SORAFENIB ZENTIVA 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lijek Sorafenib Zentiva je indikovan za liječenje pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (vidjeti dio 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lijek Sorafenib Zentiva je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija zasnovana na primjeni interferona-alfa ili interleukina-2 nije bila uspješna, ili kod kojih se smatra da takva terapija nije odgovarajuća.

Diferencirani karcinom tireoidne žlijezde

Lijek Sorafenib Zentiva je indikovan za liječenje pacijenata sa progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim, diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hurthle-ijevih ćelija) karcinomom tireoidne žlijezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.

Liječenje lijekom Sorafenib Zentiva treba da nadgleda ljekar sa iskustvom u primjeni antikancerskih terapija.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Sorafenib Zentiva kod odraslih iznosi 400 mg sorafeniba (dvije tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička korist ili dok se ne javi neprihvatljiva toksičnost.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje suspektnih neželjenih reakcija na lijek može da zahtijeva privremeni prekid terapije ili smanjenje doze sorafeniba.

Kada je potrebno smanjenje doze lijeka tokom liječenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu lijeka Sorafenib Zentiva je potrebno smanjiti na dvije tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Kada je neophodno smanjiti dozu tokom liječenja diferenciranog karcinoma tireoidee (engl. Differentiated thyroid carcinoma, DTC), dozu lijeka Sorafenib Zentiva treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno, u podijeljenim dozama (dvije tablete od 200 mg i nakon dvanaest sati jedna tableta od 200 mg).

Ukoliko je potrebno dodatno smanjenje doze, doza lijeka Sorafenib Zentiva može biti smanjena na 400 mg sorafeniba dnevno u podijeljenim dozama (po jedna tableta od 200 mg na dvanaest sati), a ukoliko je potrebno dodatno smanjenje, može se uzeti jedna tableta od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja neželjenih reakcija koje nijesu hematološkog porekla, doza lijeka Sorafenib Zentiva se može povećati.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Sorafenib Zentiva kod djece i adolescenata uzrasta <18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (pacijenti stariji od 65 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka o primjeni lijeka kod pacijenata koji zahtijevaju dijalizu (vidjeti dio 5.2).

Preporučuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blago do umjereno oštećenje). Nijesu dostupni podaci o primjeni lijeka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teško oštećenje) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umjerenim sadržajem masti. Ako pacijent namjerava da konzumira obrok sa visokim sadržajem masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka. Tablete treba progutati sa čašom vode.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dermatološka toksičnost

Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije na lijek izazvane sorafenibom. Prema uobičajenim kriterijumima stepenovanja toksičnih efekata (engl. Common Toxicity Criteria, CTC), osip i kožne reakcije su obično 1. i 2. stepena, i najčešće se javljaju tokom prvih šest nedjelja terapije sorafenibom. Zbrinjavanje dermatoloških toksičnosti može uključivati topikalnu terapiju u cilju ublažavanja simptoma, privremeni prekid terapije i/ili prilagođavanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajni prekid liječenja sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Hipertenzija

Kod pacijenata na terapiji sorafenibom uočena je povećana učestalost arterijske hipertenzije. Obično se radilo o blagoj do umjerenoj hipertenziji, koja se javljala na samom početku terapije, i reagovala je povoljno na standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni pritisak i preduzeti mjere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije, ili u slučaju hipertenzivne krize koja nastaje uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, treba razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF (engl. Vascular endothelial growth factor) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može dovesti do stvaranja aneurizmi i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene sorafeniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Hipoglikemija

Tokom liječenja sorafenibom prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi, koje je u pojedinim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije terapiju sorafenibom treba privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom treba redovno provjeravati kako bi se procijenilo da li je potrebno prilagoditi dozu antidijabetičkog lijeka.

Krvarenje

Nakon primjene sorafeniba, može se povećati rizik od pojave krvarenja. Ako se javi bilo kakvo krvarenje koje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajni prekid terapije sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji (studija 1, vidjeti dio 5.1), incidenca srčane ishemije/infarkta kao posljedice liječenja, zabilježena u grupi liječenoj sorafenibom, bila je veća (4,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao posljedice liječenja, bila je 2,7% kod pacijenata liječenih sorafenibom u poređenju sa 1,3% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili koji su nedavno imali infarkt miokarda bili su isključeni iz ovih studija. Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt miokarda, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Produženje QT intervala

Pokazalo se da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1) što može dovesti do povećanog rizika za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je oprez pri primjeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju ili kod kojih bi moglo da se razvije produženje QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti liječeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na terapiji određenim antiaritmijskim ljekovima ili drugim ljekovima koji dovode do produžavanja QT intervala, kao i oni sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Kada se sorafenib primjenjuje kod ovih pacijenata treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijuma, kalijuma, kalcijuma).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima to nije bilo povezano sa prisutnim intra-abdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora (TLS)

Slučajevi TLS, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u postmarketinškom praćenju pacijenata liječenih sorafenibom. Faktori rizika za TLS uključuju veliko tumorsko opterećenje, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiseli urin. Te pacijente treba pažljivo pratiti i odmah liječiti prema kliničkim indikacijama i potrebno je razmotriti profilaktičku hidrataciju.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom eliminiše putem jetre, izloženost lijeku može da bude povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Istovremena primjena varfarina

Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom liječenja sorafenibom prijavljivani su rijetki slučajevi krvarenja ili povećanja vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno pratiti kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena, INR-a ili klinički manifestovane epizode krvarenja (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Komplikacije kod zarastanja rana

Formalna ispitivanja uticaja sorafeniba na zarastanje rana do sada nijesu sprovođena. Iz predostrožnosti, kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima preporučuje se privremeno prekinuti terapiju sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u pitanju vrijeme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija poslije većih hirurških intervencija. Zbog toga, takva odluka da bude zasnovana na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rane.

