MAYMETSI 1000mg + 50mg film tableta

Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:

Lijek Maymetsi je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih ona nije adekvatno kontrolisana pri maksimalnoj podnošljivoj dozi samog metformina ili kod onih koji se već liječe kombinacijom metformina i sitagliptina.

Lijek Maymetsi je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. kao dio trostruke kombinovane terapije), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina i sulfoniluree.

Lijek Maymetsi je indikovan i kao dio trostruke kombinovane terapije sa agonistom gama receptora aktiviranih proliferatorom peroksizoma (PPARγ) (na primjer: tiazolidindion), kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.

Lijek Maymetsi je, takođe, indikovan kao dodatak insulinu (tj. kao dio trostruke kombinovane terapije), a kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih stabilna doza samo insulina i metformina ne dovodi do adekvatne kontrole glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Maymetsi treba individualno prilagoditi svakom pacijentu na osnovu trenutnog režima, efikasnosti i podnošljivosti, ne prelazeći pritom maksimalnu preporučenu dnevnu dozu od 100 mg sitagliptina.

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 ml/min)

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji

Kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani samo metforminom, uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) uz dozu metformina koja se već uzima.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene metformina i sitagliptina

Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene metformina i sitagliptina, terapiju lijekom Maymetsi treba započeti u dozama metformina i sitagliptina koje se već uzimaju.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i sulfoniluree

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima. Kada se lijek Maymetsi koristi u kombinaciji sa sulfonilureom, može biti potrebna niža doza sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji insulinom i sa maksimalnom podnošljivom dozom metformina

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima. Pri upotrebi lijeka Maymetsi u kombinaciji sa insulinom, može biti potrebna niža doza insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za različite doze metformina, lijek Maymetsi dostupan je u jačinama od 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidrohlorida ili 1000 mg metformin hidrohlorida.

Svi pacijenti treba da nastave da se pridržavaju preporučene dijete uz adekvatnu raspodjelu unosa ugljenih hidrata u toku dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 ml/min). Treba procjieniti GFR prije početka terapije ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba fukciju bubrega treba procjenjivati češće, na primjer svakih 3-6 mjeseci.

Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3 dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR < 60 ml/min treba provjeriti faktore koji mogu povećati rizik od laktoacidoze (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Maymetsi, potrebno je koristiti pojedinačne komponente zajedno umjesto fiksne kombinacije.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Maymetsi se ne smije koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

S obzirom na to da se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, lijek Maymetsi se, kod starijih osoba, mora primjenjivati sa oprezom. Neophodno je praćenje funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji laktoacidoze povezane sa metforminom, naročito kod starijih osoba (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Lijek Maymetsi se se zbog nedovoljne efikasnosti ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Ovaj lijek se nije ispitivao kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primjene

Lijek Maymetsi treba uzimati dva puta dnevno u toku obroka kako bi se smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa metforminom.

Lijek Maymetsi je kontraindikovan kod pacijenata koji:

• imaju preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
• imaju bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza, dijabetesna ketoacidoza);
• imaju dijabetesno pretkomatozno stanje;
• imaju tešku bubrežnu insuficijenciju (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4);
• imaju akutna stanja koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:
• dehidratacija,
• teška infekcija,
• šok,
• intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti dio 4.4);
• imaju akutna ili hronična oboljenja koja mogu izazvati hipoksiju tkiva kao što su:
• insuficijencija srca ili pluća,
• nedavni infarkt miokarda,
• šok;
• imaju oštećenje funkcije jetre;
• imaju akutno trovanje alkoholom, alkoholizam;
• doje.

Generalno

Lijek Maymetsi se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne smije se koristiti za liječenje dijabetesne ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je sa povećanim rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba da budu informisani o simptomima karakterisitičnim za akutni pankreatitis: perzistentan, jak abdominalni bol. Primijećeno je povlačenje pankreatitisa nakon obustavljanja terapije sitagliptinom (sa suportivnom terapijom ili bez suportivne terapije), ali su prijavljeni i vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti sa primjenom lijeka Maymetsi i drugih potencijalno suspektnih ljekova; ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, lijek Maymetsi se ne smije ponovo uvesti.

Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Laktoacidoza

Laktoacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, se najčešče javlja kod akutnog pogoršanja

renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja kod akutnog

pogoršanja funkcije bubrega i povećava rizik od laktoacidoze.

U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, groznica ili smanjen unos tečnosti), metformin treba

privremeno prekinuti i preporučuje se odlazak kod ljekara.

Ljekove koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL)

treba uvesti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju metformin. Ostali faktori rizika za laktoacidozu su

pretjerano unošenje alkohola, insuficijencija jetre, loše kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena upotreba ljekova koji mogu izazvati laktoacidozu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da budu informisani o riziku od laktoacidoze. Laktocidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnjivih simptoma, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i da odmah potraži pomoć ljekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižena pH vrijednost krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan anjonski jaz i odnos laktata/piruvata.

Funkcija bubrega

Treba procjeniti GFR prije početka terapije i redovno nakon toga (vidjeti dio 4.2). Lijek Maymetsi je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 ml/min i treba ga privremeno obustaviti tokom stanja koja imaju potencijal da izmijene funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

Hipoglikemija

Pacijenti koji dobijaju lijek Maymetsi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga može biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree ili insulina.

Reakcije preosjetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu, angioedem i eksfolijativna stanja kože, uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile poslije prve doze. Ukoliko se sumnja na reakciju preosjetljivosti, trebalo bi prekinuti sa uzimanjem lijeka Maymetsi, izvršiti procjenu drugih potencijalnih uzroka ove reakcije i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (vidjeti dio 4.8).

Bulozni pemfigoid

Prijavljeni su post-marketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom lijeka Maymetsi.

Hirurška intervencija

Sa upotrebom lijeka Maymetsi se mora prekinuti tokom hirurške intervencije koja se radi pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može nastaviti, ali ne prije isteka 48 sati nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje da je stabilna.

Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda

Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti do nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije metformina i povećanog rizika od laktoacidoze. Upotrebu lijeka

Maymetsi treba prekinuti prije ili tokom procedure snimanja i ne uvoditi ga dok ne prođe najmanje 48 sati i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje da je stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim dijabetesom tip 2

Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan lijekom Maymetsi i kod koga su se razvile atipične laboratorijske vrijednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno definisana bolest), treba odmah izvršiti procjenu radi otkrivanja znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena treba da obuhvati serumske elektrolite i ketone, koncentraciju glukoze u krvi i, ukoliko je indikovano, pH vrijednost krvi, koncentracije laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju i uvesti druge odgovarajuće korektivne mjere.

Deficit vitamina B12

Metformin može sniziti nivo vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih koncentracija vitamina B12 povećava se sa povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti nivo vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje nivoa vitamina B12 moglo bi biti potrebno kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12. Potrebno je nastaviti terapiju lijekom metformin sve dok se podnosi i nije kontraindikovana, i dok se pazi da se nedostatak vitamina B12 adekvatno koriguje, u skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama.

Lijek Maymetsi sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je „suštinski bez natrijuma”.

Istovremena primjena višestrukih doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila farmakokinetiku ni metformina ni sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcija sa lijekom Maymetsi; međutim, takva ispitivanja su vršena sa pojedinačnim aktivnim supstancama, sitagliptinom i metforminom.

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Alkohol

Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze, naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva na bazi joda

Primjena lijeka Maymetsi se mora prekinuti prije ili u vrijeme procedure snimanja i ne smije se započinjati ponovo prije isteka najmanje 48 sati i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje da je stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje pri upotrebi zahtijevaju mjere opreza

Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može da poveća rizik od laktoacidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kada se uvode ili koriste takvi ljekovi u kombinaciji sa metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [eng. organic cationic transporter-2 – OCT2] / transportera za izlučivanje više ljekova i toksina [eng. multidrug and toxin extrusion – MATE], kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze. Razmotrite koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi primjenjuju istovremeno, potrebno je pažljivo razmotriti praćenje glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i izmjene u liječenju dijabetesa.

Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima), beta-2-agonisti i diuretici imaju svojstveno hiperglikemijsko dejstvo. O tome treba informisati pacijenta i treba češće vršiti kontrolu koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije tim ljekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba korigovati u toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju.

ACE inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ukoliko je neophodno, u toku terapije drugim

lijekom i po njegovom ukidanju treba korigovati dozu antihiperglikemijskog lijeka.

Uticaj drugih ljekova na sitagliptin

Podaci dobijeni iz in vitro i kliničkih istraživanja, navedeni ispod ukazuju na mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni drugih ljekova.

Studije sprovedene in vitro su pokazale da je primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam, uključujući i onaj preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega ili završnog stadijuma renalne bolesti (eng. end-stage renal disease – ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD. Efekti snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju oštećenja funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom ispitivanju.

In vitro sprovedene studije prenosa lijeka pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (eng. organic anion transporter-3 – OAT3). Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije procjenjivana in vivo.

Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene dejstva ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primjena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg povećala je PIK sitagliptina za oko 29% i Cmax sitagliptina za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu od kliničkog značaja. Renalni klirens sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.

Uticaj sitagliptina na druge ljekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg

digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina dnevno tokom 10 dana, vrijednost PIK digoksina u plazmi se prosječno povećala za 11%, a Cmax za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i digoksin, treba pratiti stanje pacijenata sa rizikom od toksičnosti digoksina.

Podaci dobijeni iz in vitro istraživanja ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog transportera (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Plodnost

Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju na to da liječenje sitagliptinom ima efekat na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci na ljudima nijesu dostupni.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su

reproduktivnu toksičnost kod visokih doza sitagliptina (vidjeti dio 5.3).

Ograničeni podaci ukazuju na to da upotreba metformina kod trudnica nije povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetne efekte tokom trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3).

Lijek Maymetsi ne treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da zatrudni ili ako dođe do

trudnoće, treba prekinuti terapiju i što prije pacijentkinju prebaciti na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja kombinacije aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na životinjama u periodu laktacije. U studijama spovedenim sa pojedinačnim aktivnim supstancama pokazano je da se i metformin i sitagliptin izlučuju u mlijeko pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u humano mlijeko. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humano mlijeko. Lijek Maymetsi se, zbog toga, ne smije koristiti kod žena koje doje (vidjeti dio 4.3).

Lijek Maymetsi nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su kod primjene sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost.

Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od pojave hipoglikemije kada se lijek Maymetsi koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa metformin/sitagliptin kombinacijom, ali je utvrđena bioekvivalencija metfromin/sitagliptin kombinacije i istovremeno primijenjenih metformina i sitagliptina (vidjeti dio 5.2).

Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti.

Prijavljena je hipoglikemija u kombinaciji sa sulfonilureom (13,8%) i insulinom (10,9%).

Metformin i sitagliptin

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu na osnovu preporučene terminologije MedDRA, prema

klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti (Tabela 1). Učestalosti se definišu kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima samih metformina i sitagliptina, kao i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet

*Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

†Vidjeti dio 4.4.

‡Vidjeti u nastavku teksta “TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti”

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama u kojima su metformin i sitagliptin primjenjivani u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u studijama u kojima su primjenjivani sami metformin i sitagliptin. One su uključivale hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (često sa sulfonilureom), periferni edem (često sa pioglitazonom), glavobolju i suva usta (povremeno sa insulinom).

Sitagliptin

U ispitivanjima sitagliptina primijenjenog u vidu monoterapije u dozi od 100 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.

Neželjene reakcije, koje su uključivale infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis, bez obzira na to da li su bile povezane sa primjenom ispitivanog lijeka ili ne, zabilježene su kod 5% ispitivanih pacijenata. Pored toga, osteoartritis i bol u ekstremitetima zabilježeni su sa povremenom učestalošću (kod pacijenata koji su primali sitagliptin učestalost je bila veća za > 0,5 % nego u kontrolnoj grupi).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi prijavljivani su veoma često u kliničkim studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa primjenom metformina uključuju metalni ukus (često), laktoacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus (veoma rijetko). Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koji se nalaze u Sažetku karakteristika lijeka za metformin koji je na raspolaganju u Evropskoj Uniji.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima sa sitagliptinom/metforminom kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina s dijabetes mellitusom tipa 2, profil neželjenih dejstava bio je uporediv s onim koji su primijećeni kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata koji koriste ili ne koriste insulin, primjena sitagliptina je povezana sa povećanim rizikom od hipoglikemije.

TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti

Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina (eng. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin – TECOS) uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje (eng. intention-to-treat). Obje terapije su bile dodate standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih događaja kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kontrolisanih kliničkih studija na zdravim ispitanicima, primjenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji kod doze od 800 mg sitagliptina je primijećeno minimalno povećanje QTc intervala, za koje se smatra da nije klinički relevantno. U kliničkim studijama nema iskustva sa dozama preko 800 mg. U ispitivanjima više doza faze 1 nijesu primijećene dozno-zavisne neželjene reakcije sitagliptina pri primjeni doza do 600 mg/dan tokom najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.

Visoke doze metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora se liječiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i metformina jeste hemodijaliza.

U kliničkim studijama, hemodijalizom je u trajanju 3-4 sata odstranjeno oko 13,5% doze lijeka. Može se razmotriti produžena dijaliza ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može odstraniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere, odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primjenu.

ATC kod: A10BD07

Lijek Maymetsi je kombinacija dva antihiperglikemijska lijeka sa komplementarnim mehanizmima dejstva, u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptina, koji je inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metformin hidrohlorida, lijeka iz klase bigvanida.

Sitagliptin

Mehanizam dejstva

Sitagliptin fosfat predstavlja oralno aktivan, snažan i visoko selektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i namijenjen je za liječenje dijabetesa tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji pojačavaju djelovanje inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4 sitagliptin povećava vrijednosti dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagonu sličnog peptida-1 (eng. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povećane, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 smanjuje i sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je koncentracija glukoze u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne sprečava se sekrecija glukagona. Sitagliptin je snažan i veoma selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina, sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARγ), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnom ispitivanju na zdravim osobama sam sitagliptin povećao je koncentracije aktivnog

GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije i aktivnog i ukupnog GLP-1 u sličnoj mjeri.

Istovremena primjena sitagliptina i metformina pokazala je zbirni efekat na koncentracije aktivnog

GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Uopšteno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji kod odraslih pacijenata sa diabetesom tip 2.

Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze natašte u plazmi (eng. fasting plasma glucose – FPG) uočeno je 3. nedjelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja tjelesne mase uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno je poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i procjenu modela homeostaze beta (eng. Homeostasis Model Assessment-β – HOMA-β), odnosa proinsulina i insulina i izmjerenih odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu na placebo u 24-nedjeljnoj

placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji u cilju procjeneefikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena početnih vrijednosti tjelesne mase kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata iz placebo grupe. U ovoj studiji prijavljena je slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom i kod pacijenata koji su primali placebo.

U 24-nedjeljnoj placebo-kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do znatnog poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju tim ljekovima. Smanjenje tjelesne mase kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično onom koje je uočeno kod metformina kao monoterapije ili placebo grupe; kod pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom

Osmišljena je 24-nedjeljna placebo-kontrolisana studija u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom). Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Pacijenti liječeni sitagliptinom imali su umjereno povećanje tjelesne mase (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom

Osmišljena je 26-nedjeljna placebo-kontrolisana studija koja je za cilj imala da procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kada se dodaje kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina kombinaciji pioglitazona i metformina dovelo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije takođe je bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

Osmišljena je 24-nedjeljna placebo-kontrolisana studija u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period od najmanje 10 nedjelja) sa metforminom ili bez njega (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mješavinu insulina (eng. premixed), srednja dnevna doza iznosila je 70,9 U/dnevno. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina (eng. non-pre-mixed), već su primali srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dnevno. Podaci dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali i metformin prikazani su u Tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu bila je slična u obje grupe.

Tabela 2: Rezultati HbA1c u placebo-kontrolisanim studijama kombinovane terapije sitagliptina i metformina*

* Analiza podataka svih liječenih pacijenata (analiza u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje eng. intention-to-treat analysis).

† Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka korigovane za status antihiperglikemijske terapije i početnu vrijednost.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

║ HbA1c (%) u 24. nedjelji

┌HbA1c (%) u 26. nedjelji

§ Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka korigovanih za primjenu insulina pri 1. posjeti („pre-mixed“ u odnosu „non-pre-mixed“ [srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin]) i vrijednosti na početku terapije.

U 52-nedjeljnoj studiji koja je upoređivala efikasnost i bezbjednost dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na bazi sulfoniluree) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su bili na monoterapiji metforminom, učinak sitagliptina bio je sličan glipizidu u smanjivanju HbA1c (-0,7% srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti u 52. nedjelji, uz početni HbA1c od oko 7,5% u obje grupe). Prosječna doza glipizida koja se koristila u kontrolnoj grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti u grupi sa sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na značajno povećanje tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšan je odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina, a pogoršan primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).

Dizajnirano je 24-nedjeljno placebo-kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, sa ciljem da se procijeni efikasnost kroz „uštedu“ insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno), kada je sitagliptin korišćen kao dodatak terapiji insulinom glargin, u toku intenziviranja insulinske terapije, sa metforminom ili bez njega (najmanja doza 1500 mg). Među pacijentima koji su uzimali metformin početna vrijednost HbA1c bila je 8,70%, a početna doza insulina 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargin na osnovu koncentracije glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali metformin, u 24. nedjelji povećanje dnevne doze insulina bilo je 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom bilo je -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata tretiranih placebom, metforminom i insulinom, što daje razliku od -0,45% [95% CI: -0,62, -0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije bila je 24,9% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 naspram 19,8%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Metformin

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. On ne stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:

• smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze i glikogenolize;
• u mišićima, umjerenim povećanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;
• odlaganjem intenstinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na glikogen sintazu.

Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod ljudi, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju, metformin ima povoljan efekat na metabolizam

lipida. U kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog trajanja pri terapijskim dozama, pokazalo se da metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i nivo triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. Analiza rezultata pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom, nakon što dijeta samostalno nije dala rezultate, pokazala je:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023 i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 pacijent-godina), p=0,0034
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta u vezi sa dijabetesom: metformin (7,5 događaja/1000 pacijent-godina), samo dijeta (12,7 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,017
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin (13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na dijetu (20,6 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,011) i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureju ili insulin kao monoterapiju (18,9 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,021)
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin (11 događaja/1000 pacijent-godina), samo dijeta (18 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,01).

Studija TECOS je bila randomizovana studija u kojoj je učestvovalo 14671 pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje (eng. intention-to-treat), sa vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolešću, raspoređenih tako da su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339), kao

dodatak standardnoj terapiji za postizanje standardnih regionalnih vrijednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 ml/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Tokom trajanja studije ukupna procijenjena srednja razlika (SD) nivoa HbA1c između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja u studiji predstavljao je kombinaciju prvog potvrđenog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametri praćenja u studiji obuhvatali su prvi potvrđen slučaj smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prvu pojavu pojedinih događaja primarnog parametra praćenja; smrt zbog bilo kog uzroka i hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Uz medijanu praćenja od 3 godine sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja, niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Metformin/sitagliptin

Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su metformin hidrohlorid/sitagliptin kombinovane tablete bioekvivalentne istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin hidrohlorida kao pojedinačnih tableta.

U nastavku teksta navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih supstanci lijeka Maymetsi.

Sitagliptin

Resorpcija

Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod zdravih ispitanika, uz dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi (medijana Tmax) u periodu od 1 do 4 sata nakon uzimanja doze, pri čemu je srednja vrijednost PIK sitagliptina u plazmi iznosila 8,53 µm•hr, a Cmax je iznosila 950 nm. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK vrijednosti sitagliptina u plazmi su se povećavale proporcionalno dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod Cmax i C24hr (Cmax se povećala više nego proporcionalno dozi, a C24hr se povećala manje nego proporcionalno dozi).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon primjene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih ispitanika iznosila je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine iz plazme je mali (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmijenjenom obliku, a metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku.

Oko 16% radioaktivnosti izlučivalo se u obliku metabolita sitagliptina nakon oralne doze [14C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su na to da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima CYP2C8.

Podaci dobijeni u in vitro istraživanjima pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Izlučivanje

Oko 100% primijenjene radioaktivnosti izlučivalo se preko fecesa (13%) ili urina (87%), u periodu od jedne nedjelje nakon primjene oralne doze [14C]sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) nakon oralne doze sitagliptina od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek kod višestrukog doziranja. Renalni klirens je iznosio oko 350 ml/min.

Izlučivanje sitagliptina primarno se odvija putem renalne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji bi mogao da bude uključen u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je supstrat i p-glikoproteina, koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje renalne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio renalni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 µm) ili p-glikoproteinom (do 250 µm) posredovani transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. Sitagliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentraciju digoksina u plazmi, što je ukazivalo na to da sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Posebne grupe pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju procjene farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega, kao i pacijente sa pacijente sa završnom fazom oboljenja bubrega (ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) bili su procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima vrijednost PIK sitagliptina u plazmi bila je povećana približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min).

S obzirom na to da ova povećanja nijesu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze.

Vrijednost PIK sitagliptina u plazmi bila je povećana približno 2 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Sitagliptin se umjereno odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon primijenjene doze).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9) nije neophodna

korekcija doze sitagliptina. Nema kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da teška oštećenja funkcije jetre utiču na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po podacima iz populacione farmakokinetičke analize faze I i faze II, životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku

sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivala se kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) s dijabetesom tipa 2. U toj populaciji je dozno prilagođen PIK sitagliptina u plazmi bio približno 18% niži nego kod odraslih pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale grupe pacijenata

Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa tjelesne mase (BMI). Sudeći prema kombinovanoj analizi farmakokinetičkih podataka faze I i podataka iz farmakokinetičke populacione analize u fazi I i fazi II, ove karakteristike nijesu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Metformin

Resorpcija

Tmax se dostiže 2,5 sati nakon oralne doze metformina. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Poslije oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena fecesom iznosila je 20-30%.

Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna. Tokom uobičajenog doziranja metformina, ravnotežna koncentracija u plazmi dostiže se između 24 i 48 sati i generalno je manja od 1 μg/ml. U kontrolisanim kliničkim studijama maksimalna koncentracija metformina u plazmi (Cmax) nije prelazila 5 μg/ml, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje stepen i blago usporava resorpciju metformina. Nakon primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje za 40% maksimalne koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% vrijednosti PIK i za 35 minuta produženo vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi. Klinički značaj pomenutih smanjenja nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne koncentracije u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Eritrociti najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) kreće se između 63-276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromijenjen u urin. Kod ljudi nijesu otkriveni metaboliti.

Izlučivanje

Renalni klirens metformina iznosi > 400 ml/min, što ukazuje na to da se metformin izlučuje glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko 6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se renalni klirens proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se produžava poluvrijeme eliminacije, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Nijesu sprovedene studije na životinjama sa lijekom Maymetsi.

Nije primijećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u odnosu na sam metformin u 16-nedjeljnim studijama na psima. U tim studijama nivo bez uočenog efekta (eng. No Observed Effect Level – NOEL) zapažen je pri izloženosti metforminu koja je oko 2,5 veća od izloženosti kod ljudi i pri izloženosti sitagliptinu koja je oko 6 puta veća od izloženosti kod ljudi.

Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su sprovođene pojedinačno sa metforminom ili sitagliptinom.

Sitagliptin

Kod glodara je primijećena toksičnost za bubrege i jetru pri sistemskoj izloženosti 58 puta višoj od one kod ljudi, a otkriveno je da izloženost 19 puta viša od one kod ljudi nije imala uticaja. Kod pacova su primijećene abnormalnosti sjekutića pri izloženosti 67 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14-nedjeljne studije na pacovima izloženost bez uticaja u pogledu ovog toksičnog efekta je bila 58 puta viša. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženosti oko 23 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti kod pasa primijećeni su prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana salivacija, povraćanje pjenastog bijelog sadržaja, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim toga, histološki je primijećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one kod ljudi. Nivo lijeka bez uticaja na ovaj rezultat zapažen je pri izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina. Sitagliptin nije bio karcinogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre posljedica hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da su bezbjednosne granice visoke (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se neoplazije ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali prije i u toku parenja nijesu primijećeni uticaji na plodnost u vezi sa primjenom lijeka.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji prenatalnog/postnatalnog razvoja sprovedenoj na

pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu učestalost prenatalnih malformacija rebara povezanih sa primjenom lijeka (nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi. Toksičnost za majku uočena je kod ženki kunića pri 29 puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica bezbjednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mlijeko ženki pacova (odnos mlijeko/plazma: 4:1).

Metformin

Pretklinički podaci o bezbjednosti metformina zasnovani na konvencionalnim studijama bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni ovog lijeka kod ljudi.

Jezgro tablete

Povidon

Celuloza, mikrokristalna

Manitol

Natrijum laurilsulfat

Magnezijum stearat

Film tablete

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Talk

Propilen glikol

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

OPA/Al/PVC//Alu blister: 2 godine

PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu blister: 3 godine

OPA/Al/PVC//Alu blister:

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu blister:

Lijek čuvajte na temperaturi do 30ºC.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

Lijek Maymetsi je dostupan u pakovanjima sa:

• 56 (4x14) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji, kalendarsko pakovanje
• 56 (4x14) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji.
• 60 (6×10) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Maymetsi sadrži dva različita lijeka pod nazivom metformin i sitagliptin.

• sitagliptin pripada grupi ljekova po imenu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil peptidaze-4)
• metformin pripada grupi ljekova po imenu bigvanidi.

Oni zajedničkim dejstvom kontrolišu koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa oblikom šećerne bolesti koja se zove „dijabetes melitus tip 2“. Ovaj lijek pomaže u povećanju koncentracije insulina koji se stvara poslije jela i snižava količinu šećera koju stvara Vaše tijelo.

Ovaj lijek Vam uz dijetu i fizičku aktivnost pomaže da snizite koncentraciju šećera u krvi. Ovaj lijek se može koristiti sam ili sa nekim drugim ljekovima u terapiji šećerne bolesti (insulin, sulfonilurea ili glitazoni).

Šta je dijabetes melitus tip 2?

Dijabetes melitus tip 2 predstavlja stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno insulina, a insulin koji je proizveden ne djeluje kako bi trebalo. Vaše tijelo takođe može da proizvodi i previše šećera. Kada se to desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ako ovo stanje traje duže, može doći do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su oboljenje srca, oboljenje bubrega, sljepilo ili amputacija.

Lijek Maymetsi ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ako imate jako smanjenu funkciju bubrega
• ako imate nekontrolisani dijabetes, sa, na primjer, teškom hiperglikemijom (visoka koncentracija glukoze u krvi), mučninom, povraćanjem, prolivom, brzim gubitkom tjelesne mase, laktoacidozom (vidjeti u nastavku teksta „Rizik od laktoacidoze“) ili ketoacidozom. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance pod nazivom „ketonska tijela“ akumuliraju u krvi i koje može dovesti do dijabetesnog pretkomatoznog stanja. Simptomi uključuju bol u stomaku, brzo i duboko disanje, pospanost ili neobičan voćni miris daha.
• ako imate tešku infekciju ili ako ste dehidrirali
• ako treba da idete na snimanje rendgenom, pri čemu treba da Vam ubrizgaju kontrastno sredstvo. Moraćete da prestanete da uzimate lijek Maymetsi za vrijeme snimanja i 2 ili nekoliko dana poslije, što će Vam reći ljekar zavisno od toga kako Vam rade bubrezi
• ako ste nedavno imali srčani udar ili ako imate ozbiljne probleme sa cirkulacijom, kao što su „šok“ ili oteženo disanje
• ako imate problema sa jetrom
• ako pretjerano pijete alkohol (bilo svakog dana bilo povremeno)
• ako dojite

Nemojte uzimati lijek Maymetsi ako se nešto od navedenog odnosi na Vas i razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima na koje možete da kontrolišete šećernu bolest. Ukoliko nijeste sigurni, porazgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Maymetsi.

Upozorenja i mjere opreza:

Slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) zabilježeni su kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina (lijek Maymetsi) (vidjeti dio 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid.

Vaš ljekar može zahtijevati da prestanete sa uzimanjem lijeka Maymetsi.

Rizik od laktoacidoze

Lijek Maymetsi može izazvati veoma rijetko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se naziva laktoacidoza, naročito ako Vaši bubrezi ne funkcionišu pravilno. Rizik od razvoja laktoacidoze je takođe povećan sa nekontrolisanim dijabetesom, ozbiljnim infekcijama, produženim gladovanjem ili konzumiranjem alkohola, dehidratacijom (dodatne informacije vidjeti u nastavku teksta), problemima sa jetrom i bilo kojim medicinskim stanjem u kojem dio tijela ima smanjeno snabdijevanje kiseonikom (kao što je teška akutna bolest srca).

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Maymetsi na kratko vrijeme ukoliko imate stanje koje može biti povezano sa dehidratacijom (značajan gubitak tečnosti organizma), kao što je teško povraćanje, proliv, groznica, izlaganje toploti ili ukoliko pijete manje tečnosti nego što je normalno. Razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Maymetsi i odmah kontaktirajte ljekara ili najbližu bolnicu ukoliko osjetite neke od simptoma laktoacidoze, s obzirom na to da ovo stanje može dovesti do kome.

Simptomi lakotoacidoze uključuju:

• povraćanje
• bol u stomaku (abdominalni bol)
• grčeve u mišićima
• opštu slabost sa izraženim osjećajem umora
• otežano disanje
• smanjenu tjelesnu temperaturu i usporene otkucaje srca

Laktoacidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Maymetsi:

• ako imate ili ste imali oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis).
• ako imate ili ste imali kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masnoća) u krvi. Ova medicinska stanja mogu povećati šanse da dobijete pankreatitis (vidjeti dio 4).
• ako imate dijabetes tip 1. On se ponekad naziva insulin-zavisni dijabetes.
• ako imate ili ste imali alergijske reakcije na metformin, sitagliptin ili lijek Maymetsi (vidjeti dio 4).
• ako zajedno sa lijekom Maymetsi uzimate sulfonilureu ili insulin, ljekove protiv dijabetesa, budući da može doći do pojave niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemije). Vaš ljekar Vam stoga može smanjiti dozu sulfoniluree ili insulina.

Ukoliko bi trebalo da imate ozbiljnu hiruršku intervenciju, morate prestati da uzimate lijek Maymetsi, u toku i neko vrijeme nakon intervencije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prestanete da uzimate lijek i kada ponovo da počnete sa uzimanjem lijeka Maymetsi.

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Maymetsi.

Ljekar će Vam u toku terapije lijekom Maymetsi provjeravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili imate oštećenu funkciju bubrega.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne bi trebalo da koriste ovaj lijek. Ovaj lijek nije efikasan kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li je ovaj lijek bezbjedan i efikasan za primjenu kod djece mlađe od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Ukoliko je potrebno da u krvni sud primite injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod, na primjer u slučaju snimanja rendgenom ili skenerom, morate prestati sa uzimanjem lijeka Maymetsi prije ili za vrijeme primanja injekcije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ponovo da počnete terapiju lijekom Maymetsi.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Možda ćete morati češće da radite provjeru koncentracije glukoze u krvi i provjeru funkcije bubrega ili će možda biti potrebno da Vaš ljekar prilagodi dozu lijeka Maymetsi. Od posebnog značaja je spomenuti sljedeće ljekove:

• ljekovi (koji se uzimaju na usta, udisanjem ili putem injekcija) koji se koriste za liječenje zapaljenske bolesti, poput astme ili artritisa (kortikosteroidi)
• ljekovi koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici)
• ljekovi koji se koriste za terapiju bola i zapaljenja (NSAIL i inhibitori COX-2, kao što su ibuprofen i celekoksib)
• određeni ljekovi za terapiju visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II)
• specifični ljekovi za liječenje bronhijalne astme (β-simpatomimetici)
• kontrastna sredstva na bazi joda ili ljekovi koji sadrže alkohol
• određeni ljekovi koji se koriste za liječenje problema sa želucem, kao što je cimetidin
• ranolazin, lijek koji se koristi za liječenje angine
• dolutegravir, lijek koji se koristi za liječenje HIV infekcije
• vandetanib, lijek koji se koristi za liječenje specifičnog karcinoma štitaste žlijezde (medularni karcinom štitaste žlijezde)
• digoksin (za liječenje nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema). Možda će biti neophodno provjeriti koncentraciju digoksina u krvi ukoliko ga uzimate sa lijekom Maymetsi.

Uzimanje lijeka Maymetsi sa hranom ili pićem

Izbjegavajte prekomjeran unos alkohola za vrijeme terapije lijekom Maymetsi, jer to može povećati rizik od laktoacidoze (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek Maymetsi se ne smije uzimati u toku trudnoće ili ukoliko dojite. Vidjeti dio 2 „Lijek Maymetsi ne smijete koristiti”.

Uticaj lijeka Maymetsi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, pri uzimanju sitagliptina, prijavljeni su vrtoglavica i pospanost, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju derivati sulfoniluree ili sa insulinom može dovesti do hipoglikemije, koja može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama ili prilikom rada bez sigurnog oslonca.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Maymetsi

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Uzmite jednu tabletu:
• dva puta dnevno oralno (kroz usta)
• tokom obroka da bi se smanjila mogućnost pojave želudačnih problema.
• Vaš ljekar će možda morati da Vam poveća dozu lijeka da bi se kontrolisao nivo šećera u krvi.
• Ukoliko imate oštećenu funkciju bubrega, Vaš ljekar može da Vam smanji dozu.

U toku terapije ovim lijekom treba da nastavite dijetu koju Vam je preporučio ljekar i vodite računa da Vam unos ugljenih hidrata bude jednako raspoređen u toku dana.

Ovaj lijek sam vjerovatno neće izazvati neuobičajeno nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemiju). Nizak nivo šećera u krvi se može javiti kada se ovaj lijek uzima sa lijekom na bazi sulfoniluree ili insulinom, pa ljekar može da Vam smanji dozu sulfoniluree ili insulina.

Ako ste uzeli više lijeka Maymetsi nego što je trebalo

Ako uzmete više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite ljekaru. Idite u bolnicu ako imate simptome laktoacidoze, kao što su osjećaj hladnoće ili nelagodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, neobjašnjiv gubitak tjelesne mase, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Maymetsi

Ako propustite dozu, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko se sjetite tek kada bude vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i vratite se na redovan raspored uzimanja lijeka.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Maymetsi

Uzimajte ovaj lijek sve dok Vam ga ljekar propisuje da biste i dalje mogli da kontrolišete nivo šećera u krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što se prvo posavjetujete sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate lijek Maymetsi, ponovo može da Vam se poveća koncentracija šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Maymetsi može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE sa uzimanjem lijeka Maymetsi i odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• jak i uporan bol u stomaku (predio želuca), koji može da se proširi na leđa, sa mučninom ili bez mučnine i povraćanja, zato što ovo mogu biti znaci zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Lijek Maymetsi može izazvati veoma rijetko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek), ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktoacidoza (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“). Ukoliko se ono pojavi, morate prestati da uzimate lijek Maymetsi i odmah kontaktirati ljekara ili najbližu bolnicu, s obzirom na to da laktoacidoza može dovesti do kome.

Prekinite sa uzimanjem ovog lijeka i odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (nepoznata učestalost), uključujući osip, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla, koje može da uzrokuje otežano disanje ili gutanje. Ljekar može da Vam propiše lijek za liječenje ove alergijske reakcije, kao i neki drugi lijek za liječenje šećerne bolesti.

Kod nekih pacijenata koji su uzimali metformin pojavile su se sljedeće neželjene reakcije nakon uvođenja terapije sitagliptinom:

Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje;

Povremene (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): bol u stomaku, proliv, zatvor, pospanost.

Kod nekih pacijenata, prilikom započinjanja istovremene terapije metforminom i sitagliptinom, pojavili su se proliv, mučnina, nadutost, zatvor, bol u stomaku ili povraćanje (učestalost je česta).

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa nekim preparatom sulfoniluree, poput glimepirida, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi;

Česte: zatvor.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa pioglitazonom, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Česte: oticanje šaka ili nogu.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa insulinom, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Veoma česte: niska koncentracija šećera u krvi;

Povremene: suva usta, glavobolja.

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su kod nekih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kada su uzimali sitagliptin sam (jedan od ljekova koji je sastojak lijeka Maymetsi) ili tokom upotrebe nakon stavljanja lijeka u promet kada su uzimali kombinaciju metformin/sitagliptin ili samo sitagliptin ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa:

Česte: niska koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija gornjeg respiratornog trakta, zapušen nos ili curenje iz nosa i bolno grlo, osteoartritis, bolovi u rukama ili nogama;

Povremene: vrtoglavica, zatvor, svrab;

Rijetke: smanjen broj krvnih pločica;

Nepoznata učestalost: problemi sa bubrezima (koji ponekad zahtijevaju dijalizu), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (vrsta plikova na koži).

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije tokom uzimanja samog metformina:

Veoma česte: mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku i gubitak apetita. Ovi simptomi mogu da se pojave kada počnete da uzimate metformin i obično nestaju s vremenom;

Česte: metalni ukus, snižene ili niske vrijednosti vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati izraziti umor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnjenje i bockanje (parestezija) ili blijedu ili žutu prebojenost kože). Vaš ljekar može zatražiti da obavite neke pretrage kako bi otkrio uzrok Vaših simptoma jer neki od njih takođe mogu biti uzrokovani dijabetesom ili drugim nepovezanim zdravstvenim problemima;

Veoma rijetke: hepatitis (problemi sa jetrom), koprivnjača, crvenilo kože (osip) ili svrab.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

OPA/Al/PVC//Alu blister:

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu blister:

Lijek čuvajte na temperaturi do 30ºC.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Maymetsi

Aktivne supstance su metformin hidrohlorid i sitagliptin.

Svaka film tableta sadrži 850 mg metformin hidrohlorida i 50 mg sitagliptina.

Svaka film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida i 50 mg sitagliptina.

Pomoćne supstance su: povidon, celuloza, mikrokristalna, manitol, natrijum laurilsulfat, magnezijum stearat u jezgru tablete i hipromeloza, titan dioksid (E171), talk, propilen glikol i gvožđe oksid, crveni (E172) u filmu tablete. Vidjeti odjeljak 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Maymetsi”.

Kako izgleda lijek Maymetsi i sadržaj pakovanja

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, film tablete: ružičaste, ovalne, bikonveksne, film tablete sa oznakom C4 na jednoj strani tablete (približne dimenzije: 20 x 11 mm).

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, film tablete: tamno roze, ovalne, bikonveksne, film tablete sa oznakom C3 na jednoj strani tabelete (približne dimenzije: 21 x 11 mm).

Lijek Maymetsi je dostupan u pakovanjima sa:

• 56 (4x14) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji, kalendarsko pakovanje
• 56 (4x14) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji.
• 60 (6×10) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D „KRKA, d.d., Novo mesto“- predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, blister, 56 film tableta: 2030/22/2571 – 3558 od 11.10.2022. godine

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta: 2030/22/2574 – 3559 od 11.10.2022. godine

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, blister, 56 film tableta: 2030/22/2575 – 3560 od 11.10.2022. godine

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta: 2030/22/2577 – 3561 od 11.10.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine