotrebljavati poslije datuma označenog na pakovanju.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svjetlosti i vlage.

Tri blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta u kartonskoj kutiji.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Hipolip sadrži aktivnu supstancu atorvastatin, lijek iz grupe pod nazivom „statini“ koji smanjuju nivo lipida (masnoća) u krvi.

Hipolip se koristi za smanjenje masnoća (holesterola i triglicerida u krvi), kada dijeta sa niskim sadržajem masti i promjena načina života ne dovode do zadovoljavajućih rezultata. Ukoliko imate povišeni rizik za bolesti srca, Hipolip može da smanji ovaj rizik, čak i ukoliko su Vaše vrijednosti holesterola normalne. Veoma je važno da nastavite sa dijetom i promjenom načina života u toku liječenja lijekom Hipolip.

Lijek Hipolip ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na atorvastatin ili na druge sastojke u preparatu Hipolip (vidjeti odjeljak 6) ili ako ste alergični na druge ljekove za smanjenje masnoće u krvi.
• Ukoliko imate, ili ste bilo kada imali oboljenje jetre
• Ukoliko ste nekada imali nerazjašnjeni poremećaj funkcionalnih testova jetre
• Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite odgovarajuću kontracepciju
• Ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću
• Ukoliko dojite.

Kada uzimate lijek Hipolip, posebno vodite računa:

Postoje razlozi zbog kojih Vam možda lijek Hipolip neće odgovarati:

• Ukoliko ste ranije imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje džepove ispunjene tečnošću u mozgu usljed prethodnog moždanog udara
• Ukoliko imate ili ste imali oboljenje bubrega
• Ukoliko imate smanjenu funkciju štitaste žlijezde (hipotireoidizam)
• Ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima nepoznatog uzroka ili bolove u mišićima koji su se ponavljali ili ukoliko je neko u Vašoj porodici imao slične tegobe
• Ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima usled uzimanja drugih ljekova za smanjenje nivoa masnoće u krvi (kao što su „statini“ ili „fibrati“)
• Ukoliko konzumirate velike količine alkohola
• Ukoliko ste ranije imali oboljenje jetre
• Ukoliko ste stariji od 70 godina.

Prije primjene lijeka Hipolip posavjetujte se sa Vašim ljekarom:

• Ukoliko imate ozbiljne probleme sa disanjem (tešku respiratornu insuficijenciju).

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, Vaš ljekar će tražiti da uradite odgovarajuće laboratorijske analize krvi prije početka liječenja i moguće u toku liječenja lijekom Hipolip, da bi se spriječilo potencijalno oštećenje mišića. Rizik od oštećenja mišića, npr. rabdomiolize raste kada se u isto vrijeme primjenjuju drugi ljekovi (vidjeti odjeljak 2: „Primjena drugih ljekova“).

Tokom terapije ovim lijekom ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Postoje ljekovi koji mogu da izmjene djelovanje lijeka Hipolip ili njihovo djelovanje može da bude izmjenjeno pod dejstvom lijeka Hipolip. Ove interakcije mogu da smanje efikasnost jednog ili oba lijeka. Isto tako, ove interakcije mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava ili da povećaju njihovu težinu. Jedno od važnih, ali rijetkih neželjenih dejstava je rabdomioliza (teško oštećenje mišića) (vidjeti odjeljak 4).

Obavjestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate sljedeće ljekove koji stupaju u interakciju sa lijekom Hipolip:

• ljekove koji mijenjaju imunološki odgovor organizma, npr. ciklosporin
• određene antibiotike i antigljivične ljekove npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina
• druge ljekove za regulisanje nivoa masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, holestipol
• ljekove iz grupe blokatora kalcijumskih kanala za liječenje povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; ljekove za liječenje poremećaja srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron
• ljekove za liječenje SIDE (HIV infekcije) npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinaciju tipranavir/ritonavir i dr.
• neke ljekove koji se koriste u terapiji hepatitisa C, npr. telaprevir.
• druge ljekove za koje je se zna da ulaze u interakciju sa lijekom Hipolip, kao što su: ezetimib (za smanjenje holesterola), varfarin (za sprečavanje zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (antikonvulziv za liječenje epilepsije), cimetidin (za liječenje gorušice i peptičkog ulkusa), fenazon (lijek protiv bolova), kolhicin (lijek protiv gihta), antacidi (ljekovi za neutralisanje povišene kiseline u želucu koji sadrže soli aluminijuma ili magnezijuma)
• ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta: kantarion.

