SORAFENIB TEVA 200mg film tableta

Hepatocelularni karcinom

Lijek Sorafenib Teva je indikovan za liječenje hepatocelularnog karcinoma (vidjeti dio 5.1.).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lijek Sorafenib Teva je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija zasnovana na primjeni interferona-alfa ili interleukina-2 nije bila uspješna, odnosno kod kojih se smatra da takva terapija nije adekvatna.

Liječenje lijekom Sorafenib Teva treba da nadgleda ljekar koji ima iskustva u primjeni terapije antineoplasticima.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Sorafenib Teva kod odraslih iznosi 400 mg sorafeniba (dvije tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).

Liječenje treba nastaviti sve dok se ne zabilježi klinička korist ili dok se ne javi neprihvatljiva toksičnost.

Prilagođavanje doze

Liječenje suspektnih neželjenih reakcija na lijek može da zahtijeva privremeni prekid terapije ili smanjenje doze lijeka sorafenib.

Ukoliko je dozu lijeka neophodno smanjiti tokom liječenja hepatocelularnog karcinoma (HCC; eng. hepatocellular carcinoma) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC; eng. renal cell carcinoma), dozu lijeka Sorafenib Teva treba smanjiti na dvije tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko dozu treba dodatno smanjiti, doza lijeka Sorafenib Teva se može smanjiti na 400 mg sorafeniba na dan podijeljena u dvije doze (dvije tablete od 200 mg u razmaku od dvanaest sati), a nakon toga, ukoliko je potrebno, može se dodatno smanjiti na jednu tabletu od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja nehematoloških neželjenih reakcija, doza lijeka Sorafenib Teva može se povećati.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Sorafenib Teva kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod ove starosne grupe.

Starije osobe

Kod starijih pacijenata (starijih od 65 godina) dozu lijeka nije potrebno prilagođavati.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega dozu lijeka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primjeni kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.2).

Savjetuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B (blago do umjereno oštećenje) dozu lijeka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško oštećenje) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Preporučuje se primjena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umjerenim sadržajem masnoća. Ako pacijent želi da konzumira obrok sa visokim sadržajem masnoća, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka. Tablete treba progutati sa čašom vode.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dermatološka toksičnost

Reakcija kože šaka i stopala (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije na lijek izazvane sorafenibom. Prema uobičajenim kriterijumima stepena toksičnih dejstava (CTC; engl. Common Toxicity Criteria), navedene reakcije se rangiraju kao toksična dejstva 1. i 2. stepena i generalno se javljaju tokom prvih šest nedjelja liječenja sorafenibom. Liječenje dermatoloških toksičnosti može uključivati topikalnu terapiju za ublažavanje simptoma, privremeni prekid terapije i/ili prilagođavanje doze sorafeniba, odnosno, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajni prekid liječenja sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Hipoglikemija

Tokom liječenja sorafenibom, zabilježeno je snižavanje glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju zbog gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, terapiju sorafenibom treba privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod osoba oboljelih od dijabetesa treba redovno kontrolisati kako bi se donijela odluka o podešavanju doze antidijabetika.

Hipertenzija

Kod pacijenata liječenih sorafenibom zabilježeno je povećanje učestalosti arterijske hipertenzije. Obično se radilo o blagoj do umjerenoj hipertenziji, koja se javljala na samom početku liječenja i uspješno zbrinjavala standardnim antihipertenzivima. Krvni pritisak pacijenata treba redovno pratiti i po potrebi liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju teške ili perzistentne hipertenzije, odnosno ukoliko se javljaju hipertenzivne krize uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, treba razmotriti trajni prekid terapije sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Hemoragija

Nakon primjene sorafeniba, može se povećati rizik od pojave krvarenja. Ukoliko se javi bilo kakvo krvarenje koje zahtijeva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajni prekid terapije sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Srčana ishemija i/ili infarkt

U jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji (studija 1, vidjeti dio 5.1), učestalost srčane ishemije/infarkta kao posljedice liječenja, zabilježena u grupi liječenoj sorafenibom, bila je veća (4,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0,4%). U studiji 3 (vidjeti dio 5.1), učestalost srčane ishemije/infarkta kao posljedice liječenja bila je 2,7% kod pacijenata liječenih sorafenibom u poređenju sa 1,3% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija, kao i pacijenti koji su nedavno imali infarkt miokarda, isključeni su iz ovih studija. Kod pacijenata koji razviju srčanu ishemiju i/ili infarkt miokarda, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije sorafenibom (vidjeti dio 4.8).

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može uzrokovati stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Sorafenib Teva potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Produženje QT intervala

Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (vidjeti dio 5.1), što može dovesti do povećanog rizika od pojave ventrikularnih aritmija. Sorafenib treba primjenjivati oprezno kod pacijenata koji imaju ili kod kojih bi moglo da se razvije produženje QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijenti liječeni visokim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji uzimaju određene antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produženja QT intervala, kao i oni sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Kada se sorafenib primjenjuje kod ovih pacijenata treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijuma, kalijuma i kalcijuma).

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna perforacija je povremeni događaj i prijavljen je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ona nije bila udružena sa očiglednim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Nema raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško oštećenje). S obzirom na to da se sorafenib uglavnom eliminiše putem jetre, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može doći do povećane izloženosti sorafenibu (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Sindrom lize tumora

Slučajevi sindroma lize tumora, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sorafenibom tokom postmarketinškog praćenja. Faktori rizika za sindrom lize tumora uključuju veliko tumorsko opterećenje, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kisjeli urin. Te pacijente treba pažljivo pratiti i odmah liječiti kako je klinički indikovano i potrebno je razmotriti profilaktičku hidrataciju.

Istovremena primjena varfarina

Tokom terapije sorafenibom kod nekih pacijenata koji su istovremeno liječeni varfarinom, u rijetkim je slučajevima prijavljivano krvarenje ili povećana vrijednost internacionalnog normalizovanog odnosa (INR; engl. International Normalised Ratio). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno pratiti, kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena i INR-a, odnosno klinički manifestovane epizode krvarenja (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Komplikacije kod zarastanja rana

Nijesu sprovedene zvanične studije uticaja sorafeniba na zarastanje rana. Iz predostrožnosti, kod pacijenata podvrgnutih većim hirurškim intervencijama preporučuje se privremeni prekid terapije sorafenibom. Kliničko iskustvo vezano za najpogodniji momenat ponovnog uvođenja sorafeniba u postoperativnom periodu je ograničeno. Stoga takvu odluku treba zasnivati na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rane.

Starije osobe

Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega. Treba razmotriti praćenje funkcije bubrega.

Interakcije sa drugim ljekovima

Pri istovremenoj primjeni sorafeniba i jedinjenja koji se metabolišu/eliminišu iz organizma pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9, preporučuje se oprez (vidjeti dio 4.5).

Oprez se preporučuje pri istovremenoj primjeni sorafeniba i docetaksela (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena neomicina ili drugih antibiotika koji izazivaju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi prije početka terapije antibioticima.

Prijavljena je veća stopa smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su liječeni sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. U dvije randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija liječenih sorafenibom kao dodatak paklitakselu/karboplatinu, HR (engl. Hazard Ratio,) za ukupno preživljavanje iznosio je 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a kao dodatak gemcitabinu/cisplatinu 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nije preovladavao nijedan pojedinačni uzrok smrti, već je kod pacijenata liječenih sorafenibom kao dodatkom hemioterapijama na bazi platine uočena veća učestalost neželjenih reakcija u vidu respiratorne insuficijencije, krvarenja i infekcija.

Posebna upozorenja vezana za oboljenje

Karcinom bubrežnih ćelija

Pacijenti, koji su u skladu sa kriterijumima prognostičke grupe MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) svrstani u grupu visoko rizičnih, nijesu bili uključeni u kliničku studiju III faze karcinoma bubrežnih ćelija (vidjeti studiju 1 u okviru dijela 5.1), takođe, odnos koristi i rizika kod takvih pacijenata nije procijenjen.

Informacije o supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Induktori metaboličkih enzima

Primjena rifampicina tokom 5 dana prije primjene jedne doze sorafeniba dovela je do prosječnog smanjenja PIK-a sorafeniba od 37%. Drugi induktori aktivnosti CYP3A4 i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitol i deksametazon) takođe mogu da ubrzaju metabolizam sorafeniba, snižavajući time njegovu koncentraciju u plazmi.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primjenjivan kod zdravih dobrovoljaca muškog pola jednom dnevno tokom 7 dana, nije mijenjao prosječni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci upućuju na to da kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nijesu vjerovatne.

Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

U in vitro uslovima, sorafenib podjednako inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama, istovremena primjena 400 mg sorafeniba dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6 ili paklitakselom, supstratom CYP2C8 nije izazvala klinički značajnu inhibiciju. Ovi podaci ukazuju da je moguće da sorafenib pri preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno nije in vivo inhibitor enzima CYP2B6 ili CYP2C8.

Dodatno, u poređenju sa placebom, istovremena terapija sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije izazvala promjene u srednjoj vrijednosti PV-INR u odnosu na placebo. Zbog toga se takođe može očekivati da je rizik za klinički značajnu in vivo inhibiciju CYP2C9 nizak. Ipak kod pacijenata koji uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati INR (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Istovremena primjena sorafeniba i midazolama, dekstromorfana ili omeprazola koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6 odnosno CYP2C19 nije promijenila izloženost ovim ljekovima. To ukazuje da sorafenib nije inhibitor ni induktor ovih citohrom P450 izoenzima. Stoga kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima tih enzima nijesu vjerovatne.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

U in vitro uslovima, sorafenib je inhibirao glukuronidaciju koja se odvija putem UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (vidjeti dio 4.4).

In vitro studije indukcije enzima CYP-a

Nakon tretiranja kultura humanih ćelija jetre sorafenibom, aktivnost CYP1A2 i CYP3A4 se nije promijenila, što ukazuje na to da sorafenib vjerovatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.

P-gp supstrati

U in vitro uslovima se pokazalo da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Pri istovremenoj primjeni sorafeniba, mogućnost povećanja koncentracija supstrata P-gp-a u plazmi, kakav je digoksin se ne može isključiti.

Kombinacija sa drugim antineoplasticima

U kliničkim studijama, sorafenib je primjenjivan u kombinaciji sa uobičajenim dozama različitih antineoplastika, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Primjena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), sa trodnevnim prekidom u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina), nije izazvala značajniji uticaj na farmakokinetiku paklitaksela.
• Istovremena primjena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedjelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno bez prekida u doziranju sorafeniba) dovela je do 47%-tnog povećanja izloženosti sorafenibu, do 29%-tnog povećanja izloženosti paklitakselu i do 50%- tnog povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Ovi podaci pokazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze kada se paklitaksel i karboplatin primjenjuju istovremeno sa sorafenibom uz trodnevni prekid u doziranju sorafeniba (dva dana prije i na dan primjene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja nivoa izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primjene sorafeniba bez prekida u doziranju, nije poznat.

Kapecitabin

Istovremena primjena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana, neprekinuta primjena) nije dovela do značajne promjene izloženosti sorafenibu, ali je došlo do porasta od 15-50% u izloženosti kapecitabinu i porasta od 0-52% u izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umjerenih povećanja izloženosti 5-FU i kapecitabinu kad se primjenjuju istovremeno sa sorafenibom nije poznat.

Doksorubicin/irinotekan

Istovremena primjena sa sorafenibom dovela je do povećanja PIK-a doksorubicina za 21%. Kada se primjenjivao sa irinotekanom čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 zabilježeno je 67-120%-tno povećanje PIK SN-38, i 26-42%-tno povećanje PIK-a irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (vidjeti dio 4.4).

Docetaksel

Istovremena primjena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primijenjen jednom na svakih 21 dan) sa sorafenibom (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno od 2. do 19. dana tokom ciklusa od 21 dana sa trodnevnim prekidom u doziranju docetaksela) dovela je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primjenjuje istovremeno sa docetakselom (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije sa drugim ljekovima

Neomicin

Istovremena primjena neomicina, nesistemskog antimikrobnog lijeka koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na enterohepatično recikliranje sorafeniba (vidjeti dio 5.2, Metabolizam i eliminacija) što izaziva smanjeno izlaganje sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su liječeni neomicinom tokom 5 dana, prosječna izloženost sorafenibu smanjila se za 54%. Dejstva drugih antibiotika nijesu istraživana, ali će vjerovatno zavisiti od njihove sposobnosti da utiču na mikroorganizme koji iskazuju aktivnost glukuronidaze.

Plodnost

Rezultati studija sprovedenih na životinjama ukazuju da sorafenib može smanjiti plodnost kod muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sorafeniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, koja je uključivala i pojavu malformacija (vidjeti dio 5.3). Kod pacova se pokazalo da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu, pa se pretpostavlja da štetno djeluju na plod. Sorafenib se ne smije primjenjivati kod trudnica osim ukoliko to nije apsolutno neophodno, nakon pažljivog razmatranja potrebe majke za ovim lijekom i rizika koji on predstavlja za plod.

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Kod životinja su se sorafenib i/ili njegovi metaboliti izlučivali u mlijeko. S obzirom na to da sorafenib može štetno da utiče na rast i razvoj novorođenčeta (vidjeti dio 5.3), žene ne smiju da doje tokom terapije sorafenibom.

Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema nikakvih dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan ljekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, umor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA-i) i osip.

Neželjene reakcije prijavljene u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog perioda navedene su u Tabeli 1 u nastavku, prema klasama sistema organa (navedenim u MedDRA) i učestalosti. Prema učestalosti, neželjene reakcije su definisane kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), povremene (≥1/1000 i < 1/100), rijetke (≥1/10000 i < 1/1000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije prikazane su od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinške upotrebe

* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Ove neželjene reakcije su ili povremene ili rjeđe od povremenih.

** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.

° Slučajevi su zabilježeni tokom postmarketinškog perioda.

Dodatne informacije o odabranim neželjenim rekacijama

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkim studijama koje su sponzorisale kompanije kongestivna srčana insuficijencija prijavljena je kao neželjena reakcija kod 1,9% pacijenata liječenih sorafenibom (N = 2276). U studiji 11213 (RCC) neželjene reakcije konzistentne sa kongestivnom srčanom insuficijencijom prijavljene su kod 1,7% pacijenata liječenih sorafenibom i kod 0,7% onih koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC), ova neželjenih reakcija prijavljena je kod 0,99% onih liječenih sorafenibom i 1,1% onih koji su primali placebo.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim studijama su se određene neželjene reakcije, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje tjelesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde nego u studijama kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.

Odstupanja u vrijednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa HCC (studija 3) i RCC (studija 1)

Povećane vrijednosti lipaze i amilaze su često prijavljivane. Povećane vrijednosti lipaze CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) stepena 3 ili 4 javile su se kod 11% odnosno 9% pacijenata u grupi liječenoj sorafenibom u studiji 1 (RCC) odnosno studiji 3 (HCC), u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u grupi koja je primala placebo. CTCAE povećanja amilaze stepena 3 ili 4 prijavljena su kod 1% odnosno 2% pacijenata u grupi koja je primala sorafenib u studiji 1 odnosno studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj od placebo grupa. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenta liječenih sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata liječenih sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.

Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, zabilježen kod 45% odnosno 35% pacijenata liječenih sorafenibom u poređenju sa 12% odnosno 11% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1 odnosno 3.

Hipofosfatemija CTCAE stepena 3 (1-2 mg/dl) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata liječenih sorafenibom i 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo, a u studiji 3 kod 11% pacijenata liječenih sorafenibom i kod 2% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije CTCAE stepena 4 (< 1 mg/dL) ni kod pacijenata liječenih sorafenibom ni kod pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, a zabilježen je jedan slučaj u grupi koja je primala placebo u studiji 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa sorafenibom nije poznata.

Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza CTCAE stepena 3 ili 4 koja se javljaju kod ≥ 5% pacijenata liječenih sorafenibom uključivala su limfopeniju i neutropeniju.

Hipokalcemija je zabilježena kod 12% odnosno 26,5% pacijenata liječenih sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u kliničkim studijama 1 odnosno 3. U većini izvještaja hipokalcemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1 ili 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0-7,0 mg/dl) zabilježena je kod 1,1% i 1,8% pacijenata liječenih sorafenibom i kod 0,2% i 1,1% pacijenata u grupi koja je primala placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (< 6,0 mg/dl) kod 1,1% i 0,4% pacijenata liječenih sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo u studijama 1 odnosno 3. Etiologija hipokalcemije udružene sa sorafenibom nije poznata.

U kliničkim studijama 1 i 3 zabilježene su smanjene vrijednosti kalijuma kod 5,4 % odnosno 9,5 % pacijenata liječenih sorafenibom u poređenju sa 0,7 % odnosno 5,9 % pacijenata koji su primali placebo. U većini izvještaja hipokalemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 zabilježena je kod 1,1 % odnosno 0,4 % pacijenata liječenih sorafenibom i kod 0,2 % odnosno 0,7 % pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo izvještaja o hipokalemiji CTCAE stepena 4.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema specifičnog tretmana za predoziranje sorafenibom. Najveća klinički ispitivana doza sorafeniba je 800 mg dva puta dnevno. Neželjeni događaji, zabilježeni pri ovoj dozi, bili su prvenstveno dijareja i promjene na koži. Ukoliko se posumnja na predoziranje, uzimanje sorafeniba treba prekinuti i po potrebi sprovesti potpornu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX02

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji je i u in vitro i u in vivo uslovima pokazao antiproliferaciona i antiangiogena svojstva.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva

Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji u in vitro uslovima smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija. Kod miševa kojima je odstranjen timus, sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumorskih ksenotransplantata i smanjuje angiogenezu u tumorskom tkivu. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mjesta unutar ćelije tumora (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i vaskulaturi tumora (CRAF, VEGFR- 2, VEGFR-3 i PDGFR- β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR- β receptori tirozin kinaze.

Klinička efikasnost

Klinička bezbjednost i efikasnost sorafeniba su ispitivane kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC; engl. hepatocellular carcinoma) kao i kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC; engl. renal cell carcinoma).

Hepatocelularni karcinom

Studija 3 (studija 100554) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, klinička studija III faze, na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su komparabilne između grupe koja je uzimala sorafenib i placebo grupe po pitanju ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) statusa (status 0: 54% u odnosu na 54%; status 1. 38% u odnosu na 39%; status 2:8% u odnosu na 7%), TNM stadijuma (stadijum I: < 1% u odnosu na < 1%; stadijum II: 10,4% u odnosu na 8,3%; stadijum III: 37,8% u odnosu na 43,6%; stadijum IV: 50,8% u odnosu na 46,9%), i BCLC stadijuma (stadijum B: 18,1% u odnosu na 16,8%; stadijum C: 81,6% u odnosu na 83,2%; stadijum D: < 1% u odnosu na 0%).

Ova studija je prekinuta nakon što je planirana privremena analiza ukupnog preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određene granice efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69, p = 0,00058, vidjeti Tabelu 2).

Ova studija daje ograničene podatke kod pacijenata sa oštećenjem jetre Child-Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa Child-Pugh stadijumom C bio je uključen u studiju.

Tabela2: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog carcinoma

CI = Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)

*statistički značajno jer je p-vrijednost ispod prethodno određene O'Brien Flemingove granice prekida od 0,0077

** nezavisni radiološki izvještaj

U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji III faze (studija 4, 11849) procijenjivana je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija koja je sprovedena u Kini, Tajvanu i Koreji potvrdila je nalaze studije 3 vezane za povoljni profil koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

Prema prethodno određenim faktorima stratifikacije (ECOG status, prisutnost ili odsutnost makroskopske vaskularne invazije i/ili širenje tumora izvan jetre) u obije studije, 3 i 4, odnos HR konzistentno je bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da je uticaj terapije kod pacijenta sa udaljenim metastazama na početku liječenja manje izražen.

Karcinom bubrežnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost sorafeniba u liječenju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC; engl. renal cell carcinoma), proučavane su kroz dvije kliničke studije:

Studija 1 (studija 11213) bila je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija III faze, sprovedena na 903 pacijenta. U nju su bili uključeni isključivo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija, podtipom karcinom svijetlih ćelija, koji su prema kriterijumima MSKCC-a (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) označeni kao nisko rizični ili umjereno rizični. Primarni parametri praćenja bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje tokom koga nije došlo do progresije osnovne bolesti (PFS; engl. progression-free survival).

Prema skali ECOG približno polovina pacijenata je imala performans status 0, dok je, prema MKSCC- kriterijumima, druga polovina spadala u prognostičku grupu niskog rizika.

PFS je utvrđen "slijepim" nezavisnim radiološkim pregledom i vrijednovan u skladu sa kriterijumima RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja se liječila sorafenibom, medijana PFS iznosila je 167 dana, a kod onih randomizovanih u grupi koja je primala placebo 84 dana (HR = 0,44; 95%-ni CI: 0,35- 0,55; p< 0,000001). Starost, prognostička grupa prema MSKCC, PS (engl. performance status) po ECOG kriterijumima i ranije sprovedena terapija, nijesu imali uticaja na postignuti terapijski efekat.

Privremena analiza ukupnog preživljavanja, (druga periodična analiza), sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva od 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrijednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Kod pacijenata randomizovanih u grupi koja je primala sorafenib, medijana preživljavanja iznosila je 19,3 mjeseca, a kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo 15,9 mjeseci (HR = 0,77; 95%-ni CI: 0,63-0,95; p= 0,015). U vrijeme sprovođenja analize, oko 200 pacijenata koji su liječeni placebom prebačeno je na sorafenib.

Studija 2 bila je studija II faze, a ispitivane su posljedice prekida liječenja sorafenibom kod oboljelih od metastatskih malignih oboljenja, uključujući i RCC. Pacijenti liječeni sorafenibom, čija je osnovna bolest bila klinički stabilna, randomizovani su u placebo grupi ili u onoj koja nastavlja terapiju sorafenibom. Kod oboljelih od RCC liječenih sorafenibom, preživljavanje tokom koga osnovna bolest nije napredovala je bilo značajno duže (163 dana), nego u grupi liječenoj placebom (41 dan) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Produženje QT intervala

U kliničkoj farmakološkoj studiji, zabilježene su vrijednosti QT/QTc intervala kod 31 pacijenta prije početka uzimanja lijeka i nakon terapije. Nakon jednog terapijskog ciklusa od 28 dana, u vrijeme maksimalne koncentracije sorafeniba, QTcB je produžen na 4 ± 19 ms i QTcF za 9 ± 18 ms u poređenju sa placebo tretmanom na početku. Nijedan ispitanik nije pokazao QTcB ili QTcF > 500 ms tokom EKG praćenja nakon terapije (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija lijeka za sve podgrupe pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežne karlice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatoze, sarkom jasnih ćelija, mezoblastični nefrom, renalni medularni karcinom i rabdoidni tumor bubrega) i karcinom jetre i intrahepatičnih bilijarnih puteva (isključujući hepatoblastom) i diferencirani karcinom štitaste žlijezde (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija i distribucija

Nakon primjene sorafenib tableta prosječna relativna bioraspoloživost iznosi 38%-49% u poređenju sa primjenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primjene, maksimalna koncentracija sorafeniba u plazmi se dostiže za približno 3 sata. Kada se lijek daje sa obrokom sa visokim sadržajem masti, resorpcija sorafeniba se smanjuje za 30% u odnosu na primjenu natašte.

Povećanje prosječnog Cmax i PIK je manje od proporcionalnog nakon primjene doza većih od 400 mg primijenjenih dva puta dnevno. U in vitro uslovima, vezivanje sorafeniba za humane proteine plazme iznosi 99,5%.

Primjena višekratnih doza sorafeniba tokom 7 dana dovela je do akumulacije koja je bila 2,5 do 7 puta veća u poređenju sa onom nakon jednokratne primjene. Stanje ravnoteže koncentracija sorafeniba u plazmi postiže se u roku od 7 dana, pri čemu je odnos najviših i najnižih srednjih koncentracija manji od 2.

Koncentracije sorafeniba u stanju ravnoteže primjenjivanog u dozi od 400 mg dva puta na dan bile su procijenjene kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde, karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom. Najveća srednja vrijednost koncentracije zabilježena je kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde (približno dva puta veća od one zabilježene kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom), iako je varijabilnost bila velika kod svih vrsta tumora. Razlog te povećane koncentracije kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde nije poznat.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije sorafeniba iz organizma iznosi otprilike 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podliježe oksidativnom metabolizmu posredovanom sa CYP 3A4 i glukuronidaciji posredovanoj sa UGT1A9. Konjugati sorafeniba se mogu cijepati u gastrointestinalnom traktu djelovanjem bakterijske glukuronidaze, čime se omogućava reapsorpcija nekonjugovane aktivne supstance. Pokazalo se da istovremena primjena neomicina utiče na ovaj proces i smanjuje srednju bioraspoloživost sorafeniba za 54%.

U stanju dinamičke ravnoteže, na sorafenib otpada otprilike 70-85% cirkulišućih analita u plazmi. Identifikovano je osam metabolita sorafeniba, od kojih pet u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi je piridin N-oksid, koji u in vitro uslovima pokazuje potentnost sličnu onoj koju ima sorafenib. U stanju ravnoteže, ovaj metabolit čini otprilike 9-16% cirkulišućih analita.

Nakon oralne primjene sorafeniba u dozi od 100 mg, formulisane u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše tokom 14 dana, pri čemu je 77% nađeno u fecesu, a 19% u urinu, u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromijenjeni sorafenib, koji čini 51% doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na mogućnost da bilijarna ekskrecija nepromijenjene aktivne supstance doprinosi eliminaciji sorafeniba iz organizma.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza demografskih podataka ukazuje na to da farmakokinetika sorafeniba ne zavisi od starosti (do 65 godina), pola ili tjelesne težine.

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se opisala farmakokinetika sorafeniba u pedijatrijskoj populaciji.

Rasa

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici između bijelaca I azijata.

Oštećenje bubrežne funkcije

U okviru četiri ispitivanja I faze, izloženost sorafenibu u stanju dinamičke ravnoteže, kod pacijenata čija je bubrežna funkcija blago do umjereno poremećena, bila je jedaka izloženosti kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. U kliničkom farmakološkom ispitivanju (jedna doza od 400 mg sorafeniba), nije primijećena povezanost između izloženosti sorafenibu I bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nijesu dostupni podaci za pacijente na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod oboljelih od hepatocelularnog karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blago do umjereno), izloženost lijeku nakon terapijske primjene je bila uporediva I kretala se u istom opsegu kao I kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma sa oštećenjem jetrene funkcije Child-Pugh stadijuma A ili B, bila je slična farmakokinetici kod zdravih dobrovoljaca. Nema dostupnih podataka za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma C (teško). Sorafenib se prvenstveno izlučuje putem jetre, te izloženost lijeku u ovoj populaciji može biti povećana.

U pretkliničkim studijama, bezbjednost primjene lijeka je procijenjivana kod miševa, pacova, pasa i kunića. Studije toksičnosti ponovljenih doza otkrile su promjene (degeneracija i regeneracija) u različitim organima pri izloženostima nižim od predviđenih za kliničku primjenu (na osnovu poređenja PIK).

Nakon ponovljenih doza kod mladunaca i pasa u fazi rasta, uočeno je da sorafenib djeluje na kosti i zube pri izloženosti nižoj od predviđene za kliničku upotrebu. Te promjene su se sastojale od nepravilnog zadebljanja femoralne zone rasta, smanjene celularnosti koštane srži u području uz zonu rasta i promjena u sastavu dentina. Kod odraslih pasa slična dejstva nijesu izazvana.

Sproveden je i standardni program studija genotoksičnosti, a pozitivni rezultati su dobijeni u vidu povećanja učestalosti strukturnih aberacija hromozoma detektovanih u genomu ćelija sisara (ovarijumu kineskog hrčka) in vitro testiranjem klastogenosti u uslovima metaboličke aktivacije. Sorafenib se nije pokazao genotoksičnim prema rezultatima Amesovog testa ili u in vivo mišjem mikronukleus testu. Jedan međuproizvod koji nastaje tokom proizvodnog procesa, koji je prisutan i u finalnoj aktivnoj supstanci (< 0,15%), bio je mutagen prema in vitro testu na bakterijskim ćelijama (Amesov test). Takođe, proizvodna serija sorafeniba, podvrgnuta standardnoj bateriji testova genotoksičnosti, sadržala je 0,34% PAPE.

Studije kancerogenosti sorafeniba nijesu sprovedene.

Nijesu sprovedene specifične studije sorafeniba na životinjama kako bi se procijenio uticaj sorafeniba na plodnost. Može se očekivati neželjeno dejstvo na mušku i žensku plodnost, budući da su studije ponovljenih doza na životinjama pokazale promjene na reproduktivnim organima mužjaka i ženki pri izloženosti nižoj od predviđene za kliničku primjenu (na osnovu PIK). U tipične promjene su spadali znaci degeneracije i zastoja u rastu testisa, epididimisa, prostate i sjemenih kesica kod pacova. Kod ženki pacova došlo je do centralne nekroze žutog tijela i zastoja u razvoju folikula u ovarijumima. Kod pasa je došlo do tubularne degeneracije testisa i oligospermije.

Sorafenib se pokazao embriotoksičnim i teratogenim kod pacova i kunića pri izloženostima nižim od onih koje se koriste u kliničkoj praksi. Uočena dejstva uključivala su gubitak tjelesne mase majke i ploda, povećan broj fetalnih resorpcija i povećan broj spoljašnjih i visceralnih malformacija.

Studije procjene rizika na životnu sredinu pokazale su da sorafenib tosilat ima potencijal perzistencije, bioakumulacije i toksičnosti za životnu sredinu. Informacije o procjeni rizika za životnu sredinu dostupne su u Evropskom javnom izvještaju o procjeni ovog lijeka (EPAR) (vidjeti dio 6.6).

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum laurilsulfat

Kroskarmeloza natrijum

Hipromeloza

Magnezijum stearat

Omotač tablete:

Hipromeloza

Makrogol

Titan dioksid (E 171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

PVC/Aclar/PVC-Al ili OPA/Al/PVC-Al blisteri.

Sorafenib Teva 200 mg film tablete dostupne su u pakovanju od 112 film tableta u blisterima. Spoljašnje pakovanje sadrži 8 blistera sa po 14 film tableta.

Ovaj lijek može predstavljati rizik po okolinu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Sorafenib Teva se koristi za liječenje raka jetre (hepatocelularnog karcinoma).

Lijek Sorafenib Teva se takođe koristi za liječenje raka bubrega (uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija) u uznapredovalom stadijumu, kada standardna terapija ne može da pomogne da se zaustavi Vaša bolest odnosno kada se ona smatra neodgovarajućom.

Sorafenib Teva je takozvani inhibitor multikinaze. On djeluje tako što usporava rast ćelija raka i prekida dotok krvi koji omogućava rast ćelija raka.

Lijek Sorafenib Teva ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sorafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Sorafenib Teva.

Budite posebno oprezni sa lijekom Sorafenib Teva

• Ako Vam se jave problemi na koži. Lijek Sorafenib Teva može izazvati osip i kožne reakcije, posebno na šakama i stopalima. Njih obično može liječiti Vaš ljekar. Ukoliko to nije slučaj, ljekar može privremeno prekinuti liječenje ili ga potpuno obustaviti.
• Ako imate visok krvni pritisak. Lijek Sorafenib Teva može povećati krvni pritisak, pa je uobičajeno da ljekar kontroliše Vaš krvni pritisak i po potrebi Vam da lijek koji će ga sniziti.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i oslabljenost zida krvnog suda) ili rascjep zida krvnog suda.
• Ukoliko imate dijabetes. Nivo šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom, mora se redovno kontrolisati, radi mogućeg prilagođavanja doze antidijabetika kako bi se izbjegao rizik od pada šećera u krvi.
• Ako se javi bilo kakav problem vezan za krvarenje, ili ako uzimate varfarin ili fenprokumon. Liječenje lijekom Sorafenib Teva može da poveća rizik od pojave krvarenja. Ukoliko uzimate varfarin ili fenprokumon, ljekove koji razrjeđuju krv kako bi spriječili stvaranje krvnih ugrušaka, rizik od pojave krvarenja se može povećati.
• Ako se jave bol u grudima ili srčane tegobe. Ljekar može odlučiti da privremeno ili potpuno prekine liječenje.
• Ako imate poremećaj u radu srca, poput poremećenog električnog signala koji se zove „produženje QT intervala".
• Ako treba da se podvrgnete ili ste nedavno bili podvrgnuti hirurškom zahvatu. Lijek Sorafenib Teva može da utiče na način zarastanja Vaših rana. Ukoliko se podvrgnete hirurškom zahvatu, liječenje lijekom Sorafenib Teva obično će biti prekinuto. O tome kada treba ponovo započeti sa primjenom lijeka Sorafenib Teva odlučiće Vaš ljekar.
• Ako uzimate irinotekan ili docetaksel, koji su takođe ljekovi kojima se liječi rak. Lijek Sorafenib Teva može pojačati dejstva ovih ljekova, a posebno neželjena dejstva koja oni izazivaju.
• Ako uzimate neomicin ili druge antibiotike. Dejstvo lijeka Sorafenib Teva može biti smanjeno.
• Ako imate teško oštećenje funkcije jetre. Neželjena dejstva koja se javljaju pri uzimanju ovog lijeka mogu biti teža kod Vas.
• Ako imate oslabljenu funkciju bubrega. Ljekar će pratiti balans tečnosti i elektrolita u Vašem tijelu.
• Ako osjetite sljedeće simptome, odmah se obratite svom ljekaru, jer to može biti po život opasno stanje: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, epileptični napadi, zamućenje urina i umor. Oni mogu biti uzrokovani grupom metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tokom liječenja raka, a uzrokovane su produktima razgradnje umirućih ćelija raka (sindrom lize tumora) i mogu dovesti do promjena funkcije bubrega i akutne insuficijencije bubrega (pogledajte takođe dio 4.: Moguća neželjena dejstva).
• Plodnost. Lijek Sorafenib Teva može da umanji plodnost i kod muškaraca i kod žena. Ukoliko Vas to brine, porazgovarajte sa ljekarom.
• Otvori u zidu crijeva (gastrointestinalna perforacija) mogu da se jave tokom liječenja (vidjeti dio 4: Moguća neželjena dejstva). U tom slučaju će Vaš ljekar prekinuti liječenje.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to svom ljekaru. Možda će biti potrebno liječenje neželjenih dejstava ili će ljekar odlučiti da smanji dozu lijeka Sorafenib Teva koju uzimate, odnosno da potpuno prekine terapiju (vidjeti takođe dio 4: Moguća neželjena dejstva).

Djeca i adolescenti

Lijek Sorafenib Teva nije ispitivan kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Neki ljekovi mogu uticati na efikasnost lijeka Sorafenib Teva ili on može da utiče na njih. Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se uzimaju bez recepta i ljekove koji su navedeni u nastavku teksta:

• rifampicin, neomicin ili neke druge ljekove za liječenje infekcija (antibiotici);
• kantarion, biljni lijek za depresiju;
• fenitoin, karbamazepin, odnosno fenobarbital, ljekove kojima se liječi epilepsija i druga stanja;
• deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za liječenje različitih stanja;
• varfarin ili fenprokumon, antikoagulanse koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka;
• doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel i irinotekan, koji se koriste za liječenje raka;
• digoksin, lijek koji se koristi za liječenje blage do umjerene srčane slabosti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Tokom liječenja lijekom Sorafenib Teva izbjegavajte trudnoću.

Ako postoji mogućnost da zatrudnite koristite odgovarajuću kontracepciju tokom tranjanja terapije. Ukoliko ostanete u drugom stanju tokom liječenja lijekom Sorafenib Teva, bez odlaganja to recite svom ljekaru, koji će odlučiti da li treba nastaviti liječenje.

Tokom liječenja lijekom Sorafenib Teva svoje dijete ne smijete da dojite jer ovaj lijek može negativno da utiče na njegov rast i razvoj.

Uticaj lijeka Sorafenib Teva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da lijek Sorafenib Teva može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Sorafenib Teva

Lijek Sorafenib Teva sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po tableti tj. zanemarljive količine natrijuma.

Preporučena doza lijeka Sorafenib Teva kod odraslih osoba je 2 tablete od 200 mg, dva puta na dan. Ovo odgovara dnevnoj dozi od 800 mg, odnosno četiri tablete na dan.

Tablete lijeka Sorafenib Teva progutajte sa čašom vode, na prazan stomak ili poslije obroka sa niskim ili umjerenim sadržajem masti. Nemojte uzimati ovaj lijek sa obrocima sa visokim sadržajem masti s obzirom na to da može da smanji efikasnost lijeka Sorafenib Teva. Ukoliko planirate da konzumirate obrok sa visokim sadržajem masti, tablete lijeka Sorafenib Teva uzmite sat vremena prije ili 2 sata nakon obroka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ovaj lijek je važno uzimati svakoga dana otprilike u isto vrijeme, tako da bude prisutna ista količina lijeka u krvi.

Ovaj lijek ćete obično uzimati onoliko dugo koliko je potrebno da se dostigne klinička korist, a da pri tome nema neprihvatljivih neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više lijeka Sorafenib Teva nego što je trebalo

Ako Vi (ili neko drugi) uzmete dozu lijeka veću od propisane, o tome odmah obavijestite svog ljekara. Ukoliko uzmete previše lijeka Sorafenib Teva, neželjena dejstva, a posebno dijareja i kožne reakcije, postaju vjerovatnije ili teže. U ovakvom slučaju, Vaš ljekar Vam može reći da prestanete da uzimate lijek.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sorafenib Teva

Ako ste propustili neku dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko je uskoro vrijeme kada treba da uzmete narednu dozu, zanemarite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem lijeka na uobičajeni način. Ne uzimajte duplu dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sorafenib Teva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Ovaj lijek može uticati i na rezultate nekih laboratorijskih testova.

Veoma često (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• dijareja
• mučnina (nauzeja)
• osjećaj slabosti, odnosno umora
• bol (uključujući bol u ustima, bol u stomaku, glavobolju, bol u kostima, bol prouzrokovan tumorom)
• opadanje kose (alopecija)
• crveni ili bolni dlanovi i tabani (kožna reakcija na šakama i stopalima)
• svrab ili osip
• povraćanje
• krvarenje (uključujući krvarenje u mozgu, zidu crijeva i respiratornom traktu)
• visok krvni pritisak, ili povećanje krvnog pritisaka (hipertenzija)
• infekcije
• gubitak apetita (anoreksija)
• zatvor
• bol u zglobovima (artralgija)
• povišena temperatura
• gubitak tjelesne težine
• suva koža

Često (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bolest nalik na grip
• otežano varenje (dispepsija)
• otežano gutanje (disfagija)
• upaljena ili suva usta, bolan jezik (stomatitis i upala sluzokože)
• niske koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcemija)
• niske koncentracije kalijuma u krvi (hipokalemija)
• bol u mišićima (mijalgija)
• poremećen osjećaj u prstima ruku i nogu, uključujući trnce ili utrnulost (periferna senzorna neuropatija)
• depresija
• problemi sa erekcijom (impotencija)
• promijenjen glas (disfonija)
• akne
• upaljena, suva ili koža koja se ljušti (dermatitis, deksvamacija kože)
• srčana insuficijencija
• srčani udar (infarkt miokarda) ili bol u grudima
• zvonjenje u ušima (tinitus)
• bubrežna insuficijencija
• abnormalno visoke koncentracije proteina u mokraći (proteinurija)
• opšta slabost ili gubitak snage (astenija)
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (leukopenija i neutropenija)
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• nizak broj krvnih pločica u krvi (trombocitopenija)
• upala folikula dlake (folikulitis)
• smanjena aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoza)
• niske koncentracije natrijuma u krvi (hiponatremija)
• promijenjeno čulo ukusa (disgeuzija)
• crvenilo lica i često drugih površina kože (naleti crvenila)
• curenje iz nosa (rinoreja)
• gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest)
• rak kože (keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože)
• zadebljanje spoljašnjeg sloja kože (hiperkeratoza)
• iznenadne, nevoljne kontrakcije mišića (mišićni spazmi)

Povremeno (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala želudačne sluzokože (gastritis)
• bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem pankreasa, zapaljenjem žučne kese i/ili žučnih puteva
• žuta koža ili oči (žutica) izazvana visokim nivoima žučnog pigmenta (hiperbilirubinemija)
• reakcije slične alergijskima (uključujući kožne reakcije i koprivnjaču)
• dehidracija
• povećanje dojki (ginekomastija)
• otežano disanje (bolest pluća)
• ekcem
• pojačana aktivnost štitaste žlijezde (hipertireoza)
• multiple erupcije po koži (multiformni eritem)
• abnormalno visok krvni pritisak
• otvori u zidu crijeva (gastrointestinalna perforacija)
• reverzibilni otok zadnjeg dijela mozga koji može biti udružen sa glavoboljom, izmijenjenom sviješću, napadima i vizuelnim simptomima uključujući i gubitak vida (reverzibilna posteriorna leukoencefalopatija)
• iznenadna, teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)

Rijetko (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijska reakcija sa otokom kože (na primjer, lica i jezika) koja može izazvati poteškoće u disanju ili gutanju (angioedem)
• abnormalan srčani ritam (produženje QT intervala)
• zapaljenje jetre, koje može izazvati mučninu, povraćanje, bol u stomaku, žuticu (hepatitis izazvan ljekovima)
• osip nalik na opekotine od sunca koji se može javiti na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji i može biti težak (recidiv radijacionog dermatitisa)
• ozbiljne kožne reakcije i/ili reakcije na sluzokoži koje mogu uključivati bolne plihove i povišenu temperaturu, uključujući i odvajanje kože koje zahvata velike površine (Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)
• abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza)
• oštećenje bubrega koje dovodi do gubitka velikih količina proteina (nefrotski sindrom)
• zapaljenje krvnih sudova u koži što može da dovede do osipa (leukocitoklastični vaskulitis)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• oštećenje funkcije mozga koje može biti povezano sa npr. pospanošću, promjenama ponašanja ili konfuzijom (encefalopatija)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije);
• mučnina, nedostatak vazduha, nepravilan rad srca, grčevi u mišićima, epileptični napadi, zamućen urin i umor (sindrom lize tumora) (pogledajte dio 2.).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i svakom blisteru iza oznake “EXP”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sorafenib Teva

• Aktivna supstanca je sorafenib. Jedna film tableta sadrži 200 mg sorafeniba (u obliku sorafenib tosilata).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, natrijum laurilsulfat, kroskarmeloza natrijum, hipromeloza, magnezijum stearat.

Omotač tablete: hipromeloza, makrogol, titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lijek Sorafenib Teva i sadržaj pakovanja

Sorafenib Teva 200 mg film tablete su ružičaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa oznakom „TV“ na jednoj strani i „S3“ na drugoj strani.

Dimenzije: približno 11 mm u prečniku.

Sorafenib Teva 200 mg film tablete dostupne su u pakovanju od 112 film tableta u blisterima. Spoljašnje pakovanje sadrži 8 blistera sa po 14 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Poljska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, 89143 Blaubeuren

Njemačka

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Holandija

Pliva Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb

Hrvatska

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78, IS-220 Hafnarfjordur

Island

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2969 – 469 od 08.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2022. godine