Starije osobe

Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega. Potrebno je razmotriti praćenje funkcije bubrega.

Interakcije sa drugim ljekovima

Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja koja se metabolišu/eliminišu iz organizma pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9 puteva (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi treba razmotriti prije nego što se započne terapija antibioticima.

Prijavljena je veća stopa smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dvije randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom kao dodatak paklitakselu/karboplatinu, HR (engl. Hazard Ratio) za ukupno preživljavanje je iznosio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a kao dodatak gemcitabinu/cisplatinu 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan uzrok smrti nije bio dominantan, ali je kod pacijenata liječenih sorafenibom kao dodatkom hemioterapijama na bazi platine primijećena veća učestalost neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Diferencirani karcinom tireoidee (DTC)

Prije započinjanja terapije, ljekarima se preporučuje da pažljivo procijene prognozu svakog pacijenta ponaosob uzimajući u obzir maksimalnu veličinu lezije (vidjeti dio 5.1), simptome povezane sa bolešću (vidjeti dio 5.1) i brzinu napredovanja oboljenja.

Terapija suspektnih neželjenih reakcija na lijek može da zahtijeva privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba. U studiji 5 (vidjeti dio 5.1), 37% ispitanika je imalo prekid u terapiji, a kod 35% je smanjena doza već tokom prvog ciklusa liječenja sorafenibom.

Smanjenje doze je samo delimično bilo uspješno u ublažavanju neželjenih reakcija. Zbog toga se preporučuje da se prilikom ponavljanih procjena odnosa korist/rizik uzme u obzir antitumorska aktivnost i podnošljivost lijeka.

Hemoragija u DTC

Kod pacijenata sa DTC, zbog potencijalnog rizika od krvarenja, trahealnu, bronhijalnu i ezofagealnu infiltraciju treba liječiti lokalnom terapijom, prije primjene sorafeniba.

Hipokalcemija u DTC

Prilikom primjene sorafeniba kod pacijenata sa DTC, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalcijuma u krvi. U kliničkim studijama, hipokalcemija se češće i u težem obliku javljala kod pacijenata sa DTC, naročito kod onih sa prethodnim hipoparatireodizmom u istoriji bolesti, u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4 se javila kod 6,8%, odnosno 3,4% pacijenata sa DTC liječenih sorafenibom (vidjeti dio 4.8). Tešku hipokalcemiju treba korigovati kako bi se spriječile komplikacije kao što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (vidjeti dio „Produženje QT intervala”).

TSH supresija u DTC

U studiji 5 (vidjeti dio 5.1), primijećeno je povećanje vrijednosti TSH iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom. Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti TSH kod pacijenata koji boluju od DTC, a na terapiji su sorafenibom.

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti sa visokim rizikom, prema kriterijumima prognostičke grupe MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nijesu bili uključeni u fazu III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti studiju 1 u dijelu 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procijenjen u ovoj grupi pacijenata.

Ekscipijensi

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Induktori metaboličkih enzima

Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene pojedinačne doze sorafeniba dovela je do prosječnog smanjenja vrijednosti PIK sorafeniba za 37%. Drugi induktori aktivnosti CYP3A4 i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) takođe mogu ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti koncentracije sorafeniba.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primjenjivan kod zdravih dobrovoljaca muškog pola jednom dnevno tokom 7 dana, nije promijenio srednju vrijednost PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci upućuju na to da su kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo vjerovatne.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

U in vitro uslovima, sorafenib podjednako inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama kod istovremene primjene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju na to da je moguće da sorafenib pri preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno nije in vivo inhibitor enzima CYP2B6 ili CYP2C8.

Pored toga, istovremeno liječenje sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije dovelo do promjene srednje vrijednosti PT-INR u poređenju sa placebom. Prema tome, može se očekivati da je i rizik za klinički značajnu in vivo inhibiciju CYP2C9 sorafenibom nizak. Međutim, pacijentima koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno kontrolisati INR (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19, nije promjenila izloženost ovim ljekovima. Ovo ukazuje da sorafenib nije ni inhibitor ni induktor ovih citohrom P450 izoenzima. Zbog toga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima su malo vjerovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

U in vitro uslovima, sorafenib je inhibirao glukuronidaciju UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (vidjeti u nastavku i u dijelu 4.4).

In vitro studije indukcije CYP enzima

Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nijesu bile izmijenjene poslije tretiranja kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo vjerovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

U in vitro uslovima se pokazalo da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi, kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primjene sorafeniba.

Kombinacija sa drugim antineoplastičnim ljekovima

U kliničkim studijama, sorafenib je primjenjivan u kombinaciji sa raznim drugih antineoplastičnim ljekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Primjena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), sa trodnevnom pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez prekida u doziranju sorafeniba) dovela je do povećanja izloženosti sorafenibu od 47%, do povećanja izloženosti paklitakselu od 29% i do povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu od 50%. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci ukazuju na to da nema potrebe prilagođavati dozu kada se paklitaksel i karboplatin primjenjuju istovremeno sa sorafenibom uz trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sa sorafenibom bez pauze u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana, neprekinuta primjena) nije dovela do značajne promjene izloženosti sorafenibu, ali je došlo do povećanja izloženosti kapecitabinu od 15-50% i povećanja u izloženosti 5-FU od 0-52%. Klinički značaj ovih malih do umjerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i 5-FU kada se primjenjuju istovremeno sa sorafenibom nije poznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena primjena sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje vrijednosti PIK doksorubicina za 21%. Kada se primjenjivao sa irinotekanom čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1, zabilježeno je povećanje vrijednosti PIK SN-38 od 67-120% i povećanje vrijednosti PIK irinotekana od 26-42%. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (vidjeti dio 4.4).

Docetaksel

Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primijenjenog jednom na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno, primijenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u doziranju od 3 dana u vrijeme primjene docetaksela) dovela je do povećanja PIK docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije sa drugim ljekovima

Neomicin

Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na enterohepatično recikliranje sorafeniba (vidjeti u dijelu 5.2 Metabolizam i eliminacija), što dovodi do smanjene izloženosti sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su liječeni neomicinom 5 dana, prosječna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Dejstva drugih antibiotika nijesu ispitivana, ali će vjerovatno zavisiti od njihove sposobnosti da utiču na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu aktivnost.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući pojavu malformacija (vidjeti dio 5.3). Kod pacova se pokazalo da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu, pa se pretpostavlja da bi sorafenib mogao da uzrokuje štetna dejstva na fetus. Sorafenib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako je apsolutno neophodan, i to poslije pažljivog razmatranja potrebe majke za ovim lijekom i rizika za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u mlijeko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju odojčeta (vidjeti dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.

Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan ljekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, umor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije prema klasama MedDRA) i osip.

Neželjene reakcije prijavljene u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja navedene su u Tabeli 1 u nastavku, prema klasama sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema ozbiljnosti opadajućim redosljedom.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u brojnim kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog perioda

*Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Takvi događaji se javljaju ili povremeno ili manje često od povremenog.

**Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije prema klasama MedDRA.

ºSlučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Dodatne informacije o odabranim neželjenim reakcijama na lijek

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama koje je sponzorisala kompanija, kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 1,9% pacijenata liječenih sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji konzistentni sa kongestivnom srčanom insuficijencijom prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni događaji prijavljeni su kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale su se sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija (studija 1)

Veoma često su prijavljivane povećane vrijednosti lipaze i amilaze. Povećane vrijednosti lipaze stepena 3 ili 4 prema CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata liječenih sorafenibom u studiji 1 i 9% pacijenata u studiji 3, u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Povećanje vrijednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1 i kod 2% pacijenata u grupi koja je primala sorafenib u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj od placebo grupa. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenta koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2), i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, primijećen kod 45% odnosno 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12% odnosno 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 odnosno studiji 3. Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dL), kod bilo kog pacijenta iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije povezane sa primjenom sorafeniba nije poznata.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih analiza CTCAE stepena 3 ili 4 koja su se javila kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom uključivala su limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je prijavljena kod 12% i 26,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U većini izvještaja hipokalcemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0 - 7,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

U kliničkim studijama 1 i 3 zabilježene su smanjene vrijednosti kalijuma kod 5,4% i 9,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U većini izvještaja hipokalemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,2% i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nijesu prijavljeni slučajevi hipokalemije CTCAE stepena 4.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidee (studija 5)

Hipokalcemija je prijavljena kod 35,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 11% pacijenata koji su primali placebo. U većini izvještaja hipokalcemija je bila niskog stepena. Hipokalcemija CTCAE stepena 3 javila se kod 6,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 se javila kod 3,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo.

Druga klinički značajna odstupanja laboratorijskih testova uočena u studiji 5 su prikazana u tabeli 2.

Tabela 2: Odstupanja laboratorijskih testova usljed primjene terapije prijavljena kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidee (studija 5) tokom dvostruko slijepog perioda

*Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 3.0

** Etiologija hipofosfatemije povezane sa primjenom sorafeniba je nepoznata

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema specifične terapije za predoziranje sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je 800 mg dva puta dnevno. Neželjeni događaji koji su uočeni pri ovoj dozi su prvenstveno bili dijareja i promjene na koži. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primjeniti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX02

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji je u uslovima in vitro i in vivo pokazao antiproliferativna i antiangiogena svojstva.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamsko dejstvo

Sorafenib je inhibitor multikinaze koji u in vitro uslovima smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija. Kod miševa kojima je odstranjen timus, sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumorskih ksenotransplantata i smanjuje angiogenezu u tumorskom tkivu. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mjesta u ćelijama tumora (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i vaskulaturi tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-beta). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-beta receptorske tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba ispitivani su kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidee (DTC).

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija faze III, na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između grupe koja je primala sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram 39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram <1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%; stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1% naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram 0%).

Studija je prekinuta nakon što je planirana privremena analiza ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058, vidjeti Tabelu 3).

Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa Child Pugh stadijumom C je bio uključen u studiju.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma

CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR= (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

*statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod određene vrijednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077

**nezavisni radiološki izvještaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849) procijenjvana je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je nalaze Studije 3 u pogledu povoljnijeg profila koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Prema prethodno stratifikovanim faktorima procjene (ECOG status, prisustvo ili odsustvo makroskopske vaskularne invazije i/ili ekstrahepatičkog širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR je dosljedno bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazala je da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) ispitivane su u okviru dvije kliničke studije:

Studija 1 (studija 11213) bila je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija faze III, sprovedena na 903 pacijenta. U nju su bili uključeni samo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija sa podtipom karcinom svijetlih ćelija, sa malim do umjerenim rizikom prema kriterijumima MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarni ishodi studije bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS).

Prema ECOG skali, približno polovina pacijenata je imala status performansi 0, dok je prema MSKCC kriterijumima, druga polovina pacijenata spadala u prognostičku grupu niskog rizika.

PFS je utvrđen pomoću „slijepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda i vrednovan uz primjenu kriterijuma RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe koja je primala placebo (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Starost, prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nijesu uticali na obim terapijskog efekta.

Privremena analiza ukupnog preživljavanja (druga privremena analiza), sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabilježenih kod 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme sprovođenja analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u sorafenib grupu.

Studija 2 bila je studija faze II koja je ispitivala posljedice prekida liječenja sorafenibom kod oboljelih od metastatskih malignih bolesti, uključujući i RCC. Pacijenti liječeni sorafenibom, sa stabilnom bolešću randomizovani su u placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa RCC bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Diferencirani karcinom tireoidee (DTC)

Studija 5 (studija 14295) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija faze III, sprovedena na 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim karcinomom tireoidne žlijezde (DTC) koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom.

Preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) procijenjeno pomoću „slijepog” nezavisnog, radiološkog pregleda koristeći RECIST kriterijum, bilo je primarni ishod studije. Sekundarni ishodi studije su uključivali ukupno preživljavanje (OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije, pacijentima je dozvoljeno da primaju lijek sorafenib u otvorenom dijelu studije.

Pacijenti su bili uključeni u studiju ukoliko se kod njih javilo napredovanje bolesti u okviru 14 mjeseci od uključenja u studiju i ukoliko su imali DTC koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom (RAI). Diferencirani karcinom tireoidee refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom (RAI) se definiše kao lezija vidljiva na RAI snimanju u kojoj ne dolazi do preuzimanja joda, ili je kumulativno primanje RAI ≥22,2 GBq, ili napredovanje bolesti nakon RAI terapije u okviru 16 mjeseci od otpočinjanja ili nakon dvije RAI terapije u razmaku od 16 mjeseci.

Početni demografski podaci i karakteristike pacijenta su ravnomjerno raspoređene u obije terapijske grupe.

Metastaze su bile prisutne na plućima kod 86%, na limfnim čvorovima kod 51% i na kostima kod 27% pacijenata. Medijana kumulativne aktivnosti primijenjenog radioaktivnog joda prije uključivanja je bila približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%) i slabo diferencirani karcinom (9,6%).

Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) je bila 10,8 mjeseci kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u odnosu na 5,8 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR=0,587; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrana p-vrijednost < 0,0001).

Efekat sorafeniba na preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je dosljedan, nezavisno od geografskog regiona, uzrasta preko/ispod 60 godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza na kostima.

U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 mjeseci nakon preseka podataka za završnu analizu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS), nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između ispitivanih grupa (HR=0,884; 95% CI: 0,633, 1,236, jednostrana p-vrijednost 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) nije dostignuta u grupi koja je primala sorafenib, a bila je 36,5 mjeseci za placebo grupu. Sto pedeset sedam (75%) pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijent randomizovan u grupu koja je primala sorafenib, primali su sorafenib u otvorenom dijelu studije.

Medijana dužine trajanja terapije u dvostruko slijepom periodu je bila 46 nedjelja (opseg 0,3-135) za pacijente koji su bili na terapiji sorafenibom i 28 nedjelja (raspon 1,7-132) za pacijente koji su primali placebo.

Prema RECIST kriterijumima nije bio zabilježen potpun odgovor (engl. complete response, CR). Ukupna stopa odgovora (potpun odgovor (CR) + parcijalni odgovor (engl. partial response, PR)) na osnovu nezavisne radiološke procjene je bila viša kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (24 pacijenta, 12,2%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrana p-vrijednost < 0,0001. Medijana dužine odgovora je bila 309 dana (95% CI: 226,505 dana) kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, a koji su imali parcijalni odgovor.

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu maksimalne veličine tumora, pokazuje da terapijski efekti na preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) idu u korist sorafeniba u odnosu na placebo, za pacijente sa maksimalnom veličinom tumora od 1,5 cm ili veće (HR 0,54 (95% CI: 0,41 – 0,71)), dok je kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm došlo do brojčano manjeg efekta (HR 0,87 (95% CI: 0,40 – 1,89)).

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu simptoma karcinoma tireoidne žlijezde na početku liječenja pokazuje da preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo, i za simptomatske i asimptomatske pacijente. HR preživljavanja bez progresije bolesti je bio 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) za pacijente sa simptomima prije terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) za pacijente bez simptoma prije terapije.

Produženje QT intervala

U kliničkoj farmakološkoj studiji, zabilježene su vrijednosti QT/QTc intervala kod 31 pacijenta na početku, prije terapije i nakon terapije. Poslije jednog 28-dnevnog terapijskog ciklusa, u vrijeme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18 milisekunde u poređenju sa terapijom placebom na početku. Nijedan ispitanik nije pokazao QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG praćenja nakon terapije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja ovog lijeka za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija, mezoblastičnog nefroma, bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom jetre i intrahepatičnih bilijarnih puteva (izuzev hepatoblastoma) i diferencirani karcinom tireoidee (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i distribucija

Poslije primjene sorafenib tableta, prosječna relativna bioraspoloživost iznosi 38-49% u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi za približno 3 sata. Kada se lijek daje sa obrokom sa visokim sadržajem masti, resorpcija sorafeniba se smanjuje za 30% u odnosu na onu koja se postiže kada se lijek primijeni natašte.

Nakon primjene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosječne vrijednosti Cmax i PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. U in vitro uslovima, vezivanje sorafeniba za proteine humane plazme iznosi 99,5%.

Primjena višekratnih doza sorafeniba tokom 7 dana dovela je do akumulacije koja je bila 2,5 do 7 puta veća u poređenju sa primjenom pojedinačne doze. Stanje ravnoteže koncentracija sorafeniba u plazmi postiže se unutar 7 dana, pri čemu je odnos najvećih i najmanjih koncentracija manji od 2.

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sorafeniba primijenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno su procijenjene kod pacijenata sa DTC, RCC i HCC. Najveća srednja koncentracija je primjećena kod pacijenata sa DTC (približno dva puta veća nego kod pacijenata sa RCC i HCC), mada je bila prisutna velika varijabilnost kod svih tipova tumora. Razlog za povećanu koncentraciju kod pacijenata sa DTC je nepoznat.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije sorafeniba iz organizma je približno 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu posredovanom sa CYP3A4 i glukuronidaciji posredovanoj sa UGT1A9. U gastrointestinalnom traktu, djelovanjem bakterijske glukuronidaze konjugati sorafeniba se mogu cijepati, čime se omogućava reapsorpcija nekonjugovane aktivne supstance. Pokazalo se da istovremena primjena neomicina interferira sa ovim procesom, te tako smanjuje prosječnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

Sorafenib čini otprilike 70-85% cirkulišućeg analita u plazmi u stanju ravnoteže. Identifikovano je osam metabolita sorafeniba, od kojih pet u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi je piridin-N-oksid koji u in vitro uslovima pokazuje potentnost sličnu sorafenibu. Ovaj metabolit čini približno 9-16% cirkulišućeg analita u stanju ravnoteže.

Poslije oralne primjene doze od 100 mg sorafeniba formulisane u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a 19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni sorafenib, koji čini 51% izlučene doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na mogućnost da bilijarna ekskrecija nepromijenjenog lijeka doprinosi eliminaciji sorafeniba iz organizma.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Analiza demografskih podataka ukazuje na to da nema povezanosti između farmakokinetike i starosti (do 65 godina), pola ili tjelesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata.

Rasna pripadnost

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici između ispitanika bijele rase i azijata.

Oštećenje funkcije bubrega

U četiri klinička ispitivanja faze I, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže, kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bila je slična izloženosti kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničkoj farmakološkoj studiji (pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primijećena veza između izloženosti sorafenibu i funkcije bubrega kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o pacijentima na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) i sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blago do umjereno), izloženost lijeku nakon terapijske primjene bila je uporediva i kretala se u istom rasponu kao i kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma C (teško). Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.

Pretklinički bezbjednosni profil sorafeniba procjenjivan je na miševima, pacovima, psima i kunićima. Studije toksičnosti ponovljenih doza otkrile su promjene (degeneracije i regeneracije) na raznim organima pri izloženostima nižim od predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na poređenju PIK vrijednosti). Poslije ponavljanih doza kod mladih pasa i pasa u razvoju, primijećeni su uticaji na kosti i zube, pri izloženostima manjim od kliničke izloženosti. Promjene su se sastojale od nepravilnih zadebljanja femoralne zone rasta, smanjene celularnosti koštane srži u području uz zonu rasta i promjena u sastavu dentina. Slični efekti nijesu izazvani kod odraslih pasa.

Sproveden je i standardni program ispitivanja genotoksičnosti, a pozitivni rezultati dobijeni su kao povećanje učestalosti strukturnih hromozomskih aberacija detektovanih u genomu ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) in vitro testiranjem klastogenosti u uslovima metaboličke aktivacije. Sorafenib se nije pokazao genotoksičnim prema rezultatima Amesov-og testa ili u in vivo mišjem mikronukleusnom testu. Jedan intermedijer koji nastaje tokom proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je mutagen prema in vitro testu na bakterijskim ćelijama (Ames-ov test). Dalje, proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti sadržavala ja 0,34% PAPE.

Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sorafeniba.

Nijesu sprovedena specifična ispitivanja sorafeniba na životinjama kako bi se procijenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati neželjeno djelovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije ponovljenih doza na životinjama pokazale promjene na muškim i ženskim reproduktivnim organima pri izloženostima nižim od predviđene za kliničku primjenu (zasnovano na PIK vrijednostima). Tipične promjene sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja u rastu testisa, epididimisa, prostate i seminalnih vezikula kod pacova. Kod ženki pacova došlo je do centralne nekroze žutog tijela i zastoja u razvoju folikula u jajnicima. Kod pasa je došlo do tubularne degeneracije testisa i oligospermije.

Pokazalo se da je sorafenib embriotoksičan i teratogen kada je primjenjivan pacovima i kunićima pri izloženostima manjim od onih koje se koriste u kliničkoj praksi. Primijećeni efekti uključivali su smanjenje tjelesne mase majke i ploda, povećan broj fetalnih resorpcija i povećan broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procjene rizika za životnu sredinu pokazale su da sorafenib-tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti za životnu sredinu (vidjeti dio 6.6).

Jezgro tablete:

Hipromeloza 2910 (E464)

Kroskarmeloza natrijum (E468)

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Magnezijum stearat (E470b)

Natrijum laurilsulfat (E154)

Omotač tablete:

Hipromeloza 2910 (E464);

Titan dioksid (E171);

Makrogol (E1521);

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, 60 (6x10) film tableta:

Film tablete u Al-OPA/Alu/PVC blisterima

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, 112 (4x28) film tableta:

Film tablete u Al-PVC/PE/PVDC blisterima

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, 60 (6x10) film tableta:

Unutrašnje pakovanje je blister Aluminijum-OPA/Alu/PVC sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, 112 (4x28) film tableta:

Unutrašnje pakovanje je blister Aluminijum-PVC/PE/PVDC sa 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Ovaj lijek može predstavljati potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Sorafenib Zentiva se koristi za liječenje raka jetre (hepatocelularni karcinom).

Lijek Sorafenib Zentiva se takođe koristi za liječenje raka bubrega (uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija) u uznapredovalom stadijumu, kada standardna terapija nije pomogla da se Vaša bolest zaustavi ili se ona smatra neodgovarajućom.

Lijek Sorafenib Zentiva se koristi za liječenje raka štitaste žlijezde (diferencirani karcinom tireoidee).

Lijek Sorafenib Zentiva je takozvani inhibitor multikinaze. Djeluje tako što usporava rast ćelija raka i prekida dotok krvi koji omogućava rast ćelija raka.

Lijek Sorafenib Zentiva ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sorafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Sorafenib Zentiva.

Kada uzimate lijek Sorafenib Zentiva, posebno vodite računa:

• Ako Vam se pojave problemi na koži. Lijek Sorafenib Zentiva može da izazove osip i reakcije na koži, posebno na šakama i stopalima. Njih obično može da liječi Vaš ljekar. Ukoliko to nije slučaj, ljekar može privremeno da prekine liječenje ili da ga u potpunosti obustavi.
• Ako imate visok krvni pritisak. Lijek Sorafenib Zentiva može da povisi krvni pritisak, pa je uobičajeno da ljekar kontroliše Vaš krvni pritisak i po potrebi Vam da lijek za liječenje visokog krvnog pritiska.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i oslabljenost zida krvnog suda) ili rascjep zida krvnog suda.
• Ako imate dijabetes. Nivoi šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom treba redovno da se kontrolišu kako bi se prilagodila doza ljekova za liječenje dijabetesa i kako bi se smanjio rizik od niske vrijednosti šećera u krvi.
• Ako se javi bilo kakav problem vezan za krvarenje ili ako istovremeno uzimate varfarin ili fenprokumon. Liječenje lijekom Sorafenib Zentiva može povećati rizik od pojave krvarenja. Ako uzimate varfarin ili fenprokumon, ljekove koji razrjeđuju krv u cilju sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka, rizik od pojave krvarenja se može povećati.
• Ako se javi bol u grudima ili srčane tegobe. Ljekar može da odluči da privremeno prekine liječenje ili da ga u potpunosti obustavi.
• Ako imate poremećaj u radu srca, kao što je poremećaj električnog signala koji se zove „produženje QT intervala”).
• Ako treba da se podvrgnete ili ste nedavno bili podvrgnuti hirurškom zahvatu. Lijek Sorafenib Zentiva može da utiče na način zarastanja Vaših rana. Obično je potrebno da prestanete sa uzimanjem lijeka Sorafenib Zentiva ako se podvrgnete hirurškom zahvatu.

O tome kada treba ponovo započeti sa primjenom lijeka Sorafenib Zentiva, odlučiće Vaš ljekar.

• Ako uzimate irinotekan ili docetaksel, koji su takođe ljekovi za liječenje raka. Lijek Sorafenib Zentiva može da pojača dejstva ovih ljekova, a naročito neželjena dejstva ovih ljekova.
• Ako uzimate neomicin ili druge antibiotike. Dejstvo lijeka Sorafenib Zentiva može biti smanjeno.
• Ako imate teško oštećenje funkcije jetre. Neželjena dejstva koja se javljaju pri uzimanju ovog lijeka mogu biti teža za Vas.
• Ako imate oslabljenu funkciju bubrega. Ljekar će pratiti ravnotežu tečnosti i elektrolita u Vašem organizmu;
• Plodnost. Lijek Sorafenib Zentiva može da umanji plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ako Vas to brine, razgovarajte sa ljekarom.
• Otvori u zidu crijeva (gastrointestinalna perforacija) se mogu javiti tokom liječenja (vidjeti dio 4. Moguća neželjena dejstva). U ovom slučaju Vaš ljekar će prekinuti liječenje.
• Ako imate karcinom štitaste žlijezde. Vaš ljekar će pratiti nivo kalcijuma i hormona štitaste žlijezde u Vašoj krvi.
• Ako osjetite sljedeće simptome, odmah se obratite svom ljekaru jer to može biti po život opasno stanje: mučnina, kratak dah, nepravilan rad srca, grčevi u mišićima, napad, zamućenje urina i umor. Oni mogu biti uzrokovani grupom metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tokom liječenja raka, a uzrokovane su produktima razgradnje umirućih ćelija raka (sindrom lize tumora (TLS)) i mogu dovesti do promjena u funkciji bubrega i akutne bubrežne slabosti (vidjeti takođe dio 4. Moguća neželjena dejstva).

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara. Možda će biti potrebno liječenje tih stanja, ili će ljekar odlučiti da promijeni dozu lijeka Sorafenib Zentiva, ili u potpunosti da obustavi liječenje (vidjeti i dio 4. Moguća neželjena dejstva).

Djeca i adolescenti

Lijek Sorafenib Zentiva još uvijek nije ispitan kod djece i adolescenta.

Primjena drugih ljekova

Neki lijekovi mogu da utiču na efikasnost lijeka Sorafenib Zentiva ili on može uticati na njih. Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda da uzimate bilo koji od dolje navedenih ljekova ili bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se uzimaju bez recepta:

• Rifampicin, neomicin ili neke druge ljekove koji se koriste za liječenje infekcija (antibiotici).
• Kantarion, biljni lijek za liječenje depresije.
• Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital, ljekove koji se koriste za liječenje epilepsije i drugih stanja.
• Deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za liječenje različitih stanja.
• Varfarin ili fenprokumon, antikoagulanse koji se koriste za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka.
• Doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, koji se koriste za liječenje raka.
• Digoksin, ljek koji se koristi za liječenje blage do umjerene srčane slabosti.

Trudnoća i dojenje

Tokom liječenja lijekom Sorafenib Zentiva izbjegavajte trudnoću. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuću kontracepciju za vrijeme liječenja ovim lijekom. Ako tokom liječenja lijekom Sorafenib Zentiva zatrudnite, odmah obavijestite svog ljekara koji će odlučiti da li liječenje treba da se nastavi.

Ne smijete da dojite svoju bebu tokom liječenja lijekom Sorafenib Zentiva, jer ovaj lijek može negativno da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Uticaj lijeka Sorafenib Zentiva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da lijek Sorafenib Zentiva utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Sorafenib Zentiva

Lijek Sorafenib Zentiva sadrži natrijum

Lijek Sorafenib Zentiva sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj suštinski je "bez natrijuma."

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka Sorafenib Zentiva kod odraslih je 2 tablete od 200 mg, dva puta dnevno.

Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno četiri tablete dnevno.

Tablete lijeka Sorafenib Zentiva progutajte sa čašom vode, ili na prazan stomak ili poslije obroka sa niskim do umjerenim sadržajem masti. Ne uzimajte ovaj lijek sa obrocima sa visokim sadržajem masti, pošto to može da smanji efikasnost lijeka Sorafenib Zentiva. Ako namjeravate da konzumirate obrok sa visokim sadržajem masti, uzmite tablete najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Važno je da uzmete ovaj lijek otprilike u isto vrijeme svakoga dana, tako da u krvi bude prisutna ista količina lijeka.

Uobičajeno je da se ovaj lijek uzima toliko dugo dok se njime postiže klinička korist, a da pritom nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više lijeka Sorafenib Zentiva nego što je trebalo

Odmah obavijestite svog ljekara ako ste Vi (ili neko drugi) uzeli veću dozu lijeka od propisane. Uzimanjem previše lijeka Sorafenib Zentiva, neželjena dejstva postaju vjerovatnija ili teža, naročito proliv i reakcije na koži. U ovom slučaju, Vaš ljekar Vam može reći da prekinete sa uzimanjem ovog lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sorafenib Zentiva

Ako ste propustili dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ako je uskoro vrijeme za uzimanje sljedeće doze, zanemarite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem lijeka na uobičajen način. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sorafenib Zentiva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Ovaj lijek takođe može da utiče na rezultate nekih testova krvi.

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Proliv.
• Mučnina (nauzeja).
• Osjećaj slabosti ili umora.
• Bol (uključujući bol u ustima, bol u stomaku, glavobolju, bol u kostima, bol prouzrokovan tumorom).
• Opadanje kose (alopecija).
• Crveni ili bolni dlanovi i tabani (kožna reakcija na šakama i stopalima).
• Svrab ili osip.
• Povraćanje.
• Krvarenje (uključujući krvarenje u mozgu, zidu crijeva i disajnim organima; hemoragija).
• Visok krvni pritisak ili povećanje krvnog pritiska (hipertenzija).
• Infekcije.
• Gubitak apetita (anoreksija).
• Zatvor (konstipacija).
• Bol u zglobovima (artralgija).
• Povišena tjelesna temperatura.
• Gubitak tjelesne mase.
• Suva koža.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• Bolest slična gripu.
• Otežano varenje (dispepsija).
• Otežano gutanje (disfagija).
• Zapaljena ili suva usta, bol u jeziku (stomatitis i zapaljenje sluzokože).
• Smanjena vrijednost kalcijuma u krvi (hipokalcemija).
• Smanjena vrijednost kalijuma u krvi (hipokalemija).
• Smanjena vrijednost šećera u krvi (hipoglikemija).
• Bol u mišićima (mijalgija).
• Poremećen osjećaj u prstima ruku i nogu, uključujući trnce ili utrnulost (periferna senzorna neuropatija).
• Depresija.
• Problemi sa erekcijom (impotencija).
• Promijenjen glas (disfonija).
• Akne.
• Upaljena, suva ili ljuspasta koža koja se ljušti (dermatitis, deskvamacija kože).
• Insuficijencija (slabost) srca.
• Srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u grudima.
• Zujanje u ušima (tinitus).
• Insuficijencija (slabost) bubrega;
• Neuobičajeno velike vrijednosti proteina u mokraći (proteinurija).
• Opšta slabost ili gubitak snage (astenija).
• Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (leukopenija i neutropenija).
• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija).
• Mali broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija).
• Zapaljenje folikula dlake (folikulitis).
• Smanjena aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoza).
• Smanjene vrijednosti natrijuma u krvi (hiponatremija).
• Promijenjeno čulo ukusa (disgeuzija).
• Crvenilo lica i često drugih površina kože (naleti crvenila).
• Curenje iz nosa (rinoreja).
• Gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest).
• Rak kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože).
• Zadebljanje spoljašnjeg sloja kože (hiperkeratoza).
• Iznenadna, nevoljna grčenja mišića (spazam mišića).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Zapaljenje sluzokože želuca (gastritis).
• Bol u stomaku (abdomenu) izazvan zapaljenjem pankreasa, zapaljenjem žučne kese i/ili žučnih puteva.
• Žutilo kože ili očiju (žutica) izazvano visokim nivoima žučnih pigmenata (hiperbilirubinemija).
• Reakcije slične alergijskim (uključujući reakcije na koži i koprivnjaču).
• Dehidratacija.
• Uvećanje dojki (ginekomastija).
• Otežano disanje (bolest pluća).
• Ekcem.
• Povećana aktivnost štitaste žlijezde (hipertireoza).
• Višestruke erupcije po koži (multiformni eritem).
• Neuobičajeno visok krvni pritisak.
• Otvori u zidu crijeva (gastrointestinalna perforacija).
• Reverzibilni otok u zadnjem dijelu mozga koji može da bude praćen glavoboljom, poremećajem svijesti, epileptičkim napadima i poremećajima vida uključujući i gubitak vida (reverzibilna posteriorna leukoencefalopatija).
• Iznenadna, teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija).

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Alergijska reakcija sa otokom kože (npr. lica, jezika) koja može izazvati poteškoće u disanju ili gutanju (angioedem).
• Abnormalan srčani ritam (produženje QT intervala).
• Zapaljenje jetre koje može dovesti do mučnine, povraćanja, bola u stomaku i žutice (hepatitis izazvan ljekovima).
• Osip nalik na opekotine od sunca, koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji i može biti težak (recidiv radijacionog dermatitisa).
• Ozbiljne reakcije kože i/ili sluzokože koje mogu uključivati bolne plikove i povišenu tjelesnu temperaturu, uključujući i odvajanje kože koje zahvata velike površine kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza).
• Abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza).
• Oštećenje bubrega usljed kojeg dolazi do propuštanja velike količine proteina (nefrotski sindrom).
• Zapaljenje krvnih sudova kože koje može dovesti do osipa (leukocitoklastični vaskulitis).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano sa npr. pospanošću, promjenama ponašanja ili konfuzijom (encefalopatija).
• Proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije).
• Mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, epileptični napadi, zamućenje mokraće i umor (sindrom lize tumora (TLS)) (vidjeti dio 2).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvati van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru nakon "Važi do". Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tablete, 60 (6x10) film tableta:

Film tablete u Aluminium-OPA/Alu/PVC blisterima

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tableta, 112 (4x28) film tableta:

Film tablete u Aluminium-PVC/PE/PVDC blisterima

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sorafenib Zentiva

• Aktivna supstanca je sorafenib. Jedna film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib tosilata).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: hipromeloza 2910 (E464); kroskarmeloza natrijum (E468); celuloza, mikrokristalna (E460); magnezijum stearat (E470b); natrijum laurilsulfat (E154).

Omotač tablete: hipromeloza 2910 (E464); titan dioksid (E171); makrogol (E1521), gvožđe(III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Sorafenib Zentiva i sadržaj pakovanja

Lijek Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tablete su crveno-smeđe, okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „200“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani, prečnika 12,0 mm ± 5%.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tablete, 60 (6x10) film tableta:

Unutrašnje pakovanje je blister Aluminijum-OPA/Alu/PVC sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Sorafenib Zentiva, 200 mg, film tablete, 112 (4x28) film tableta:

Unutrašnje pakovanje je blister Aluminijum-PVC/PE/PVDC sa 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Remedica Limited, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

PharOS MT Ltd, HF62X Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia BBG3000, Malta

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Sorafenib Zentiva, film tableta, 200 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:

2030/25/1418 – 1884 od 17.04.2025. godine

Sorafenib Zentiva, film tableta, 200 mg, blister, 112 (4x28) film tableta:

2030/25/1825 – 1885 od 17.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

April, 2025. godine