Uzimanje lijeka Hipolip sa hranom ili pićima

Vidjeti Odjeljak 3 za način primjene lijeka Hipolip. Imajte u vidu sljedeće:

Sok od grejpfruta

U toku liječenja lijekom Hipolip nemojte piti više od 1 - 2 čaše soka od grejpfruta na dan, jer veće količine mogu promjeniti dejstvo ovog lijeka.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje velike količine alkoholnih pića u toku primjene ovog lijeka. Za detalje, vidjeti odjeljak 2: “Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Hipolip“

Primjena lijeka Hipolip u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Bezbjednost lijeka Hipolip u toku trudnoće i dojenja nije dokazana.

Ne smijete uzimati lijek Hipolip ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Ne smijete uzimati lijek Hipolip ukoliko ste u reproduktivnom periodu, osim ukoliko koristite adekvatnu kontracepciju.

Ne smijete uzimati lijek Hipolip ukoliko dojite.

Uticaj lijeka Hipolip na upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama

Ovaj lijek ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilima ili da rukujete mašinama. Ukoliko primjetite da lijek utiče na ove Vaše sposobnosti, nemojte upravljati motornim vozilima ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Hipolip

Lijek Hipolip sadrži laktozu. U slučaju nepodnošljivosti nekih od šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Hipolip uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Prije početka liječenja Vaš ljekar će Vam preporučiti dijetu sa smanjenim unosom masti. Treba da se pridržavate ove dijete i u toku liječenja lijekom Hipolip.

Uobičajena početna doza lijeka Hipolip kod odraslih i djece starije od 10 godina iznosi 10 mg, jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar može da poveća dozu da bi se postigao odgovarajući efekat lijeka. Podešavanje doze se vrši u intervalima od 4 ili više nedjelja. Maksimalna doza lijeka Hipolip za odrasle je 80 mg jednom dnevno, a za djecu 20 mg jednom dnevno.

Hipolip tablete se uzimaju jednom dnevno. Tabletu progutati cijelu sa vodom, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Potrudite se da uzimate ovaj lijek svaki dan u isto doba dana.

Vaš ljekar će odrediti dužinu liječenja lijekom Hipolip.

Ukoliko mislite da lijek Hipolip suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam obratite se Vašem ljekaru.

Ako ste uzeli više lijeka Hipolip nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više tableta od onoga što Vam je preporučeno (predoziranje) ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lijek, odmah se obratite Vašem ljekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Hipolip

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Ukoliko ste preskočili da uzmete dozu lijeka, uzmite je što je prije moguće. Međutim, ukoliko se približilo vrijeme za uzimanje sledeće doze, nastavite sa uzimanjem lijeka onako kako Vam je preporučio ljekar.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Hipolip

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi primjene ovog lijeka ili želite da prekinete liječenje, obratite se za savjet Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Hipolip, kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Ukoliko se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava prekinite primjenu lijeka i odmah se obratite Vašem ljekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi:

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 10.000 liječenih pacijenata):

• Ozbiljne alergijske reakcije koje se manifestuju oticanjem lica, jezika i ždrela, što može dovesti do otežanog disanja i gutanja
• Ozbiljno oboljenje sa ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plihova po koži, sluzokoži usne duplje, očima, genitalijama, praćeno groznicom. Ružičasto-crvena ospa po koži, posebno na dlanovima i stopalima, koja može da pređe u plihove.
• Slabost, osjetljivost ili bol u mišićima uz istovremeno loše opšte stanje i visoku temperaturu. Ovo stanje nastaje zbog teškog oštećenja mišića, ugrožava život i može da izazove oboljenje bubrega.

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 na 10.000 liječenih pacijenata):

• Ukoliko imate neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili pojavu modrica, treba što prije da se obratite Vašem ljekaru. Ovi simptomi mogu da govore u prilog oštećenja jetre.

Druga moguća neželjena dejstva atorvastatina:

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 100 liječenih pacijenata):

• zapaljenje sluzokože nosa (curenje ili zapušenost nosa), bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povišene vrijednosti šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba redovno da kontrolišete vrijednosti šećera u krvi), porast enzima kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, zatvor (opstipacija), gasovi, otežano varenje, proliv (dijareja)
• bol u zglobovima, mišićima i leđima
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 1000 liječenih pacijenata):

• gubitak apetita (anoreksija), porast tjelesne težine, smanjenje nivoa šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba redovno da mjerite koncentraciju šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osećaj mravinjanja u prstima šaka i stopala, smanjena osjetljivost kože na dodir i bol, poremećaj čula ukusa, gubitak memorije
• zamućen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bol u trbuhu, zapaljenje gušterače praćeno bolom u trbuhu(pankreatitis )
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• ospa po koži, ospa praćena svrabom, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, mišićna slabost
• umor, loše opšte stanje, osjećaj slabosti, bol u grudima, otoci, naročito članaka (periferni edemi), porast temperature
• pojava bijelih krvnih zrnaca (leukocita) u mokraći.

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 10.000 liječenih pacijenata):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili pojava modrica
• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača)
• oštećenje tetiva.

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 na 10.000 liječenih pacijenata):

• alergijske reakcije: simptomi uključuju naglo nastalo sviranje u grudima, bol i stezanje u grudima, oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrela, otežano disanje, kolaps
• gubitak sluha
• uvećanje žljezdanog tkiva dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod primjene drugih ljekova iz grupe „statina“:

• seksualni poremećaji
• depresija
• otežano disanje, uključujući trajan kašalj i/ili kratak dah i groznicu.
• dijabetes: vjerovatnoća pojave je veća ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom terapije ovim lijekom.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo se odnosi i na neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava pomažete u dobijanju informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe:

2 (dvije) godine. Nemojte koristiti lijek Hipolip posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje:

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svjetlosti i vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da otklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Hipolip

Aktivne supstance su:

Hipolip, film tableta, 10 mg

1 film tableta sadrži:

atorvastatin10 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)

Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 92,17 mg

Hipolip, film tableta, 20 mg

1 film tableta sadrži:

atorvastatin20 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)

Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 184,34 mg

Hipolip, film tableta, 40 mg

1 film tableta sadrži:

atorvastatin40 mg (u obliku atorvastatin kalcijuma)

Pomoćna supstanca: laktoza, monohidrat 368,67 mg

Ostali sastojci su:

Jezgro tablete:

• Laktoza, monohidrat
• Celuloza
• Hipromeloza, 6 cp
• Meglumin
• Hipromeloza, 100 cp
• Natrijum skrob glikolat, tip A
• Magnezijum stearat

Film:

• Hipromeloza, 6 cp
• Povidon 25
• Titan dioksid (E171)
• Propilenglikol

Kako izgleda lijek Hipolip i sadržaj pakovanja

Hipolip, film tableta, 10 mg

Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje, sa podeonom crtom sa jedne strane.

Tri blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta u kartonskoj kutiji.

Hipolip, film tableta, 20 mg

Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa podeonom crtom sa jedne strane.

Tri blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta u kartonskoj kutiji.

Hipolip, film tableta, 40 mg

Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje sa podeonom crtom sa jedne strane.

Tri blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta u kartonskoj kutiji.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica, 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Oktobar, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Hipolip, film tableta, 10 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/422 – 6751 od 04.10.2013.

Hipolip, film tableta, 20 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/423 – 6752 od 04.10.2013.

Hipolip, film tableta, 40 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/13/424 – 6753 od 04.10.2013.