EPROCLIV 1000mg + 50mg film tableta

Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:

Lijek Eprocliv je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih ona nije adekvatno kontrolisana pri maksimalnoj podnošljivoj dozi samo metformina, ili

kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.

Lijek Eprocliv je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. kao dio trostruke kombinovane terapije), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina i sulfoniluree.

Lijek Eprocliv je indikovan i kao dio trostruke kombinovane terapije sa agonistima peroksizom proliferatoraktiviranih γ receptora (engl. peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) (na primer: tiazolidindion) kao dodatak dijeti i vježbanju kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.

Lijek Eprocliv je, takođe, indikovan kao dodatak insulinu (tj. kao dio trostruke kombinovane terapije), a kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih stabilna doza insulina i samo metformin ne dovodi do adekvatne kontrole glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Eprocliv treba individualno prilagoditi svakom pacijentu na osnovu trenutnog režima, efikasnosti i podnošljivosti, ne prelazeći pritom maksimalnu preporučenu dnevnu dozu od 100 mg sitagliptina.

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 mL/min)

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u

monoterapiji

Kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani samo metforminom, uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza metformina koja se već uzima.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina

Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina, lijek Eprocliv treba započeti u dozama sitagliptina i metformina koje se već uzimaju.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji maksimalnom

podnošljivom dozom metformina i sulfoniluree

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima. Kada se Eprocliv koristi u kombinaciji sa sulfonilureom, može biti potrebna niža doza sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji maksimalnom

podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj terapiji insulinom i sa

maksimalnom podnošljivom dozom metformina

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi koja se već uzima. Pri upotrebi lijeka Eprocliv u kombinaciji sa insulinom, može biti potrebna niža doza insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Svi pacijenti treba da nastave da se pridržavaju preporučene dijete uz adekvatnu raspodjelu unosa ugljenih hidrata u toku dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] ≥ 60mL/min). Treba procijeniti GFR prije početka terapije ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, na primjer svakih 3-6 meseci.

Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3 dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR < 60 mL̸min, treba provjeriti faktore koji mogu povećati rizik od laktoacidoze (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Eprocliv, potrebno je koristiti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Eprocliv ne smije se koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

S obzirom na to da se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, primjena lijeka Eprocliv kod starijih osoba mora biti sa oprezom. Neophodno je praćenje funkcije bubrega radi sprečavanja laktoacidoze povezane sa metforminom, naročito kod starijih osoba (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Usled nedovoljno podataka, kombinaciju sitagliptin/metformin hidorhlorid ne treba koristiti kod djece i adolescenata od 10 do 17 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Kombinacija sitagliptin/metformin hidrohlorid nije proučavana kod pedijatrijskih pacijenata ispod 10 godina starosti.

Način primjene

Lijek Eprocliv treba uzimati dva puta dnevno u toku obroka kako bi se smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa metforminom.

Lijek Eprocliv je kontraindikovan kod pacijenata sa:

- preosjetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);

- bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza, dijabetesna ketoacidoza);

- dijabetesnom prekomom;

- teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR < 30 mL̸min) (vidjeti dio 4.4);

- akutnim stanjima koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:

- dehidratacija,

- teška infekcija,

- šok,

- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti dio 4.4);

- akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva kao što su:

- insuficijencija srca ili pluća,

- skoriji infarkt miokarda,

- šok;

- oštećenjem funkcije jetre;

- akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;

- koji doje.

Generalno

Lijek Eprocliv se ne smije uzimati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne smije se koristiti za liječenje dijabetesne ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je sa povećanim rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba

da budu informisani o simptomima karakterisitičnim za akutni pankreatitis: perzistentan, jak abdominalni bol. Primijećeno je povlačenje pankreatitisa nakon obustavljanja terapije sitagliptinom (sa suportivnom terapijom ili bez suportivne terapije), ali su prijavljeni i vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Ukoliko se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti sa primjenom lijeka Eprocliv i drugih potencijalno suspektnih ljekova; ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, lijek Eprocliv se ne smije ponovo uvesti. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Laktoacidoza

Laktoacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešče se javlja kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega što povećava rizik od laktoacidoze.

U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, groznica ili smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno prekinuti i preporučuje se odlazak kod ljekara.

Ljekove koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvesti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju metformin. Ostali faktori rizika za laktoacidozu su pretjerano unošenje alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena upotreba ljekova koji mogu izazvati laktoacidozu (vidjeti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da budu informisani o riziku od laktoacidoze. Laktocidoza se karakteriše

acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnjivih simptoma, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah potraži pomoć ljekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižena pH vrijednost krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski jaz i odnos laktata/piruvata.

Funkcija bubrega

Treba procijeniti GFR prije početka terapije i redovno nakon toga (vidjeti dio 4.2). Lijek Eprocliv je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 mL/min i treba ga privremeno obustaviti tokom stanja koja imaju potencijal da izmjene funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

Hipoglikemija

Pacijenti koji dobijaju lijek Eprocliv u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku od razvoja hipoglikemije. Stoga može biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree ili insulina.

Reakcije preosjetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile poslije prve doze. Ukoliko se sumnja na reakciju preosjetljivosti, uzimanje lijeka Eprocliv bi trebalo prekinuti, procijeniti druge potencijalne uzroke ove reakcije i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (vidjeti dio 4.8).

Bulozni pemfigoid

Prijavljeni su postmarketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom lijeka Eprocliv.

Hirurška intervencija

Upotreba lijeka Eprocliv se mora prekinuti tokom hirurške intervencije koja se radi u opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se može nastaviti, ali ne prije isteka 48 sati nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna.

Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda

Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti do nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije metformina i povećanog rizika od laktoacidoze. Upotrebu lijeka Eprocliv treba prekinuti, prije ili tokom procedure snimanja i ne uvoditi ga dok ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim dijabetesom tip 2

Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan lijekom Eprocliv i kod koga su se razvile atipične laboratorijske vrijednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno definisana bolest) treba odmah izvršiti evaluaciju radi otkrivanja znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena treba da obuhvati serumske elektrolite i ketone, šećer u krvi i ukoliko je indikovano, pH vrijednost krvi, koncentracije laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah prekinuti terapiju i uvesti druge odgovarajuće korektivne mjere.

Ovaj lijek sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, što znači da je suštinski bez natrijuma.

Istovremena primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcije drugih ljekova sa kombinacijom sitagliptin/metformin hidrohlorid; međutim, takva ispitivanja su vršena sa aktivnim supstancama, sitagliptinom i metforminom, pojedinačno.

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Alkohol

Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze, naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrasna sredstva na bazi joda

Lijek Eprocliv se mora ukinuti prije ili u vrijeme procedure snimanja i ne uvoditi ponovo prije isteka najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti odeljke 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje pri upotrebi zahtevaju mjere opreza

Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može da poveća rizik od laktoacidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzin II i diuretike, posebno diuretike Henleove petlje. Kada se utakvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa metforminom, potrebno je pažljivo pratiti funkcije bubrega.

Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [engl. organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za istiskivanje više ljekova i toksina [eng. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze. Razmotrite koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi primjenjuju istovremeno, potrebno je razmotriti pažljivo praćenje glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i izmjene u liječenju dijabetesa.

Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima), beta-2-agonisti i diuretici imaju svojstveno hiperglikemijsko dejstvo. O tome treba informisati pacijenta i treba češće vršiti kontrolu koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije tim ljekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba korigovati u toku terapije drugim lijekom i pri njegovom ukidanju.

ACE inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ukoliko je neophodno, u toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju treba korigovati dozu antihiperglikemijskog lijeka.

Uticaj drugih ljekova na sitagliptin

In vitro i klinički podaci navedeni niže ukazuju na mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni drugih ljekova.

Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam, uključujući i onaj preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega ili završnog stadijuma renalne bolesti (end-stage renal disease - ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD. Efekti snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju oštećenja funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom ispitivanju.

In vitro studije transporta lijeka pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3). Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije procjenjivana in vivo.

Ciklosporin: Urađena je studija u cilju procjene dejstva ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primjena jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg povećala je PIK sitagliptina za oko 29% i Cmax sitagliptina za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nisu od kliničkog značaja. Renalni klirens sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.

Uticaj sitagliptina na druge ljekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se prosječno povećao za 11%, a Cmax za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i digoksin, treba pratiti stanje pacijenata sa rizikom od toksičnosti digoksina.

Podaci dobijeni in vitro ukazuju da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterom (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza sitagliptina (vidjeti dio 5.3).

Ograničeni podaci ukazuju da upotreba metformina kod trudnica nije povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetne efekte tokom trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3).

Lijek Eprocliv ne treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti terapiju i što prije pacijentkinju prebaciti na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na životinjama u periodu laktacije. U studijama spovedenim sa pojedinačnim aktivnim supstancama, pokazano je da se i sitagliptin i metformin izlučuju u mlijeko pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u humano mlijeko. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humano mlijeko. Lijek Eprocliv se, zbog toga, ne smije koristiti kod žena koje doje (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju da liječenje sitagliptinom ima efekat na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci na ljudima nijesu dostupni.

Kombinacija sitagliptin/metformin hidrohlorid nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su kod sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost.

Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se lijek Eprocliv koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa tabletama koje sadrže kombinaciju sitagliptin/metformin hidrohlorid, ali je utvrđena bioekvivalencija kombinacije sitagliptin/metformin hidrohlorid i istovremeno primijenjenog sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2).

Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Prijavljena je hipoglikemija u kombinaciji sa sulfonilureom (13,8%) i insulinom (10,9%).

Sitagliptin i metformin

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu na osnovu preporučene terminologije MedDRA, prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti (Tabela 1). Učestalosti se definišu kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima

samih sitagliptina i metformina i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet

*Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

†Vidjeti dio 4.4.

‡Vidjeti u nastavku teksta “TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti”

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama u kojima su sitagliptin i metformin primjenjivani u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u studijama u kojima su primjenjivani samo sitagliptin i metformin. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (često sa sulfonilureom), periferni edem (često sa pioglitazonom), i glavobolju i suva usta (povremeno sa insulinom).

Sitagliptin

U ispitivanjima sitagliptina primjenjenog u vidu monoterapije u dozi od 100 mg jednom dnevno, u poređenju

sa placebom, prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.

Neželjene reakcije, koje su uključivale infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis, bez obzira da li

su bile povezane sa primjenom ispitivanog lijeka ili ne, zabilježene su kod 5% ispitivanih pacijenata. Pored toga, osteoartritis i bol u ekstremitetima zabilježeni su sa povremenom učestalošću (kod pacijenata koji su primali sitagliptin učestalost je bila veća za > 0,5 %, nego u kontrolnoj grupi).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi su prijavljivani veoma često u kliničkim studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa primjenom metformina uključuju metalni ukus (često), laktoacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus (veoma rijetko). Dugotrajna terapija sa metforminom se dovodi u vezu sa smanjenjem resorpcije vitamina B12, što može veoma rijetko dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastna anemija).

Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku karakteristika lijeka za metformin koji je dostupan u Evropskoj Uniji.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom sitagliptin/metformin kod pedijatrijskih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, uzrasta od 10 do 17 godina, profil neželjenih reakcija je generalno uporediv sa reakcijama koje su primijećene kod odraslih. kod pedijatrijskih bolesnika liječenje sitagliptinom je bilo povezano sa povećanim rizikom od hipoglikemije, nezavisno da li su primali insulin kao osnovnu terapiju ili ne.

TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti

Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijanata predviđenoj za liječenje. Obe terapije su bile dodate standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kontrolisanih kliničkih studija na zdravim ispitanicima, primjenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji, kod doze od 800 mg sitagliptina je primijećeno minimalno povećanje QTc intervala, za koje se smatra da nije klinički relevantno. U kliničkim studijama nema iskustva sa dozama preko 800 mg. U ispitivanjima više doza faze 1, nijesu primijećene dozno-zavisne neželjene reakcije sitagliptina pri primjeni doza do 600 mg/dan tokom najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.

Visoke doze metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora se liječiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i metformina jeste hemodijaliza.

U kliničkim studijama, hemodijalizom u trajanju od 3-4 sata je odstranjeno oko 13,5% doze lijeka. Može se razmotriti produžena dijaliza ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može odstraniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere, odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastrointestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primjenu.

ATC šifra: A10BD07

Lijek Eprocliv je kombinacija dva antihiperglikemijska lijeka sa komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptina, inhibitora dipeptidil peptidaze - 4 (DPP-4), i metforminhidrohlorida, lijeka iz klase bigvanida.

Sitagliptin

Mehanizam dejstva

Sitagliptin predstavlja oralno aktivan, snažan i visoko sektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze- 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji djeluju kao pojačivači inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4, sitagliptin povećava vrijednosti dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagon

sličnog peptida 1 ((engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povećane, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 smanjuje i sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je koncentracija glukoze u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne sprečava se sekrecija glukagona. Sitagliptin je snažan i veoma selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina, sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARγ), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnom ispitivanju na zdravim osobama, sam sitagliptin povećao je koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1u sličnoj mjeri.

Istovremena primjena sitagliptina i metformina pokazala je zbirni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, ali ne i metformin, je povećao koncentracije aktivnog GIP.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Uopšteno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c) i natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze natašte u plazmi (engl. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3. nedelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja tjelesne težine uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno je poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i procjenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu na placebo u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena početnih vrijednosti tjelesne težine kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata iz placebo grupe. U ovoj studiji prijavljena

je slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom i kod pacijenata koji su primali placebo.

Sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do znatnog poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od tih ljekova, u 24-nedeljnoj placebo kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne terapije. Smanjenje tjelesne težine kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično kao i ono uočeno kod metformina kao monoterapije ili placebo grupe; kod pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom

Osmišljena je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom). Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara.

Pacijenti liječeni sitagliptinom imali su umjereno povećanje tjelesne težine (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom

26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kada se dodaje kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina kombinaciji pioglitazona i metformina dovelo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije takođe je bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

Osmišljena je 24-nedeljna placebo kontrolisana studija u cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period on najmanje 10 nedelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mješavinu insulina ("premixed"), srednja dnevna doza 70,9 U/dnevno. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina ("non-pre-mixed"), već su primali srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dnevno. Podaci dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali i metformin prikazani su u Tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična u obije grupe.

Tabela 2: Rezultati HbA1c u placebo-kontrolisanim studijama kombinovane terapije sitagliptina i

metformina*

* Analiza podataka svih liječenih pacijenata (intention-to-treat analysis).

† Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske terapije i početnu vrijednost.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

║ HbA1c (%) u 24. nedjelji

┌HbA1c (%) u i 26. nedjelji

§ Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih s obzirom na primjenu insulina pri 1. posjeti ("pre-mixed" prema "nonpre-mixed" [srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin]), i vrijednosti na početku terapije.

U 52-nedeljnoj studiji koja je upoređivala efikasnost i bezbjednost dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na bazi sulfoniluree) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su bili na monoterapiji metforminom, učinak sitagliptina bio je sličan glipizidu u smanjivanju HbA1c (-0,7% srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti u 52. nedelji, uz početni HbA1c od oko 7,5% u obije grupe). Prosječna doza glipizida koja se koristila u kontrolnoj grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti u grupi sa sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na značajno povećanje tjelesne težine kod pacijenata koji su dobijali glipizid (+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšan je odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina, a pogoršan primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).

24-nedjeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenila efikasnost kroz „uštedu“ insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatak terapiji insulinom glarginom, sa metforminom ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Među pacijentima koji su uzimali metformin, početna vrijednost HbA1c bila je 8,70%, a početna doza insulina 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu koncentracije glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali metformin, u 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina bilo je 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom bilo je -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata tretiranih placebom, metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95%CI: -0,62, -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije bila je 24,9% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 prema 19,8%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Metformin

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. On ne stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:

- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze i glikogenolize;

- u mišićima, umjerenim povećanjem osetljivosti na insulin, poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;

- odlaganjem intenstinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod ljudi, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju, metformin ima povoljna dejstva na metabolizam lipida. U kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog trajanja pri terapijskim dozama, pokazalo se da metformin snižava nivo ukupnog holesterola, LDL holesterola i nivo triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. Analiza rezultata pacijenata sa prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon što dijeta samostalno nije dala rezultate, pokazala je:

- značajno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 pacijent-godina), p=0,0034;

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta u vezi sa dijabetesom: metformin (7,5 događaja/1000 pacijent-godina), samo dijeta (12,7 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,017;

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin (13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na dijetu (20,6 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,011) i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju (18,9 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,021);

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin (11 događaja/1000 pacijent-godina),

samo dijeta (18 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,01).

Studija TECOS je bila randomizovana studija u kojoj je učestvovalo 14671 pacijent, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje (engl. intention-to-treat), sa vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolešću, raspoređenih tako da su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji za postizanje standardnih regionalnih vrijednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procijenjena srednja razlika (SD) nivoa HbA1c između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja predstavljao je kombinaciju prvog potvrđenog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Složen sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja ispitivanja obuhvatao je prvi potvrđen slučaj smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastupa moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih događaja primarnog parametra praćenja ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Uz medijanu praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Sitagliptin/metformin hidrohlorid

Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su kombinovane tablete sitagliptin/metformin hidrohlorid, bioekvivalentane istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin hidrohlorida kao pojedinačnih tableta.

U nastavku teksta navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih supstanci lijeka Eprocliv.

Sitagliptin

Resorpcija

Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod zdravih ispitanika, uz dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi (medijana Tmax) u periodu od 1 do 4 sata nakon uzimanja doze, srednja vrijednost PIK sitagliptina u plazmi iznosila je 8,52 µm•hr, Cmax je iznosila 950 nm. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87 %. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK vrijednosti sitagliptina u plazmi su se povećavale proporcionalno dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod Cmax i C24hr (Cmax se povećala više nego proporcionalno dozi, a C24hr se povećala manje nego proporcionalno dozi).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon primjene jedne intravenske doze sitagliptina

od 100 mg kod zdravih ispitanika, iznosio je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine iz plazme je mali (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmijenjenom obliku, a metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku.

Oko 16% radioaktivnosti izlučivalo se u obliku metabolita sitagliptina nakon oralne doze [14C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima CYP2C8.

Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Oko 100% primijenjene radioaktivnosti izlučivalo se preko fecesa (13%) ili urina (87%) u periodu od jedne nedelje nakon primjene oralne doze [14C]sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) nakon oralne doze sitagliptina od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek kod višestrukog doziranja. Renalni klirens je iznosio oko 350 mL/min.

Eliminacija sitagliptina primarno se odvija putem renalne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji bi mogao da bude uključen u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je supstrat i p-glikoproteina, koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje renalne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio renalni klirens sitagliptina.

Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili p-glikoproteinom (do 250 mikroM) posredovani transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. Sitagiliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentracije digoksina što je ukazivalo da sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Posebne grupe pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju evaluacije farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) bili su procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi bio je povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 60 do < 90mL/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60mL/min). S obzirom na to da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze.

PIK sitagliptina u plazmi bio je povećan približno 2 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR< 30mL/min) uključujući pacijenate sa ESRD na hemodijalizi. Sitagliptin se umjereno odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon primijenjene doze).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9) nije neophodna korekcija doze sitagliptina. Nema kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da teška oštećenja funkcije jetre utiču na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po podacima iz populacione farmakokinetičke analize faze I i faze II, životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitagliptina (pojedinačna doza od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, PIK korigovane doze sitagliptina u plazmi je bio otprilike 18% niži u poređenju sa dozom od 100 mg kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale grupe pacijenata

Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa tjelesne težine (BMI). Sudeći prema kombinovanoj analizi farmakokinetičkih podataka faze I i podataka iz farmakokinetičke populacione studije u fazi I i fazi II, ove karakteristike nijesu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Metformin

Resorpcija

Tmax se dostiže 2,5 sati nakon oralne doze metformina. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Poslije oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena fecesom iznosila je 20-30%.

Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna. Tokom uobičajenog doziranja metformina, ravnotežna koncentracija u plazmi dostiže se između 24 i 48 sati i generalno je manja od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalna koncentracija metformina u plazmi (Cmax) nije prelazila 4 mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje stepen i blago usporava resorpciju metformina. Nakon primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje za 40% maksimalne koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% PIK vrijednosti i produženo vrijeme za 35 minuta do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi. Klinički značaj pomenutih smanjenja nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne koncentracije u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Eritrociti najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) kreće se između 63 - 276 L.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromijenjen u urin. Kod ljudi nijesu otkriveni metaboliti.

Eliminacija

Renalni klirens metformina iznosi > 400 mL/min, što ukazuje na to da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko 6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se renalni klirens proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se produžava poluvrijeme eliminacije što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Sa kombinacijom aktivnih supstanci sitagliptin/metformin hidrohlorid nijesu sprovedene studije na životinjama.

Nije primjećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u odnosu na sam metformin, u 16- nedjeljnim studijama na psima. U tim studijama nivo bez uočenog efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) zapažen je pri izloženosti sitagliptinu koja je oko 6 puta veća od izloženosti kod ljudi i pri izloženosti metforminu oko 2,5 većoj od izloženosti kod ljudi.

Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.

Sitagliptin

Kod glodara je primijećena toksičnost po bubrege i jetru pri sistemskoj izloženosti 58 puta višoj od one kod ljudi, a otkriveno je da izloženost 19 puta viša od one kod ljudi, nije imala uticaja. Kod pacova su primijećene abnormalnosti sekutića pri izloženosti 67 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14- nedeljne studije na pacovima izloženost bez uticaja je bila 58 puta viša. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri izloženosti oko 23 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti, kod pasa su primijećeni prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, pojačana salivacija, povraćanje penastog bijelog sadržaja, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim toga, histološki je primjećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od one kod ljudi. Nivo lijeka bez uticaja na ovaj rezultat zapažen je pri izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina. Sitagliptin nije bio karcinogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre posledica hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da su bezbjednosne granice visoke (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se neoplazije ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali prije i u toku parenja nijesu primjećeni uticaji na plodnost u vezi sa primjenom lijeka.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji prenatalnog/postnatalnog razvoja sprovedenoj na pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu učestalost perinatalnih malformacija povezanih sa primjenom lijeka (nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi. Maternalna toksičnost uočena je kod kunića pri 29 puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica bezbjednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama izlučuje u mlijeko ženki pacova (odnos mlijeko/plazma: 4:1).

Metformin

Pretklinički podaci o bezbjednosti metformina zasnovani na konvencionalnim studijama bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Jezgro tablete

Povidon (E1201)

Natrijum laurilsulfat

Mikrokristalna celuloza (E460)

Natrijum kroskarmeloza (E468)

Natrijum stearilfumarat

Film obloga

Hipromeloza (E464)

Hidroksipropilceluloza (E463)

Trietil citrat (E1505)

Titan dioksid (E171)

Talk (E553b)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Nije primjenljivo.

2 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Pakovanje od 56 tableta:

Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 4 blistera sa 14 film tableta i Uputstvo za lijek.

Pakovanje od 60 tableta:

Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 6 blistera sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

Lijek Eprocliv sadrži dva različita lijeka pod nazivom sitagliptin i metformin:

• sitagliptin pripada grupi ljekova po imenu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil-peptidaze-4),
• metformin pripada grupi ljekova po imenu bigvanidini.

Oni zajedničkim dejstvom kontrolišu koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa oblikom šećerne bolesti koji se zove "dijabetes melitus tip 2". Ovaj lijek pomaže u povećanju koncentracije insulina koji se stvara poslije jela i snižava količinu šećera koji stvara Vaše tijelo.

Ovaj lijek Vam uz dijetu i fizičku aktivnost pomaže da snizite koncentraciju šećera u krvi. Ovaj lijek se može koristiti sam ili sa nekim drugim ljekovima u terapiji dijabetesa (insulin, sulfonilurea ili glitazoni).

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 predstavlja stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno insulina i insulin koji proizvede Vaše tijelo ne djeluje kako bi trebalo. Vaše tijelo takođe može da proizvodi i previše šećera. Kada se to desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ako ovo stanje traje duže, može doći do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su oboljenje srca, oboljenje bubrega, sljepilo ili amputacija.

Lijek Eprocliv ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sitagliptin ili metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

- ako imate jako smanjenu funkciju bubrega;

- ako imate nekontrolisani dijabetes, sa na primjer, teškom hiperglikemijom (visoka koncentracija glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, dijareju, brz gubitak tjelesne mase, laktoacidozu (vidjeti u nastavku teksta "Rizik od laktoacidoze") ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance pod nazivom 'ketonska tijela' akumuliraju u krvi i koje može dovesti do dijabetesne prekome. Simptomi uključuju bol u stomaku, brzo i duboko disanje, pospanost ili Vaš dah dobija neobičan voćni miris.

- ako imate tešku infekciju ili ako ste dehidrirali;

- ako treba da idete na snimanje rendgenom pri čemu treba da Vam ubrizgaju kontrastno sredstvo. Moraćete da prestanete da uzimate lijek Eprocliv za vrijeme snimanja i 2 ili nekoliko dana poslije, kako Vam je rekao ljekar zavisno od toga kako Vam rade bubrezi;

- ako ste nedavno imali srčani udar ili ako imate ozbiljne probleme sa cirkulacijom, kao što je "šok" ili teškoće u disanju;

- ako imate problema sa jetrom;

- ako pretjerano pijete alkohol (bilo svakog dana bilo povremeno);

- ako dojite.

Nemojte uzimati lijek Eprocliv ako se nešto od navedenog odnosi na Vas i razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima na koje možete da kontrolišete Vaš dijabetes. Ako nijeste sigurni, porazgovarajte sa Vašimljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Eprocliv.

Upozorenja i mjere opreza:

Slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) zabilježeni su kod pacijenata koji su primali lijek Eprocliv (vidjeti dio 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš ljekar može zahtijevati da prestanete sa uzimanjem lijeka Eprocliv.

Rizik od laktoacidoze

Lijek Eprocliv može izazvati veoma rijetko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se naziva laktoacidoza, naročito ako Vaši bubrezi ne funkcionišu pravilno. Rizik od razvoja laktoacidoze je takođe povećan sa nekontrolisanim dijabetesom, ozbiljnim infekcijama, produženim gladovanjem ili konzumiranjem alkohola, dehidratacijom (dodatne informacije videti u nastavku teksta), problemima sa jetrom i bilo kojim medicinskim stanjem u kojem dio tijela ima smanjeno snabdijevanje kiseonikom (kao što je teška akutna bolest srca).

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Eprocliv na kratko vrijeme ukoliko imate stanje koje može biti povezano sa dehidratacijom (značajan gubitak tečnosti organizma) kao što je teško povraćanje, dijareja, groznica, izlaganje toploti ili ukoliko pijete manje tečnosti nego što je normalno. Razgovarajte sa Vašim ljekarom za dalje instrukcije.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Eprocliv i odmah kontaktirajte ljekara ili najbližu bolnicu ukoliko osjetite neke od simptoma laktoacidoze, s obzirom na to da ovo stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktotoacidoze uključuju:

- povraćanje,

- bol u stomaku (abdominalni bol),

- grčeve u mišićima,

- opštu slabost sa izraženim osećajem umora,

- otežano disanje,

- smanjenu tjelesnu temperaturu i otkucaje srca.

Laktoacidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Eprocliv:

- ako imate ili ste imali oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis);

- ako imate ili ste imali kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masnoća) u krvi. Ova medicinska stanja mogu povećati šanse da dobijete pankreatitis (vidjeti dio 4);

- ako imate dijabetes tip 1. On se ponekad naziva insulin zavisni dijabetes;

- ako imate ili ste imali alergijske reakcije na sitagliptin, metformin ili lijek Eprocliv (vidjeti dio 4);

- ako zajedno sa lijekom Eprocliv uzimate sulfonilureu ili insulin, ljekove protiv dijabetesa, zato što Vam se može javiti niska koncentracija šećera (hipoglikemija). Ljekar Vam može smanjiti dozu sulfoniluree ili insulina.

Ukoliko bi trebalo da imate ozbiljnu hiruršku intervenciju, morate prestati da uzimate lijek Eprocliv, u toku i neko vrijeme nakon intervencije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prestanete da uzimate lijek i kada ponovo da počnete sa uzimanjem lijeka Eprocliv.

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Eprocliv.

Ljekar će Vam u toku terapije lijekom Eprocliv provjeravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili imate oštećenu funkciju bubrega

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne bi trebalo da koriste ovaj lijek. Lijek nije efikasan kod djece i adolescenata uzrasta između 10 i 17 godina. Nije poznato da li je ovaj lijek bezbjedan i efikasan za upotrebu kod djece mlađe od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Ukoliko je potrebno da u Vaš krvni sud primite injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod, na primjer, u slučaju rendgena ili skenera, morate prestati sa uzimanjem lijeka Eprocliv prije ili za vrijeme injekcije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ponovo da počnete Vašu terapiju lijekom Eprocliv.

Obavestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Možda ćete morati češće da radite provjeru koncentracije glukoze u krvi i provjeru funkcije bubrega ili će možda biti potrebno da Vaš ljekar prilagodi doziranje lijeka Eprocliv. Od posebnog značaja je spomenuti sljedeće:

- ljekovi (koji se uzimaju na usta, udisanjem ili putem injekcija) koji se koriste za liječenje oboljenja koja obuhvataju upalu, kao što je astma ili artritis (kortikosteroidi);

- ljekovi koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici);

- ljekovi koji se koriste za terapiju bola i zapaljenja (NSAIL i inhibitori COX-2, kao što je ibuprofen i celekoksib);

- određeni ljekovi za terapiju visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II);

- specifični ljekovi za liječenje bronhijalne astme (β-simpatomimetici);

- kontrastna sredstva na bazi joda ili ljekovi koji sadrže alkohol;

- određeni ljekovi koji se koriste za liječenje problema sa želucem kao što je cimetidin;

- ranolazin, lijek koji se koristi za liječenje angine;

- dolutegravir, lijek koji se koristi za liječenje HIV infekcije;

- vandetanib, lijek koji se koristi za liječenje specifičnog karcinoma štitaste žlijezde (medularni karcinom štitaste žlezde);

- digoksin (za liječenje nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema). Možda će biti neophodna kontrola koncentracije digoksina u Vašoj krvi ukoliko ga uzimate sa lijekom Eprocliv.

Uzimanje lijeka Eprocliv sa hranom ili pićem

Izbjegavati prekomjeran unos alkohola za vrijeme terapije lijekom Eprocliv jer to može da poveća rizik od laktoacidoze (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza").

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek Eprocliv se ne smije uzimati u toku trudnoće ili ukoliko dojite. Vidite dio 2 „Lijek Eprocliv ne smijete uzimati”.

Uticaj lijeka Eprocliv na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Međutim, pri uzimanju sitagliptina, prijavljeni su vrtoglavica i pospanost, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju derivati sulfoniluree ili sa insulinom može dovesti do hipoglikemije koja može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama ili prilikom rada bez sigurnog oslonca.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Eprocliv

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, što znači da je suštinski bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

- Uzmite jednu tabletu:

• dva puta dnevno oralno (na usta),
• uz hranu da bi se smanjila mogućnost pojave želudačnih problema.

- Vaš ljekar će možda morati da poveća dozu lijeka da bi kontrolisao Vaš šećer u krvi.

- Ukoliko imate oštećenu funkciju bubrega, Vaš ljekar može da Vam smanji dozu.

U toku terapije ovim lijekom treba da nastavite dijetu koju Vam je preporučio ljekar i vodite računa da Vam unos ugljenih hidrata bude jednako raspoređen u toku dana.

Ovaj lijek sam vjerovatno neće izazvati neuobičajeno nizak šećer u krvi (hipoglikemiju). Nizak šećer u krvi se može javiti kada se ovaj lijek uzima sa lijekom na bazi sulfoniluree ili insulinom, pa ljekar može da Vam smanji dozu sulfoniluree ili insulina.

Ako ste uzeli više lijeka Eprocliv nego što je trebalo

Ako uzmete više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite ljekaru. Idite u bolnicu ako imate simptome laktoacidoze kao što su osećaj hladnoće ili nelagodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, neobjašnjiv gubitak tjelesne mase, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza").

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Eprocliv

Ako propustite dozu, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko se sjetite tek kada bude vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i vratite se na redovan raspored uzimanja lijeka. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Eprocliv

Sve dok Vam ljekar propisuje, uzimajte ovaj lijek da biste i dalje mogli da kontrolišete šećer u krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što se prvo posavjetujete sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate lijek Eprocliv, može ponovo da Vam se poveća koncentracija šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Eprocliv može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE sa uzimanjem lijeka Eprocliv i odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

- jak i uporan bol u abdomenu (predio stomaka), koji može da se proširi na leđa, sa mučninom ili bez mučnine i povraćanja, zato što ovo mogu biti znakovi zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Lijek Eprocliv može izazvati veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek), ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktoacidoza (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza"). Ukoliko se ono dogodi morate prestati da uzimate lijek Eprocliv i odmah kontaktirajte ljekara ili najbližu bolnicu, s obzirom na to da laktoacidoza može dovesti do kome.

Prekinite sa uzimanjem ovog lijeka i odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (nepoznata učestalost), uključujući osip, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koje može da uzrokuje otežano disanje ili gutanje. Ljekar može da Vam propiše lijek za liječenje ove alergijske reakcije, kao i neki drugi lijek za liječenje Vašeg dijabetesa.

Kod nekih pacijenata koji su uzimali metformin pojavile su se sljedeće neželjene reakcije nakon uvođenja terapije sitagliptinom:

Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje;

Povremene (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): bol u stomaku, dijareja, zatvor, pospanost.

Kod nekih pacijenata, prilikom započinjanja istovremene terapije sitagliptinom i metforminom, pojavili su se dijareja, mučnina, nadutost, zatvor, bol u stomaku ili povraćanje (učestalost je česta).

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa nekim preparatom sulfoniluree, poput glimepirida, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi;

Česte: zatvor.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa pioglitazonom, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Česte: oticanje šaka ili nogu.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa insulinom, pojavile su se sledeće neželjene reakcije:

Veoma česte: niska koncentracija šećera u krvi;

Povremene: suva usta, glavobolja.

Sledeće neželjene reakcije zabilježene su kod nekih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kada su uzimali sitagliptin sam (jedan od ljekova koji je sastojak lijeka Eprocliv) ili tokom upotrebe nakon stavljanja lijeka u promet kada su uzimali Eprocliv ili samo sitagliptin, ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa:

Česte: niska koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija gornjeg respiratornog trakta, zapušen nos ili curenje iz nosa i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama;

Povremene: vrtoglavica, zatvor, svrab;

Rijetke: smanjeni broj trombocita;

Učestalost nije poznata: problemi sa bubrezima (koji ponekad zahtijevaju dijalizu), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (tip kožnog plika).

Kod nekih pacijenata zabiljeležene su sljedeće neželjene reakcije tokom uzimanja samog metformina:

Veoma česte: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u stomaku i gubitak apetita. Ovi simptomi mogu da se pojave kada počnete da uzimate metformin, ali obično nestaju;

Česte: metalni ukus;

Veoma rijetke: smanjen nivo vitamina B12, hepatitis (problem sa Vašom jetrom), koprivnjača, crenilo kože (osip) ili svrab.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Eprocliv

• Aktivna supstanca je: Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida i 50 mg sitagliptina, u obliku sitagliptin hidrohlorid monohidrata
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: povidon (E1201); natrijum laurilsulfat; mikrokristalna celuloza (E460), natrijum kroskarmeloza (E468), natrijum stearilfumarat.

Film obloga: hipromeloza (E464); hidroksipropilceluloza (E463); trietil citrat (E1505); titan dioksid (E171), talk (E553b); gvožđe oksid, žuti (E172); gvožđe oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Eprocliv i sadržaj pakovanja

Svijetlo crvena film tableta ovalnog, bikonveksnog oblika (dužina 21,0 – 21,9; širina 10,1 – 11,0 mm; debljina 6,2 – 7,8 mm), sa utisnutim “SM 3” sa jedne strane.

Pakovanje od 56 tableta:

Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 4 blistera sa 14 film tableta i Uputstvo za lijek.

Pakovanje od 60 tableta:

Unutrašnje pakovanje je: neprovidni OPA/Aluminijum/PVC//Aluminijum blister ili transparentni PVC/PE/PVDC/aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 6 blistera sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojisavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora.

Proizvođač:

Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota Proizvodnja Lendava, Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Eprocliv, film tableta, 1000 mg + 50 mg, 56 film tableta: 2030/24/72 - 4587 od 25.01.2024. godine

Eprocliv, film tableta, 1000 mg + 50 mg, 60 film tableta: 2030/24/73 - 4588 od 25.01.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2024. godine