DOLISTA DUO 1000mg + 50mg film tableta

Lijek je namijenjen za odrasle pacijente sa dijabetesom melitus tip 2.

Lijek Dolista Duo je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji, ili kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.

Lijek Dolista Duo je indikovan u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree (kao trostruka kombinovana terapija), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina i derivata sulfoniluree.

Lijek Dolista Duo je indikovan i u trostrukoj kombinovanoj terapiji sa agonistima γ receptora aktiviranih peroksiznim proliferatorom (PPARγ) (na primjer: tiazolidindion) kao dodatak dijeti i vježbanju kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.

Lijek Dolista Duo je, takođe, indikovan kao dopuna terapiji insulinom (tj. trostruka kombinovana terapija) u cilju poboljšanja kontrole glikemije i kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kada stabilna doza samo insulina i metformina ne dovodi do adekvatne kontrole glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Dolista Duo treba individualno odrediti na osnovu postojeće terapije, efikasnosti i podnošljivosti, pri čemu se ne smije prekoračiti maksimalna preporučena dnevna doza od 100 mg sitagliptina.

Odrasli sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min)

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji

Kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri monoterapiji metforminom uobičajena početna doza lijeka Dolista Duo treba da obezbijedi sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza metformina koja se već uzima.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina

Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina, lijek Dolista Duo treba započeti u dozi koja je ista kao doza sitagliptina i metformina koju pacijent već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i derivatima sulfoniluree

Dozom lijeka Dolista Duo treba obezbjediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja odgovara dozi koja se već uzima. Kada se lijek Dolista Duo koristi u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, može se ukazati potreba za smanjenjem doze derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (pogledati dio 4.4).

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji i sa maksimalnom podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste

Dozom lijeka Dolista Duo treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji insulinom i sa maksimalnom podnošljivom dozom metformina

Dozom lijeka Dolista Duo treba obezbjediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se već uzima. Pri upotrebi lijeka Dolista Duo u kombinaciji sa insulinom, može biti potrebno smanjenje doze insulina kako bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije (pogledati dio 4.4).

Lijek Dolista Duo se zbog različitih doziranja metformina proizvodi u jačini od 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin-hidrohlorida ili 50 mg sitagliptina i 1000 mg metformin-hidrohlorida.

Svi pacijenti treba da nastave dijetu uz adekvatno raspoređeno uzimanje ugljenih hidrata u toku dana.

Specijalne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60ml/min). Treba procijeniti GFR prije početka terapije sa ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje poslije toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije bubrežnog oštećenja i kod starijih osoba, bubrežnu funkciju treba procjenjivati češće npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalno preporučenu dnevnu dozu metformina treba najbolje podijeliti u 2-3 dnevne doze. Faktore koji mogu uticati na povećanje rizika od nastanka laktoacidoze (pogledati dio 4.4) treba razmotriti prije razmatranja početka terapije metforminom kod pacijenata sa GFR < 60 ml/min.

Ukoliko adekvatna doza lijeka Dolista Duo nije dostupna, treba primijeniti pojedinačne monokomponente umjesto fiksne kombinacije lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Dolista Duo se ne smije koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Pošto se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, lijek Dolista Duo treba koristiti sa oprezom što su pacijenti stariji. Potrebno je praćenje funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji laktoacidoze koja se dovodi u vezu sa metforminom, naročito kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Lijek Dolista Duo ne treba koristiti kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci su navedeni u djelovima 4.8, 5.1. i 5.2. Primjena fiksne kombinacije metformina i sitagliptina nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primjene

Lijek Dolista Duo treba uzimati dva puta dnevno u toku obroka kako bi se smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa metforminom.

Lijek Dolista Duo je kontraindikovan kod pacijenata:

- sa preosjetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1

(vidjeti djelove 4.4 i 4.8);

- sa bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza, dijabetična ketoacidoza);

- sa dijabetičkom prekomom;

- sa teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min) (pogledati dio 4.4);

- sa akutnim stanjima koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:

- dehidratacija,

- teška infekcija,

- šok,

- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (pogledati dio 4.4);

- sa akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva kao što su:

- zastoj srca ili pluća,

- skoriji infarkt miokarda,

- šok;

- sa oštećenjem funkcije jetre;

- sa akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;

- tokom dojenja.

Generalno

Lijek Dolista Duo ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne smije se koristiti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa povećanim rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba da budu informisani o simptomu karakterističnom za akutni pankreatitis, a to je: perzistentan, jak abdominalni bol. U prijavljenim slučajevima primijećeno je povlačenje simptoma pankreatitisa nakon obustavljanja terapije sitagliptinom (sa ili bez suportivne terapije), ali su veoma rijetko prijavljeni i slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti sa daljom primjenom lijeka Dolista Duo i drugih potencijalno suspektnih ljekova. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, terapija lijekom Dolista Duo se ne smije ponovo uvesti. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Laktoacidoza

Laktoacidoza predstavlja rijetku ali ozbiljnu metaboličku komplikaciju, koja se najčešče javlja pri akutnom pogoršanju bubrežne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Do akumulacije metformina dolazi pri akutnom pogoršanju bubrežne funkcije i time se povećava rizik od nastanka laktoacidoze.

U slučaju dehidracije (obilno povraćanje, dijareja, febrilno stanje ili smanjen unos tečnosti), treba privremeno obustaviti primjenu metformina i kontaktirati stručno medicinsko osoblje.

Ljekove koji mogu akutno da oštete bubrežnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici ili NSAIL) treba početi pažljivo primjenjivati kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za nastanak laktoacidoze su pretjerano unošenje alkohola, insuficijencija jetre, loše kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koje stanje udruženo sa hipoksijom, kao i istovremena primjena ljekova koji mogu izazvati laktoacidozu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Pacijente i/ili osobe koje pružaju njegu treba informisati o riziku od nastanka laktoacidoze. Laktoacidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, abdominalnim bolom, mišićnim grčevima, astenijom i hipotermijom koja je praćena komom. U slučaju suspektnih simptoma, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i zatraži hitnu medicinsku pomoć. Laboratorijske analize su smanjen pH krvi (< 7,35), povećani nivoi laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan tzv ʺanjonski gapʺ i odnos laktata/piruvata.

Funkcija bubrega

Vrijednosti GFR treba procijeniti prije početka terapije i periodično kasnije (pogledati dio 4.2). Lijek Dolista Duo je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je GFR < 30 ml/min i sa njegovom primjenom treba privremeno prestati tokom stanja koja potencijalno mogu da promjene bubrežnu funkciju (pogledati dio 4.3).

Hipoglikemija

Pacijenti koji dobijaju lijek Dolista Duo u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Zbog toga, može biti potrebno smanjenje doze derivata sulfoniluree ili insulina.

Reakcije preosjetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile poslije prve doze. Ukoliko se sumnja na reakciju preosjetljivosti, uzimanje lijeka Dolista Duo bi trebalo prekinuti, trebalo bi izvršiti procjenu drugih potencijalnih uzroka ove reakcije i trebalo bi uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (pogledati dio 4.8).

Bulozni pemfigoid

Postoje post-marketinški izvještaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju DPP-4 inhibitore uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid treba prekinuti sa uzimanjem lijeka Dolista Duo.

Hirurška intervencija

Terapiju lijekom Dolista Duo treba prekinuti prije hirurške intervencije uz opštu, spinalnu ili epiduralnu anesteziju. Terapiju lijekom Dolista Duo obično ne bi trebalo nastavljati prije isteka 48 sati nakon intervencije ili nastavka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je normalna.

Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda

Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti do pojave nefropatije, koja ima kao posljedicu akumulaciju metformina i povećan rizik od laktoacidoze. Sa primjenom lijeka Dolista Duo treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i ne uvoditi ponovo lijek prije isteka 48 sati od pregleda, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je normalna (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim dijabetesom tip 2

Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan lijekom Dolista Duo i kod kojeg su se razvile atipične laboratorijske vrijednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno definisana bolest) treba odmah izvršiti evaluaciju radi otkrivanja znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena treba da obuhvati serumske elektrolite i ketone, šećer u krvi i, ukoliko je indikovano, pH vrijednost krvi, nivoe laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju lijekom Dolista Duo i uvesti druge odgovarajuće korektivne mjere.

Nedostatak vitamina B12

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamin B12 se povećava sa povećanjem doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što su postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok se lijek dobro podnosi ili dok nije kontraindikovana kao i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Dolista Duo, 850 mg+50 mg, film tablete sadrži 27,6 g natrijuma u jednoj tableti, što odgovara 1,38% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu

Lijek Dolista Duo, 1000 mg+50 mg, film tablete sadrži 32.5 g natrijuma u jednoj tableti, što odgovara 1,63% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu

Istovremena primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmjenila farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcije lijeka sa kombinacijom sitagliptin/metformin; međutim, takva ispitivanja su vršena sa pojedinačnim aktivnim supstancama, sa sitagliptinom i metforminom.

Kombinacije čija se primjena ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je udružena sa povećanim rizikom od nastanka laktoacidoze, posebno u slučajevima gladovanja, malnutricije ili insuficijencije jetre.

Jodna kontrastna sredstva

Sa primjenom lijeka Dolista Duo treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i ne uvoditi ponovo lijek prije isteka 48 sati od pregleda, i tek nakon što se ponovo procjeni funkcija bubrega i konstatuje se da je normalna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza pri istovremenoj primjeni

Neki ljekovi mogu negativno da utiču na bubrežnu funkciju, što može povećati rizik od laktoacidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklo-oksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, posebno diuretike Henle-ove petlje. Kada se započinje terapija ovim ljekovima ili se oni primjenjuju u kombinaciji sa metforminom, neophodan je strogi nadzor bubrežne funkcije.

Istovremena primjena ljekova koji interferiraju sa zajedničkim bubrežnim tubularnim transportnim sistemima uključenim u proces renalne eliminacije metformina (npr. organski transporteri katjona-2 [engl. organic cationic transporter-2, OCT2]/inhibitori ekstruzije više ljekova i toksina [engl. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) mogu povećati sistemsku izloženost metforminu i mogu povećati rizik za nastanak laktoacidoze. Treba razmotriti korist i rizik od istovremene primjene. Pažljivo praćenje kontrole glikemije, prilagođavanje doze u okvirima preporučenog doziranja i promjenu anti-dijabetske terapije treba razmotriti kada se ovi ljekovi istovremeno primjenjuju.

Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima), beta-2-agonisti i diuretici imaju unutrašnje hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenta treba informisati i treba češće vršiti kontrolu šećera u krvi, naročito na početku terapije tim ljekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba korigovati u toku terapije drugim lijekom i pri njegovom ukidanju.

ACE inhibitori mogu sniziti nivo glukoze u krvi. Ukoliko je neophodno, u toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju treba prilagoditi dozu antihiperglikemijskog lijeka.

Uticaj drugih ljekova na sitagliptin

In vitro i klinički podaci navedeni u daljem tekstu navode na zaključak da je mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni drugih ljekova.

Studije in vitro su pokazale da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam, uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teške renalne insuficijencije ili poslednjeg stadijuma renalne bolesti (eng. end-stage renal disease - ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmijjene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom ili ESRD. Procjena dejstva snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju renalne insuficijencije nije izvršena u kliničkom ispitivanju.

In vitro studije prenosa lijeka pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3). Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije procjenjivana in vivo.

Ciklosporin

Urađena je studija u cilju procjene dejstva ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primjena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg povećava PIK sitagliptina za oko 29% i Cmax sitagliptina za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu od kliničkog značaja. Renalni klirens sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.

Uticaj sitagliptina na druge ljekove

Digoksin

Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se prosječno povećao za 11%, a Cmax za 18%. Ne preporučuje se korekcija doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i digoksin, treba pratiti pacijente koji su izloženi riziku od toksičnosti digoksina.

Podaci dobijeni in vitro navode na zaključak da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije značajno izmjenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterom (OCT). Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi i može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Plodnost

Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju na to da sitagliptin utiče na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci na ljudima nijesu dostupni.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza sitagliptina (pogledati dio 5.3).

Ograničeni podaci navode na zaključak da se metformin kod trudnica ne dovodi u vezu sa povećanim rizikom od kongenitalnih deformacija. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tokom trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja (pogledati dio 5.3).

Lijek Dolista Duo ne treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti terapiju lijekom Dolista Duo i što prije preći na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci lijeka Dolista Duo nijesu vršena na životinjama u periodu laktacije. U studijama sprovedenim sa pojedinačnim aktivnim supstancama, pokazano je da se i sitagliptin i metformin izlučuju u mlijeku pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u humanom mlijeku. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humanom mlijeku. Lijek Dolista Duo se, stoga, ne smije koristiti kod žena koje doje (pogledati dio 4.3).

Lijek Dolista Duo nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su kod sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost.

Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se lijek Dolista Duo koristi u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili sa insulinom.

Sažetak profila bezbjednosti

Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja kombinacije metformin/sitagliptin, ali je utvrđena bioekvivalencija kombinacije metformin/sitagliptin u jednoj tableti i istovremeno primijenjenih sitagliptina i metformina u odvojenim tabletama (pogledati dio 5.2). Prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Prijavljena je hipoglikemija kada je lijek primjenjivan zajedno sa derivatima sulfoniluree (13,8%) i insulinom (10,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Metformin i sitagliptin

Neželjena dejstva su navedena u nastavku na osnovu preporučene terminologije MedDRA, prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti (Tabela 1).

Učestalosti se definišu kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Pojedinačne doze do 800 mg sitagliptina primjenjivane su u toku kontrolisanih kliničkih ispitivanja zdravih ispitanika. U jednoj studiji su primjećena minimalna povećanja QTc, za koja se smatra da nijesu klinički relevantna, kod doze od 800 mg sitagliptina. Nema iskustva sa dozama preko 800 mg u kliničkim studijama. U ispitivanjima više doza (faza 1), nijesu primijećene dozno-zavisna neželjena dejstva sitagliptina pri primjeni doza do 600 mg/dan tokom najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.

Visoke doze metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora se liječiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i metformina jeste hemodijaliza.

U kliničkim studijama, oko 13,5% doze je odstranjeno u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize. Može se razmotriti produžena dijaliza ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može odstraniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene pomoćne mjere, odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastrointestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi pomoćnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primjenu.

ATC kod: A10BD07

Lijek Dolista Duo je kombinacija dva antihiperglikemika sa komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptin-fosfat, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metformin-hidrohlorid, lijek iz klase bigvanida.

Metformin

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. On ne stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:

- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize;

- u mišićima, umjerenim povećavanjem osjetljivosti na insulin, poboljšanjem perifernog preuzimanja i

korišćenja glukoze;

- odlaganjem resorpcije glukoze u crijevima.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metformin kod ljudi ima povoljan uticaj na metabolizam masti, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju. To je pokazano u terapijskim dozama u kontrolisanim srednjeročnim ili dugoročnim kliničkim studijama: metformin smanjuje nivo ukupnog holesterola, LDLc i triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tip 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspjeha dijete kao monoterapije pokazala je:

- značajno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1.000 pacijent godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent godina), (p=0,0023), i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 pacijent godina), (p=0,034);

- značajno smanjenje apsolutnog rizika smrtnosti uzrokovane dijabetesom: metformin (7,5 događaja/1000 godina po pacijentu, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent godina, (p=0,017);

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin 13,5 događaja/1000 godina po pacijentu u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti 20,6 događaja/1000 pacijent godina, (p=0,011) i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju 18,9 događaja/1000 pacijent godina, (p=0,021);

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent godina, samo dijeta 18 događaja/1000 pacijent godina (p=0,01).

Sitagliptin

Mehanizam dejstva

Sitagliptin predstavlja oralno aktivan, snažan i vrlo selektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji pojačavaju djelovanje inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4, sitagliptin povećava nivo dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagon sličnog peptida 1 (eng. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (eng. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 smanjuje i izlučivanje glukagona iz alfa ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je koncentracija glukoze u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne sprečava se izlučivanje glukagona. Sitagliptin je snažan i vrlo selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina, derivata sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista receptora gama aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARγ), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnoj studiji na zdravim osobama, sam sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnih granica. Istovremena primjena sitagliptina i metformina je pokazala zbirni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, a ne metformin, je povećao koncentracije aktivnog GIP.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Uopšte, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c) i glukoze pri gladovanju i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze pri gladovanju u plazmi (eng. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3. nedjelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja tjelesne mase uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno je poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i model procjenjivanja homeostaze β (eng. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA- β), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih vrijednosti osjetljivosti beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu na placebo u 24-nedjeljnoj placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena početnih vrijednosti tjelesne mase kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata liječenih placebom. U ovoj studiji je prijavljena slična incidence hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom i kod pacijenata liječenih placebom.

Sitagliptin od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) omogućio je znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju tim ljekovima, u 24-nedjeljnoj placebo kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne terapije. Smanjenje tjelesne mase kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično kao i ono uočeno kod metformina kao monoterapije ili placeba; kod pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree

Dizajnirana je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom).

Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara.

Pacijenti liječeni sitagliptinom imali su umereno povećanje tjelesne mase (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom

Dizajnirana je 26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da procjeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kada se daje u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina kombinaciji pioglitazona i metformina dovelo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih lijekom sitagliptin u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije je takođe bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

Dizajnirana je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period od najmanje 10 nedelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji uzimaju "pre-mixed" insulin, srednja dnevna doza 70,9 U/dnevno, dok kod pacijenata koji uzimaju "non-pre-mixed" (srednje djelujući ili dugodjelujući insulin), srednja dnevna doza je bila 44.3 U/dnevno. Podaci dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali metformin prikazani su u tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu je bila slična u obje grupe.

Tabela 2: Rezultati HbA1c u placebo kontrolisanim studijama kombinovane terapije sitagliptinom i metforminom*

* Populacija svih liječenih pacijenata (analiza pacijenata analiza sa namjerom liječenja).

† Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske terapije i početnu vrijednost.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

% HbA1c (%) u nedjelji 24.

¶ HbA1c (%) u nedjelji 26.

§ Najmanji srednji kvadrati korigovani za upotrebu insulina pri Posjeti 1 ("pre-mixed" u odnosu na "non-pre-mixed" [srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin]), i početna vrijednost.

Dejstvo sitagliptina je bilo slično glipizidu u smanjivanju HbA1c (-0,7% srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti u 52. nedjelji, uz početni HbA1c od oko 7,5% u obije grupe) u 52-nedjeljnoj studiji kojom se vršilo upoređivanje efikasnosti i bezbjednosti dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka iz grupe derivata sulfonilureje) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su bili na monoterapiji metforminom. Srednja doza glipizida koja se koristila u grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti u grupi sa sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na znatno povećanje tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšani su odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina, a pogoršani su primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).

24-nedjeljno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključilo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glargin, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Kod pacijenata koji su uzimali metformin, početne vrijednosti HbA1c su bile 8,70%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargin na osnovu vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali metformin, u 24. nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom je bilo -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95% CI: -0,62, -0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 24,9% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 u odnosu na 19,8%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

TECOS studija je bila randomizovana studija na 14 671 pacijentu (ukupno analizirana populacija) sa HbA1c ≥ 6,5 do 8,0% i sa utvrđenom kardiovaskularnom bolešću koji su dobijali sitagliptin (7332 pacijenta) 100 mg na dan (ili 50 mg na dan ukoliko je na početku eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339 pacijenata) zajedno sa uobičajenim tretmanom, ciljajući regionalne standarde za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Pacijenti sa eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 nijesu bili uključivani u studiju. Ispitivana populacija je uključivala 2004 pacijenta ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procijenjena prosječna (SD) razlika vrijednosti HbA1c između grupa na sitagliptinu i placebo je bila 0,29% (0.01), 95% CI (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja je bio kombinovan od prve pojave sljedećih događaja: smrt od kardiovaskularnog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametri praćenja su uključivali prvu pojavu: smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara; prvu pojavu neke individualne komponente primarnih kombinovanih parametara praćenja, mortalitet svih uzroka, i bolnički prijem zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Poslije medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin, dodat uobičajenom tretmanu, nije povećao rizik od velikih kardiovaskularnih događaja ili rizika od hospitalizacije od srčane insuficijencije u odnosu na primjenu uobičajenog tretmana bez sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 (Tabela 3).

Tabela 3: Vrijednosti kombinovanih kardiovaskularnih ishoda i ključni sekundarni ishodi

* Incidenca na 100 pacijent-godina je izračunata kao 100 x (ukupan broj pacijenata sa ≥ 1 događajem tokom izabranog perioda izloženosti prema ukupnom praćenju pacijent-godina).

† Zasnovano na Cox modelu stratifikovanom prema regionu. Za kombinovane parametre praćenja, p-vrijednosti odgovaraju testu ne-inferiornosti koji treba da pokaže da je odnos rizika manji od 1,3. Za sve druge parametre praćenjua, p-vrijednosti odgovaraju testu razlika prema odnosu rizika.

‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije je bila usaglašena sa anamnestičkim podacima o srčanoj insuficijenciji na početku.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odustala od dostavljanja rezultata studija referentnog lijeka koji sadrži kombinaciju metformin/sitagliptin u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (pogledati dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).

Bezbjednost i efikasnost dodavanja sitagliptina, kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina, sa dijabetesom tipa 2 i neadekvatnom kontrolom glikemije, na terapiji metforminom sa ili bez insulina, procjenjena je u dvije studije tokom 54 nedjelje. Vršeno je upoređivanje dodavanja sitagliptina (primijenjenog kao sitagliptin u kombinaciji sa metforminom ili kao sitagliptin u kombinaciji sa metforminom sa produženim oslobađanjem (XR)) sa dodavanjem placeba metforminu ili metforminu sa produženim oslobađanjem.

Dok je superiornost smanjenja HbA1c prikazana za sitagliptin u kombinaciji sa metforminom / sitagliptin u kombinaciji sa metforminom XR, u odnosu na metformin u 20. nedjelji, u objedinjenoj analizi ove dvije studije, rezultati pojedinačnih studija nijesu bili dosljedni. Štaviše, nije primijećena veća efikasnost za sitagliptin u kombinaciji sa metforminom / sitagliptin u kombinaciji sa metforminom XR u poređenju sa metforminom u 54. nedjelji. Zbog toga, lijek Dolista Duo ne bi trebalo primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina, zbog nedovoljne efikasnosti (za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji pogledati dio 4.2).

Kombinacija metformin/sitagliptin

Studija bioekvivalencije sprovedena kod zdravih ispitanika je pokazala da je kombinacija metformin/sitagliptin u jednoj tableti bioekvivalentna istovremeno primijenjenim sitagliptinu i metforminu u odvojenim tabletama.

U nastavku su navedene farmakokinetičke osobine pojedinačno primijenjenih aktivnih supstanci metformin i sitagliptin.

Metformin

Resorpcija

Tmax se dostiže 2,5 h nakon oralne doze metformina. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Neresorbovan dio nakon oralne doze koja se nadoknadila u fecesu iznosio je 20-30%.

Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna. Ravnotežne koncentracije u plazmi dostižu se za 24-48 h kod uobičajenih doza metformina i rasporeda doza i obično iznose manje od 1 mikrogram/ml. Maksimalan nivo metformina u plazmi (Cmax) u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije prelazio 5 mikrograma/ml čak ni kod maksimalnih doza.

Hrana umanjuje stopu resorpcije metformina i neznatno je odlaže. Nakon primjene doze od 850 mg primijećena je maksimalna koncentracija u plazmi manja za 40%, smanjenje PIK za 25% i produženo vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Nije poznat klinički značaj ovog smanjenja.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je niža od maksimalne vrijednosti u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Eritrociti najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji Vd bio je u rasponu od 63 do 276l.

Metabolizam

Metformin se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku. Kod ljudi nijesu otkriveni metaboliti.

Eliminacija

Klirens metformina preko bubrega iznosi > 400 ml/min, što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Prividno krajnje poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko 6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se klirens preko bubrega proporcionalno klirensu kreatinina, pa se produžava poluvrijeme eliminacije što dovodi do povišenih nivoa metformina u plazmi.

Sitagliptin

Resorpcija

Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod zdravih ispitanika, uz maksymalne koncentracije u plazmi (srednje Tmax) koje su se javljale od 1 do 4 sata nakon doze, srednja vrijednost PIK sitagliptina u plazmi iznosila je 8,53 mikroM· hr, Cmax je iznosila 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK sitagliptina u plazmi se povećavao proporcionalno dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod Cmax i C24hr (Cmax se povećala više nego proporcionalno dozi, a C24hr se povećala manje nego proporcionalno dozi).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon primjene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih ispitanika iznosila je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine plazme je mali (38%).

Metabolizam

Sitagliptin se primarno eliminiše preko urina u neizmijenjenom obliku, a metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku.

Oko 16% radioaktivnosti se izlučivalo u obliku metabolita sitagliptina nakon oralne doze [14C] sitagliptina.

Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8.

Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Oko 100% primijenjene radioaktivnosti se izlučivalo preko fecesa (13%) ili urina (87%) u periodu od jedne nedjelje nakon primjene oralne doze [14C] sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno krajnje poluvrijeme eliminacije (t1/2) nakon oralne doze sitagliptina od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek primjenom više doza. Renalni klirens je iznosio oko 350 ml/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem renalne ekskrecije i obuhvata aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji može biti uključen u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je i supstrat p-glikoproteina, koji takođe može biti uključen u posredovanje renalne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio renalni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 μM) ili p glikoproteinom (do 250 μM) posredovani transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. Sitagiliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentracije digoksina što je ukazivalo da sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Karakteristike kod pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju procene farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa varijabilnim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabeteson tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) bili su procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima, PIK sitagliptina u plazmi je bio povećan za oko 1,2 puta i 1,6 puta kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min), redom. S obzirom da ova povećanja nijesu klinički relevantna, prilagođavanja doze kod ovih pacijenata nijesu neophodna.

Vrijednosti PIK sitagliptina u plazmi su bile povećane oko 2 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i oko 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Sitagliptin je bio uklonjen u umjerenom obimu putem hemodijalize (13,5% tokom 3 do 4-časovne hemodijalize koja započinje 4 sata poslije doziranja).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor ≤ 9) nije potrebna korekcija doze sitagliptina. Nema kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da teška insuficijencija jetre utiče na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenti

Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po podacima iz populacione farmakokinetičke studije u fazi I i fazi II, životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika sitagliptina (pojedinačne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tipa 2. U ovoj populaciji, vrijednost PIK-a prilagođena dozi sitagliptina u plazmi je bila približno 18% manja u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom tipa 2, pri dozi od 100 mg. Studije sa sitagliptinom nijesu sprovođene kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale karakteristike pacijenata

Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa tjelesne mase (BMI). Sudeći po podacima iz studije sastava u fazi Ii podacima iz farmakokinetičke studije populacije u fazi I i fazi II, ove karakteristike nijesu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Nijesu sprovedene studije sa kombinacijom metformin/sitagliptin na životinjama.

Nije primijećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u 16-nedeljnim studijama na psima pri primjeni metformina ili kombinacije metformina i sitagliptina. NOEL u tim studijama je primijećen pri izloženosti sitagliptinu koja je bila oko 6 puta veća od izloženosti kod ljudi i pri izloženosti metforminu koja je bila oko 2,5 veća od izloženosti kod ljudi.

Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.

Metformin

Pretklinički podaci o metforminu ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Sitagliptin

Kod glodara je primjećena toksičnost za bubrege i jetru pri sistemskoj izloženosti 58 puta višoj od one kod ljudi, a otkriveno je da je izloženost bez efekta 19 puta viša od one kod ljudi. Kod pacova su primijećene abnormalnosti sekutića pri izloženosti 67 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14-nedjeljne studije na pacovima izloženost bez uticaja je bila 58 puta viša. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženosti oko 23 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti, kod pasa su primijećeni prolazni fizikalni znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana salivacija, povraćanje pjenastog bijelog sadržaja, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim toga, histološki je primijećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one kod ljudi. Nivo bez efekta kod ovog rezultata otkriven je pri izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina. Sitagliptin nije bio kancerogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre posljedica hroničkog djelovanja na jetru. Budući da su sigurnosne granice visoke (19 puta više od koncentracije bez efekta), ove neoplazije se ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali prije i u toku parenja nijesu primijećeni uticaji na plodnost povezani sa primjenom lijeka.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji prenatalnog/postnatalnog razvoja koja je sprovedena na pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu učestalost perinatalnih malformacija povezanih sa primjenom lijeka (nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi. Toksičnost za majku je uočena kod zečeva pri 29 puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica bezbjednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mlijeko ženki pacova (odnos mlijeko/plazma: 4:1).

Dolista Duo, 850 mg + 50 mg, film tableta

Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna

- povidon K29/32

- natrijum laurilsulfat

- magnezijum stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry QX Pink (321A640002) koji sadrži: makrogol (PEG) polivinil alkohol Graft kopolimer (E1209), talk (E553b), titan dioksid (E171), GMDCC, GMCC Type 1 mono/digliceridi, glicerol (E471), polivinil alkohol - djelimično hidrolizovani (E1203), gvožđe oksid, crveni (E 172).

Dolista Duo, 1000 mg + 50 mg, film tableta

Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna

- povidon K29/32

- natrijum laurilsulfat

- magnezijum stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry QX Brown (321A265038) koji sadrži: makrogol (PEG) polivinil alkohol Graft kopolimer (E1209), talk (E553b), titan dioksid (E 171), GMDCC, GMCC Type 1 mono/digliceridi, glicerol (E471), polivinil alkohol - djelimično hidrolizovani (E1203), gvožđe oksid, crni (E 172).

Nije primjenljivo.

24 mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC-Al blister (neprovidan) koji sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Dolista Duo sadrži dva različita aktivna sastojka pod nazivom metformin i sitagliptin.

• metformin spada u klasu ljekova po imenu bigvanidini
• sitagliptin spada u klasu ljekova po imenu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil-peptidaze-4).

Oni zajedničkim dejstvom kontrolišu nivo šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa oblikom dijabetesa koji se zove "dijabetes melitus tip 2". Ovaj lijek pomaže u poboljšanju nivoa insulina poslije jela i snižava količinu šećera koji stvara Vaše tijelo.

Ovaj lijek Vam uz dijetu i fizičku aktivnost pomaže da snizite šećer u krvi. Ovaj lijek se može koristiti sam ili sa nekim drugim ljekovima za dijabetes (insulin, derivati sulfoniluree ili glitazoni).

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 predstavlja stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno insulina i/ili insulin koji proizvede Vaše tijelo ne djeluje kako bi trebalo. Vaše tijelo može i da proizvodi previše šećera. Kada se to desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ako ovo stanje traje duže, može doći do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su oboljenje srca, oboljenje bubrega, sljepilo ili amputacija.

Lijek Dolista Duo ne smijete koristiti:

-ako ste alergični na sitagliptin ili metformin ili na neki od drugih sastojaka ovog lijeka (navedenih u

dijelu 6);

- ako imate ozbiljno oslabljenu funkciju bubrega;- ako imate nekontrolisani dijabetes, sa na primjer, teškom hiperglikemijom (velika koncentracija glukoze u krvi), mučninom, povraćanjem, prolivom, brzim gubitkom tjelesne mase, laktoacidozom (vidjeti u nastavku teksta “Rizik od laktoacidoze” ) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance pod nazivom ʻketonska tijela’ akumuliraju u krvi i koje može dovesti do dijabetesne pre-kome. Simptomi uključuju bol u stomaku, brzo i duboko disanje, pospanost ili Vaš dah dobija neobičan voćni miris;

- ako imate tešku infekciju ili ako ste dehidrirali;

- ako treba da idete na snimanje rendgenom pri čemu će Vam ubrizgati boju (kontrastno sredstvo).

Moraćete da prestanete da uzimate lijek Dolista Duo u vrijeme snimanja i dva ili nekoliko dana poslije

snimanja, kako vam je rekao ljekar zavisno od toga kako vam rade bubrezi;

- ako ste nedavno imali srčani udar ili ako imate ozbiljne probleme sa cirkulacijom, kao što je "šok" ili

teškoće u disanju;

- ako imate problema sa jetrom;

- ako pretjerano pijete alkohol (bilo svakog dana bilo povremeno);

- ako dojite.

Nemojte uzimati lijek Dolista Duo ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, porazgovarajte sa svojim ljekarom, faramaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Dolista Duo.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Dolista Duo.

Slučajevi upale pankreasa (pankreatitis) zabilježeni su kod pacijenata koji su primali kombinaciju metformin/sitagliptin (vidjeti dio 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš ljekar može zahtijevati da prestanite sa uzimanjem lijeka Dolista Duo.

Rizik od laktoacidoze

Lijek Dolista Duo može izazvati veoma rijetko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se naziva laktoacidoza, naročito ako postoji poremećaj u radu Vaših bubrega. Rizik od razvoja laktoacidoze je takođe povećan i kod nekontrolisanog dijabetesa, ozbiljnih infekcija, produženog gladovanja ili konzumiranja alkohola, dehidratacije (za dodatne informacije vidjeti u nastavku teksta), problema sa jetrom i bilo kojih medicinskih stanja u kojima dio tijela ima smanjeno snabdijevanje kiseonikom (kao što je teška akutna bolest srca).

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Dolista Duo na kratko vrijeme ukoliko imate stanje koje može biti praćeno dehidracijom (značajan gubitak tečnosti iz organizma) kao što je teško povraćanje, proliv, povišena tjelesna temperatura, izlaganje toploti ili ukoliko pijete manje tečnosti nego što je potrebno. Razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem ljeka Dolista Duo i odmah kontaktirajte ljekara ili najbližu bolnicu ukoliko osjetite neke od simptoma laktoacidoze, s obzirom na to da ovo stanje može dovesti do kome.

Simptomi lakotoacidoze uključuju:

• povraćanje;
• bol u stomaku (abdominalni bol);
• grčeve u mišićima;
• opštu slabost sa izraženim osećajem umora;
• otežano disanje;
• smanjenu tjelesnu temperaturu i usporen rad srca.

Laktoacidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Dolista Duo, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom:

- ako imate ili ste ikada imali oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis);

- ako imate ili ste imali kamen u žuči, ako ste alkoholičar ili imate veoma velike vrijednosti triglicerida u krvi. Ova medicinska stanja mogu povećati Vaše šanse da dobijete pankreatitis (vidjeti dio 4);

- ako imate dijabetes tip 1; ponekad se naziva insulin zavisni dijabetes;

- ako imate ili ste imali alergijske reakcije na metformin, sitagliptin ili lijek Dolista Duo (vidjeti dio 4);

- ako zajedno sa lijekom Dolista Duo uzimate derivate sulfoniluree ili insulin, ljekove protiv dijabetesa, zato što Vam se može javiti previše mala koncentracija šećera (hipoglikemija). Ljekar Vam može smanjiti dozu derivata sulfoniluree ili insulina.

Ukoliko bi trebalo da imate ozbiljnu hiruršku intervenciju, morate prestati da uzimate lijek Dolista Duo, u toku i neko vrijeme nakon intervencije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prestanete da uzimate lijek i kada ponovo da počnete sa uzimanjem lijeka Dolista Duo.

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Dolista Duo.

Ljekar će Vam u toku terapije lijekom Dolista Duo provjeravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba ili ukoliko imate oslabljenu funkciju bubrega ili ako postoji rizik da se ona pogorša.

Djeca i adolescenti

Djeca i mlađi od 18 godina ne bi trebalo da koriste ovaj lijek. Ovaj lijek nije efikasan kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li je primjena ovog lijeka bezbjedna i efikasna kod djece mlađe od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Ukoliko je potrebno da primite injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod, na primjer, u slučaju rendgena ili skenera, morate prestati sa uzimanjem lijeka Dolista Duo prije ili za vrijeme injekcije. Vaš liekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ponovo da počnete Vašu terapiju lijekom Dolista Duo.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste nedavno uzimali ili postoji mogućnost da ćete uzimati bilo koje druge ljekove.

Možda ćete morati češće da radite provjeru koncentracije glukoze u krvi i provjeru funkcije bubrega ili će možda biti potrebno da Vaš ljekar prilagodi doziranje lijeka Dolista Duo. Ovo je posebno značajno kada su u pitanju sljedeći ljekovi:

• ljekovi (koji se uzimaju na usta, inhalatorno ili putem injekcija) koji se koriste za liječenje oboljenja koja obuhvataju upalu, poput astme ili artritisa (kortikosteroidi)
• specifični ljekovi za liječenje visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagoisti receptora angiotenzina II)
• ljekovi koji pospješuju stvaranje mokraće (diuretici)
• ljekovi koji se koriste za liječenje bola i zapaljenja (NSAIL i inhibitori COX-2, kao što je ibuprofen i celekoksib)
• specifični ljekovi za liječenje bronhijalne astme (β-simpatomimetici)
• kontrastna sredstva na bazi joda ili ljekovi koji sadrže alkohol
• određeni ljekovi koji se koriste za stomačne probleme kao što je cimetidin
• ranolazin, lijek koji se koristi za lečenje angine;
• dolutegravir, lijek koji se koristi za lečenje HIV infekcije;
• vandetanib, lijek koji se koristi za lečenje specifičnog raka štitaste žlijezde (medularni karcinom štitaste žlijezde);
• digoksin (lijek koji se koristi u terapiji nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema). Možda će biti neophodna kontrola koncentracije digoksina u Vašoj krvi ukoliko ga uzimate sa lijekom Dolista Duo.

Uzimanje lijeka Dolista Duo sa alkoholom

Izbjegavati upotrebu alkohola za vrijeme terapije lijekom Dolista Duo jer alkohol povećava rizik za dobijanje laktoacidoze (vidjeti dio 4).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da dobijete dete, pitajte ljekara ili farmaceuta za savjet, prije nego što uzmete ovaj lijek. Ne treba da uzimate lijek Dolista Duo u toku trudnoće.

Ako dojite ne smijete uzimati lijek Dolista Duo. Vidjeti u dijelu 2, „Lijek Dolista Duo ne smijete uzimati”.

Uticaj lijeka Dolista duo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upotrebe sitagliptina mogu se pojaviti nesvjestica i pospanost, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Uzimanjem ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju derivati sulfoniluree ili insulinom može doći do hipoglikemije koja može uticati na Vaše psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama ili prilikom rada bez sigurnog oslonca.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Dolista

Lijek Dolista Duo (film tableta od 850 mg + 50 mg) sadrži natrijum

Jedna tableta ovog lijeka sadrži 27,6 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli). To odgovara 1.38% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Lijek Dolista Duo (film tableta od 1000 mg + 50 mg) sadrži natrijum

Jedna tableta ovog lijeka sadrži 32,5 mg natrijuma (glavna sastojak kuhinjske soli). To odgovara 1.63% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao ljekar. Ako nijeste sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Ovaj lijek treba uzimati dva puta dnevno

Može se desiti da ljekar mora da Vam poveća dozu radi postizanja bolje kontrole šećera u krvi.

Način primjene

Ovaj lijek treba uzimati oralno, uz obrok da bi se umanjila mogućnost pojave stomačnih problema.

Problemi sa bubrezima

Ukoliko imate oštećenu funkciju bubrega, Vaš ljekar može da Vam propiše manju dozu.

U toku terapije ovim lijekom treba da nastavite dijetu i vodite računa da Vam unos ugljenih hidrata bude jednako raspoređen u toku dana.

Sam lijek Dolista Duo vjerovatno neće izazvati neuobičajeno nizak šećer u krvi (hipoglikemiju). Nizak šećer u krvi se može javiti kada se ovaj lijek koristi sa lijekom iz grupe derivata sulfoniluree ili insulinom, pa ljekar može da Vam smanji dozu derivata sulfoniluree ili insulina.

Ako ste uzeli više lijeka Dolista Duo nego što je trebalo

Ako uzmete više od propisane doze lijeka Dolista Duo, odmah se obratite ljekaru. Idite u bolnicu ako Vam se jave simptomi laktoacidoze kao što su: osjećaj hladnoće ili nelagodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, neobjašnjiv gubitak na težini, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (videjti dio “Upozorenja i mjere opreza”).

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Dolista Duo

Ako propustite neku dozu, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko se ne sjetite sve dok ne bude vrijeme za sljedeću dozu, preskočite tu propuštenu dozu i vratite se na redovni raspored uzimanja lijeka. Nemojte uzimati dvostruku dozu ovog lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Dolista Duo

Nastavite da uzimate lijek Dolista Duo sve dok Vam ga ljekar propisuje da biste i dalje mogli da kontrolišete šećer u krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što se posavjetujete sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate lijek Dolista Duo, može ponovo da vam poraste nivo šećer u krvi.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Dolista Duo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE sa uzimanjem lijeka Dolista Duo, odmah se obratite ljekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi ukoliko primijetite sljedeće veoma ozbiljno neželjeno dejstvo:

Veoma rijetko (to može da se desi kod 1 na 10000 osoba) pacijenti koji uzimaju lijek, mogu da dobiju ozbiljnu bolest koja se zove laktoacidoza (previše mlječne kiseline u Vašoj krvi) (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”). Laktoacidoza može dovesti do kome.

PRESTANITE sa uzimanjem lijeka Dolista Duo i odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka)

• Jak i uporan bol u abdomenu (predio stomaka), koji može da se proširi i do Vaših leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, pošto ovo stanje može biti znak zapaljenja pankreasa (pankreatitisa) .
• Ozbiljna alergijska reakcija, uključujući osip, koprivnjaču i oticanje lica, usana, jezika i grla koje može da uzrokuje otežano disanje ili gutanje. Ljekar može da Vam propiše lijek za liječenje ove alergijske reakcije, kao i neki drugi lijek za liječenje Vašeg dijabetesa.

Kod nekih pacijenata koji su uzimali metformin pojavile su se sljedeća neželjena dejstva nakon uvođenja terapije sitagliptinom:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• neuobičajeno mala koncentracija šećera u krvi,
• mučnina,
• nadutost,
• povraćanje;

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol u stomaku,
• proliv,
• otežano pražnjenje crijeva,
• pospanost.

Kod nekih pacijenata, prilikom započinjanja istovremene terapije metforminom i sitagliptinom, pojavila su se sljedeća neželjena dejstva:

Često:

• proliv,
• mučnina,
• nadutost,
• otežano pražnjenje crijeva,
• bol u stomaku
• povraćanje

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa nekim derivatom sulfoniluree, poput glimepirida, pojavila su se sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• neuobičajeno mala koncentracija šećera u krvi;

Često:

• otežano pražnjenje crijeva.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa pioglitazonom, pojavila su se sljedeća neželjena dejstva:

Često:

• oticanje šaka ili nogu.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa insulinom, pojavila su se sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često:

• neuobičajeno mala koncentracija šećera u krvi;

Povremeno:

• suva usta,
• glavobolja.

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su kod nekih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kada su uzimali sitagliptin sam (jedna od aktivnih supstanci leka Dolista Duo) ili tokom upotrebe nakon stavljanja lijeka u promet kada su uzimali sitagliptin sam, kombinaciju metformin/sitagliptin, ili sitagliptin u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa:

Često:

• neuobičajeno mala koncentracija šećera u krvi,
• glavobolja,
• infekcija gornjih djelova organa za disanje,
• zapušen nos ili curenje iz nosa i bolno grlo,
• osteoartritis,
• bol u rukama ili nogama;

Povremeno:

• vrtoglavica,
• otežano pražnjenje crijeva,
• svrab;

Rijetko:

• smanjeni broj trombocita;

Nepoznata učestalost:

• problemi sa bubrezima (koji ponekad zahtijevaju dijalizu),
• povraćanje,
• bol u zglobovima,
• bol u mišićima,
• bol u leđima,
• intersticijalna bolest pluća,
• bulozni pemfigoid (tip promjena na koži sa plikovima).

Kod nekih pacijenata zabilježena su sljedeća neželjena dejstva tokom uzimanja samog metformina:

Veoma često:

• mučnina,
• povraćanje,
• proliv,
• bol u stomaku
• gubitak apetita.

Ovi simptomi mogu da se pojave kada počnete da uzimate metformin, ali obično nestaju;

Često:

• metalni ukus;
• snižene ili niske koncentracije vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati izraziti umor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnce i bockanje (parestezija) ili blijedu ili žutu boju kože). Vaš ljekar može zatražiti da obavite neke pretrage kako bi otkrio uzrok Vaših simptoma jer neki od njih takođe mogu biti uzrokovani šećernom bolešću ili drugim nepovezanim zdravstvenim problemima.

Veoma rijetko:

• hepatitis (problem sa Vašom jetrom),
• koprivnjača,
• crvenilo kože (osip)
• svrab.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Dolista Duo

Dolista Duo, film tableta, 850 mg + 50 mg

Jedna film tableta sadrži aktivne supstance:

- metformin hidrohlorid 850 mg

- sitagliptin (u obliku sitagliptin hidrohlorid monohidrata) 50 mg.

Dolista Duo, film tablete, 1000 mg + 50 mg

Jedna film tableta sadrži aktivne supstance:

- metformin hidrohlorid 1000 mg

- sitagliptin (u obliku sitagliptin hidrohlorid monohidrata) 50 mg.

Pomoćne supstance su:

Dolista Duo, film tableta, 850 mg + 50 mg

Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna

- povidon K29/32

- natrijum laurilsulfat

- magnezijum stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry QX Pink (321A640002) koji sadrži: makrogol (PEG) polivinil alkohol Graft kopolimer (E1209), talk (E553b), titan dioksid (E171), GMDCC, GMCC Type 1 mono/digliceridi, glicerol (E471), polivinil alkohol - djelimično hidrolizovani (E1203), gvožđe oksid, crveni (E 172).

Dolista Duo, film tableta, 1000 mg + 50 mg

Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna

- povidon K29/32

- natrijum laurilsulfat

- magnezijum stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry QX Brown (321A265038) koji sadrži: makrogol (PEG) polivinil alkohol Graft kopolimer (E1209), talk (E553b), titan dioksid (E 171), GMDCC, GMCC Type 1 mono/digliceridi, glicerol (E471), polivinil alkohol - djelimično hidrolizovani (E1203), gvožđe oksid, crni (E 172).

Kako izgleda lijek Dolista Duo i sadržaj pakovanja

Dolista Duo, film tablete, 850 mg + 50 mg

Ovalna, bikonveksna, roza film tableta, sa utisnutom reljefnom oznakom ʺS476ʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, dimenzija približno 20,5 mm x 9,5 mm.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC-Al blister (neprovidan) koji sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Dolista Duo, film tablete, 1000mg + 50mg

Ovalna, bikonveksna, braon film tableta, sa utisnutom reljefnom oznakom ʺS477ʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, dimenzija približno 21,5 mm x 10,0 mm.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC-Al blister (neprovidan) koji sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

HEMOFARM A.D.

Beogradski put bb, Vršac, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Dolista Duo, 850 mg + 50 mg, film tableta: 2030/22/3525 - 2588 od 30.11.2022. godine

Dolista Duo, 1000 mg + 50 mg, film tableta: 2030/22/3526 - 2589 od 30.11.2022. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2024. godine