NEXAVAR 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Nexavar je indikovan za liječenje hepatocelularnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Nexavar je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija, zasnovana na primjeni interferona-alfa ili interleukina-2, nije bila uspješna, ili kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.

Diferencirani karcinom tireoidne žlijezde

Nexavar je indikovan za liječenje pacijenta sa progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim, diferenciranim (papilarne/folikularne/Hurthle-ijevih ćelija) karcinomom tireoidne žlijezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.

Liječenje lijekom Nexavar treba sprovoditi pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni antineoplastika.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Nexavar kod odraslih je 400 mg sorafeniba (dvije tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Liječenje treba nastaviti sve dok se primjećuje klinička korist, ili dok se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doziranja

Terapija suspektnih neželjenih dejstava lijeka može da zahtijeva privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba.

Kada je neophodno smanjenje doze tokom liječenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu lijeka Nexavar trebalo bi smanjiti na dvije tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Kada je neophodno smanjiti dozu tokom terapije diferenciranog karcinoma tireoideje (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC), dozu lijeka Nexavar treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno, u podijeljenim dozama (dvije tablete od 200 mg i nakon dvanaest sati jedna tableta od 200 mg).

Ukoliko je potrebno dodatno smanjiti dozu, doza lijeka Nexavar može biti smanjena na 400 mg sorafeniba dnevno u podijeljenim dozama (po jedna tableta od 200 mg na dvanaest sati), a za dodatno smanjenje može se uzeti jedna tableta od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja neželjenih reakcija koje nijesu hematološkog porekla, doza lijeka Nexavar se može povećati.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina nijesu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primjeni kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.2).

Preporučuje se praćenje balansa tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za nastanak poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim). Nijesu dostupni podaci o primjeni kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre Child Pugh stadijuma C (teškim) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Način primjene

Oralna upotreba.

Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umjerenim sadržajem masti. Ako pacijent namjerava da uzme obrok sa dosta masti, tablete sorafeniba bi trebalo uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka. Tablete treba progutati uz čašu vode.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak preparata naveden u dijelu 6.1.

Dermatološka toksičnost

Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešća neželjena dejstva lijeka Nexavar. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično CTC (Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2, i generalno se javljaju u toku prvih šest nedjelja terapije sorafenibom. Liječenje dermatološke toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u cilju simptomatskog poboljšanja, privremeno obustavljanje terapije i/ili modifikovanje doze sorafeniba, ili u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Hipertenzija

Kod pacijenata liječenih sorafenibom uočena je povećana incidenca arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umjerena, pojavljivala se rano tokom terapije i uspješno je zbrinjavana standardnom antihipertenzivnom terapijom. Treba redovno pratiti krvni pritisak i preduzeti mjere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije, ili hipertenzivne krize uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Aneurizme i disekcije arterija

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ili disekcije arterija. Prije početka primjene lijeka Nexavar, potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Hipoglikemija

Tokom liječenja sorafenibom u nekim slučajevima je zabilježeno klinički simptomatsko sniženje glukoze u krvi, koje zahtijeva hospitalizaciju zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije liječenje sorafenibom treba privremeno prekinuti. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno proveravati nivo glukoze u krvi kako bi se procijenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje antidijabetičkog lijeka.

Krvarenje

Nakon primjene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja. Ako krvarenje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (studija 1, vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao posljedice terapije bila je viša u grupi koja je primala sorafenib (4,9%), u poređenju sa placebo grupom (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio 5.1) incidenca srčane ishemije/infarkta kao posljedice terapije bila je 2,7% u grupi koja je primala sorafenib, u poređenju sa 1,3% u placebo grupi. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija, ili nedavnim infarktom miokarda, bili su isključeni iz ovih studija. Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primjene sorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Produženje QT intervala

Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1), što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je oprez pri primjeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih postoji vjerovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti liječeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na terapiji određenim antiaritmijskim ljekovima ili drugim ljekovima koji dovode do produžavanja QT intervala, ili pacijenti sa poremećajem elektrolita poput hipokalijemije, hipokalcemije ili hipomagnezijemije. Tokom primjene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum, kalijum, kalcijum).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa jasnim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Slučajevi sindroma lize tumora, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenataliječenih sorafenibom nakon stavljanja lijeka u promet. Faktori rizika za sindrom lize tumora uključujuveliko tumorsko opterećenje, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Te pacijente treba pomno pratiti i odmah liječiti kako je klinički indikovano, te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child Pugh C (teško). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše preko jetre, izloženost lijeku može da bude povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2. i 5.2).

Istovremena primjena varfarina

Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom terapije sorafenibom prijavljivani su rijetki slučajevi krvarenja ili povećanje vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon trebalo bi redovno kontrolisati, kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).

Komplikacije kod zarastanja rana

Do sada nijesu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje terapije sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kada je u pitanju vrijeme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija poslije većih hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sorafenibom poslije većih hirurških zahvata treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rana.

Starija populacija

Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije.

Interakcije sa drugim ljekovima

Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9 puteva (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može smanjiti bioraspoloživost sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti rizik od sniženja koncentracije sorafeniba u plazmi prije nego što se započne terapija antibioticima.

Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini. U dva randomizovana ispitivanja kod pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (engl. Hazard Ratio) ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u kombinaciji sa gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primijećena je veća incidenca neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragija i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Diferencirani karcinom tireoideje (DTC)

Prije započinjanja terapije, ljekarima se preporučuje da pažljivo procijene prognozu svakog pacijenta ponaosob uzimajući u obzir maksimalnu veličinu lezije (vidjeti dio 5.1), simptome povezane sa bolešću (vidjeti dio 5.1) i brzinu napredovanja oboljenja.

Terapija suspektnih neželjenih dejstava lijeka može da zahtijeva privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba. U studiji 5 (vidjeti dio 5.1), primjena je bila prekinuta kod 37% ispitanika, a kod 35% je smanjena doza već tokom prvog ciklusa liječenja sorafenibom.

Smanjenje doze je samo djelimično bilo uspješno u ublažavanju neželjenih reakcija. Zbog toga se preporučuje da se prilikom ponavljanih procjena odnosa korist/rizik uzme u obzir antitumorska aktivnost i podnošljivost lijeka.

Hemoragija kod DTC

Kod pacijenata sa DTC, zbog potencijalnog rizika od krvarenja, trahealnu, bronhijalnu i ezofagealnu infiltraciju treba liječiti lokalnom terapijom, prije primjene sorafeniba.

Hipokalcemija kod DTC

Prilikom primjene sorafeniba kod pacijenata sa DTC preporučuje se pažljivo praćenje nivoa kalcijuma u krvi. U kliničkim ispitivanjima hipokalcemija se češće i u težem obliku javljala kod pacijenata sa DTC, naročito kod onih sa hipoparatireoidizmom u istoriji bolesti, u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4 javila se kod 6.8%, odnosno 3.4% pacijenta sa DTC liječenih sorafenibom (vidjeti dio 4.8). Tešku hipokalcemiju treba korigovati kako bi se spriječile komplikacije kao što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (vidjeti dio „Produženje QT intervala“).

TSH supersija kod DTC

U studiji 5 (vidjeti dio 5.1), primijećeno je povećanje vrijednosti TSH iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom. Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti TSH kod pacijenata koji boluju od DTC, a na terapiji su sorafenibom.

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nijesu bili uključeni u fazu III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti Studiju 1 u dijelu 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procijenjen u ovoj grupi pacijenata.

Informacije o pomoćnim supstancama

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Induktori metaboličkih enzima

Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene pojedinačne doze sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosječno 37%. Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti koncentraciju sorafeniba.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primijenjen jednom dnevno tokom 7 dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije mijenjao prosječni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da klinička farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nije vjerovatna.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima

U in vitro uslovima sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 približno istom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima kod istovremene primjene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju da sorafenib u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno možda nije in vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8 izoenzima.

Takođe, istovremena primjena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9, nije dovela do promjene srednje vrijednosti PT-INR u odnosu na placebo. Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da kontrolišu svoj INR (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima

Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19, nije mijenjala izloženost ovim ljekovina. Ovo ukazuje na to da sorafenib nije ni inhibitor ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Stoga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima nijesu vjerovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima

In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (vidjeti dolje i dio 4.4).

In vitro studije indukcije CYP enzima

Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nijesu bile izmijenjene poslije tretiranja kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da sorafenib vjerovatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi, kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primjene sorafeniba.

Kombinacija sa drugim antineoplastičnim ljekovima

U kliničkim ispitivanjima, sorafenib je primjenjivan sa raznim drugim antineoplastičnim ljekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Primjena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), primijenjenog sa trodnevnom pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50% povećanja izloženosti 6-OH-paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su paklitaksel i karboplatin primijenjeni istovremeno sa sorafenibom uz trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sa sorafenibom bez pauze u doziranju nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana neprekidna primjena) nije dovela do značajne promjene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15-50% povećanja izloženosti kapecitabinu i 0-52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umjerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i 5-FU kod istovremene primjene sa sorafenibom je nepoznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje PIK-a doksorubicina za 21%. Prilikom primjene sa irinotekanom, čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji povećanje PIK-a SN-38 od 67-120% i povećanje PIK-a irinotekana od 26-42%. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat (vidjeti dio 4.4).

Docetaksel

Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primijenjenog jednom na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, primijenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u doziranju od 3 dana u vrijeme primjene docetaksela) dovela je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Ukoliko se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom potreban je oprez (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Neomicin

Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, interferira sa enterohepatičkim recikliranjem sorafniba (vidjeti dio 5.2. Metabolizam i eliminacija), što dovodi do smanjenja izloženosti sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su primali neomicin tokom 5 dana, prosječna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj drugih antibiotika nije ispitivan, ali bi vjerovatno zavisio od njihove sposobnosti da interreaguju sa mikroorganizmima koji imaju glukuronidaznu aktivnost.

Plodnost

Rezultati ipitivanja na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da ošteti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti dio 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu, pa se predviđa da bi sorafenib mogao da uzrokuje štetna dejstva na fetus. Sorafenib se ne smije koristiti u toku trudnoće osim ako je apsolutno neophodan, i to poslije pažljivog razmatranja potreba majke i rizika za fetus.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti efikasnu kontracepciju za vrijeme terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u mlijeko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju deteta (vidjeti dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lijekom, hemoragija i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije u MedDRA) i osip.

Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih ispitivanja ili u postmarketinškom praćenju date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su data po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim ispitivanjima ili u postmarketinškom periodu

* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Ovakvi događaji se javljaju povremeno ili rjeđe nego povremeno.

** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.

° Slučajevi su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.

Druge informacije vezane za odabrane neželjene reakcije

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama sponzorisanim od strane kompanije, kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj koji se javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji koji su podrazumijevali kongestivnu srčanu insuficijenciju prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.

Dodatne informacije za posebne populacije

U kliničkim ispitivanjima, određene neželjene reakcije kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale su se sa značajno većom učestalošću kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoideje nego kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija (studija 1)

Veoma često je prijavljivana povišena vrijednost lipaze i amilaze. Povišene vrijednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3 (hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u placebo grupi. Povišenje vrijednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1 i 2% pacijenata u sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenta koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, primijećen kod 45% i 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12% i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3. Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dL) kod bilo kog pacijenta iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa primjenom sorafeniba nije poznata.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4 javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, uključujući i limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je prijavljena kod 12% , odnosno 26,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 7,5%, odnosno 14,8% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U najvećem broju prijava hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0-7,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.

Smanjena koncentracija kalijuma je prijavljena kod 5,4% i 9,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 0,2% i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nijesu prijavljeni slučajevi hipokalemije CTCAE stepena 4.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoideje (studija 5)

Hipokalcemija je prijavljena kod 35,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 11% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva hipokalcemije je bila niskog stepena. Hipokalcemija CTCAE stepena 3 javila se kod 6,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 se javila kod 3,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo.

Druga klinički značajna odstupanja vrijednosti laboratorijskih testova prijavljena u studiji 5 prikazana su u tabeli 2.

Tabela 2: Odstupanja vrijednosti laboratorijskih testova prijavljena kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoideje (studija 5) tokom dvostruko slijepog perioda

* Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), verzija 3.0

** Etiologija hipofosfatemije pri primjeni sorafeniba je nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najviša klinički ispitana doza sorafeniba je 800 mg dva puta dnevno. Neželjeni događaji uočeni pri ovoj dozi bili su uglavnom dijareja i dermatološki događaji. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primijeniti mjere suportivne terapije.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX02

Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo antiproliferativno i antiangiogeno djelovanje.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti

Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom spektru ksenografta ljudskih tumora kod miševa kojima je odstranjen timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mjesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptorske tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoideje (DTC).

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je studija faze III – internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 602 ispitanika sa hepatocelularnim karcinomom.

Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38% naspram 39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram <1%; stadijum II: 10,4% naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%; stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum (stadijum B: 18,1% naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram, 83,2%; stadijum D: <1% naspram 0%).

Studija je prekinuta kada je planirana preliminarna analiza ukupnog preživljavanja – OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058, vidjeti Tabelu 3).

Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa oštećenjem jetre Child Pugh stadijuma C je bio uključen u studiju.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti studije 3 (studija 100554) hepatocelularnog karcinoma

CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR=Indeks rizika (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

*statistički značajno jer je p-vrijednost bila ispod određene vrijednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077

**nezavisni radiološki izvještaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849) procijenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po pitanju pozitivnog odnosa korist-rizik sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Kod unaprijed određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog širenja tumora) i u Studiji 3 i u Studiji 4, HR je dosljedno bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da su pacijenti sa udaljenijim metastazama na početku terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dvije kliničke studije:

Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, sprovedena na 903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa jasnim karcinomom bubrežnih ćelija, podtip svjetloćelijski karcinom, sa malim do umjerenim rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarni ishodi ispitivanja bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS).

Približno polovina pacijenata je imala status 0 prema ECOG, a polovina pacijenata bila je prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa niskim rizikom.

PFS je procjenjivan pomoću „slijepog“ (nezavisnog) radiološkog pregleda, i vrednovan uz primjenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe liječene placebom (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Starost, prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nijesu uticali na postignuti efekat terapije.

Preriodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabilježenih kod 903 pacijenta. Nominalna alfa vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vrijeme ove analize, oko 200 pacijenata prebačeno je iz placebo grupe u sorafenib grupu.

Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija. Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su u placebo grupu i onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana) nego u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Diferencirani karcinom tireoideje (DTC)

Studija 5 (studija 14295) bila je studija faze III – internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana, sprovedena na 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastaziranim diferenciranim karcinomom tireoidne žlijezde (DTC) koji ne reaguju na terapiju radioaktivnim jodom. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procijenjeno pomoću „slijepog“ (nezavisnog) radiološkog pregleda koristeći RECIST kriterijum bilo je primarni ishod studije. Sekundarni ishodi studije su uključivali ulupno preživljavanje (OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije, pacijentima je dozvoljno da primaju lijek sorafenib u otvorenoj grani studije.

Pacijenti su bili uključeni u studiju ukoliko se kod njih javilo napredovanje bolesti u okviru 14 mjeseci od uključenja u studiju i ukoliko su imali DTC koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom (RAI). Diferencirani karcinom tiroideje refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom (RAI) je definisan kao lezija vidljiva na RAI snimanju u kojoj ne dolazi do preuzimanja joda, ili primanje kumulativnog RAI ≥ 22,2 GBq, ili napredovanje bolesti nakon RAI terapije u okviru 16 mjeseci od otpočinjanja ili nakon 2 RAI terapije u razmaku od 16 mjeseci.

Početni demografski podaci i karakteristike pacijenata su ravnomjerno raspoređene u obje grupe. Metastaze su bile prisutne na plućima kod 86%, na limfnim čvorovima kod 51% i na kostima kod 27% pacijenata. Medijana kumulativne aktivnosti primijenjenog radioaktivnog joda prije uključivanja je bila približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%) i slabo diferencirani karcinom (9,6%).

Medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS) je bila 10,8 mjeseci kod pacijenata koji su bili na terapiji sofarenibom, u odnosu na 5,8 mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0.587; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrana p-vrijednost < 0.0001).

Efekat sorafeniba na preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) je bio dosljedan, nezavisno od geografskog regiona, starosti preko/ispod 60 godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza na kostima.

U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 mjeseci nakon presjeka podataka za završnu analizu preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS) nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između ispitivanih grupa (HR=0,884; 95% CI: 0,633, 1,236, jednostrana p-vrijednost 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) nije dostignuta u grupi koja je primala sorafenib, a bila je 36,5 mjeseci za placebo grupu. Sto pedeset sedam (75%) pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijent randomizovan u grupu koja je primala sorafenib primali su sorafenib u otvorenoj grani studije.

Medijana dužine trajanja terapije u dvostruko slijepom periodu je bila 46 nedjelja (opseg 0,3-135) za pacijente koji su bili na terapiji sorafenibom i 28 nedjelja (opseg 1,7-132) za pacijente koji su primali placebo.

Prema RECIST kriterijumima nije bio zabilježen potpun odgovor (engl. complete response, CR). Ukupna stopa odgovora (potpun odgovor (CR) + parcijalni odgovor (engl. partial response, PR)) na osnovu nezavisne radiološke procjene bila je viša kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (24 pacijenta, 12,2%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrana p-vrijednost < 0.0001. Medijana dužine odgovora je bila 309 dana (95% CI: 226,505 dana) kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, a koji su imali parcijalni odgovor.

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu maksimale veličine tumora pokazuje da terapijski efekti na preživljvanje bez progresije bolesti (PFS) idu u korist sorafeniba u odnosu na placebo, za pacijente sa maksimalnom veličinom tumora od 1,5 cm i veće (HR 0,54 (95% CI: 0,41 – 0,71), dok je kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm došlo do brojčano manjeg efekta (HR 0,87 (95% CI: 0,40-1.89).

Post-hoc analiza podgrupa na osnovu simptoma karcinoma tireoidne žlijezde na početku liječenja pokazuje da preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo, i za simptomatske i asimptomatske pacijente. HR preživljavanja bez progresije bolesti je bio 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) za pacijente sa simptomima prije uvođenja terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) za pacijente bez simptoma prije uvođenja terapije.

Produženje QT intervala

U kliničkoj farmakološkoj studiji, QT/QTc vrijednosti su mjerene kod 31 pacijenta prije terapije i nakon terapije. Posle 28-dnevnog terapijskog ciklusa, u vrijeme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekundi i QTcF za 9 ± 18 milisekundi, u poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa nakon terapije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, ”clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) i karcinom jetre i intrahepatički karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i diferencirani karcinom tireoideje (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija i distribucija

Poslije primjene sorafenib tableta prosječna relativna bioraspoloživost iznosi 38-49%, u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, sorafenib dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada se lijek daje sa veoma masnim obrokom, resorpcija sorafeniba je smanjena za 30%, u poređenju sa primjenom natašte.

Nakon primjene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosječni Cmax i PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.

Ponovljeno doziranje lijeka Nexavar tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7 puta većom akumulacijom, u poređenju sa primjenom pojedinačne doze. Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana, sa odnosom najviših i najnižih koncentracija manjim od 2.

Koncentracije sorafeniba, primijenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno, u stanju dinamičke ravoteže, bile su procijenjene kod pacijenata sa DTC, RCC i HCC. Najviša srednja vrijednost koncentracija je primijećena kod pacijenata sa DTC (približno dva puta veća nego kod pacijenata sa RCC i HCC), mada je bila pristuna velika varijabilnost kod svih tipova tumora. Razlog za povećane koncentracije kod pacijenata sa DTC je nepoznat.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U gastrointestinalnom traktu, djelovanjem bakterijske glukuronidaze, može doći do cijepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se nekonjugovana supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da istovremena primjena neomicina interferira sa ovim procesom, što smanjuje prosječnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u stanju ravnoteže.

Poslije oralne primjene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a 19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni sorafenib, koji čini 51% unijete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromijenjenog lijeka može doprinijeti eliminaciji sorafeniba.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza demografskih podataka sugeriše da nema povezanosti između farmakokinetike i starosti (do 65 godina), pola ili tjelesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata.

Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između azijskih i pacijenata kavkaske (bijele) rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim do umjerenim bubrežnim poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničkoj farmakološkoj studiji (pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primijećena veza između izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, blagim, umjerenim ili teškim oštećenjenm funkcije bubrega. Nema podataka o pacijentima kojima je potrebna dijaliza.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umjerenim), vrijednosti za izloženost lijeku su bile uporedive i unutar granica primijećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o pacijentima sa Child Pugh stadijum C (teškim) oštećenjem funkcije jetre. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji izloženost bi mogla da bude povećana.

Pretklinički profil bezbjednosti sorafeniba procjenjivan je na miševima, pacovima, psima i kunićima.

Studije toksičnosti pri ponovljenim dozama otkrile su promjene (degeneracione i regeneracione) na raznim organima pri izloženosti ispod predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na poređenju PIK vrijednosti).

Poslije ponavljanog doziranja kod mladih pasa i pasa u razvoju, primijećeni su efekti na kosti i zube, pri izloženostima nižim od kliničkih. Promjene su se sastojale u nepravilnim zadebljanjima na epifizealnim pločama femura, hipocelularnosti koštane srži u području uz izmijenjenu epifizealnu ploču i promjenama sastava dentina. Slični efekti nijesu izazvani kod odraslih pasa.

Sproveden je i standardni program studija genotoskičnosti, a pozitivni rezultati dobijeni su kao povećanje strukturnih hromozomskih aberacija u in vitro uzorku ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost u prisustvu metaboličke aktivacije. Sorafenib nije bio genotoksičan u Amesovom testu ili u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Jedan intermedijer iz proizvodnog procesa, koji je takođe prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je pozitivan na mutagenost u in vitro bakterijskom ćelijskom uzorku (Amesov test). Štaviše, proizvodna serija sorafeniba, testirana standardnim nizom testova genotoksičnosti, imala je 0,34 % PAPE.

Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa sorafenibom.

Nijesu sprovedena nikakva posebna ispitivanja sorafeniba na životinjama kako bi se procijenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati neželjeno djelovanje na plodnost kod muškaraca i žena, jer su studije ponovljenog doziranja na životinjama pokazale promjene na muškim i ženskim reproduktivnim organima pri ekspozicijama ispod onih predviđenih za kliničku primjenu (zasnovano na PIK vrijednostima). Tipične promjene sastojale su se od znakova degeneracije i zastoja rasta u testisima, epididimisu, prostati i seminalnim vezikulama pacova. Ženke pacova pokazivale su centralnu nekrozu žutih tijela i zastoj u razvoju folikula u jajnicima. Kod pasa je nađena tubularna degeneracija u testisima i oligospermija.

Za sorafenib je pokazano da je embriotoksičan i teratogen prilikom primjene kod pacova i kunića pri izloženosti nižoj od kliničkih. Primijećeni efekti uključivali su smanjenje tjelesne mase majke i ploda, povećani broj resorpcija fetusa i povećani broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procjene rizika za okolinu su pokazale da sorafenib tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti po okolinu. Informacije o procjeni rizika po okolinu (engl. Envrionmental Risk Assessment) dostupne su na sajtu Evropske agencije za ljekove u okviru EPAR dokumenta za ovaj lijek (vidjeti dio 6.6).

Tabletno jezgro:

Kroskarmeloza natrijum

Celuloza, mikrokristalna

Hipromeloza 5 cP

Natrijum laurilsulfat

Magnezijum stearat

Film omotač:

Hipromeloza 15 cP

Makrogol 3350

Titan dioksid (E 171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Nije primjenljivo.

4 godine.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Alu blister sa 28 film tableta. Blister je podijeljen perforacijom na po 2 film tablete i svaki takav dio je obilježen svim podacima i podatkom o danu u nedjelji (kalendarsko pakovanje).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 28 film tableta

(ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Ovaj lijek ima potencijalni rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Nexavar se koristi za liječenje raka jetre (hepatocelularni karcinom).

Nexavar se takođe koristi za liječenje raka bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) u uznapredovalom stadijumu, kada standardna terapija nije pomogla da se bolest zaustavi, ili kada se smatra neodgovarajućom.

Nexavar se koristi za liječenje raka štitaste žlijezde (diferencirani karcinom tireoideje).

Nexavar je takozvani multikinazni inhibitor. On djeluje tako što usporava rast ćelija raka i prekida dopremanje krvi koja održava rast ćelija raka.

Lijek Nexavar ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na sorafenib ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što uzmete lijek Nexavar obratite se za savjet Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kada uzimate lijek Nexavar, posebno vodite računa:

• Ako se kod Vas pojave problemi sa kožom. Nexavar može da izazove osip i kožne reakcije, naročito na šakama i stopalima. Njih obično može da liječi Vaš ljekar. Ako ne, ljekar može da privremeno prekine ili u potpunosti obustavi liječenje.
• Ako imate visok krvni pritisak. Nexavar može da povisi krvni pritisak, pa će ljekar pratiti Vaš krvni pritisak i možda će Vam dati lijek za liječenje visokog krvnog pritiska.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascjep zida krvnog suda.
• Ako imate dijabetes. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno praćenje nivoa šećera u krvi da bi se procijenilo da li je potrebno prilagođavanje doze lijeka za dijabetes kako bi se smanjio rizik od niskog nivoa šećera u krvi.
• Ako imate bilo kakvih problema sa krvarenjem, ili uzimate varfarin ili fenprokumon. Liječenje lijekom Nexavar može da dovede do povišenog rizika od krvarenja. Ako uzimate varfarin ili fenprokumon, ljekove koji razređuju krv u cilju sprečavanja nastanka krvnih ugrušaka, može postojati veći rizik od krvarenja.
• Ako dobijete bolove u grudima ili srčane probleme. Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine liječenje ili da ga u potpunosti obustavi.
• Ako imate srčane poremećaje, kao što je poremećaj električnog signala, odnosno „produženi QT interval“.
• Ako treba da imate operaciju, ili ste nedavno operisani. Nexavar može da utiče na način zarastanja rana. Obično je potrebno da prestanete sa uzimanjem lijeka Nexavar ako imate operaciju. Vaš ljekar će odlučiti kada da ponovo otpočnete sa primjenom lijeka Nexavar.
• Ako uzimate irinotekan ili docetaksel, koji su takođe ljekovi za liječenje raka. Nexavar može da poveća dejstva, a naročito neželjena dejstva ovih ljekova.
• Ako uzimate neomicin ili neki drugi antibiotik. Dejstvo lijeka Nexavar može biti smanjeno.
• Ako imate teško oštećenje funkcije jetre. Kod Vas mogu da se jave teža neželjena dejstva ako uzimate ovaj lijek.
• Ako imate oslabljenu funkciju bubrega. Ljekar će pratiti ravnotežu tečnosti i elektrolita u Vašem tijelu.
• Plodnost. Nexavar može da smanji plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ako ste zabrinuti, razgovarajte sa ljekarom.
• Rupture u želucu i zidovima crijeva (gastrointestinalna perforacija) se mogu javiti tokom terapije (vidjeti dio 4: Moguća neželjena dejstva). U ovom slučaju Vaš ljekar će prekinuti terapiju.
• Ako imate karcinom štitaste žlijezde. Vaš ljekar će pratiti nivo kalcijuma i hormona štitaste žlijezde u Vašoj krvi.
• Ako osjetite sljedeće simptome, odmah se obratite svom ljekaru jer to može biti po život opasno stanje: mučnina, kratak dah, nepravilan rad srca, grčevi u mišićima, napad, zamućenje urina i umor. Oni mogu biti uzrokovani grupom metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tokom liječenja raka, a uzrokovane su produktima razgradnje umirućih ćelija raka (sindrom lize tumora (TLS)) i mogu dovjesti do promjena u funkciji bubrega i akutne bubrežne slabosti (vidjeti takođe dio 4: Moguća neželjena dejstva).

Recite svom ljekaru ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Možda Vam je potrebna terapija za ta stanja, ili Vaš ljekar može da odluči da promijeni dozu lijeka Nexavar, ili da u potpunosti obustavi terapiju (vidjeti takođe dio 4: Moguća neželjena dejstva).

Djeca i adolescenti

Lijek Nexavar još uvek nije ispitan na djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Neki ljekovi mogu da utiču na lijek Nexavar, ili on može uticati na njih. Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo šta sa ovog spiska, kao i bilo koji drugi lijek, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta:

• Rifampicin, neomicin ili neke druge ljekove za liječenje infekcija (antibiotike)
• Kantarion, biljni lijek za depresiju
• Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital, ljekove za epilepsiju i druge bolesti
• Deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za liječenje različitih bolesti
• Varfarin ili fenprokumon, antikoagulanse koji se koriste da spriječe nastanak krvnih ugrušaka
• Doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, koji su ljekovi za liječenje raka
• Digoksin, lijek za blagu do umjerenu srčanu slabost.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Izbjegnite trudnoću za vrijeme terapije lijekom Nexavar. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite adekvatnu kontracepciju za vrijeme terapije. Ako zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom Nexavar, odmah recite svom ljekaru, koji će odlučiti da li bi trebalo nastaviti terapiju.

Ne smijete dojiti za vrijeme liječenja lijekom Nexavar, pošto ovaj lijek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Uticaj lijeka Nexavar na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da Nexavar utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Nexavar

Ovaj lijek sarži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka Nexavar kod odraslih je 2 tablete od 200 mg, dva puta dnevno.

Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, ili četiri tablete dnevno.

Progutajte Nexavar tablete uz čašu vode, bez hrane ili sa obrokom sa niskim do umjerenim sadržajem masti. Ne uzimajte ovaj lijek sa veoma masnim obrocima, pošto oni mogu da učine lijek Nexavar manje efikasnim. Ako namjeravate da uzmete obrok sa dosta masti, uzmite tablete najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka.

Važno je da uzmete ovaj lijek u otprilike isto vrijeme svakoga dana, tako da u krvi bude prisutna ista količina lijeka.

Obično ćete nastaviti da uzimate ovaj lijek sve dok postoji klinička korist od toga, a da pri tome nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više lijeka Nexavar nego što je trebalo

Recite svom ljekaru odmah ako ste Vi (ili neko drugi) uzeli veću dozu od propisane. Ukoliko uzmete previše lijeka Nexavar, neželjena dejstva su vjerovatnija ili teža, a naročito dijareja i reakcije na koži. Vaš ljekar može da Vam kaže da prekinete sa uzimanjem lijeka Nexavar.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Nexavar

Ako ste propustili dozu, uzmite je što prije, čim se sjetite. Ako je skoro već vrijeme za uzimanje sljedeće doze, zaboravite na propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem lijeka na uobičajen način. Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Kao i svi ljekovi, lijek Nexavar može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ovaj lijek takođe može da utiče na rezultate nekih testova krvi.

Veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

• proliv
• osjećaj mučnine
• osjećaj slabosti ili umora
• bol (uključujući bol u ustima, bol u stomaku, glavobolju, bol u kostima, bol u tumoru)
• gubitak kose (alopecija)
• crveni ili bolni dlanovi i tabani (kožna reakcija na šakama i stopalima)
• svrab ili osip
• povraćanje
• krvarenje (uključujući i krvarenje u mozgu, zidu želuca i crijeva i disajnim organima – hemoragija)
• visok krvni pritisak, ili povećanje krvnog pritiska (hipertenzija)
• infekcije
• gubitak apetita (anoreksija)
• zatvor (konstipacija)
• bol u zglobovima (artralgija)
• groznica
• gubitak tjelesne mase
• suva koža.

Česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

• bolest slična gripu
• poremećaj varenja (dispepsija)
• teškoće u gutanju (disfagija)
• upaljena ili suva usta, bolan jezik (stomatitis i zapaljenje sluzokože)
• nizak nivo kalcijuma u krvi (hipokalcemija)
• nizak nivo kalijuma u krvi (hipokalemija)
• nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija)
• bol u mišićima (mialgija)
• poremećaj osjećaja u prstima ruku i nogu, uključujući i osjećaj trnjenja ili neosjetljivosti (periferna senzitivna neuropatija)
• depresija
• problemi sa erekcijom (impotencija)
• promuklost (disfonija)
• bubuljice (akne)
• upaljena, suva ili ljuspasta koža koja se ljušti (dermatitis, deskvamacija kože)
• slabost srca
• srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u grudima
• zujanje u ušima (tinitus)
• bubrežna slabost
• abnormalno visok nivo proteina u mokraći (proteinurija)
• osjećaj opšte slabosti i gubitka snage (astenija)
• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (leukopenija i neutropenija)
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• mali broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija)
• zapaljenje korijena dlake (folikulitis)
• smanjena aktivnost štitaste žlijezde (hipotireodizam)
• nizak nivo natrijuma u krvi (hiponatremija)
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija)
• crvenilo kože lica i često drugih predjela kože
• curenje iz nosa (rinoreja)
• gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest)
• rak kože (keratoakantom/kancer skvamoznih ćelija kože)
• zadebljanje spoljnjeg sloja kože (hiperkeratoza)
• iznenadna, nevoljna kontrakcija mišića (spazam mišića).

Povremena neželjena dejstva: mogu da se jave kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis)
• bol u stomaku (abdomenu) izazvan zapaljenjem pankreasa, zapaljenjem žučne kese i/ili žučnih puteva
• žuta koža ili oči (žutica) izazvani visokim nivoima žučnih pigmenata (hiperbilirubinemija)
• reakcije slične alergiji (uključujući kožne reakcije i koprivnjaču)
• dehidracija
• povećanje dojki (ginekomastija)
• otežano disanje (bolesti pluća)
• ekcem
• povećana aktivnost štitaste žlijezde (hipertireodizam)
• mnogobrojne promjene po koži (erythema multiforme)
• abnormalno visok krvni pritisak
• rupture u želucu i zidovima crijeva (gastrointestinalna perforacija)
• privremen otok u zadnjem dijelu mozga, koji može da bude povezan sa glavoboljom, poremećajem svijesti, napadima i vizuelnim simptomima, uključujući i gubitak vida (posteriorna reverzibilna leukoencefalopatija)
• iznenadna, teška alergijska reakcija (reakcija preosjetljivosti).

Rijetka neželjena dejstva: mogu da se jave kod do 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek

• alergijska reakcija sa oticanjem kože (npr. lica, jezika) koja može otežati disanje ili gutanje (angioedem)
• poremećaj srčanog ritma (produženje QT intervala)
• zapaljenje jetre koje može dovesti do mučnine, povraćanja, bola u stomaku i žutice (hepatitis izazvan ljekovima)
• osip sličan opekotinama od sunca, koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji i može biti težak (dermatitis izazvan prethodnom radijacijom)
• ozbiljne reakcije na koži i/ili sluzokoži, pri čemu se mogu javiti i bolni plihovi i groznica, zajedno sa ljuštenjem veće površine kože (Stiven-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)
• patološko razaranje mišića usljed koga mogu nastati problemi sa bubrezima (rabdomioliza)
• oštećenje bubrega usljed kojeg dolazi do gubitka velike količine proteina (nefrotski sindrom)
• zapaljenje krvnih sudova kože koje može dovesti do osipa (leukocitoklastični vaskulitis).

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka

• oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano npr. sa pospanošću, promjenama u ponašanju ili konfuzijom (encefalopatija)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterija)
• mučnina, kratak dah, nepravilan rad srca, grčevi u mišićima, napad, zamućenje urina i umor (sindrom lize tumora (TLS)).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvajte na temperaturi do 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Nexavar

• Aktivna supstanca je sorafenib. Svaka film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib tosilata).
• Pomoćne supstance su:

U tabletnom jezgru: kroskarmeloza natrijum; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; natrijum laurilsulfat; magnezijum stearat.

U omotaču: hipromeloza; makrogol 3350; titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lijek Nexavar i sadržaj pakovanja

Nexavar 200 mg film tablete su crvene, okrugle, fasetirane bikonveksne film tablete, na kojima su sa jedne strane oznake Bayer, a sa druge broj “200”.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Alu blister sa 28 film tableta. Blister je podijeljen perforacijom na po 2 film tablete i svaki takav dio je obilježen svim podacima i podatkom o danu u nedjelji (kalendarsko pakovanje).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 28 film tableta

(ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, D-51368 Leverkuzen, Njemačka

Bayer farmacevtska družba d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, 1000 Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/546 - 7864 od 07.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine