SORAFENIB S.K. 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lijek Sorafenib S.K. je indikovan za liječenje pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (vidjeti dio 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lijek Sorafenib S.K. je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija, zasnovana na interferonu-alfa ili interleukinu-2 nije bila uspješna ili kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.

Terapiju lijekom Sorafenib S.K. treba sprovoditi pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni antineoplastika.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Sorafenib S.K. kod odraslih osoba je 400 mg sorafeniba (dvije tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička korist ili dok se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doziranja

U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lijek, može biti potrebno privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze lijeka Sorafenib S.K..

Kada je neophodno smanjenje doze tokom liječenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu lijeka Sorafenib S.K. je potrebno smanjiti na dvije tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Sorafenib S.K. kod djece i adolescenata uzrasta <18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata koji zahtijevaju dijalizu (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim). Nisu dostupni podaci za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teško oštećenje) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Oralna upotreba.

Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili uz obrok koji ima nizak ili umjeren sadržaj masti. Ako pacijent namjerava da uzme obrok sa dosta masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka. Tablete treba progutati sa dovoljnom količinom vode.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dermatološka toksičnost

Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije sorafeniba. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično CTC (engl. Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2 i najčešće se javljaju u toku prvih šest nedjelja liječenja sorafenibom.

Zbrinjavanje dermatološke toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u cilju simptomatskog poboljšanja, privremeno obustavljanje liječenja i/ili modifikovanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajno obustavljanje liječenja sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Hipertenzija

Kod pacijenata liječenih sorafenibom uočena je povećana incidenca arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umjerena, pojavljivala se rano tokom terapije i reagovala je povoljno na standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni pritisak i preduzeti mjere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije, ili u slučaju hipertenzivne krize, uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Aneurizma i disekcija arterija

Primjena ljekova koji inhibiraju VEGF signalni put, kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez hipertenzije, može dovesti do nastanka aneurizme i/ili disekcije arterije. Prije uvođenja lijeka Sorafenib S.K. potrebno je pažljivo procijeniti rizik kod pacijenata kod kojih već postoje faktori rizika kao što su hipertenzija ili ranija aneurizma.

Hipoglikemija

Tokom primjene sorafeniba prijavljeno je sniženje koncentracije glukoze u krvi, koje se u pojedinim slučajevima klinički manifestovalo i dovelo do hospitalizacije zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije neophodno je privremeno prekinuti primjenu sorafeniba. Kod pacijenata sa dijabetesom neophodno je redovno kontrolisati koncentracije glukoze i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Hemoragija

Nakon primjene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja. Ako krvarenje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji (studija 1, vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom je bila viša u grupi koja je primala sorafenib (4,9%), nego u placebo grupi (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom bila je 2,7% u grupi koja je primala sorafenib u poređenju sa 1,3% u placebo grupi. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili nedavnim infarktom miokarda bili su isključeni iz ovih studija.

Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Produženje QT intervala

Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1), što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je oprez pri primjeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih postoji vjerovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti liječeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na terapiji određenim antiaritmijskim ljekovima ili drugim ljekovima koji dovode do produžavanja QT intervala, pacijenti sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Tokom primjene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum, kalijum, kalcijum).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koje se povremeno javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa prisutnim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše putem jetre, izloženost lijeku može da bude povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Istovremena primjena varfarina

Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom liječenja sorafenibom prijavljivani su rijetki slučajevi krvarenja ili povećanje vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja (vidjeti djelovi 4.5 i 4.8).

Komplikacije kod zarastanja rana

Do sada nisu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje liječenja sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u pitanju vrijeme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija poslije većih hirurških intervencija. Zbog toga, odluka o nastavku liječenja sorafenibom poslije većih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rane.

Starije osobe

Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije.

Interakcije sa drugim ljekovima

Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9 puteva (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi prije nego što se započne terapija antibioticima.

Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dvije randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (količnik rizika, engl. Hazard Ratio) ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u kombinaciji sa gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primijećena je veća incidenca neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nisu bili uključeni u fazu III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti studiju 1 u dijelu 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procijenjen u ovoj grupi pacijenata.

Induktori metaboličkih enzima

Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene pojedinačne doze sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosječno 37%. Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti koncentracije sorafeniba.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primijenjen jednom dnevno tokom 7 dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije mijenjao prosječni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da je klinička farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo vjerovatna.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima

U in vitro uslovima, sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 približno sličnom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama kod istovremene primjene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju da sorafenib u preporučenoj dozi od 400mg dva puta dnevno, možda nije in vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, istovremena primjena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9, nije dovela do promjene srednje vrijednosti PT-INR u odnosu na placebo. Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da kontrolišu svoj INR (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima

Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19, nije mijenjala izloženost ovim ljekovima. Ovo ukazuje na to da sorafenib nije ni inhibitor, ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Zbog toga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima su malo vjerovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima

In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (vidjeti tekst u nastavku i dio 4.4).

In vitro studije indukcije CYP enzima

Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu bile izmijenjene poslije terapije kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo vjerovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi, kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primjene sorafeniba.

Kombinacija sa drugim antineoplastičnim ljekovima

U kliničkim studijama, sorafenib je primjenjivan sa raznim drugih antineoplastičnim ljekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Primjena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤400 mg dva puta dnevno), primijenjenog sa trodnevnom pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan početka primjene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50% povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su paklitaksel i karboplatin primijenjeni istovremeno sa sorafenibom uz trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sa sorafenibom bez pauze u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana neprekidna primjena) nije dovela do značajne promjene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15 - 50% povećanja izloženosti kapecitabinu i 0 - 52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umjerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i 5-FU kod istovremene primjene sa sorafenibom je nepoznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje od 21% PIK-a doksorubicina. Prilikom primjene sa irinotekanom, čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji povećanje od 67-120% PIK-a SN-38 i povećanje od 26 - 42% PIK-a irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat (vidjeti dio 4.4).

Docetaksel

Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primijenjenog jednom na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno, primijenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u doziranju od 3 dana u vrijeme primjene docetaksela) dovela je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.4).

Kombinovana primjena sa drugim ljekovima

Neomicin

Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na resorpciju sorafeniba u enterohepatičkoj cirkulaciji (vidjeti dio 5.2 Biotransformacija i eliminacija), što dovodi do smanjene izloženosti sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su liječeni neomicinom 5 dana, prosječna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj ostalih antibiotika nije ispitivan, ali bi vjerovatno zavisio od njihove sposobnosti da djeluju na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu aktivnost.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti dio 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze placentu, pa se predviđa da bi sorafenib mogao da uzrokuje štetna dejstva na plod.

Sorafenib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako je to apsolutno neophodno, i to poslije pažljivog razmatranja potreba majke i rizika za plod.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u mlijeko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju djeteta (vidjeti dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lijekom, krvarenje (hemoragija) i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (slično sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA) i osip.

Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih studija ili u postmarketinškom praćenju, date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najblažih.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili u postmarketinškom periodu

* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Ovakvi događaji se javljaju ili povremeno ili rjeđe nego povremeno.

** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.

º Slučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Dodatne informacije vezane za odabrane neželjene reakcije

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj koji se javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji koji su podrazumijevali kongestivnu srčanu insuficijenciju su prijavljeni kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.

Dodatne informacije za posebne populacije

U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale su se sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija (studija 1)

Veoma često su prijavljivane povećane vrijednosti lipaze i amilaze. Povećane vrijednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3 (hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u placebo grupi. Povećanje vrijednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1, i 2% pacijenata u sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2), i kod 1 od 451 pacijenata (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, uočen kod 45% i 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12% i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3. Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dl) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dl), kod bilo kog pacijenata iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa primjenom sorafeniba nije poznata.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4 javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom uključujući i limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je prijavljena kod 12% i 26,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U najvećem broju prijava hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0 - 7,0 mg/dl) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dl) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,5% i 0% kod pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

Smanjena koncentracija kalijuma je uočena kod 5,4% i 9,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,2% i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nisu prijavljeni slučajevi hipokalemije CTCAE stepena 4.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je dva puta 800 mg (1600 mg) dnevno. Neželjeni događaji koji su uočeni pri ovoj dozi su uglavnom bili dijareja i dermatološki događaji. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primijeniti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, drugi inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX02

Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo antiproliferativno i antiangiogeno djelovanje.

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom spektru ksenografta humanih tumora kod miševa kojima je odstranjen timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mjesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptori tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (DTC).

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je studija treće faze – internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram 39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram <1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%; stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1% naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram 0%).

Studija je prekinuta kada je planirana periodična analiza ukupnog preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058, vidjeti Tabelu 3).

Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa Child Pugh stadijum B oštećenjem funkcije jetre, a samo jedan pacijent sa Child Pugh stadijum C oštećenjem funkcije jetre je bio uključen u studiju.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma

CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR = Odnos rizika (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

* statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod određene vrijednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077

**nezavisni radiološki izvještaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849) procijenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po pitanju pozitivnog odnosa koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Kod unaprijed određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR dosljedno je bio u prilog sorafenibu u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dvije kliničke studije:

Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija – i to podtip svijetloćelijski karcinom, sa malim do umjerenim rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarni ishodi studije bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS).

Približno polovina pacijenata je imala status prema ECOG 0, a polovina pacijenata bila je prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa niskim rizikom.

PFS je procjenjivan pomoću „slijepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda, i vrjednovan uz primjenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe liječene placebom (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Uzrast, prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nisu uticali na postignuti efekat terapije.

Periodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabilježenih kod 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme ove analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u sorafenib grupu.

Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija. Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su u placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Produženje QT intervala

U kliničko farmakološkoj studiji, QT/QTc vrijednosti su mjerene kod 31 pacijenta prije terapije i nakon terapije. Poslije 28-dnevnog terapijskog ciklusa, u vrijeme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18 milisekunde u poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa nakon terapije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, „clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom jetre i intrahepatični karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i diferentovani karcinom tireoidee (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i distribucija

Poslije primjene sorafenib tableta, prosječna relativna bioraspoloživost iznosi 38-49%, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada je primjenjivan uz veoma mastan obrok, resorpcija sorafeniba je bila smanjena za 30% u poređenju sa primjenom natašte.

Nakon primjene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosječni Cmax i PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.

Ponovljeno doziranje sorafeniba tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7 puta većom akumulacijom, u poređenju sa primjenom pojedinačne doze. Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana, sa odnosom srednjih najviših koncentracija i koncentracija pred narednu dozu manjim od 2.

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sorafeniba primijenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno su procijenjene kod pacijenata sa DTC, RCC i HCC. Velika varijabilnost je bila prisutna kod svih tipova tumora.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U gastrointestinalnom traktu, djelovanjem bakterijske glukuronidaze, može doći do cijepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se nekonjugovana aktivna supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da istovremena primjena neomicina interferiše sa ovim procesom, što smanjuje prosječnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u stanju ravnoteže.

Poslije oralne primjene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a 19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni sorafenib, koji čini 51% unijete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromijenjenog lijeka doprinosi eliminaciji sorafeniba.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza demografskih podataka ukazuje da nema povezanosti između farmakokinetike i uzrasta (do 65 godina), pola ili tjelesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata.

Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između azijskih i pacijenata bijele rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim ili umjerenim bubrežnim poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničko farmakološkoj studiji (pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primijećena veza između izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, blagim, umjerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem. Nisu dostupni podaci o pacijentima koji zahtijevaju dijalizu.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim), vrijednosti za izloženost lijeku su bile uporedive i unutar granica primijećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma i oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o pacijentima sa (teškim) stadijumom oštećenja funkcije jetre Child-Pugh C. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.

Pretklinički bezbjednosni profil sorafeniba procjenjivan je na miševima, pacovima, psima i kunićima.

Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promjene (degeneracije i regeneracije) na raznim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na poređenju PIK vrijednosti).

Poslije ponavljanih doza kod mladih pasa i pasa u razvoju, primijećeni su efekti na kosti i zube, pri izloženostima nižim od kliničkih. Promjene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na epifizealnim pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz izmijenjenu epifizealnu ploču i promjenama sastava dentina. Slični efekti nisu izazvani kod odraslih pasa.

Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u in vitro bakterijskom ćelijskom uzorku (Ames test). Štaviše, proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti, imala je 0,34% PAPE.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.

Nisu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama kako bi se procijenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati neželjeno djelovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promjene na muškim i ženskim reproduktivnim organima pri izloženostima ispod predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na PIK vrijednostima). Tipične promjene sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima, epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova pokazivale su centralnu nekrozu žutog tijela i zastoj u razvoju folikula u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i oligospermija.

Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen, prilikom primjene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih. Primijećeni efekti uključivali su smjanjenje tjelesne mase majke i ploda, povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procjene rizika za okolinu pokazale su da sorafenib-tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu.

Studije o procjeni rizika po okolinu (engl. Environmental Risk Assessment studies) pokazale su da sorafenib tosilat ima potencijal za duže prisustvo, bioakumulaciju i toksično dejstvo na okolinu.

Jezgro tablete:

hipromeloza 2910 (E464);

celuloza, mikrokristalna;

kroskarmeloza natrijum;

natrijum laurilsulfat;

talk;

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

hipromeloza 2910 (E464);

titan dioksid (E171);

makrogol 3350 (E1521)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

2 godine.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 14 tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lijek.

Ovaj lijek može predstavljati potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Sorafenib S.K. se koristi za liječenje raka jetre (hepatocelularni karcinom).

Lijek Sorafenib S.K. se takođe koristi za liječenje raka bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) u uznapredovalom stadijumu, kada standardna terapija nije pomogla da se bolest zaustavi ili kada se smatra neodgovarajućom.

Lijek Sorafenib S.K. je takozvani multikinazni inhibitor. On djeluje tako što usporava rast ćelija raka i prekida dopremanje krvi koja održava rast ćelija raka.

Lijek Sorafenib S.K. ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sorafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Sorefenib S.K.

Kada uzimate lijek Sorafenib S.K., posebno vodite računa:

• Ako se kod Vas pojave problemi sa kožom. Lijek Sorafenib S.K. može da izazove osip i reakcije na koži, naročito na šakama i stopalima. Njih obično može da liječi Vaš ljekar. U suprotnom, ljekar može privremeno da prekine ili da u potpunosti obustavi liječenje.
• Ako imate visok krvni pritisak. Lijek Sorafenib S.K. može da povisi krvni pritisak, pa će ljekar pratiti Vaš krvni pritisak i možda će Vam dati lijek za kontrolu visokog krvnog pritiska.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i istanjenje zida krvog suda) ili rascjep zida krvnog suda (disekcija).
• Ako imate dijabetes. Kod pacijenata sa dijabetesom neophodno je redovno provjeravati koncentraciju šećera u krvi i po potrebi prilagoditi dozu ljekova za dijabetes kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (niska koncentracija šećera u krvi).
• Ako imate bilo kakvih problema sa krvarenjem, ili uzimate varfarin ili fenprokumon. Liječenje lijekom Sorafenib S.K. može da poveća rizik od krvarenja. Ako uzimate varfarin ili fenprokumon, ljekove koji razrjeđuju krv u cilju sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka, može postojati veći rizik od krvarenja.
• Ako osjetite bolove u grudima ili srčane probleme. Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine liječenje ili da ga u potpunosti obustavi.
• Ako imate srčane poremećaje, kao što je poremećaj provođenja električnog signala (impulsa), (zabilježeno na EKG-u kao „produženi QT interval”).
• Ako treba da se operišete, ili ste nedavno operisani. Lijek Sorafenib S.K. može da utiče na način zarastanja rana. Obično je potrebno da prestanete sa uzimanjem lijeka Sorafenib S.K., ako planirate operaciju. Vaš ljekar će odlučiti kada da ponovo otpočnete sa terapijom lijekom Sorafenib S.K..
• Ako primate lijek irinotekan ili docetaksel, koji su takođe ljekovi za liječenje raka. Lijek Sorafenib S.K. može da pojača dejstva, a naročito neželjena dejstva ovih ljekova.
• Ako uzimate neomicin ili neki drugi antibiotik. Dejstvo lijeka Sorafenib S.K. može biti oslabljeno.
• Ako imate teško oštećenje funkcije jetre. Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri uzimanju ovog lijeka mogu biti teža.
• Ako imate oslabljenu funkciju bubrega. Ljekar će pratiti ravnotežu tečnosti i elektrolita u Vašem organizmu.
• Plodnost. Lijek Sorafenib S.K. može da smanji plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ako ste zabrinuti, razgovarajte sa ljekarom.
• Rupture u želucu i zidovima crijeva (gastrointestinalna perforacija) se mogu javiti tokom terapije (vidjeti dio 4). U ovom slučaju Vaš ljekar će prekinuti liječenje.

Recite svom ljekaru ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Možda Vam je potrebna terapija za ta stanja, ili Vaš ljekar može da odluči da promijeni dozu lijeka Sorafenib S.K., ili da u potpunosti obustavi terapiju (vidjeti takođe dio 4).

Djeca i adolescenti

Lijek Sorafenib S.K. još uvijek nije ispitan kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Neki ljekovi mogu da utiču na lijek Sorafenib S.K. ili on može uticati na njih. Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda da uzimate bilo koji od navedenih ljekova, kao i bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta:

• rifampicin, neomicin ili neke druge ljekove za liječenje infekcija (antibiotike);
• kantarion, biljni lijek za depresiju;
• fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital, ljekove za epilepsiju i druge bolesti;
• deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za liječenje različitih bolesti;
• varfarin ili fenprokumon, antikoagulanse koji se koriste da spriječe nastanak krvnih ugrušaka;
• doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, koji su ljekovi za liječenje raka;
• digoksin, lijek za blagu do umjerenu srčanu slabost.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da možete zatrudnjeti ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Izbjegnite trudnoću za vrijeme liječenja lijekom Sorafenib S.K. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite adekvatnu kontracepciju za vrijeme terapije. Ako zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom Sorafenib S.K., odmah recite svom ljekaru, koji će odlučiti da li treba nastaviti terapiju.

Ne smijete da dojite za vrijeme liječenja lijekom Sorafenib S.K., pošto ovaj lijek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Uticaj lijeka Sorafenib S.K. na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da lijek Sorafenib S.K. utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka Sorafenib S.K. kod odraslih je 2 tablete od 200 mg, dva puta dnevno.

Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno četiri tablete dnevno.

Tablete lijeka Sorafenib S.K. progutajte sa dovoljnom količinom vode, bez hrane ili sa malo do umjereno masnim obrokom. Ne uzimajte ovaj lijek sa veoma masnim obrocima, pošto oni mogu da učine lijek Sorafenib S.K. manje efikasnim. Ako namjeravate da uzmete obrok sa dosta masti, uzmite tablete najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ukoliko niste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Važno je da uzmete ovaj lijek otprilike u isto vrijeme svakoga dana, tako da u krvi bude prisutna ista količina lijeka.

Obično ćete nastaviti da uzimate ovaj lijek sve dok postoji klinička korist od toga, a da pri tom nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više lijeka Sorafenib S.K. nego što je trebalo

Recite odmah svom ljekaru ako ste Vi (ili neko drugi) uzeli veću dozu od propisane. Ukoliko uzmete previše lijeka Sorafenib S.K. neželjena dejstva su vjerovatnija ili teža, a naročito proliv i reakcije na koži. Vaš ljekar Vam može reći da prekinete sa uzimanjem lijeka Sorafenib S.K.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sorafenib S.K.

Ako ste propustili dozu lijeka, uzmite je što prije, čim se sjetite. Ako je uskoro već vrijeme za uzimanje sljedeće doze, zaboravite na propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem lijeka na uobičajen način. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sorafenib S.K. može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• proliv;
• mučnina;
• osjećaj slabosti ili umora (zamor);
• bol (uključujući bol u ustima, bol u stomaku, glavobolju, bol u kostima, bol prouzrokovan tumorom);
• gubitak kose (alopecija);
• crveni ili bolni dlanovi ili tabani (kožna reakcija na šakama i stopalima);
• svrab ili osip;
• povraćanje;
• krvarenje (uključujući i krvarenje u mozgu, zidu želuca i crijeva i disajnim organima);
• visok krvni pritisak ili povećanje krvnog pritiska (hipertenzija);
• infekcije;
• gubitak apetita (anoreksija);
• zatvor (konstipacija);
• bol u zglobovima (artralgija);
• povišena tjelesna temperatura;
• gubitak tjelesne mase;
• suva koža;
• smanjen broj limfocita (limfopenija);
• niske koncentracije fosfora u krvi (hipofosfatemija);
• povećane vrijednosti amilaze;
• povećane vrijednosti lipaze.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• sindrom sličan gripu;
• otežano varenje (dispepsija);
• otežano gutanje (disfagija);
• zapaljenje sluzokože usta i desni (uključujući suva usta i bol u jeziku);
• niske koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcemija);
• niske koncentracije kalijuma u krvi (hipokalemija);
• niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija);
• bol u mišićima (mijalgija);
• poremećaj osjećaja u prstima ruku i nogu, uključujući i osjećaj trnjenja ili neosjetljivosti (periferna senzorna neuropatija);
• depresija;
• problemi sa erekcijom (impotencija);
• promuklost (disfonija);
• bubuljice (akne);
• zapaljena, suva ili ljuspasta koža koja se ljušti (dermatitis, deskvamacija kože);
• srčana slabost;
• srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u grudima;
• zujanje u ušima (tinitus);
• bubrežna slabost;
• abnormalno visoke vrijednosti proteina u mokraći (proteinurija);
• osjećaj opšte slabosti i gubitka snage (astenija);
• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (leukopenija i neutropenija);
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• mali broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija);
• zapaljenje korijena dlake (folikulitis);
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireodizam);
• niske koncentracije natrijuma u krvi (hiponatremija);
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija);
• naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine;
• curenje iz nosa (rinoreja);
• gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest);
• rak kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože);
• zadebljanje spoljašnjeg sloja kože (hiperkeratoza);
• iznenadna, nevoljna kontrakcija mišića (spazam mišića);
• prolazno povećanje vrijednosti transaminaza.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis);
• bol u stomaku (abdomenu) izazvan zapaljenjem pankreasa, zapaljenjem žučne kese i/ili žučnih puteva;
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) izazvana visokim vrijednostima žučnih pigmenata (hiperbilirubinemija);
• reakcije slične alergijskim (uključujući reakcije na koži i koprivnjaču);
• dehidratacija;
• uvećanje dojki (ginekomastija);
• otežano disanje (oboljenje pluća);
• ekcem;
• povećana aktivnost štitaste žlijezde (hipertireodizam);
• mnogobrojne promjene po koži (erythema multiforme);
• abnormalno visok krvni pritisak;
• rupture u želucu i zidovima crijeva (gastrointestinalna perforacija);
• privremeno oticanje u zadnjem dijelu mozga koje može da bude povezano sa glavoboljom, poremećajem svijesti, napadima i vizuelnim simptomima uključujući i gubitak vida (posteriorna reverzibilna leukoencefalopatija);
• iznenadna, teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija);
• prolazno povećanje vrijednosti alkalne fosfataze (enzim koji se najčešće koristi se za dijagnostiku i praćenje bolesti jetre);
• poremećene vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR), (laboratorijski određeno vrijeme koje je potrebno krvi da se formira ugrušak);
• poremećena vrijednost protrombina (protein koji stvara jetra, poznat kao jedan od faktora zgrušavanja (faktora koagulacije)).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijska reakcija sa oticanjem kože (npr. lica, jezika) koja može otežati disanje ili gutanje (angioedem);
• poremećaj srčanog ritma (produženje QT intervala);
• zapaljenje jetre koje može dovesti do mučnine, povraćanja, bola u stomaku i žutice (hepatitis izazvan ljekovima);
• osip sličan kao usljed opekotina od sunca, koji se može javiti na koži koja je prethodno izložena radioterapiji i koji može biti težak (dermatitis izazvan prethodnom radijacijom);
• ozbiljne reakcije na koži i/ili sluzokoži, pri čemu se mogu javiti i bolni plikovi i groznica, zajedno sa ljuštenjem veće površine kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza);
• patološko razaranje mišića usljed koga mogu nastati problemi sa bubrezima (rabdomioliza);
• oštećenje bubrega usljed kojeg dolazi do gubitka velike količine proteina (nefrotski sindrom);
• zapaljenje krvnih sudova kože koje može dovesti do osipa (leukocitoklastični vaskulitis).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano npr. sa pospanošću, promjenama ponašanja ili konfuzijom (encefalopatija);
• proširenje ili slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizma ili disekcija arterije).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“ i blisteru nakon „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sorafenib S.K.

• Aktivna supstanca je sorafenib. Jedna film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib tosilata).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: hipromeloza (E464); celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; natrijum laurilsulfat; talk; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film obloga tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521) gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Sorafenib S.K. i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Okrugle bikonveksne film tablete crvene boje, sa utisnutom oznakom „S” na jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmont M.P. d.o.o.

Kosić - Stari put bb

Danilovgrad, Crna Gora

Proizvođač:

Pharmacare Premium Ltd.

HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Genepharm SA

18th km Marathonos Avenue, 15351 Pallini Attiki, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1683 - 1615 od 28.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine