SITAGLIPTIN/METFORMINKLORID TEVA 1000mg + 50mg film tableta

Kod odraslih pacijenata sa dijabetesom melitusom tip 2:

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji, ili kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva je indikovan u kombinaciji sa sulfonilurejom (kao trostruka kombinovana terapija), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina i sulfonilureje.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva je indikovan i u trostrukoj kombinovanoj terapiji sa agonistom receptora za aktivator proliferacije peroksisoma gama (engl. peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) (npr. tiazolidindion) kao dodatak dijeti i vježbanju kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva je indikovan i u trostrukoj kombinovanoj terapiji sa insulinom u cilju poboljšanja kontrole glikemije kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kada stabilna doza insulina i metformina sami ne dovode do adekvatne kontrole glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva treba individualno odrediti na osnovu pacijentovog trenutnog načina liječenja, efikasnosti i podnošljivosti, pri čemu se ne smije preći maksimalna preporučena dnevna doza od 100 mg sitagliptina.

Odrasli pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega (GFR≥ 90 ml/min)

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji

Kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri monoterapiji metforminom, uobičajena početna doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus dosadašnja doza metformina.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina, liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva mora započeti dosadašnjim dozama sitagliptina i metformina.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i sulfonilureje

Doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj. Kada se lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom, možda će biti potrebno sniziti dozu sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od razvoja hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste

Doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji insulinom i maksimalnom podnošljivom dozom metformina

Doza mora biti 50 mg sitagliptina dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj. Kada se lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva primjenjuje u kombinaciji sa insulinom, možda će biti potrebno sniziti dozu insulina kako bi se smanjio rizik od razvoja hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Svi pacijenti treba da nastave dijetu uz adekvatno raspoređeno uzimanje ugljenih hidrata u toku dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR]  60 ml/min). GFR treba procijeniti prije početka liječenja ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega kao i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze. Uzročnike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina kod pacijenata sa GFR < 60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Budući da se metformin i sitagliptin izlučuju putem bubrega, što su pacijenti stariji, lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva treba primjenjivati uz oprez. Potrebno je pratiti funkciju bubrega radi sprječavanja laktacidoze povezane sa primjenom metformina, pogotovo kod starijih osoba (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva se zbog nedovoljne efikasnosti ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Primjena lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primjene

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva se mora uzimati dva puta dnevno uz obroke kako bi se umanjila gastrointestinalna neželjena dejstva koja se dovode u vezu sa metforminom.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva je kontraindikovan kod pacijenata:

• preosjetljivih na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
• sa bilo kojom vrstom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza, dijabetička ketoacidoza);
• sa dijabetičkom pretkomom;
• sa teškom insuficijencijom bubrega (GFR<30 ml/min) (vidjeti dio 4.4);
• sa akutnim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega kao što su:
• dehidracija,
• teška infekcija,
• šok;
• intravaskularna primjena kontrastnog sredstva koje sadrži jod (vidjeti dio 4.4);
• sa akutnim ili hroničnim oboljenjima koja mogu izazvati hipoksiju tkiva kao što su:
• zastoj srca ili pluća,
• nedavni infarkt miokarda,
• šok;
• sa oštećenjem funkcije jetre;
• sa akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;
• tokom dojenja.

Generalno

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva se ne smije koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne smije se koristiti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena inhibitora DPP-4 povezuje se sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol. Nakon obustave sitagliptina opaženo je povlačenje pankreatitisa (sa ili bez potpornog liječenja), no prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa, ili bez suportivne terapije), ali su ipak zabilježeni veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva, kao i svih drugih potencijalno sumnjivih ljekova; potvrdi li se akutni pankreatitis, liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva ne smije se ponovno započeti. Potreban je oprez pri liječenju pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Laktoacidoza

Laktoacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktoacidoze.

U slučaju dehidracije (teško povraćanje ili dijareja, temperatura ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primjenu metformina i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

Kod pacijenata liječenih metforminom potreban je oprez kada se započinje sa primjenom ljekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL). Drugi faktori rizika za laktoacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano sa hipoksijom, kao i istovremena primjena ljekova koji mogu uzrokovati laktoacidozu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili njihovi staratelji moraju biti informisani o riziku od pojave laktoacidoze. Simptomi laktoacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da prestane da uzima metformin i odmah potraži ljekarsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (<7,35), povišene nivoe laktata u plazmi (>5 mmol/l) i anjonski zjap i odnos laktata/piruvata.

Funkcija bubrega

Potrebno je procijeniti GFR prije početka liječenja i redovno nakon toga (vidjeti dio 4.2). Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

Hipoglikemija

Pacijenti koji primaju lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva u kombinaciji sa sulfonilurejom ili insulinom mogu biti izloženi riziku od razvoja hipoglikemije. Stoga može biti neophodno smanjenje doze sulfonilureje ili insulina.

Reakcije preosjetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativna stanja kože, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Ove reakcije su se javile u roku od prva 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a u nekim slučajevima prijavljene su nakon prve doze. Pri sumnji na reakciju preosjetljivosti treba prekinuti liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva, procijeniti koji su drugi mogući uzroci i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (vidjeti dio 4.8).

Bulozni pemfigoid

Prijavljeni su postmarketinški izvještaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin. Pri sumnji na bulozni pemfigoid treba prekinuti liječenje lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva.

Hirurška intervencija

Primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva treba prekinuti tokom hirurške intervencije koja se radi u opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se može nastaviti, ali ne prije isteka 48 sati nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna.

Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda

Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktoacidoze. Primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva treba prekinuti prije ili za vrijeme procedure snimanja i ne uvoditi ga dok ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim dijabetesom tip 2

Ako se razviju laboratorijski nalazi koji odstupaju od normalnih vrijednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno defininsana bolest) kod pacijenata sa prethodno dobro kontrolisanim dijabetesom tipa 2 lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva, treba odmah izvršiti evaluaciju radi otkrivanja znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena treba da uključuje određivanje elektrolita i ketona u serumu, glukoze u krvi i, ako je indikovno, pH vrijednost krvi, laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju i uvesti druge odgovarajuće korektivne mjere.

Nedostatak vitamina B12

Metformin može smanjiti vrijednosti vitamina B12 u serumu. Rizik od razvoja niskih vrijednosti vitamina B12 raste sa povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje se zna da uzrokuju nedostatak vitamina B12. Ako se sumnja na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), treba pratiti vrijednosti vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje vitamina B12 može biti neophodno kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12. Terapija metforminom treba da se nastavi sve dok se toleriše i nije kontraindikovana, i dok se nedostatak vitamina B12 adekvatno koriguje, u skladu sa aktuelnim kliničkim smjernicama.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva sadrži natrijum:

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Istovremena primjena višekratnih doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, nije značajno uticala na farmakokinetiku sitagliptina ni metformina.

Nijesu sprovedena farmakokinetička ispitivanja interakcija drugih ljekova sa lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva; međutim, takva ispitivanja su vršena sa pojedinačnim aktivnim supstancama, sitagliptinom i metforminom.

Istovremena primjena se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je sa povećanim rizikom od laktoacidoze, naročito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva na bazi joda

Primjenu lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva treba prekinuti prije ili za vrijeme procedure snimanja i ne uvoditi ga dok ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Neki ljekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktoacidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kada se takvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Istovremena primjena ljekova koji interferiraju sa zajedničkim tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [engl. organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za istiskivanje više ljekova i toksina [eng. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze. Razmotrite koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi primjenjuju istovremeno, potrebno je razmotriti pažljivo praćenje glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i izmjene u liječenju dijabetesa.

Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putem), beta-2 agonisti i diuretici sami po sebi imaju hiperglikemijsku aktivnost. O tome treba informirati pacijenta i češće pratiti glukozu u krvi, a naročito na početku liječenja ovim ljekovima. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskih ljekova treba prilagoditi tokom terapije sa drugim ljekovima ili nakon prekida liječenja.

ACE-inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskih ljekova treba prilagoditi tokom terapije drugim ljekovima ili nakon prekida liječenja.

Uticaj drugih ljekova na sitagliptin

In vitro i klinički podaci opisani niže ukazuju na nizak rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni sa drugim ljekovima.

Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran enzim CYP3A4, a doprinosi mu i CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući onaj putem CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnoj fazi renalne bolesti. Stoga je moguće da potentni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom fazom renalne bolesti. Efekti snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju oštećenja funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom ispitivanju.

Istraživanja transporta in vitro pokazala su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera- 3 (OAT3). Probenecid je inhibirao transport sitagliptina in vitro posredovan OAT3, premda se rizik od klinički značajnih interakcija smatra malim. Nije ispitana istovremena primjena sitagliptina sa inhibitorima OAT3 in vivo.

Ciklosporin: Urađena je studija u cilju procjene dejstva ciklosporin, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Pri istovremenoj primjeni jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg PIK sitagliptina povećao se za oko 29%, a Cmax za oko 68%. Ove promjene u farmakokinetici sitagliptina ne smatraju se klinički značajnima. Bubrežni klirens sitagliptina nije značajno promijenjen. Stoga se ne očekuju značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Uticaj sitagliptina na druge ljekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon istovremene primjene digoksina u dozi od 0,25 mg i sitagliptina u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi porastao je u prosjeku za 11%, a Cmax u plazmi za prosječno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Ipak, pacijente sa rizikom od toksičnosti digoksina treba pratiti kada se sitagliptin i digoksin primjenjuju istovremeno.

Podaci dobijeni in vitro ukazuju da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti za uzrokovanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog transportera (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Plodnost

Podaci iz istraživanja na životinjama ne pokazuju da liječenje sitagliptinom ima efekat na plodnost mužjaka ni ženki. Podaci na ljudima nijesu dostupni.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost sitagliptina pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3).

Ograničena količina podataka ukazuje na to da primjena metformina kod trudnica nije povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Istraživanja na životinjama sa metforminom nijesu pokazala štetne efekte na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti takođe dio 5.3).

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva se ne smije uzimati tokom trudnoće. Ako pacijentkinja želi da zatrudni ili zatrudni, treba prekinuti liječenje i pacijentkinju što prije prebaciti na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na životinjama u periodu laktacije. Istraživanja sprovedena sa aktivnim supstancama zasebno pokazala su da se i sitagliptin i metformin, izlučuju u mlijeko pacova u laktaciji. Metformin se u malim količinama izlučuje u humano mlijeko. Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u humano mlijeko. Stoga dojilje ne smiju uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva (vidjeti dio 4.3).

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, kod upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su pri primjeni sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost..

Pacijente takođe treba upozoriti da postoji rizik od razvoja hipoglikemije kada se lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili insulinom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa sitagliptin/metformin tabletama, međutim, utvrđena je bioekvivalencija referentnog lijeka koji sadrži kombinaciju sitagliptina/metformina i istovremene primjene kombinacije sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2). Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Hipoglikemija je prijavljena u kombinaciji sa sulfonilurejom (13,8%) i insulinom (10,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sitagliptin i metformin

Neželjene reakcije su u nastavku navedene na osnovu preporučene terminologije MedDRA, prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti (Tabela 1). Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima samih sitagliptina i metformina i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet

*Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

† Vidjeti dio 4.4.

‡ Vidjeti u nastavku teksta „TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti”.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neke neželjene reakcije su zabilježene češće u ispitivanjima kombinovane primjene sitagliptina i metformina sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u ispitivanjima sitagliptina i metformina samostalno. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost vema česta sa sulfonilurejom ili insulinom), konstipaciju (česta sa sulfonilurejom), periferni edem (česta sa pioglitazonom) i glavobolju i suvoću usta (povremeno sa insulinom).

Sitagliptin

U ispitivanjima sitagliptina primijenjenog u vidu monoterapije u dozi od 100 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.

Neželjene reakcije prijavljene kod najmanje 5% tih pacijenata, bez obzira jesu li povezane sa primjenom lijeka ili ne, uključivale su infekciju gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis. Dodatno, prijavljeni su i osteoartritis kao i bol u ekstremitetima, uz kategoriju učestalosti povremeno (učestalost kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je > 0,5% veća nego u kontrolnoj grupi).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi bili su prijavljeni veoma često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, dijareje, bolova u abdomenu i gubitka apetita najčešće se javljaju tokom početka terapije i u većini se slučajeva spontano povlače sami. Dodatne neželjene reakcije povezane sa metforminom uključuju metalni ukus (često), laktoacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus (veoma rijetko).

Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku karakteristika lijeka za metformin koji je na raspolaganju u Evropskoj Uniji.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima referentnog lijeka koji sadrži kombinaciju sitagliptin/metformin kod pedijatrijskih pacijenata sa dijabetesom mellitus-om tipa 2 uzrasta od 10 do 17 godina profil neželjenih reakcija bio je uporediv sa onim zapaženim kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata liječenje sitagliptinom bilo je povezano sa povećanim rizikom od hipoglikemije, nezavisno od toga jesu li primali insulin kao osnovnu terapiju ili ne.

TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti

Ispitivanje procjene kardiovaskularnog ishoda kod primjene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivalo je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) i 7339 pacijenta standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške hipoglikemije među pacijentima koji su na početku ispitivanja primjenjivali insulin i/ili sulfonilureju iznosila je 2,7% kod pacijenata liječenih sitagliptinom te 2,5% u onih koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije među pacijentima koji nijesu primjenjivali insulin i/ili sulfonilureju na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod onih koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kontrolisanih kliničkih studija na zdravim ispitanicima, primjenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji pri dozi od 800 mg sitagliptina zabilježeno je minimalno produženje QTc-intervala koje se ne smatra klinički značajnim. Nema iskustava sa dozama većim od 800 mg u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima više doza faze 1, nijesu primijećene dozno zavisne neželjene reakcije sitagliptina pri primjeni doza do 600 mg/dan tokom najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.

Predoziranje velikim dozama metformina (ili već postojeći rizik od razvoja laktoacidoze) može dovesti do laktoacidoze koja zahtijeva hitnu bolničku medicinsku intervenciju. Najdjelotvorniji način uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

U kliničkim ispitivanjima hemodijalizom je u trajanju od 3-4 sata uklonjeno oko 13,5% doze lijeka. Ako je to klinički opravdano, može se razmotriti i produženje tretmana hemodijalize. Nije poznato može li se sitagliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja, treba primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje šećerne bolesti; kombinacije oralnih ljekova za snižavanje glukoze u krvi

ATC kod: A10BD07

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: sitagliptin hlorid, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metformin hlorid, lijek iz grupe bigvanida.

Sitagliptin

Mehanizam dejstva

Sitagliptin hlorid je snažni i visoko selektivni oralni inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), namijenjen liječenju dijabetesa tipa 2. Inhibitori DPP-4 pripadaju grupi ljekova koji pojačavaju djelovanje inkretina. Inhibicijom DPP-4 enzima, sitagliptin povećava vrijednosti dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagon sličnog peptida 1 (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo otpuštanje iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 smanjuje i sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je koncentracija glukoze u krvi niska, otpuštanje insulina nije pojačano i sekrecija glukagona nije suprimirana. Sitagliptin je snažan i visoko selektivan inhibitor enzima DPP-4 i pri terapijskim koncentracijama ne inhibira njemu srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Po svojoj hemijskoj strukturi i farmakološkom dejstvu, sitagliptin se razlikuje od analoga GLP-1, insulina, sulfonilureja ili meglitinida, bigvanida, agonista receptora za aktivator proliferacije peroksisoma-gama (PPAR), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnom ispitivanju na zdravim ispitanicima, sam sitagliptin povećao je koncentraciju aktivnog GLP-1 dok je sam metformin povećao koncentraciju i aktivnog i ukupnog GLP-1 u sličnoj mjeri. Istovremena primjena sitagliptina i metformina imala je zbirni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je, ali ne i metformin, povećao koncentraciju aktivnog GIP-a.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ukupno gledajući, sitagliptin je poboljšao regulaciju glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 kada se uzimao kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji.

U kliničkim ispitivanjima sitagliptin, kao monoterapija, poboljšao je regulaciju glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c) kao i glukoze natašte i nakon obroka. Smanjenje koncentracije glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) zabilježeno je u prvoj vremenskoj tački mjerenja, tj. nakon 3 nedjelje. Uočena incidenca hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u grupi koja je primala placebo. Terapija sitagliptinom nije dovela do porasta tjelesne mase u odnosu na početnu. Uočena su poboljšanja surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i procjenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Ispitivanja sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

U 24-nedjeljnom placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju procjene efikasnosti i bezbjednosti dodavanja sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno postojećem liječenju metforminom, sitagliptin je značajno poboljšao glikemijske parametre u poređenju sa placebom. Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom i kod onih koji su primali placebo. U ovom ispitivanju prijavljena je slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom odnosno placebom.

U 24- nedjeljnom placebom kontrolisanom faktorijalnom ispitivanju početne terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do značajnih poboljšanja glikemijskih parametara u poređenju sa monoterapijom svakim od tih ljekova. Smanjenje tjelesne mase u grupi koja je uzimala kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično onomu uočenom u grupi koja je uzimala samo metformin ili placebo; kod pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilurejom

U 24-nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju osmišljenom u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kao dodatka liječenju glimepiridom (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom). Dodatak sitagliptina glimepiridu i metforminu značajno je poboljšao glikemijske parametre. Kod pacijenata liječenih sitagliptinom došlo je do blagog povećanja tjelesne mase (+1,1 kg) u poređenju sa pacijenatima koji su primali placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i agonistom PPAR

U 26-nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju osmišljenom u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kao dodatka kombinaciji pioglitazona i metformina, pokazano je da je dodatak sitagliptina pioglitazonu i metforminu značajno poboljšao glikemijske parametre. Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom i kod onih koji su primali placebo. Incidenca hipoglikemije takođe je bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom ili kod onih koji su primali placebo.

Ispitivanje sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

U 24- nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedjelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mješavinu insulin ("premixed") srednja vrijednost dnevne doze bila je 70,9 U/dan. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina ("non-pre-mixed"), već su primali srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin, srednja vrijednost dnevne doze bila je 44,3 U/dan. Podaci za 73% pacijenata koji su uzimali i metformin prikazani su u Tabeli 2. Dodatak sitagliptina insulinu značajno je poboljšao glikemijske parametre. Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu bila je slična u obje grupe.

Tabela 2: Rezultati HbA1c u placebom kontrolisanim ispitivanjima kombinovane terapije sitagliptinom i metforminom*

* Analiza podataka svih liječenih pacijenata (analiza po planiranom planu ispitivanja, engl. intention-to-treat analysis).

† Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske terapije i početnu vrijednost.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

‖‖ HbA1c (%) u 24. nedjelji.

¶ HbA1c (%) u 26. nedjelji.

§ Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih s obzirom na primjenu insulina pri 1. posjeti ("pre-mixed" prema "nonpre-mixed" [srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin]), i vrijednosti na početku terapije.

U 52-nedjeljnom ispitivanju koje je upoređivalo efikasnost i bezbjednost dodavanja sitagliptina 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na bazi sulfonilureje) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije uz monoterapiju metforminom, učinak sitagliptina bio je sličan glipizidu u smanjivanju HbA1c (-0,7% srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti u 52. nedjelji, uz početni HbA1c od oko 7,5% u obje grupe). Srednja vrijednost doze glipizida u kontrolnoj grupi bila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim, zbog nedovoljne efikasnoti liječenje je prekinulo više pacijenata u grupi na sitagliptinu nego u onoj na glipizidu. Pacijenti liječeni sitagliptinom imali su značajno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne mase (-1,5 kg) u odnosu na početne vrijednosti, u poređenju sa pacijentima na glipizidu koji su imali značajno povećanje tjelesne mase (+1,1 kg). U ovom ispitivanju, odnos proinsulina i insulina, pokazatelj efikasnosti sinteze i otpuštanja insulina, poboljšao se sa sitagliptinom, a pogoršao pri liječenju glipizidom. Incidenca hipoglikemije u grupi na sitagliptinu (4,9%) bila je značajno niža od one u grupi na glipizidu (32,0%).

U 24- nedjeljnom placebom kontrolisanom ispitivanju sa 660 uključenih pacijenata ispitivane su efikasnost sitagliptina u uštedi insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog glargin insulinu sa metforminom (najmanje 1500 mg) ili bez njega tokom intenziviranja insulinske terapije. Među pacijentima koji su uzimali metformin, početna vrijednost HbA1c bila je 8,70%, a početna doza insulina 37 IU/dan. Pacijenti su dobili uputstva da titriraju dozu glargin insulina u skladu sa koncentracijom glukoze u krvi iz jagodice prsta natašte. Među pacijentima koji su uzimali metformin, u 24. nedjelji, porast dnevne doze insulina bio je 19 IU/dan kod pacijenata liječenih sitagliptinom, a 24 IU/dan kod pacijenata koji su primali placebo. Sniženje vrijednosti HbA1c kod pacijenata liječenih sitagliptinom, metforminom i insulinom iznosilo je -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata koji su liječeni placebom, metforminom i insulinom, što predstavlja razliku od -0,45% [95 % CI: -0,62; -0,29]. Incidenca hipoglikemije bila je 24,9% kod pacijenata liječenih sitagliptinom, metforminom i insulinom, a 37,8% kod pacijenata koji su liječeni placebom, metforminom i insulinom. Ta je razlika nastala uglavnom zbog većeg postotka pacijenata u grupi koja je primala placebo koji su imali 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,1 naspram 19,8%). Nije bilo razlike u incidenci teške hipoglikemije.

Metformin

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim učincima koji smanjuje i bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. On ne stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može djelovati putem tri mehanizma:

• smanjujući proizvodnju glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze i glikogenolize;
• u mišićima, umjereno povećavajući osjetljivost na insulin, poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;
• odlaganjem apsorpcije glukoze u crijevima.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod ljudi, nezavisno od dejstva na glikemiju, metformin ima povoljan učinak na metabolizam lipida. Kontrolisana klinička ispitivanja srednjeg ili dugog trajanja pokazala su da metformin pri terapijskim dozama snižava nivo ukupnog i LDL holesterola i triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. Analiza rezultata pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon što dijeta samostalno nije dala rezultate, pokazala je:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa dijabetesom u grupi liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, u odnosu na objedinjene podatke za grupe koje su uzimale samo sulfonilureju ili primjenjivale samo insulin (40,1 događaj/1000 pacijent-godina), p=0,0034
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa dijabetesom - metformin: 7,5 događaja na 1000 pacijent-godina; grupa samo na dijeti: 12,7 događaja na 1000 pacijent-godina, p=0,017
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: 13,5 događaja na 1000 pacijent-godina kod pacijenata na metforminu u odnosu na 20,6 događaja na 1000 pacijent-godina za grupu samo na dijeti (p=0,011), u odnosu na 18,9 događaja na 1000 pacijent-godina za objedinjene podatke monoterapijskih grupa na sulfonilureji ili samo na insulinu (p=0,021)
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda - metformin: 11 događaja na 1000 pacijent-godina, grupa samo na dijeti: 18 događaja na 1000 pacijent-godina (p=0,01).

Ispitivanje TECOS bilo je randomizovano ispitivanje u kome je učestvovalo 14 671 pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje, sa vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnom liječenju za postizanje standardnih regionalnih vrijednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m 2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m 2).

Tokom ispitivanja, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike u vrijednosti HbA1c između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja predstavljao je kombinaciju prvog potvrđenog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Složen sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja obuhvatao je prvi potvrđen slučaj smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastupa moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih događaja primarnog parametra praćenja ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Uz medijanu praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Tabela 3: Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).

† Zasnovano na Cox-ovom modelu stratificiranog prema regijama. Za kombinovani parametar praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju inferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika manji od 1,3. Za sve ostale parametre praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrijednosti odnos rizika.

‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je za srčanu insuficijenciju u anamnezi na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži kombinaciju sitagliptin/metformin u svim podgrupama pedijatrijske populacije za dijabetes mellitus tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Bezbjednost i efikasnost dodavanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz metformin, u kombinaciji sa insulinom ili bez njega, ocjenjivane su kroz dva ispitivanja u trajanju od 54 nedjelje. Dodavanje sitagliptina (koji se primjenjivao u kombinaciji sitagliptin + metformin ili sitagliptin + metformin sa produženim oslobađanjem) upoređivano je sa dodavanjem placeba metforminu ili metforminu sa produženim oslobađanjem.

Iako je analizom objedinjenih podataka iz ta dva ispitivanja dokazano da je kombinacija sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin sa produženim oslobađanjem bila superiorna metforminu s obzirom na sniženje vrijednosti HbA1c u 20. nedjelji, rezultati iz pojedinačnih ispitivanja bili su nedosljedni. Osim toga, veća efikasnost kombinacije sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin sa produženim oslobađanjem u odnosu na metformin nije uočena u 54. nedjelji. Stoga se lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva zbog nedovoljne efikasnosti ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sitagliptin/metformin kombinovane tablete

Studija bioekvivalencije na zdravim ispitanicima pokazala je da su sitagliptin/metformin kombinovane tablete referentnog lijeka bioekvivalentne istovremenoj primjeni pojedinačnih tableta sitagliptina i metformin hlorida.

U nastavku teksta navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih supstanci lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva.

Sitagliptin

Resorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 100 mg kod zdravih ispitanika, sitagliptin se brzo resorbovao, dok se maksimalna koncentracija u plazmi (medijana Tmax) postigla nakon 1 do 4 sata nakon doze; srednji PIK sitagliptina u plazmi iznosila je 8,52 M•h, a Cmax 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući da istovremena primjena sitagliptina sa obrokom bogatim mastima nije imala efekat na farmakokinetiku, sitagliptin se može uzimati sa hranom ili bez nje.

PIK sitagliptina u plazmi povećava se proporcionalno dozi. Proporcionalnost dozi nije utvrđena za Cmax i C24h (povećanje Cmax je bilo veće, a C24h manje od povećanja proporcionalnog dozi).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon primjene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih ispitanika, iznosio je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine iz plazme je mali (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmijenjenom obliku, a metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku.

Nakon peroralne primjene doze [14C]sitagliptina približno 16% radioaktivnosti izlučilo se u obliku metabolita sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima CYP2C8.

In vitro podaci pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 kao i da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene doze [14C]sitagliptina zdravim ispitanicima, približno 100% primijenjene radioaktivnosti se eliminisalo preko fecesa (13%) ili urina (87%) u periodu od 1 nedjelje od doziranja. Prividni terminalni t½ sitagliptina nakon peroralne doze od 100 mg bio je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira nakon višekratnih doza. Bubrežni klirens sitagliptina bio je približno 350 ml/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem izlučivanja putem bubrega i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog organskog anjonskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao biti uključen u eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je takođe supstrat p-glikoproteina koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje renalne eliminacije sitagliptina. Međutim ciklosporin, inhibitorp-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. In vitro, sitagliptin ne inhibira OAT3 (IC50=160 μM) ilip-glikoproteinom (do 250 μM) posredovane transporte pri terapijski značajnim koncentracijama u plazmi. U kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje da bi sitagliptin mogao biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Posebne grupe pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

U sprovedenom otvorenom ispitivanju primjene jedne doze lijeka utvrđivana je farmakokinetika snižene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti sa terminalnom fazom renalne bolesti na hemodijalizi. Osim toga, pomoću populacijskih farmakokinetičkih analiza procijenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući terminalnu fazu renalne bolesti).

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) PIK sitagliptina u plazmi je bio povišen 1,2 puta odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički relevantna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

PIK sitagliptina u plazmi bio je povišen približno 2 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente sa terminalnom fazom renalne bolesti na hemodijalizi. Sitagliptin se umjereno uklanja hemodijalizom (13,5% nakon dijalize u trajanju 3-4 sata započete 4 sata nakon doze lijeka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze sitagliptina za pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≤ 9). Nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno eliminiše putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na starost. Prema analizi podataka populacione farmakokinetike faze I i II, starost nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su približno 19% više koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivana je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tipa 2. U toj populaciji PIK sitagliptina je u plazmi prilagođen za dozu bio približno 18% niži nego kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale grupe pacijenata

Nije potrebno prilagođavanja doze u odnosu na pol, rasu ili indeks tjelesne mase (ITM). Prema kompozitnoj analizi farmakokinetičkih podataka iz faze I kao i podataka o populacionoj farmakokinetici faze I i II, ove karakteristike nemaju klinički značajnog efekta na farmakokinetiku sitagliptina.

Metformin

Resorpcija

Nakon peroralne doze metformina, Tmax se postiže u 2,5 h. Apsolutna bioraspoloživost tablete metformina u dozi od 500 mg kod zdravih ispitanika bila je približno 50-60%. Nakon peroralne doze, neresorbovana frakcija koji se izlučuje stolicom bila je 20-30%.

Nakon peroralne primjene resorpcija metformina je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika apsorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimu primjene metformina koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postižu se u roku od 24-48 h i obično su manje od 1 μg/ml. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi (Cmax) nijesu čak ni pri najvišim dozama prelazile 5 μg/ml.

Hrana smanjuje i neznatno odlaže resorpciju metformina. Nakon primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje za 40% maksimalne koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% PIK vrijednosti i produženo vrijeme za 35 minuta do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi. Klinički značaj pomenutih smanjenja nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža nego u plazmi, a postiže se gotovo u isto vrijeme. Eritrociti su vrlo vjerojatno sekundarni odjeljak distribucije. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) kreće se između 63 – 276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje neizmijenjen putem urina. Kod ljudi nijesu otkriveni njegovi metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je > 400 ml/min, što ukazuje na to da se eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon peroralne doze prividno terminalno poluvrijeme terminalne iznosi približno 6,5 h. Kada je oštećena funkcija bubrega, bubrežni klirens se smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina pa je poluvrijeme eliminacije produženo, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Nijesu sprovedene studije sitagliptin/metformin kombinovanih tableta na životinjama.

U studijama sprovedenim na psima u trajanju od 16 nedjelja nije uočena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u odnosu na primjenu samog metformina. U ovim studijama je nivo izloženosti sitagliptinu pri kom nijesu uočeni efekti (engl. no observed effect level, NOEL) bio približno 6 puta veći od izloženosti kod ljudi, a NOEL nivo izloženosti metforminu približno 2,5 puta veći od izloženosti kod ljudi.

Sljedeći podaci predstavljaju rezultate ispitivanja sitagliptina ili metformina pojedinačno.

Sitagliptin

Kod glodara je primijećena toksičnost po bubrege i jetru pri sistemskoj izloženosti 58 puta višoj od one kod ljudi, a otkriveno je da izloženost 19 puta viša od one kod ljudi, nije imala uticaja. Kod pacova su primijećene abnormalnosti sekutića pri izloženosti 67 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14- nedjeljne studije na pacovima izloženost bez uticaja je bila 58 puta visa. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženosti oko 23 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti, kod pasa su primijećeni prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana salivacija, povraćanje pjenastog bijelog sadržaja, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim toga, histološki je primijećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one kod ljudi. Nivo lijeka bez uticaja na ovaj rezultat zapažen je pri izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.

Sitagliptin se u pretkliničkim istraživanjima nije pokazao genotoksičnim. Sitagliptin nije bio karcinogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Budući da je utvrđena korelacija između hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako visokoj dozi vjerovatno je povećana incidenca tumora jetre posljedica hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da su bezbjednosne granice visoke (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se neoplazije ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali prije i u toku parenja nijesu primijećeni uticaji na plodnost u vezi sa primjenom lijeka.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji prenatalnog/postnatalnog razvoja sprovedenoj na pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu učestalost perinatalnih malformacija povezanih sa primjenom lijeka (nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi. Maternalna toksičnost uočena je kod kunića pri 29 puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica bezbjednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mlijeko ženki pacova (odnos mlijeko/plazma: 4:1).

Metformin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

povidon K29/32

natrijum laurilsulfat

natrijum stearil fumarat

Omotač tablete

titan dioksid E171

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

polivinil alkohol

makrogol 3350

talk

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

2 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

PVC-PVDC/Al blisteri

Pakovanje od 56 film tableta, 4 PVC-PVDC/Aluminijumska blistera sa po 14 film tableta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa nacionalnim propisima.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva sadrži dva različita lijeka koji se zovu metformin i sitagliptin.

• sitagliptin pripada grupi ljekova koji se zovu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil peptidaze-4)
• metformin pripada grupi ljekova koji se zovu bigvanidi.

Oni zajedničkim dejstvom kontrolišu koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa oblikom dijabetesa koji se zove "dijabetes melitus tip 2". Ovaj lijek pomaže u povećanju koncentracije insulina koji se stvara poslije jela i snižava količinu šećera koji stvara Vaše tijelo.

Ovaj lijek Vam uz dijetu i fizičku aktivnost pomaže da snizite koncentraciju šećera u krvi.

Ovaj lijek se može koristiti sam ili sa nekim drugim ljekovima u terapiji dijabetesa (insulin, sulfonilurea ili glitazoni).

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 predstavlja stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno insulina i insulin koji proizvede Vaše tijelo ne djeluje kako bi trebalo. Vaše tijelo takođe može da proizvodi i previše šećera. Kada se to desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ako ovo stanje traje duže, može doći do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su oboljenje srca, oboljenje bubrega, slijepilo ili amputacija.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na sitagliptin ili metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6);
• ako imate jako smanjenu funkciju bubrega;
• ako imate nekontrolisani dijabetes sa, na primjer, teškom hiperglikemijom (visoka koncentracija glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, dijareju, brz gubitak tjelesne mase, laktoacidozu (vidjeti „Rizik od laktoacidoze“ niže) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance pod nazivom „ketonska tijela“ nakupljaju u krvi i mogu dovesti do dijabetičke prekome. Simptomi uključuju bol u abdomenu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vam dah ima neobičan voćni miris;
• ako imate tešku infekciju ili ste dehidrirali;
• ako namjeravate ići na rendgensko snimanje pri čemu će Vam ubrizgati kontrastno sredstvo.

Moraćete prestati uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva u vrijeme rendgenskog snimanja i 2 ili više dana nakon njega, što će odrediti Vaš ljekar u zavisnosti od toga kako Vam rade bubrezi;

• ako ste nedavno imali srčani udar ili imate teške probleme sa cirkulacijom kao što su šok ili teškoće pri disanju;
• ako imate problema sa jetrom;
• ako pijete previše alkohola (bilo svaki dan ili samo povremeno);
• ako dojite.

Nemojte uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas i razgovarajte sa svojim ljekarom o drugim načinima na koje možete kontrolisati Vaš dijabetes. Ako niste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva.

Upozorenja i mjere opreza:

Kod pacijenata koji su primali lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva prijavljeni su slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) (pogledajte dio 4).

Ukoliko primijetite mjehuriće na koži, to može biti simptom stanja koje se zove bulozni pemfigoid. Vaš ljekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva.

Rizik od laktoacidoze

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva može uzrokovati veoma rijetko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koja se naziva laktoacidoza, naročito ako Vam bubrezi ne funkcionišu pravilno. Rizik od razvoja laktoacidoze takođe je povećan uz nekontrolisani dijabetes, ozbiljne infekcije, dugotrajno gladovanje ili uzimanje alkohola, dehidraciju (dodatne informacije vidjeti niže), probleme sa jetrom i sva zdravstvena stanja u kojima dio tijela ima smanjeno snabdijevanje kiseonikom (kao što je teška akutna bolest srca).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite nakratko uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva ako imate stanje koje može biti povezano sa dehidratacijom (značajan gubitak tečnosti organizma) kao što je jako povraćanje, dijareja, groznica, izlaganje toploti ili ako pijete manje tečnosti nego obično. Razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite da uzimate lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva i odmah kontaktirajte ljekara ili najbližu bolnicu ukoliko osjetite neke od simptoma laktoacidoze, jer to stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktoacidoze uključuju:

• povraćanje;
• bol u stomaku (abdominalni bol);
• grčeve u mišićima;
• opštu slabost sa izraženim osjećajem umora;
• otežano disanje;
• smanjenu tjelesnu temperaturu i usporen rad srca.

Laktoacidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva:

• ako imate ili ste imali oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis);
• ako imate ili ste imali kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masnoća) u krvi. Ova medicinska stanja mogu povećati šanse da dobijete pankreatitis (vidjeti dio 4);
• ako imate dijabetes tipa 1 koja se ponekad naziva insulin zavisni dijabetes;
• ako imate ili ste imali alergijsku reakciju na sitagliptin, metformin ili lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva (pogledajte dio 4);
• ako lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva uzimate sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa kao što su sulfonilureja ili insulin, jer se koncentracije šećera u krvi mogu sniziti ispod normalnih nivoa (hipoglikemija). Ljekar će Vam možda smanjiti dozu sulfonilureje ili insulina.

Ako se morate podvrgnuti velikom hirurškom zahvatu, morate prestati uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva tokom i još neko vrijeme nakon zahvata. Ljekar će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti sa liječenjem lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na Vas, prije uzimanja lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Tokom liječenja lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva, ljekar će Vam provjeravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili ako Vam se funkcija bubrega pogoršava.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju uzimati ovaj lijek. On nije efikasan kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li je ovaj lijek bezbjedan i efikasan kada ga uzimaju djeca mlađa od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Ako je potrebno da dobijete injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvni sud, na primjer, u sklopu rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva prije ili u vrijeme injekcije. Ljekar će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nakon toga nastaviti sa liječenjem lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Možda ćete morati češće da radite provjeru koncentracije glukozu u krvi i provjeru funkcije bubrega ili će možda biti potrebno da Vaš ljekar prilagodi doziranje lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva. Naročito je važno spomenuti sljedeće:

• ljekovi (koji se uzimaju kroz usta, udisanjem ili primjenjuju injekcijom) za liječenje upalnih bolesti kao što su astma i artritis (kortikosteroidi);
• ljekovi koji povećavaju stvaranje urina (diuretici);
• ljekovi koji se primjenjuju za liječenje boli i upale (NSAIL i COX-2-inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• određeni ljekovi za liječenje povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II);
• određeni ljekovi za liječenje bronhijalne astme (β-simpatomimetici);
• kontrastna sredstva koja sadrže jod ili ljekovi koji sadrže alkohol;
• neki ljekovi se koriste za liječenje problema sa želucem kao što je cimetidine;
• ranolazin, lijek za liječenje angine pektoris;
• dolutegravir, lijek za liječenje HIV-infekcije;
• vandetanib, lijek koji se primjenjuje za liječenje određene vrste karcinoma štitaste žlijezde (medularnog karcinoma štitaste žlijezde);
• digoksin (za liječenje nepravilnog srčanog ritma i drugih problema sa srcem). Možda će biti neophodna kontrola koncentracije digoksina u Vašoj krvi ukoliko se uzima sa lijekom Sitagliptin/metforminklorid Teva.

Uzimanje lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva sa alkoholom

Izbjegavajte prekomjerni unos alkohola dok uzimate lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva jer to može povećati rizik od laktoacidoze (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete uzimati ovaj lijek tokom trudnoće. Nemojte uzimati ovaj lijek ako dojite. Pogledajte dio 2 „Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva ne smijete koristiti:“.

Uticaj lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, pri primjeni sitagliptina prijavljene su vrtoglavica i pospanost, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Uzimanje ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju derivati sulfonilureje ili sa insulinom, može uzrokovati hipoglikemiju, koja može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama ili rada bez sigurnog oslonca.

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Uzmite jednu tabletu:
• dva puta dnevno oralno (kroz usta);
• uz hranu da bi se smanjila mogućnost pojave želudačnih problema.
• Vaš ljekar će možda povećati dozu lijeka kako bi kontrolisao Vaš šećer u krvi.
• Ako imate smanjenu funkciju bubrega, Vaš ljekar može propisati nižu dozu.

Tokom liječenja ovim lijekom, morate nastaviti sa dijetalnom ishranom koju Vam je preporučio Vaš ljekar i paziti da ravnomjerno rasporedite unos ugljenih hidrata kroz cijeli dan.

Mala je vjerovatnoća da će ovaj lijek sam sniziti nivo šećera u krvi ispod normalne vrijednosti (hipoglikemija). Međutim, kada se ovaj lijek uzima sa lijekom sulfonilureja ili sa insulinom, može dovesti do niskog šećera u krvi pa će ljekar možda morati da smanji dozu sulfonilureje ili inzulina.

Ako ste uzeli više lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva nego što je trebalo

Uzmete li višu dozu ovog lijeka od propisane, odmah se javite svom ljekaru. Idite u bolnicu ako imate simptome laktoacidoze kao što su osjećaj hladnoće i nelagodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u abdomenu, neobjašnjiv gubitak tjelesne mase, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva

Propustite li dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako se ne sjetite dok nije vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uobičajenim rasporedom. Nemojte uzeti dvostruku dozu ovog lijeka da bi nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva

Sve dok Vam ljekar propisuje, uzimajte ovaj lijek da biste i dalje mogli da kontrolišete šećer u krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što se prvo posavjetujete sa svojim ljekarom. Ako prestanete uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva, nivo šećera u krvi može ponovno porasti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE sa uzimanjem lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva i odmah se javite ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• jake bolove u abdomenu (području stomaka) koji ne prestaju i koji se mogu proširiti na leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, jer bi to mogli biti znakovi zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva može uzrokovati veoma rijetko (može se javiti kod manje od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek), ali vrlo ozbiljno neželjeno dejstvo koje se naziva laktoacidoza (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“). Ako Vam se to dogodi, morate prestati uzimati lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva odmah kontaktirati ljekara ili najbližu bolnicu, jer laktoacidoza može dovesti do kome.

Ako dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (učestalost nepoznata), uključujući osip, koprivnjaču, mjehuriće na koži/ljuštenje kože kao oticanje lica, usana, jezika i grla koje može uzrokovati otežano disanje ili gutanje, prestanite uzimati ovaj lijek i odmah se javite ljekaru. Ljekar će Vam možda propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i neki drugi lijek za liječenje dijabetesa.

Kod nekih pacijenata koji su uzimali metformin nakon dodavanja sitagliptina javila su se sljedeća neželjena dejstva:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): bol u stomaku, dijareja, zatvor, pospanost.

Pri istovremenoj primjeni kombinacije sitagliptina i metformina neki su pacijenti na početku liječenja imali dijareju, mučninu, nadutost, zatvor, bol u abdomenu ili su povraćali (učestalost je česta).

Pri istovremenoj primjeni ovog lijeka sa sulfonilurejom, kao što je glimepirid, neki su pacijenti imali sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi

Često: zatvor

Pri istovremenoj primjeni ovog lijeka sa pioglitazonom neki su pacijenti imali sljedeća neželjena dejstva:

Često: oticanje šaka ili nogu

Pri istovremenoj primjeni ovog lijeka sa insulinom neki su pacijenti imali sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često: niska koncentracija šećera u krvi

Povremeno: suva usta, glavobolja

Neki pacijenti koji su u kliničkim studijama uzimali samo sitagliptin (jednu od aktivnih supstanci lijeka Sitagliptin/metforminklorid Teva) kao i pacijenti koji su koristili sitagliptin/metformin kombinovane tablete ili sitagliptin, nakon stavljanja lijeka u promet u promet, same ili sa drugim ljekovima za dijabetes, imali su sljedeća neželjena dejstva:

Često: niska koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija gornjih disajnih puteva, začepljen nos ili curenje iz nosa i bol u grlu, osteoartritis, bolovi u rukama ili nogama

Povremeno: vrtoglavica, zatvor, svrab

Rijetko: smanjen broj krvnih ćelija

Nepoznata učestalost: problemi sa bubrezima (koji ponekad zahtijevaju dijalizu), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (vrsta kožnih plihova/mjehurića na koži)

Neki pacijenti koji su uzimali samo metformin imali su sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u stomaku i gubitak apetita. Ovi se simptomi mogu da se pojave kada počnete uzimati metformin ali obično se povuku.

Često: metalni ukus, smanjene ili niske vrijednosti vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati jak umor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnce i bockanje (parestezija) ili blijedu ili žutu kožu). Vaš ljekar može od Vas zatražiti da uradite neke testove kako biste otkrili uzrok Vaših simptoma jer neki od njih mogu biti uzrokovani dijabetesom ili drugim nepovezanim zdravstvenim problemima.

Veoma rijetko: hepatitis (problem sa Vašom jetrom), koprivnjača, crvenilo kože (osip) ili svrab.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva

• Aktivne supstance su sitagliptin i metformin hlorid.

Jedna film tableta sadrži sitagliptin hidrohlorid monohidrat u količini od 50 mg sitagliptina i 1000 mg metformin hidrohlorida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon K29/32; natrijum lauril sulfat i natrijum stearil fumarat (pogledajte dio 2 „Lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva sadrži natrijum“).

Omotač tablete: titan dioksid E171; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172); polivinil alkohol; makrogol 3350 i talk.

Kako izgleda lijek Sitagliptin/metforminklorid Teva i sadržaj pakovanja

Sitagliptin/metforminklorid Teva film tablete su ovalne, bikonveksne, smeđe film tablete, približnih dimenzija 21,5 mm x 10,0 mm, sa utisnutom oznakom “S477” na jednoj strani tablete.

PVC-PVDC/Al blisteri:

Pakovanja od 56 film tableta, 4 PVC-PVDC/Aluminijumska blistera sa po 14 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Laboratorios Liconsa S.A.,

Avda. Miralcampo, 7, Pol. Ind. Miralcampo,

Azuqueca de Henares 19200 (Guadalajara), Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1576 - 6541 od 22.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine