SINDAXEL 100mg/16.67ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan kod pacijenata sa uznapredovalim ili rezidualnim tumorom (> 1 cm) posle inicijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za liječenje metastatskog karcinoma jajnika posle neuspješne standardne terapije derivatima platine.

Karcinom dojke:

Paklitaksel je indikovan u adjuvantnom liječenju pacijenata sa nodus pozitivnim karcinomom dojke, nakon liječenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji liječenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod pacijenata koji su pogodni za liječenje antraciklinom ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijentkinja koje imaju naglašenu ekspresiju HER-2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, što je određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, a koje nisu pogodne za antraciklinsko liječenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1.).

Paklitaksel kao monoterapija je indikovan za liječenje pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih terapija antraciklinima nije bila uspješna ili koji nisu kandidati za standardnu terapiju koja sadrži antraciklin.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća:

Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u liječenju nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalno kurativni hirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.

Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan u liječenju uznapredovalog Kapoši sarkoma (KS) povezanog sa AIDS-om kod pacijenata kod kojih je izostao uspjeh liječenja lipozomskim antraciklinima.

Dostupni klinički podaci o efikasnosti koji podržavaju ovu indikaciju su ograničeni, a prikazani su u dijelu 5.1.

Doziranje

Paklitaksel treba da se primjenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog onkologa u jedinicama specijalizovanim za primjenu citotoksičnih agenasa (vidjeti dio 6.6).

Prije početka primjene paklitaksela, u cilju prevencije ozbiljne reakcije preosjetljivosti, svi pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i H2 antagoniste.

Tabela 1: Shema premedikacije

* 8-20 mg za pacijente sa KS

**ili ekvivalentan antihistaminik, npr. Hlorfeniramin

Prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinacija paklitaksela i cisplatina.

Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dvije doze paklitaksela se preporučuju: 175 mg/m2 paklitaksela intravenski tokom 3 sata, posle čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedjelje, ili paklitaksel 135 mg/m2, koji se primjenjuje infuzijom u roku od 24 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedjelje (vidjeti dio 5.1.).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 koja se primjenjuje infuzijom tokom 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke:

Preporučena doza paklitaksela je 175mg/m2 koja se primjenjuje intravenski tokom 3 sata, tokom četiri ciklusa, sa vremenskim razmakom između pojedinih ciklusa od tri nedjelje, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke:

Kada se upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel se mora davati 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela iznosi 220 mg/m2, koja se daje intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedjelje između ciklusa liječenja (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.).

Ukoliko se primjenjuje sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedjelje između ciklusa (vidjeti dio 5.1). Infuzija paklitaksela može se započeti sljedećeg dana nakon prve doze trastuzumaba ili neposredno nakon sljedećih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnijela prethodno liječenje trastuzumabom (za detalje o doziranju trastuzumaba pogledati Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab.

Druga linija hemioterapije karcinoma dojke:

Preporučena doza palitaksela je 175 mg/m2 u vidu infuzije tokom tri sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 primijenjena infuzijom tokom tri sata posle čega slijedi primjena cisplatina u dozi od 80 mg/m2, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Liječenje Kapoši sarkoma povezanog sa AIDS-om:

Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m², a primjenjuje se intravenski kao tročasovna infuzija, sa razmakom između pojedinih ciklusa od 2 nedjelje.

Sljedeće doze paklitaksela će biti date u zavisnosti od individualne podnošljivosti kod pacijenata.

Primjenu paklitaksela ne treba ponavljati sve dok broj neutrofila ne dostigne vrijednost od ≥ 1,500/mm3 (≥ 1,000/mm3 za pacijente sa KS), a broj trombocita ≥ 100,000/mm3 (≥ 75,000/mm3 za pacijente sa KS).

Pacijentima sa teškom neutropenijom (broj neutrofila < 500/mm3 tokom ≥7 dana) ili teškom perifernom neuropatijom treba davati za 20% smanjenu dozu u narednim ciklusima (25% za pacijente sa KS) (vidjeti dio 4.4.).

Pacijenti sa oštećenjem jetre: Nema dovoljno podataka za preporuku doziranja kod pacijenata sa blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre ne smiju se liječiti paklitakselom.

Pedijatrijska populacija

Paklitaksel se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina usljed nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Način primjene

Neophodne su mjere opreza prilikom rukovanja i primjene paklitaksela.

Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene (vidjeti dio 6.6.) i smije se primijeniti samo intravenski. Paklitaksel treba primjenjivati intravenski koristeći "in-line" filter sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 µm (vidjeti dio 6.6).

Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata sa preosjetljivošću na paklitaksel ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1., a naročito na makrogolglicerolricinoleat (polioksietilirano ricinusovo ulje ) (vidjeti dio 4.4).

Paklitaksel se ne smije primjenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije početka liječenja <1,500/mm3 (< 1,000/mm3 za pacijente sa KS).

Paklitaksel je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.6.)

U slučaju Kapošijevog sarkoma, paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno imaju teške, nekontrolisane infekcije.

Lijek Sindaxel se mora primjenjivati pod nadzorom ljekara specijaliste koji ima iskustvo sa primjenom hemioterapijskih agenasa u liječenju karcinoma. S obzirom da mogu da se jave teške reakcije preosjetljivosti, uvijek moraju da budu dostupni odgovarajući ljekovi i oprema za reanimaciju.

Savjetuje se pažljivo praćenje mjesta infuzije tokom primjene, zbog moguće pojave infiltracije kao posledice ekstravazacije.

Pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i antagoniste H2 receptora u cilju premedikacije (vidjeti dio 4.2).

Kada se daje u kombinaciji sa cisplatinom, paklitaksel se mora davati prije cisplatina (vidjeti dio 4.5).

Teške reakcije preosjetljivosti, koje karakterišu dispneja, arterijska hipotenzija koja mora da se liječi, angioedem i generalizovana urtikarija, zabilježeni su kod manje od 1% pacijenata liječenih paklitakselom nakon primjene odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su vjerovatno posredovane histaminom. Ukoliko dođe do teških reakcija preosjetljivosti, primjenu paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju i ne treba ponovo započinjati davanje paklitaksela.

Supresija kostne srži (posebno neutropenija) je dozom ograničena toksičnost. Zbog toga se, tokom terapije paklitakselom, kompletna krvna slika mora često kontrolisati. Terapiju paklitakselom ne treba ponovo primjenjivati sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,500/mm3 (≥ 1,000/mm3 za pacijente sa KS, a broj trombocita na ≥ 100,000/mm3 (≥ 75,000/mm3 za pacijente sa KS). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF).

Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu biti pod povećanim rizikom od toksičnosti, mijelosupresije III- IV stepena. Nema dokaza da se toksičnost paklitaksela povećava kada se daje u obliku 3-časovne infuzije pacijentima sa blagim oštećenjem jetrene funkcije. Kada se paklitaksel daje u dugotrajnoj infuziji, jače izražena mijelosupresija se može zapaziti kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja teške mijelosupresije (vidjeti dio 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučile promjene u doziranju kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškom početnom holestazom. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre ne smiju se liječiti paklitakselom.

Teški poremećaji sprovodnog sistema srca su se javljali rijetko prilikom primjene paklitaksela kao monoterapije. Ukoliko se tokom primjene paklitaksela kod pacijenata jave značajni poremećaji sprovodnog sistema srca, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju i sprovesti kontinuirani kardiološki monitoring u toku narednih terapija paklitakselom.

U toku primjene paklitaksela zapaženi su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; pacijenti obično nemaju simptome i generalno nije potrebno liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih funkcija, a posebno u toku prvog sata primjene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji su češće uočavani kod pacijenata sa NSCLC nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili ovarijuma. Zabilježen je jedan slučaj srčane insuficijencije povezan sa primjenom paklitaksela u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om.

Ukoliko se paklitaksel upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom ili trastuzumabom za inicijalno liječenje metastatskog karcinoma dojke, potrebno je obratiti pažnju na praćenje funkcije srca. U slučaju da su pacijenti kandidati za liječenje paklitakselom u navedenoj kombinaciji, potrebno je izvršiti osnovni kardiološki pregled, uključujući uzimanje anamneze, fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ ili MUGA (engl. Multiple Gated Acquisition scan) skeniranje. Tokom liječenja potrebno je nastaviti praćenje funkcije srca (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje može da pomogne u indentifikaciji pacijenata kod kojih se javlja poremećaj funkcije srca, a ordinirajući ljekari moraju pažljivo procjeniti kumulativnu dozu primijenjenog (mg/m2) antraciklina prilikom donošenja odluke o tome koliko često će vršiti procjenu ventrikularne funkcije. Ukoliko se na pregledu uoči pogoršanje srčane funkcije, pa čak i asimptomatsko, ordinirajući ljekar mora pažljivo procijeniti kliničku korist nastavka liječenja u odnosu na mogućnost nastanka oštećenja srca, uključujući i potencijalno ireverzibilno oštećenje. U slučaju nastavka liječenja potrebna je češća kontrola srčane funkcije (npr. svakih 1-2 ciklusa). Više detalja može se naći u Sažetku karakteristika lijeka za trastuzumab ili doksorubicin.

Iako je pojava periferne neuropatije česta, teški simptomi se javljaju rijetko. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze paklitaksela u svim sljedećim ciklusima za 20% (25% za pacijente sa KS). Primjena paklitaksela u tročasovnoj infuziji, u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa NSCLC, te pacijentkinja koji dobijaju paklitaksel u prvoj liniji terapije za karcinom ovarijuma, dovela je do veće incidence teške neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju paklitakselom i ciklofosfamidom nakon koje je uslijedila primjena cisplatina.

Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjene paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske aplikacije.

Paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća može, bez obzira na redosljed primjene, da doprinese razvoju intersticijskog pneumonitisa.

Ovaj lijek sadrži etanol (385mg/ml) te je potrebno voditi računa o mogućim efektima na centralni nervni sistem i ostalim efektima.

Makrogolglicerolricinoleat (polioksietilirano ricinusovo ulje), pomoćna supstanca u ovom lijeku, može da izazove ozbiljne reakcije preosjetljivosti.

Pseudomembranozni kolitis zabilježen je rijetko, uključujući slučajeve pacijenata koji nijesu istovremeno liječeni antibioticima. Ovu neželjenu reakciju treba imati na umu u slučaju teškog ili perzistirajućeg proliva koji se javlja tokom ili kratko posle liječenja paklitakselom.

Teški mukozitis kod pacijenata sa KS je rijedak. Ako se pojave ozbiljne reakcije potrebno je sniziti dozu paklitaksela za 25%.

Paklitaksel je pokazao teratogena, embriotoksična i mutagena svojstva u mnogim eksperimentalnim sistemima. Zbog toga je neophodno da muškarci i žene u reproduktivnom periodu koriste kontracepciju tokom i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja paklitakselom (vidjeti dio 4.6.). Hormonska kontracepcija je kontraindikovana kod pacijenata sa tumorima sa pozitivnim hormonskim receptorima.

Preporučuje se da se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina u prvoj liniji hemioterapije karcinoma jajnika. Kada se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina profil bezbjednosti je isti kao kada se primjenjuje paklitaksel kao monoterapija. Kada se paklitaksel primjenjivao nakon cisplatina, došlo je do pojave težeg oblika mijelosupresije i smanjenja klirensa paklitaksela za oko 20%. Pacijenti koji se liječe paklitakselom i cisplatinom mogu imati povećan rizik od nastanka bubrežne insuficijencije u poređenju sa primjenom cisplatina u monoterapiji kod ginekoloških karcinoma.

Budući da može doći do smanjene eliminacije doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita u slučaju kada se paklitaksel i doksorubicin daju u okviru kratkog vremenskog intervala, u prvoj liniji liječenja metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel se mora davati 24 sata nakon doksorubicina (vidjeti dio 5.2).

Metabolizam paklitaksela dijelom kataliziraju izoenzimi citohroma P450 CYP2C8 i CYP3A4. U nedostatku farmakokinetičkih ispitivanja interakcija među ljekovima, potreban je povećan oprez kod primjene paklitaksela istovremeno sa ljekovima poznatim kao inhibitori CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol i ostali imidazoli, antimikotici, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir), zbog toga što toksičnost paklitaksela može biti povećana zbog povećane izloženosti. Primjena paklitaksela istovremeno sa ljekovima koji indukuju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 enzime (kao što su rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) se ne preporučuje zbog smanjene efikasnosti paklitaksela, usljed smanjene izloženosti paklitakselu.

Ispitivanja kod pacijenata sa KS koji su istovremeno primali nekoliko ljekova, ukazuju da je sistemski klirens paklitaksela značajno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno informacija o interakcijama sa drugim inhibitorima proteaze. Paklitaksel se zbog toga mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaze.

Plodnost

Paklitaksel smanjuje fertilitet kod mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3.). Relevantnost za ljude je nepoznata.

Pacijenti muškog pola teba da potraže savjet u vezi kriokonzervacije sperme prije primjene paklitaksela, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti zbog terapije paklitakselom.

Trudnoća

Podaci o upotrebi paklitaksela kod trudnica su ograničeni. Sumnja se da paklitaksel izaziva ozbiljne urođene defekte kada se primjenjuje tokom trudnoće. Pokazano je da paklitaksel ima i embriotoksično i fetotoksično dejstvo na kuniće, kao i da smanjuje plodnost kod pacova. Kao što je slučaj i sa drugim citotoksičnim ljekovima, ukoliko se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Prema tome, paklitaksel, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko nije nužno. Paklitaksel ne treba da se primjenjuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu a ne koriste efikasne metode kontracepcije, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahtjeva primjenu paklitaksela.

Žene koje mogu da zatrudne treba savjetovati da tokom liječenja ovim lijekom vode računa da ne ostanu u drugom stanju, a da ukoliko zatrudne o tome odmah obavijeste svog ljekara. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste kontracepciju tokom, i najmanje 6 mjeseci posle završenog liječenja paklitakselom.

Dojenje

Primjena paklitaksela tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u humano mlijeko. Studije na životinjama su pokazale prelazak paklitaksela u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Dok traje liječenje paklitakselom dojenje treba prekinuti.

Nije dokazano da sam paklitaksel ometa ovu sposobnost. Međutim, treba napomenuti da lijek sadrži alkohol (vidjeti djelove 4.4 i 6.1).

Lijek sadrži etanol, što može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, sljedeće razmatranje se odnosi na ukupnu bazu podataka o bezbjednosti za 812 pacijenata sa solidnim tumorima koji su u sklopu kliničkih studija liječeni monoterapijom paklitakselom. S obzirom da je populacija sa KS vrlo specifična, na kraju ovog dijela predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost pojave i ozbiljnost neželjenih dejstava, ukoliko drugačije nije navedeno, su generalno slične kod pacijenata koji primaju paklitaksel u terapiji karcinoma ovarijuma, dojke ili NSCLC. Starost pacijenata nije jasno uticala ni na jednu od uočenih toksičnosti.

Značajna reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (definisana kao hipotenzija koju je potrebno liječiti, angioedem, respiratorni distres koji zahtjeva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javili su se kod dva (<1%) pacijenta. Trideset četiri % pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) doživjelo je blaže reakcije preosjetljivosti. Ove blaže reakcije, uglavnom crvenilo lica i osip, nijesu zahtjevale terapijsku intervenciju niti su spriječile nastavak terapije paklitakselom.

Najčešće značajno neželjeno dejstvo je bila supresija kostne srži. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) se javila kod 28% pacijenata, ali nije bila udružena sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata je dobilo tešku neutropeniju koja je trajala ≥ 7 dana.

Trombocitopenija je prijavljena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata je imalo najniži broj trombocita <50,000/mm3 bar jednom u toku učešća u ispitivanju. Anemija je zapažena kod 64% pacijenata, ali je samo kod 6% pacijenata bila teška (Hb<5 mmol/l). Incidenca i težina anemije zavise od početnih vrijednosti hemoglobina.

Izgleda da je neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, bila češća i teža prilikom infuzije od 175 mg/m2 u trajanju od 3 časa (85% neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije od 135 mg/m2 u trajanju od 24 časa (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada je paklitaksel kombinovan sa cisplatinom. Kod pacijenata sa NSCLC i kod pacijentkinja sa karcinomom jajnika koji su liječeni paklitakselom tokom 3 sata, nakon čega je slijedila primjena cisplatina, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa i može da se pogorša posle povećanog izlaganja paklitakselu. Periferna neuropatija je u nekoliko slučajeva bila razlog prekidanja primjene paklitaksela. Senzorni simptomi obično su se poboljšavali ili su nestajali nekoliko mjeseci nakon prekida terapije paklitakselom. Već postojeće neuropatije, koje su posljedica prethodnih terapija ne predstavljaju kontraindikaciju za terapiju paklitakselom. Nadalje, pokazano je da periferne neuropatije mogu da se zadrže i nakon 6 mjeseci od prekida primjene paklitaksela.

Artralgija ili mialgija javile su se kod 60% pacijenata, a kod 13% bile su izražene u teškom obliku.

Reakcije na mjestu injekcije do kojih dolazi tokom intravenske primjene mogu dovesti do lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije. U nekim slučajevima ekstravazacija može imati za posljedicu celulitis. Prijavljeno je odbacivanje i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Takođe, može doći do promjene boje kože. Rijetko je opisana ponovna pojava kožnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije posle davanja paklitaksela na drugom mjestu, odnosno tzv. "recall". U ovom trenutku nije poznata specifična terapija reakcija koje su posljedica ekstravazacije.

U nekoliko slučajeva reakcija na mjestu primjene lijeka se javljala ili tokom duže infuzije ili čak nakon sedam do 10 dana od primjene infuzije.

Alopecija: Alopecija se javljala naglo i kod 87% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su iskusili gubitak kose, taj gubitak je iznosio ≥50%.

Zabilježena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom i multisistemskim oštećenjem organa.

U tabeli ispod su navedena neželjena dejstva bez obzira na stepen težine, koja su udružena sa primjenom monoterapije paklitakselom koja se daje u vidu tročasovne infuzije u metastatskoj terapiji, (812 pacijenata koji su liječeni u kliničkim studijama), i prema izvještajima iz postmarketinškog praćenja* paklitaksela. Ovi posljednji se mogu pripisati paklitakselu bez obzira na režim liječenja.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100,<1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

*: prema prijavama iz postmarketinškog praćenja

**: mogu da se zadrže i nakon 6 mjeseci od prekida primjene paklitaksela

Pacijentkinje sa karcinomom dojke koje primaju paklitaksel u adjuvantnom liječenju posle AC liječenja imaju veću učestalost neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemije, infekcija, groznice, mučnine/povraćanja i proliva u odnosu na pacijentkinje koje primaju samo AC. Ipak, učestalost ovih neželjenih događaja odgovara učestalosti neželjenjih dejstava kod primjene monoterapije paklitakselom, a koje su navedene ranije.

Kombinovana terapija

Sljedeće informacije odnose se na velike studije u kojima je ispitivana prva linija hemioterapije kod karcinoma jajnika (paklitaksel + cisplatin: više od 1050 pacijenatkinja); dvije studije faze III kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma dojke: jedna je ispitivala kombinaciju sa doksorubicinom (paklitaksel+doksorubicin: 267 pacijenata) dok je u drugoj ispitivana kombinacija sa trastuzumabom (planiranom analizom podgrupe paklitaksel+trastuzumab: 188 pacijenata) i dvije studije faze III sa liječenjem uznapredovalog NSCLC (paklitaksel +cisplatin: više od 360 pacijenata) (vidjeti dio 5.1).

Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosjetljivost zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su liječene paklitakselom posle kojeg je primjenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon koje je primjenjena terapija cisplatinom. Izgleda da je mijelosupresija bila manje učestala i blaža kod tročasovne infuzije paklitaksela, nakon koga slijedi cisplatin, u poređenju sa ciklofosfamidom, nakon koga slijedi cisplatin.

Prilikom primjene paklitaksela (220 mg/m2) kao tročasovne infuzije 24 sata posle doksorubicina (50 mg/m2) u prvoj liniji liječenja metastatskog karcinoma dojke, češće i u većoj mjeri su zapaženi neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, povišena temperatura i proliv, u poređenju sa standardnim FAC liječenjem (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Izgleda da su mučnina i povraćanje rjeđi i blaži kod šeme liječenja sa paklitakselom (220 mg/m2)/doksorubicinom (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC šemom. Moguće je da je primjena kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i težini mučnine i povraćanja u grupi pacijenata koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin.

Kada je paklitaksel primjenjivan u vidu tročasovne infuzije u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na vezu sa paklitakselom ili trastuzumabom) prijavljivani su češće nego kod monoterapije paklitakselom: srčana insuficijencija (8% prema 1%), infekcija (46% prema 27%), jeza (42% prema 4%), groznica (47% prema 23%), kašalj (42% prema 22%), osip (39% prema 18%), artralgija (37% prema 21%), tahikardija (12% prema 4%), dijareja (45% prema 30%), hipertonija (11% prema 3%), epistaksa (18% prema 4%), akne (11% prema 3%), herpes simplex (12% prema 3%), slučajna ozleda (13% prema 3%), nesanica (25% prema 13%), rinitis (22% prema 5%), sinuzitis (21% prema 7%) i reakcija na mjestu davanja injekcije (7% prema 1%). Neke od ovih razlika u učestalosti mogu biti posljedica povećanog broja i trajanja terapija kombinacijom paklitaksel/trastuzumab nasuprot monoterapije paklitakselom. Teški neželjeni događaji su prijavljeni u sličnom procentu kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab i monoterapije paklitakselom.

Kada je doksorubicin primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥20% smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore) su primijećene kod 15% pacijenata nasuprot 10% kod standardnog FAC režima. Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena kod <1% i kod grupe koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin i kod grupe koja je dobijala standardnu FAC terapiju. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težine poremećaja srčane funkcije u odnosu na pacijente liječene paklitakselom u vidu monoterapije (NYHA klasifikacija I/II 10% prema 0%; NYHA klasifikacija III/IV 2% prema 1%) i rijetko je bila udružena sa smrtnim ishodom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab). U svim ovim, ali rijetkim, slučajevima, pacijentkinje su reagovale na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis je prijavljen kod pacijentkinja koje su istovremeno primale radioterapiju.

Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om

Osim kod hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti u daljem tekstu), učestalost i težina neželjenih dejstava je generalno slična kod pacijenata sa KS i pacijenata sa solidnim tumorima liječenih monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkom ispitivanju u kojem je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija kostne srži je bila glavno dozno zavisno toksično dejstvo. Neutropenija je najznačajnija hematološka toksičnost. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) se javila kod 20% pacijenata tokom prvog ciklusa terapije. Tokom cjelokupne terapije teška neutropenija je uočena kod 39% pacijenata. Neutropenija je bila prisutna >7 dana kod 41% i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Povukla se u roku od 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije 4. stepena, koja traje ≥7 dana iznosila je 22%.

Neutropenijska groznica povezana sa primjenom paklitaksela je prijavljena kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom primjene paklitaksela koje su bile povezane sa ovim lijekom, a koje su se pokazale kao fatalne.

Trombocitopenija je zabilježena kod 50% pacijenata i bila je teška (<50, 000 ćelija/mm3) kod 9% njih. Samo kod 14% se bar jednom u toku terapije javio pad broja trombocita <75,000 ćelija/mm3. Epizode krvarenja u vezi sa paklitakselom su prijavljene kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dl) je uočena kod 61% pacijenata i bila je teška (Hb < 8 g/dl) kod 10% njih. Transfuzija crvenih krvnih ćelija je bila potrebna kod 21% pacijenata.

Hepatobilijarni poremećaji: Od pacijenata (> 50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom početnom funkcijom jetre, 28% je imalo porast bilirubina, 43% porast alkalne fosfataze i 44% porast AST (SGOT). Za svaki od ovih parametara povećanja su bila ozbiljna u 1% slučajeva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti. Liječenje bi trebalo usmjeriti primarno na očekivane toksične komplikacije, supresiju kostne srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, taksani.

ATC kod: L01CD01

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potstiče stvaranje mikrotubula od dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule sprečavanjem depolimerizacije. Zbog stabilizacije inhibirana je normalna dinamika reorganizacije mreže mikrotubula, koja je neophodna za odvijanje vitalnih funkcija ćelije u interfazi i mitozi. Uz to, paklitaksel podstiče stvaranje abnormalnih nizova ili "snopova" mikrotubula tokom cijelog ćelijskog ciklusa, kao i mnogobrojnih mikrotubularnih astera tokom mitoze.

Karcinom ovarijuma

Bezbjednost i efikasnost paklitaksela kao prve linije hemioterapije karcinoma jajnika ispitivani su u dvije velike randomizovane kontrolisane studije (u poređenju sa ciklofosfamidom 750 mg/m2/cisplatnom 75 mg/m2). U studiji Intergroup (BMS CA 139-209), više od 650 pacijentkinja sa primarnim karcinomom jajnika stadijuma IIb-c, III ili IV primilo je maksimalno 9 ciklusa hemioterapije paklitakselom (175 mg/m2 tokom 3 sata), posle čega je primijenjen cisplatin (75 mg/m2) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA 139- 022), primijenjeno je maksimalno 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m2 tokom 24 sata), u kombinaciji sa cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrolom; studija je obuhvatila više od 400 pacijentkinja sa primarnim karcinomom jajnika stadijuma III/IV , sa više od 1 cm rezidualne bolesti posle izvođenja laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako ova dva različita režima doziranja nisu direktno međusobno upoređivana, u obje studije pacijentkinje liječene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imale su značajno veći stepen odgovora, duže vrijeme do progresije i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa standardnim liječenjem. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mialgija, ali smanjena mijelosupresija, zapaženi su kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika koje su dobijale tročasovnu infuziju paklitaksela/cisplatina u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

Karcinom dojke

U adjuvantnom liječenju karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa karcinomom dojke i pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima bila je liječena paklitakselom kao adjuvantnom terapijom ili nikakvom hemioterapijom, posle 4 ciklusa liječenja doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja je bila 69 mjeseci. Ukupno, kod pacijentkinja na paklitakselu rizik recidiva bolesti bio je smanjen za 18% u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC (p = 0,0014), a rizik smrti smanjen je za 19% (p=0,0044) u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC. Retrospektivna analiza potvrdila je korist u svim podgrupama pacijenata. Kod pacijentkinja sa negativnim hormonskim receptorima/nepoznatim tumorima, smanjenje recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI: 0,59-0,86). U grupi pacijentkinja sa pozitivnim hormonskim receptorima smanjenje rizika bolesti iznosilo je 9% (95% CI; 0,78-1,07).

Međutim, dizajn studije nije ispitivao dejstvo produženog AC liječenja, duže od 4 ciklusa. Na osnovu samo ove studije ne može se isključiti da je zapaženo dejstvo dijelom posljedica različite dužine trajanja hemioterapije u ove dvije grupe pacijentkinja (AC 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Zbog toga, adjuvantno liječenje paklitakselom treba koristiti kao alternativu produženom AC liječenju.

U drugoj velikoj kliničkoj studiji u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima, sličnog dizajna, 3060 pacijentkinja je randomizovano da primi ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi (225 mg/m2) nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Posle medijane vremena praćenja od 64 mjeseca, kod pacijentkinja na paklitakselu rizik recidiva bolesti bio je smanjen za 17% u odnosu na pacijentkinje koje su primile samo AC (p=0,006); liječenje paklitakselom bilo je povezano sa smanjenjem rizika smrti za 7% (95% CI: 0,78-1,12). Sve analize podgrupa pokazale su prednost na strani paklitaksela. U ovoj studiji, pacijentkinje sa pozitivnim hormonskim receptorima imale su smanjen rizik recidiva bolesti sa 23% (95% CI: 0,6-0,92); dok je u grupi pacijentkinja sa negativnim hormonskim receptorima rizik recidiva bio smanjen za 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Efikasnost i bezbjednost paklitaksela u prvoj liniji liječenja metastatskog karcinoma dojke, ispitivani su u dvije pivotalne randomizovane, kontrolisane otvorene studije faze III. U prvoj studiji (BMS CA 139-278), kombinacija bolusa doksorubicina (50 mg/m2), nakon čega je posle 24 sata primijenjen paklitaksel (220 mg/m2 kao tročasovna infuzija) (AT), je upoređena sa standardnom FAC grupom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2), pri čemu su oba lijeka davana svake tri nedjelje tokom osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, koji ili prethodno nisu primali hemioterapiju ili su primali samo neantraciklinsku adjuvantnu hemioterapiju. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu do progresije za pacijente koji su primali AT, u poređenju sa onima koji su dobijali FAC (8,2 nasuprot 6,2 mjeseci; p=0,029). Medijana preživljavanja bila je povoljnija kod kombinacije paklitaksel/doksorubicin nasuprot FAC (23,0 nasuprot 18,3 mjeseca; p=0,004). Dalju hemioterapiju primalo je 44% nasuprot 48% u grupi liječenoj sa AT, odnosno FAC, koja je uključivala taksane u 7%, odnosno 50% slučajeva. Ukupni odgovor na liječenje takođe je bio značajno veći u grupi AT u poređenju sa FAC grupom (68% nasuprot 55%). Potpuni odgovor zapažen je kod 19% pacijenata u paklitaksel/doksorubicin grupi, nasuprot 8% pacijenata u FAC grupi. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije potvđeni od strane slijepe nezavisne procjene.

Efikasnost i bezbjednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je u drugoj studiji ocijenjena planiranom analizom podgrupe studije HO648g (pacijentkinje sa metastatskim karcinomom dojke koje su ranije dobijale adjuvantno antracikline). Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nisu primali adjuvantne antracikline nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg udarna doza, a zatim 2 mg/kg nedjeljno) i paklitaksela (175 mg/m2) u tročasovnoj infuziji svake tri nedjelje, upoređena je sa monoterapijom paklitakselom (175 mg/m2 ) u tročasovnoj infuziji svake tri nedjelje, kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su imali naglašenu ekspresiju HER2 (na imunohemijskom nivou 2+ ili 3+), a koji su prethodno liječeni antraciklinima. Paklitaksel je primjenjivan svake tri nedjelje najmanje šest ciklusa, dok je trastuzumab primjenjivan jednom nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist od kombinacije paklitaksel/trastuzumab u smislu vremena do progresije (6,9 nasuprot 3,0 mjeseca), stope odgovora (41% nasuprot 17%) i trajanja odgovora (10,5 nasuprot 4,5 mjeseci) u poređenju sa monoterapijom paklitakselom. Najznačajnija toksičnost zapažena u kombinaciji paklitaksel/ trastuzumab bila je poremećaj funkcije srca (vidjeti dio 4.8).

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća

Liječenje uznapredovaog NSCLC paklitakselom u dozi od 175 mg/m2 posle koga slijedi cisplatin u dozi 80 mg/m2 procjenjivano je u dvije studije faze III (367 ispitanika liječenih prema protokolima koji sadrže paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane. U jednoj od studija kontrolna grupa je primila cisplatin (100 mg/m2) a u drugoj, 100 mg/ m2 tenopozida posle čega slijedi 80 mg/ m2 cisplatina (367 pacijenata u kontrolnoj grupi). Rezultati su u obje studije bili slični. Nije zapažena statistički značajna razlika, ako se kao primarni rezultat uzme mortalitet, između protokola koji sadrže paklitaksel i onog koji sadrži kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja 8,1 i 9,5 mjeseci na protokolu koji sadrži paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na protokolu koji sadrži kontrolnu terapiju). Slično tome, nije postojala statistički značajna razlika između različitih vrsta liječenja u vremenu do pojave progresije. Postojala je značajna korist u smislu procenta kliničkog odgovora. Studije o kvalitetu života ukazuju na to da je nedostatak apetita uzrokovan kombinovanom terapijom koja sadrži paklitaksel manji, ali takođe ukazuju na to da postoji povećana incidenca periferne neuropatije (p<0,008) kod primjene kombinovane terapije.

Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:

U liječenju KS povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbjednost paklitaksela je ispitivana u nekomparativnoj studiji pacijenata sa uznapredovalim KS, prethodno liječenih sistemskom hemioterapijom. Primarni cilj efikasnosti je bio najbolji tumorski odgovor. Od 107 pacijenata, 63 je smatrano rezistentnim na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Ukupni uspjeh (kompletni/djelimični odgovor) je posle 15 ciklusa liječenja bio 57% (CI 44-70%) kod pacijenata rezistentnih na lipozomske antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata rezistentnih na lipozomske antracikline odgovor je bio upoređen sa pacijentkinjama koje nisu nikad primale inhibitore proteaze (55,6%) i onih koje su ih primale najmanje 2 mjeseca prije liječenja paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u bazičnoj populaciji je bila 468 dana (95% CI 257- NE). Medijana preživljavanja nije se mogla izračunati, ali donja 95%-tna granica je bila 617 dana u ciljanoj populaciji.

Resorpcija

Nakon intravenske primjene, paklitaksel ispoljava bifazno opadanje koncentracije u plazmi.

Famakokinetika paklitaksela je određivana posle primjene doze od 135 mg/m2 i 175mg/m2 3-časovnom i 24- časovnom infuzijom. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije kretala se u rasponu od 3,0 do 52,7 sati, a srednje vrijednosti izvedene iz ne-kompartmenta, za ukupni klirens iznosile su od 11,6 do 24,0 L/čas/m2. Ukupni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) se kreće u rasponu od 198 do 688 L/m2, što upućuje na obilnu ekstravaskularnu raspodjelu i/ili vezivanje u tkivima. Kod 3-časovne infuzije povećanje doze je dovelo do nelinearne farmakokinetike. Sa povećanjem doze za 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2 , vrijednosti Cmax su porasle za 75%, a vrijednost AUC za 81%.

Nakon intravenske primjene doze od 100 mg/m2 3-časovnom infuzijom kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrijednost Cmax bila je 1,530 ng/ml (opseg 761 - 2,860 ng/ml), a srednja AUC 5,619 ng.hr/ml (opseg 2,609 - 9,428 ng.hr/ml). Klirens je bio 20, 6 L/h/m2 (opseg 11-38), a volumen distribucije je bilo 291 L/m2 (opseg 121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije je u prosjeku iznosilo 23,7 sati (opseg 12 -33).

Intraindividualna varijabilnost je kod sistemskog izlaganja paklitakselu bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod višestrukih terapijskih ciklusa.

Distribucija

In vitro ispitivanja pokazuju da se 89%-98% lijeka vezuje za proteine humanog seruma. Cimetidin, ranitidin, deksametazon ili difenhidramin ne utiču na vezivanje paklitaksela za proteine.

Biotransformacija i eliminacija

Distribucija i biotransformacija paklitaksela kod ljudi nije u potpunosti ispitana. Srednja vrijednost ukupno izlučenog neizmijenjenog paklitaksela u urinu bila je između 1,3 i 12,6% doze, što ukazuje na značajan nerenalni klirens. Moguće je da su hepatički metabolizam i bilijarni klirens glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se vjerovatno prvenstveno metaboliše pomoću citohrom P450 enzima. Prosječno 26% od radioaktivno obilježenog paklitaksela je eliminisano fecesom kao 6α- hidroksipaklitaksel, 2% kao 3'-p- dihidroksi-paklitaksela, i 6% kao 6α-3'-p-dihidroksi-paklitaksela.

Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolite katalizovano je djelovanjem CYP2C8, CYP3A4, te djelovanjem oba, CYP2C8 i CYP3A4.

Uticaj poremećaja funkcije bubrega ili jetre na eliminaciju paklitaksela iz organizma posle tročasovne infuzije nije ispitan. Farmakokinetički parametri zabilježeni kod pacijenta na hemodijalizi koji je primio tročasovnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 kretali su se unutar raspona određenih kod pacijenata koji nisu na dijalizi.

U kliničkim studijama u kojima su paklitaksel i doksorubicin primjenjivani istovremeno, zapaženo je produženje distribucije i eliminacije doksorubicina i njegovih metabolita. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada je paklitaksel davan odmah posle doksorubicina u poređenju sa šemom davanja sa razmakom od 24 sata između ljekova.

Za upotrebu paklitaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za cisplatin, doksorubicin ili trastuzumab.

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Ipak, uzevši u obzir objavljenu literaturu i s obzirom na farmakodinamski mehanizam djelovanja, paklitaksel je potencijalno karcinogeni i genotoksični agens. Paklitaksel se pokazao mutagenim u in vivo kao i in vitro eksperimentalnim ispitivanjima sisara.

Takođe se pokazalo da je paklitaksel i embriotoksičan i fetotoksičan kod zečeva kao i da smanjuje plodnost kod pacova.

Neželjeno dejstvo na muške reproduktivne organe primijećeno je u malim dozama, a kod toksičnih doza primijećeno je smanjenje plodnosti muškaraca i žena. Embrio-fetalna toksičnost na koju ukazuje intrauterini mortalitet, povećana resorpcija i povećana smrtnost fetusa primijećena je kod doza toksičnih za majku kod pacova i zečeva. Kod zečeva su primijećeni teratogeni efekti pri dozama manjim od doza koje su toksične za majku. Ograničeno izlučivanje paklitaksela je otkriveno u mlijeku pacova u laktaciji. Paklitaksel nije bio mutagen ali je izazvao hromozomske aberacije in vitro i in vivo. Karcinogeni potencijal paklitaksela nije proučavan. Odloženi neurotoksični efekti su uočeni histopatološki nakon ponovljenog doziranja bez/ograničenih dokaza oporavka.

Makrogolglicerol ricinoleat;

Etanol, apsolutni;

Limunska kiselina, bezvodna.

Pomoćna supstanca makrogolglicerol ricinoleat može dovesti do oslobađanja supstance DEHP [di-(2- etilheksil) ftalata] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom i koncentracijom. Zbog toga za pripremu, čuvanje i primjenu razblaženog rastvora treba koristiti opremu koja ne sadrži PVC (polivinilhlorid), već opremu od stakla, polipropilena ili poliolefina.

Rok upotrebe prije prvog otvaranja bočice:

3 (tri) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice:

28 dana, na temperaturi do 25⁰C.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja u 5% - tnom rastvoru glukoze za infuziju ili 5% - tnoj rastvoru glukoze u Ringerovom rastvoru za injekciju, i tokom 14 dana posle razblaživanja u 0,9% - tnom rastvoru za infuziju natrijum hlorida. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.

Držati lijek van domašaja i vidokruga djece!

Lijek ne treba koristiti posle isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju.

Sindaxel 30mg/5ml

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla, hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive bromobutil-gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija.

Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Sindaxel 100mg/16.67ml

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla, hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive bromobutil - gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija.

Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Kao i kod svih drugih antineoplastika, i rukovanje lijekom Sindaxel zahtjeva posebne mjere opreza.

Pripremu rastvora mora da obavi posebno obučen stručni kadar u aseptičnim uslovima, u za to posebno namijenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mjere opreza da bi se izbjegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba odmah, temeljno isprati vodom i sapunom. Uočene su sledeće reakcije na koži: peckanje, osjećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom, zahvaćenu površinu sluzokože treba temeljno isprati vodom. U slučaju inhalacije prijavljeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.

Priprema rastvora za intravensku infuziju

Takozvani "zatvoreni sistemi" ne bi trebalo da se upotrebljavaju za izvlačenje koncentrata iz bočice budući da može da dođe do kolabiranja gumenog zatvarača i posljedično gubitka sterilnosti.

Lijek Sindaxel mora da bude razblažen u aseptičnim uslovima sa sljedećim rastvorima za infuziju:

•0.9% rastvor NaCl, rastvor za infuziju;

•5% rastvor glukoze, rastvor za infuziju;

•smješa 5% rastvora glukoze i 0.9% rastvora NaCl za infuziju;

•5% glukoza u Ringerovom rastvoru za infuziju

Finalna koncentracija rastvora mora da se kreće od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana nakon razređivanja u 5% - tnom rastvoru za infuziju glukoze ili 5% - tnoj glukozi u Ringerovom rastvoru za injekcije, i tokom 14 dana posle razređivanja u 0,9% - tnom rastvoru za infuziju natrijum -hlorida.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču lijeka, koji se ne može ukloniti filtriranjem. Međutim, zamućenost ne utiče na aktivnost lijeka. Sindaxel rastvor treba dati kroz linijski filter koji je uključen u infuzionu liniju, sa mikroporoznom membranom sa dijametrom mrežice od maksimalno 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak jačine lijeka posle simulirane primjene rastvora kroz i.v. cjevčice koje u sebi sadrže filter (0,22 mikrometara).

Bilo je rijetkih izvještaja o precipitaciji lijeka za vrijeme infuzije, obično prema kraju 24-časovnog infuzionog perioda. Iako uzrok ove precipitacije nije razjašnjen, ona je najvjerovatnije povezana sa prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik precipitacije, Sindaxel rastvor treba upotrebiti što je prije moguće posle razblaženja, a prekomjerno mućkanje, protresivanje ili vibracije treba izbjegavati. Infuzioni set mora da bude detaljno ispran prije upotrebe. Za vrijeme infuzije, izgled rastvora mora se redovno provjeravati i infuziju treba prekinuti ako se pojavi precipitat.

Da bi se smanjila ekspozicija pacijenata na DEHP, koji može da se otpušta iz PVC infuzionih kesa, setova ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, već u staklenim ili polipropilenskim bočicama ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primijeniti kroz set za primjenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cjevčice nije dovela do značajnijeg curenja DEHP-a.

Uklanjanje: sva oprema neophodna za pripremu, primjenu infuzije ili opremu koja je na bilo kakav način došla u kontakt sa lijekom Sindaxel, mora biti odstranjena prema lokalnim propisima za rukovanje citotoksičnim otpadom.

Instrukcije za zaštitu na radu u toku pripreme rastvora za infuziju

1.Obavezna je upotreba zaštitnih rukavica, zaštitnog ogrtača i maske.

2.Trudne žene, kao i one koje planiraju da zatrudne, ne treba da rukuju ovim proizvodom.

3.Injekcione bočice, infuzione boce, upotrebljene kanile, kateteri i ostalo, kao i ostatak citostatika se moraju smatrati opasnim otpadom i odlažu se u skladu sa propisima koji važe za postupanje sa opasnim otpadom.

4.Instrukcije u slučaju prosipanja, rasipanja:

-koristiti zaštitnu odjeću;

-slomljeno staklo odložiti u kontejner za odlaganje opasnog otpada;

-kontaminiranu površinu je potrebno temeljno isprati hladnom vodom i zatim obrisati;

-materijal korišćen za brisanje takođe baciti po uputstvu za odlaganje opasnog otpada.

5.U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, površinu je potrebno isprati temeljno tekućom vodom, a zatim sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, isprati zahvaćenu površinu temeljno vodom.

6.U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih isperite sa puno hladne vode. Kontaktirajte odmah oftalmologa.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni material treba ukloniti u skladu sa propisima.

Lijek Sindaxel, pripada grupi ljekova pod nazivom taksani koji se koriste u liječenju karcinoma. Lijek Sindaxel djeluje tako što sprječava deobu ćelija i na taj način smanjuje rast ćelija raka.

Paklitaksel se koristi za liječenje sljedećih vrsta raka:

Rak jajnika:

- Prva linija hemioterapije (nakon prethodne operacije, u kombinaciji sa lijekom koji sadrži platinu -

cisplatin);

- nakon neuspješne standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu.

Rak dojke:

- Prva linija hemioterapije za uznapredovalu bolest ili kada se bolest proširila na druge djelove tijela (metastatska bolest). Paklitaksel se primjenjuje bilo u kombinaciji sa antraciklinom (npr. doksorubicin) ili u kombinaciji sa lijekom koji se zove trastuzumab (kod pacijentkinja kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća i kod kojih ćelije raka na svojoj površini imaju protein koji se zove HER-2, vidjeti uputstvo za lijek trastuzumab);

- Kao dodatna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje raka dojke nakon prethodne operacije i terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija);

- Kao druga linija terapije kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni rak pluća:

- Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu operaciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

-Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih druga terapija (npr. lipozomalnim antraciklinom) nije bila uspješna.

Lijek Sindaxel ne smijete koristiti:

-ako ste alergični (preosjetljivi) na paklitaksel ili na neki drugu, pomoćnu supstancu lijeka (navedenu u dijelu 6), posebno na makrogolglicerolricinoleat 35 (polioksietilirano ricinusovo ulje);

- ako dojite;

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije nego što dobijete infuziju lijeka Sindaxel, dobićete druge ljekove kako bi se spriječila alergijska reakcija. Ovi ljekovi se mogu dati kao tablete ili infuzija u venu ili oboje.

Paklitaksel ćete dobiti u vidu infuzije (spora injekcija putem kapi) u venu. Lijek Sindaxel dobijaćete od zdravstvenih radnika. Zdravstveni radnik će rastvor za infuziju pripremiti neposredno prije primjene. Doza koju primate će zavisiti od Vaših nalaza krvi. U zavisnosti od tipa i težine karcinoma, lijek Sindaxel ćete primati samostalno ili u kombinaciji sa nekim drugim lijekom protiv raka.

Terapija lijekom Sindaxel se uvijek primjenjuje intravenski tokom 3 ili 24 sata, obično na svake dvije ili tri nedjelje, osim ako Vaš ljekar ne odluči drugačije. Vaš ljekar će odlučiti koliko ciklusa terapije treba da primate.

Ukoliko imate bilo koje pitanje o primjeni ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara.

Ako ste uzeli više lijeka Sindaxel nego što je trebalo

Nije poznat antidot u slučaju predoziranja lijekom Sindaxel. Primićete terapiju u zavisnosti od simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sindaxel

Recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko mislite da ste preskočili primjenu doze lijeka.

Ne treba primjenjivati duplu dozu ako ste preskočili primjenu jedne doze.

Ako prestanete da uzimate lijek Sindaxel

Vaš ljekar će odlučiti kada treba da prekinete sa primjenom lijeka Sindaxel. Ukoliko imate bilo kakvo pitanje u vezi sa primjenom ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Sindaxel može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite ljekara ukoliko se kod Vas pojavi neki od sljedećih znakova alergijske reakcije (mogu biti znak ozbiljnih neželjenih reakcija). Oni mogu uključiti jedan i li više sljedećih simptoma:

- crvenilo;

- promjene na koži;

- svrab;

- stezanje u grudima;

- otežano disanje ili nedostatak daha;

- pojava otoka.

Odmah obavijestite ljekara ako:

- imate groznicu, tešku drhtavicu, zapaljenje grla ili rane u ustima (simptomi supresije kostne srži);

- osjećate slabost ili trnjenje u rukama i nogama (simptomi periferne neuropatije);

- se javi teška ili uporna dijareja (proliv) praćena groznicom i bolom u želucu.

Veoma često (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- blage alergijske reakcije, uključujući crvenilo lica, osip, svrab;

- infekcije – uglavnom gornjeg respiratornog i urinarnog trakta;

- kratak dah;

- bol u grlu ili rane u ustima, bol i crvenilo u ustima, dijareja, mučnina, povraćanje;

- gubitak kose. Kada se ovo desi, gubitak kose je izražen (preko 50%) kod većine pacijenata.

- bol u mišićima ili zglobovima, grčevi;

- groznica, teška drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, umor, bljedilo, krvarenje, pojava modrica više nego što je uobičajeno;

- utrnulost, peckanje ili slabost u rukama i nogama (svi simptomi periferne neuropatije)*;

- testovi mogu pokazati trombocitopeniju – smanjen broj trombocita (krvne pločice), leukopeniju - smanjen broj bijelih krvnih ćelija (leukocita), nizak krvni pritisak.

* Može trajati duže od 6 mjeseci nakon prekida primjene paklitaksela.

Često (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-prolazne i blage promjene na noktima i koži, reakcije na mjestu primjene lijeka (lokalni otok, bol, crvenilo kože);

- testovi mogu pokazati: usporen srčani ritam, izrazito povišen nivo enzima jetre (AST (SGOT) i alkalne fosfataze).

Povremeno (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- teška infekcija uključujući sepsu (trovanje krvi) sa stanjem šoka;

- palpitacija, teška srčana disfunkcija (AV bok), ubrzani srčani rad, srčani udar, respiratorni poremećaj;

- umor, preznojavanje, iznenadni prolazni gubitak svijesti (sinkopa), značajne alergijske reakcije, flebitis (zapaljenje vene), oticanje lica, usta, usana, jezika ili grla;

- bol u leđima, bol u grudima, bol u trbuhu, bol u predjelu oko šaka i stopala;

- testovi mogu pokazati: teško povećanje bilirubina (žutice), visok krvni pritisak i krvni ugušak.

Rijetko (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- febrilna neutropenija (smanjenje broja neutrofila u krvi, praćeno povišenom temperaturom i drugim znacima infekcije);

- uticaj na nerve koji kontrolišu mišiće, što dovodi do mišićne slabosti u rukama i nogama (motorna neuropatija);

- kratak dah, plućna embolija, fibroza pluća, intersticijalna pneumonija, otežano disanje, pleuralni izliv;

- upala crijeva (ishemijski kolitis), začepljenje crijeva ili rascjep zida crijeva, upala gušterače (pankreatitis);

- svrab, ospa i crvenilo kože (eritem);

- trovanje krvi (sepsa), upala trbušne maramice;

- groznica, dehidratacija (manjak tečnosti u organizmu), slabost (gubitak energije), nakupljanje tečnosti u tijelu (edem), hronični umor;

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije);

- testovi mogu pokazati: povećanje kreatinina u krvi koje ukazuje na pogoršanje funkcije bubrega

- otkazivanje srca.

Veoma rijetko (neželjena dejstva koja mogu da se jave kod manje od 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- povećana frekvencija srčanog rada (atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija);

- iznenadni poremećaj u formiranju ćelija krvi (akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom);

- poremećaji optičkog nerva i/ili vida (scintilirajući skotomi);

- smanjenje ili gubitak sluha (ototoksičnost), zujanje u ušima (tinitus), vertigo;

- kašalj;

- krvni ugrušak u krvnom sudu abdomena i crijeva (mezenterična tromboza), zapaljenje debelog crijeva ponekad sa perzistentnim teškim dijarejama (pseudomembranozni kolitis, neutropenijski kolitis), nagomilavanja vode u abdomenu (ascites), upala jednjaka (ezofagitis), zatvor;

- ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući groznicu, crvenilo kože, bol zglobova i / ili upala očiju (Stevens-Johnson-ov sindrom), lokalno ljuštenje kože (epidermalna nekroliza), crvenilo sa nepravilnim crvenim pjegama (multiformni eritem), zapaljenje kože sa plihovima i ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis), urtikarija (koprivnjača), odvajanje noktiju na rukama i nogama (savjetuje se da se nosi zaštita na rukama i nogama kada se izlaže suncu);

- anoreksija (gubitak apetita);

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti sa šokom (anafilaktički šok);

- oštećenje jetre koje može biti ozbiljno (nekroza jetre). Ovo može imati efekte na funkciju mozga (hepatična encefalopatija). Ova oštećenja ponekad mogu biti fatalna.

- konfuzija.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- zadebljanje kože (sklerodermija)

- sindrom lize tumora

- edem makule oka, fotopsija (svjetlucanje pred očima), vitrealni floaters (plutajaće tačkice, bjeskovi i mrlje)

- flebitis (zapaljenje vena)

- sistemski eritematozni lupus

- prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija ili "DIC". Ovo se odnosi na ozbiljno stanje kod kojeg može brzo da se iskrvari, brzo da se stvore krvni ugrušci ili oboje.

- crvenilo i oticanje dlanova ili tabana što može uzrokovati ljuštenje kože

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.

Posle prvog otvaranja bočice lijek je stabilan 28 dana, na temperaturi do 25°C.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana nakon razređivanja u 5% - tnom rastvoru za infuziju glukoze ili 5% - tnoj glukozi u Ringerovom rastvoru za injekcije, i tokom 14 dana nakon razređivanja u 0,9% - tnom rastvoru za infuziju natrijum hlorida. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primijeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sindaxel

• Aktivna supstanca je paklitaksel.

Jedan ml koncentrovanog rastvora za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Svaka bočica sa 5ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg paklitaksela.

Svaka bočica sa 16,67ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg paklitaksela.

• Pomoćne supstance su: makrogolglicerol ricinoleat; limunska kiselina, bezvodna; etanol, apsolutni.

Kako izgleda lijek Sindaxel i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, slabo viskozan rastvor, bezbojan do slabožut.

Unutrašnje pakovanje lijeka od 30mg/5ml je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla, hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive bromobutil gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija..

Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Unutrašnje pakovanje lijeka od 100mg/16,67ml je bočica od bezbojnog borsilikatnog stakla, hidrolitičke grupe I. Bočica je zatvorena zatvaračem od sive bromobutil gume sa silikonskim punjenjem, tipa I. Zatvarač je fiksiran aluminijumskom kapicom i polipropilenskim diskom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija.

Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

1. Actavis Italy S.p.A., Via Pasteur 10 - 20014, Nerviano, Milano, Italija

2. S.C. Sindan - Pharma S.R.L., 11 Ion Mihalache Blvd., Sector 1, Bukurešt, Rumunija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5 ml, bočica, staklena, 1x5 ml: 2030/23/726 - 6671 od 31.03.2023. godine

Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju ,100 mg/16,67 ml, bočica, staklena, 1x16,67 ml: 2030/23/1297 - 6672 od 31.03.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2023. godine

__________________________________________________________________________________

SLJEDEĆE INFORMACIJE SU NAMIJENJENE SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Priprema infuzionih rastvora:

• Kontejneri i infuzioni setovi koji se koriste za paklitaksel moraju biti bez DEHP. Ovo će svesti na minimum izloženost pacijenta plastifikatoru DEHP [di- (2-etilheksil) ftalat], koji može iscuriti iz PVC infuzionog kontejnera ili seta. Upotreba uređaja za filtriranje (npr. IVEX-2) koji sadrže kratak ulaz i/ili izlaz plastificirane PVC cijevi nije rezultirao značajnim otpuštanjem DEHP.
• Pazite pri rukovanju lijekom Sindaxel kao i sa svim antineoplastičnim ljekovima . Uvijek nosite odgovarajuće zaštitne rukavice pri rukovanju s bočicama koje sadrže paklitaksel. Razblaživanje treba da se vrši pod aseptičnim uslovima od strane obučenog osoblja u za to namijenjenom prostoru. U slučaju dodira s kožom, isprati zahvaćeno područje sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicama, isperite dobro jakim mlazom vode.
• Nemojte koristiti uređaj Chemo-Dispensing Pin ili slična sredstva sa šiljcima jer mogu prouzrokovati oštećenje zatvarača bočice, što rezultira narušavanjem sterilnosti.

Korak 1: Razblažite koncentrat

Prije primjene, injekciju paklitaksela je potrebno dalje razblažiti bilo kojim od sljedećih rastvora:

- 0,9% rastvora natrijum hlorida za injekcije

- 5% rastvora glukoze za injekciju

- 5% rastvora glukoze i 0,9% natrijum hlorida rastvora za injekcije

- 5% rastvora glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije.

Konačna koncentracija paklitaksela mora biti u rasponu između 0,3 mg/ml i 1,2 mg/ml.

Treba koristiti kontejnere i infuzione setove bez DEHP.

Kada se razblaže, rastvori mogu biti mutni, što se pripisuje rastvaraču koji nije uklonjen filtracijom. Nisu zabilježeni značajni gubici u jačini posle simulirane primjene rastvora kroz IV tubus koji sadrži linijski filter.

Korak 2: Primjena infuzije

Potrebna je premedikacija za sve pacijenate kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima prije primjene paklitaksela.

Nemojte ponovo davati injekciju paklitaksela dok broj neutrofila ne bude ≥ 1500 /mm³ (≥ 1000 /mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) a broj trombocita ≥ 100 000 /mm³ (≥ 75 000 /mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Izbjegavajte taloženje infuzionog rastvora:

- Koristite što je prije moguće poslje razblaživanja.

- Izbjegavajte prekomjernu agitaciju, vibracije ili mućkanje.

- Infuzioni set temeljno isperite prije upotrebe.

- Redovno provjeravajte izgled infuzije i zaustavite infuziju ako je prisutan talog.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora tokom upotrebe dokazana je na 5 °C i 25 °C, tokom 7 dana kada je razblažen 5% rastvorom glukoze i 14 dana kada je razređen 0,9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Sa mikrobiološkog stanovišta razblaženi proizvod treba odmah koristiti ili čuvati na 2 do 8 °C tokom najviše 24 sata.

Paklitaksel se mora primjenjivati preko odgovarajućeg linijskog filtra sa mikroporoznom membranom

od ≤ 0,2 mikrometra. Potrebno je koristiti infuzione kontejnere i setove bez DEHP. Upotreba filtera

koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane cjevčice nije dovela do značajnog otpuštanja

DEHP.

Korak 3: Odlaganje

Odložite bilo koji neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal u skladu sa važećim propisima za rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Doza:

Preporučene doze paklitaksela su date u tabeli:

Nemojte ponovo davati injekciju paklitaksela dok broj neutrofila ne bude ≥ 1500 /mm³ (≥ 1000 /mm³ kod pacijenata sa Kapoši-jevim sarkomom) a broj trombocita ≥ 100 000 /mm³ (≥ 75 000 /mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji dožive tešku neutropeniju (broj neutrofila <500 /mm³ nedelju ili duže) ili tešku

perifernu neuropatiju trebalo da prime smanjenju dozu za 20% za sledeće cikluse (25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka).

Nema dovoljno podataka koji bi preporučili promjene doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Pacijenti s teškim oštećenjem jetre ne smiju se liječiti paklitakselom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka).

Injekcija paklitaksela se ne preporučuje za upotrebu kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.