PACLITAXEL PLIVA 30mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom jajnika

U prvoj liniji hemoterapije karcinoma jajnika, Paclitaxel Pliva je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan u liječenju pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika ili sa rezidualnom bolešću (>1cm) nakon inicijalne laparotomije.

U drugoj liniji hemoterapije karcinoma jajnika, Paclitaxel Pliva je indikovan za liječenje metastatskog karcinoma jajnika nakon neuspjeha standardnog liječenja koje je uključivalo platinu.

Karcinom dojke

Paclitaxel Pliva je indikovan za adjuvantno liječenje pacijentkinja sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke nakon liječenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC). Adjuvantno liječenje Paclitaxelom Pliva je alternativa produžetku AC terapije.

Paclitaxel Pliva je indikovan za početno liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod pacijenata kod kojih je terapija antraciklinima odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa prekomjernom ekspresijom humanog epidermalnog faktora rasta receptora 2 (HER-2) (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) za koje terapija antraciklinom nije primjerena (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1.).

Paclitaxel Pliva je kao monoterapija indikovan za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata koji nijesu kandidati za standardnu terapiju antraciklinima ili je terapija antraciklinima bila neuspješna.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća

Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nijesu kandidati za potencijalno kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom (KS) povezan sa AIDS-om

Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom povezanim sa AIDS-om, kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije uspjela.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, sažetak relevantnih studija prikazan je u odjeljku 5.1.

Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima i to na sljedeći način:

* 8-20 mg kod pacijenata sa Kapoši sarkomom

** ili drugi antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Odgovarajući suportivni ljekovi treba da budu dostupni u slučaju pojave teške reakcije preosjetljivosti.

Paclitaxel Pliva se primjenjuje putem infuzionog sistema sa filterom čije su mikropore na membrani veličine ≤ 0,22 μm (vidjeti poglavlje 6.6).

Prva linija hemoterapije karcinoma jajnika

Iako se istražuju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovana terapija paklitakselom i cisplatinom. Prema dužini trajanja infuzije, preporučuju se dva dozna režima: paklitaksel 175 mg/m2 dat intravenski tokom 3 časa, zatim cisplatin u dozi od 75 mg/m2, svake treće nedjelje, ili paklitaksel 135 mg/m2 u obliku 24-časovne infuzije, zatim cisplatin u dozi od 75 mg/m2, sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa (vidjeti poglavlje 5.1).

Druga linija hemoterapije karcinoma ovarijuma

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 u obliku 3-časovne infuzije sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa.

Adjuvantna hemoterapija karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 u obliku 3-časovne infuzije svake treće nedjelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemoterapije karcinoma dojke

U kombinaciji sa doksorubicinom (50mg/m2) paklitaksel se primjenjuje 24 časa nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m2 primjenjena u vidu 3-časovne iv. infuzije, sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa (vidjeti poglavlja 4.5 i 5.1).

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 data u vidu 3-časovne i.v. infuzije, sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa (vidjeti poglavlje 5.1). Infuzija paklitaksela može se primijeniti dan nakon prve doze trastuzumaba ili neposredno nakon narednih doza

trastuzumaba, ukoliko je podnošljivost prethodne doze trastuzumaba bila dobra (za detaljnije informacije o doziranju trastuzumaba vidjeti Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab).

Druga linija hemoterapije karcinoma dojke

Preporučena doza paklitaksela je 175mg/m2, u vidu 3-časovne i.v. infuzije, sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa.

Terapija uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC)

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 u 3-časovnoj i.v. infuziji, praćena cisplatinom u dozi od 80mg/m2, sa pauzom od 3 nedjelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog za AIDS-om

Preporučena doza paklitaksela iznosi 100 mg/m2 i daje se 3-satnom intravenskom infuzijom svake dvije nedjelje.

Naredne doze paklitaksela primjenjuju se u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta.

Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥1,000/mm3, a broj trombocita >75.000/mm3. Kod pacijenata kod kojih je došlo do teške neutropenije (broj neutrofila <500/mm3 tokom ≥ 7 dana) ili teške periferne neuropatije ili mukozitisa (gradus 3 ili više), treba smanjiti dozu paklitaksela za 25% do 75mg/m2 u narednim ciklusima (vidjeti poglavlje 4.4).

Prilagodjavanje doze

Metastatski karcinom dojke (MBC), karcinom jajnika (MOC) i nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude najmanje 1,500 ćelija/mm3, a broj trombocita minimum 100.000 ćelija/mm3.

Kod pacijenata kod kojih je došlo do teške neutropenije (broj neutrofila <500 ćelija/mm3 tokom nejdelju ili više dana) ili teške periferne neuropatije, u narednim ciklusima treba smanjiti dozu paklitaksela za 20% (NSCLC i prva linija terpije karcinoma jajnika) ili za 25% (MBCi MOC). Kod pacijenata kod kojih je, tokom primjene paklitaksela, došlo do pojave mukozitisa (gradus 2 ili više), treba smanjiti dozu paklitaksela za 25% u narednim ciklusima.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2). Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska primjena: Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti.

Način primjene: Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene (vidjeti poglavlje 6.6) i primjenjuje se isključivo intravenski.

Paclitaxel Pliva je kontraindikovan kod pacijenata sa preosjetljivošću na paklitaksel ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u poglavlju 6.1, posebno na makrogolglicerol ricinoleat (vidjeti poglavlje 4.4).

Paclitaxel Pliva je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Paclitaxel Pliva je kontraindikovano u periodu dojenja (vidjeti 4.6.), a ne smiju ga primati ni bolesnici sa početnim vrijednostima neutrofila <1.500/mm3 (<1.000/mm3 za bolesnike sa Kapošijevim sarkomom).

Paclitaxel Pliva je kontraindikovan i kod onih pacijenata koji imaju teške, nekontrolisane infekcije.

Ljekovi koji sadrže paklitaksel sadrže makrogol ricinoleat, koji može izazvati alergijske reakcije.

Paclitaxel Pliva se mora primjenjivati pod nadzorom ljekara koji ima iskustvo u primjeni hemoterapijskih agenasa. Kako može doći do pojave značajnih reakcija preosjetljivosti, neophodna je adekvatna oprema za reagovanje u ovim situacijama.

Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje mjesta primjene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka.

Kod svih pacijenata mora se izvršiti premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima (vidjeti poglavlje 4.2).

Kada se koristi u kombinovanoj terapiji, paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina (vidjeti poglavlje 4.5).

Reakcija preosjetljivosti

Značajne reakcije preosjetljivosti karakterišu dispnea i hipotenzija koje zahtijevaju liječenje, a angioedem i generalizovana urtikarija izbijaju kod <1% bolesnika koji paklitaksel prime nakon predmedikacije. Te reakcije vjerovatno posreduje histamin. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, treba odmah prekinuti infuziju lijeka Paclitaxel Pliva, uvesti simptomatsku terapiju, a bolesnik se više ne smije ponovo izlagati lijeku.

Hematološke reakcije

Supresija kostne srži (primarno neutropenija) predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Potrebno je često provjeravati krvnu sliku. Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude >1.500/mm3 (>1.000/mm3 za bolesnike sa Kapošijevim sarkomom), a broj trombocita na >100.000/mm3 (>75,000/mm3 za bolesnike sa Kapošijevim sarkomom). U studiji Kapošijevog sarkoma većina bolesnika je primala G-CSF (faktor koji stimuliše rast granulocita).

Kod pacijenata sa teškom neutropenijom ( 500 ćelija/mm3 tokom 7 ili više dana) tokom primjene paklitaksela ili sa neutropenijskom sepsom potrebno je smanjiti dozu paklitaksela u narednim ciklusima (vidjeti odjeljak 4.2).

Mukozitis

Povremeno je zapilježan umjerene do teški mukozitis prilikom primjene preporučenih doza i protokola sa paklitakselom. Ipak, ukoliko je potrebno nastaviti liječenje u slučaju umjerene ili teške reakcije, potrebno je smanjiti dozu paklitaksela u narednim ciklusima (vidjeti dio 4.2.). Kod KS pacijenata, rijetko je zabilježen mukozitis. Ukoliko se javi teški oblik mukozitisa, potrebno je smanjiti dozu za 25%.

Poremećaji srčane sprovodljivosti i aritmije

Teški poremećaji u sprovodljivosti srca rijetko su zabilježeni kod monoterapije paklitakselom. Blagi poremećaji elektrokardiograma su zabilježeni prilikomm primjene paklitaksela. Praćanje srčane radnje nije potrebno, sem kod pacijenata sa teškim poremećajem sprovodljivosti i aritmijom. Ukoliko dođe do pojave značajnih poremećaja u sprovodljivosti srca, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i kontinuirano elektrokardiografski pratiti stanje srca tokom narednih primjena paklitaksela. U toku primjene paklitaksela zabilježene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; pacijenti obično nemaju simptome i uglavnom nije potrebno primijeniti nikakvu terapiju.

Dodatno, u studijama sa paklitakselom kod MBC i MOC zabilježene su tahikardija, palpitacije i sinkopa. Stoga se preporučuje često praćenje vitalnih znaka, a posebno u toku prvog časa infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni poremećaji češće su primijećeni kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili ovarijuma. U studijama kod MBC i MOC kod ukupno dva pacijenta je zabilježena kongestivna srčana insuficijencija Gradusa 4. Jedan slučaj srčane insuficijencije povezan sa primjenom paklitaksela primijećen je u kliničkom ispitivanju AIDS-KS.

Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog karcinoma dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcije srca.

Kod kandidata za primjenu paklitaksela u navedenim kombinovanim terapijama, prije početka terapije mora se izvršiti kardiološki pregled, uključujući anamnezu, fizički pregled, EKG, ehokardiogram, i/ili MUGA skener od engl. Multiple Gated Acquisition). U toku terapije i dalje treba pratiti funkciju srca (npr. svaka tri mjeseca). Praćenjem se mogu identifikovati pacijenti sa nastalom srčanom disfunkcijom, učestalost procjene ventrikularne funkcije ljekar određuje na osnovu pažljive procjene kumulativne doze (mg/m2) antraciklina. Ako testovi ukazuju na pogoršanje funkcije srca, čak iako je to pogoršanje asimptomatsko, ljekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se nastavi sa terapijom potrebno je češće praćenje funkcije srca (na primjer na svakih 1 do 2 ciklusa terapije). Za detaljnije informacije vidjeti Sažetak karakteristika ljekova trastuzumab ili doksorubicin.

Neuropatija

Iako je pojava periferne neuropatije česta, rijetko dolazi do razvoja teških simptoma. U teškim slučajevima preporučuje se redukcija doze paklitaksela za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) u narednim ciklusima. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i pacijenata sa karcinomom ovarijuma primjena paklitaksela u prvoj liniji hemoterapije u 3-časovnoj infuziji u kombinaciji sa cisplatinom češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primjena paklitaksela u monoterapiji ili primjena ciklofosfamida praćenog cisplatinom.

Oštećenje jetre

Kod pacijentata sa oštećenom jetrom postoji povećan rizik za nastanak toksičnosti, a posebno za razvoj mijelosupresije stepena III-IV. Nema podataka o povećanju toksičnosti paklitaksela primijenjenog kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primjenjuje u dužoj infuziji može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti da li je došlo do razvoja izražene mijelosupresije (vidjeti poglavlje

4.2). Ne raspolaže se adekvatnim podacima o prilagođavanju doza kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti poglavlje 5.2).

Nema raspoloživih podataka za pacijente sa teškom holestazom prije početka terapije. Paklitaksel ne treba davati pacijentima sa teškim oštećenjem jetre.

Gastrointestinalne reakcije

Pseudomembranozni kolitis je rijetko zabilježen uključujući slučajeve kod pacijenata koji nijesu primali istovremenu terapiju antibioticima. Ovu reakciju treba uzeti u obzir prilikom donošenja diferencijalne dijagnoze kod slučajeva teške ili perzistirajuće dijareje do koje je došlo u toku ili u kratkom vremenskom periodu nakon terapije paklitakselom.

Ostalo

S obzirom na to da Paclitaxel Pliva sadrži etanol (396 mg/ml) treba obratiti pažnju na moguće efekte na nivou centralnog nervnog sistema (CNS), kao i na druge efekte.

Paclitaxel Pliva sadrži makrogolglicerol ricinoleat, koji može da izazove teške alergijske reakcije.

Treba obratiti posebnu pažnju na to da se izbjegava intra-arterijska primjena paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama, kada je ispitivana lokalna podnošljivost, primijećene teške tkivne reakcije nakon intraarterijske primjene.

Kada se paklitaksel daje u kombinaciji sa terapijom zračenja pluća, (nezavisno od redosljeda primjene), lijek može doprinijeti razvoju intersticijalnog pneumonitisa.

U nekoliko eksperimenata je pokazano da je paklitaksel teratogen, embriotoksičan i mutagen. Zbog toga, žene i muškarci u reproduktivnom periodu, i/ili njihovi partneri treba da koriste mjere kontracepcije najmanje 6 mjeseci poslije liječenja paklitakselom (vidjeti odjeljak 4.6). Muškarcima se savjetuje da potraže savjet od stručnjaka vezano za konzerviranje sperme prije nego što započnu liječenje, zbog mogućeg nastanka ireverzibilnog infertiliteta zbog terapije paklitakselom.

Kod pacijenata sa KS, težak mukozitis je rijedak. U slučaju pojave teškog oblika mukozitisa, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

Formalne kliničke studije interakcija nijesu sprovedene sa paklitakselom.

Na klirens lijeka Paclitaxel Pliva ne utiče predmedikacija cimetidinom.

Preporučeni režim doziranja paklitaksela u prvoj liniji hemoterapije karcinoma ovarijuma jeste da se paklitaksel daje prije cisplatina. Kada se paklitaksel daje prije cisplatina, bezbjednosni profil paklitaksela odgovara profilu kada se koristi u monoterapiji. Kada se paklitaksel daje poslije cisplatina kod pacijenata se javlja izraženija mijelosupresija i oko 20% smanjenja u klirensu paklitaksela. Kod pacijenata liječenih paklitakselom i cisplatinom može doći do povećanog rizika od oštećenja funkcije bubrega u poređenju sa monoterapijom cisplatinom kod pacijenata sa karcinomom genitalnih organa.

Pošto može doći do smanjenja eliminacije doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita kada se paklitaksel i doksorubicin daju u vremenski bliskom razmaku, prilikom inicijalnog liječenja metastatskog karcinoma dojke paklitaksel treba davati 24 sata nakon primjene doksorubicina (vidjeti poglavlje 5.2).

Metabolizam paklitaksela je djelimično katalizovan preko izoenzima citohroma P450 – CYP2C8 i CYP3A4 (vidjeti poglavlje 5.2). Klinička ispitivanja su pokazala da metabolizam paklitaksela u 6-hidroksipaklitaksel posredstvom CYP2C8 predstavlja glavni put metabolizma kod ljudi. Zbog toga treba obratiti pažnju prilikom istovremene primjene paklitaksela i ljekova za koje se zna da inhibišu (na primjer eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili indukuju (na primjer rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenc, nevirapin) CYP2C8 ili CYP3A4, jer mogu uticati na farmakokinetiku paklitaksela.

Istovremena primjena ketokonazola, poznatog snažnog inhibitora CYP3A4, ne inhibiše eliminaciju paklitaksela kod pacijenata – stoga se oba lijeka mogu davati zajedno bez potrebe za podešavanjem doze. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni.

Studije kod pacijenata sa KS, koji su primali istovremeno više ljekova, pokazuju da je sistemski klirens paklitaksela bio značajno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno podataka o interakcijama sa ostalim inhibitorima proteaza. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.

Primjena u trudnoći

Paklitaksel primjenjen u dozi od 06.mg/kg/dan je pakazao reproduktivnu i fetalnu toksičnost kod pacova.

Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i fetotoksičnost kod zečeva, a kod pacova je doveo do smanjenja fertiliteta.

Ne postoje podaci o primjeni paklitaksela kod trudnica. Kao i drugi citotoksični ljekovi, paklitaksel može izazvati oštećenje fetusa i stoga ne smije da se primjenjuje u trudnoći. Žene treba savjetovati da izbjegavaju da zatrudne u toku terapije paklitakselom, a ukoliko se to desi, odmah o tome moraju obavijestiti svog ljekara koji ih liječi. Žene i muškarci u reproduktivnom periodu, i/ili njihovi partneri treba da koriste adekvatne mjere kontracepcije najmanje 6 mjeseci nakon primjene paklitaksela.

Primjena tokom dojenja

Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje majčinim mlijekom. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana u periodu dojenja. Dojenje treba prekinuti dok traje terapija.

Fertilitet

Muškarci treba da potraže savjet u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom zbog štetnog uticaja lijeka na plodnost.

Nema podataka da Paclitaxel Pliva utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Ipak, treba imati na umu da ovaj lijek sadrži alkohol (vidjeti poglavlja 4.4 i 6.1).

Osim ukoliko to nije drugačije naglašeno sljedeći tekst se odnosi na sveukupnu bazu bezbjednosnih podataka od 812 pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni monoterapijom paklitakselom tokom kliničkih ispitivanja. Budući da je KS populacija veoma specifična, posebno poglavlje zasnovano na kliničkoj studiji sa 107 pacijenata je navedeno na kraju ovog poglavlja.

Učestalost i težina neželjenih reakcija, osim ukoliko to nije drugačije pomenuto, su u suštini iste kod pacijenata koji primaju paklitaksel za liječenje karcinoma ovarijuma, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća. Nijedan slučaj uočene toksičnosti nije bio u očiglednoj vezi sa godinama starosti.

Najčešća značajna neželjena reakcija bila je supresija kostne srži. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) je zabilježena kod 28% pacijenata, ali nije bila udružena sa febrilnim epizodama. Kod samo 1% pacijenata došlo je do pojave teške neutropenije koja je trajala 7 dana.

Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. Kod 3% pacijenata zabilježen je najniži broj trombocita <50.000/mm3 barem jednom u toku studije. Anemija je primijećena kod 64% pacijenata, ali bila je teška (Hb 5 mmol/l) kod samo 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrijednostima hemoglobina prije početka studije.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i imala teži oblik kod primjene doze od 175 mg/m2 putem 3-časovne infuzije (85% neurotoksičnosti, 15% teška) nego kod primjene doze od 135 mg/m2 u vidu 24-časovne infuzije (25% periferne neuropatije, 3% teška) kada je paklitaksel primjenjivan u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom. Kod bolesnika sa NSCLC-om i karcinomom jajnika koji su paklitaksel primali tokom 3 sata, a nakon toga cisplatin, očigledan je porast incidencije teške neurotoksičnosti. Do periferne neuropatije može doći nakon prvog ciklusa i ona se može povećavati povećanjem izloženosti paklitakselu. U nekoliko slučajeva je periferna neuropatija bila razlog prestanka davanja lijeka. Senzorni simptomi su se obično poboljšavali ili su nestali tokom nekoliko mjeseci po prekidu davanja paklitaksela. Postojeća neuropatija, etiološki povezana sa prethodnim liječenjem, nije kontraindikacija za liječenje paklitakselom.

Artralgija ili mijalgija su se javljale kod 60% bolesnika, sa teškim oblicima kod 13% bolesnika.

Značajne reakcije preosjetljivosti sa mogućim smrtnim ishodom (definisane kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, angioedem, zastoj u disanju koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima, ili generalizovana urtikarija) zabilježene su kod dva pacijenta (< 1%). Manje reakcije preosjetljivosti imalo je 34% bolesnika (17% u svim ciklusima). Te manje reakcije, uglavnom naleti vrućine i osip, nijesu zahtijevale terapijsku intervenciju niti su spriječile nastavak terapije paklitakselom.

Reakcije na mjestu primjene injekcije u toku intravenske primjene mogu da izazovu lokalizovani edem, bol, eritem i induraciju, a ponekad ekstravazacija može da rezultira celulitisom. Zabilježeni su slučajevi ljuspanja i/ili ljuštenja kože, a ponekad su ove pojave bile u vezi sa ekstravazacijom. Takođe može doći do promjene boje kože. Rijetko su zabilježeni slučajevi ponovne pojave kožnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije nakon primjene paklitaksela na nekom drugom mjestu, tzv. "recall". U ovom trenutku nije poznato specifično liječenje reakcija ekstravazacije.

U nekim slučajevima reakcije na mjestu primjene su se pojavile u toku infuzije ili su bile odložene nedelju do 10 dana.

U tabeli ispod data je lista neželjenih reakcija bez obzira na njihovu težinu, koje su vezane za primjenu paklitaksela u monoterapiji u vidu 3-časovne infuzije u terapiji metastaza (286 pacijenata liječenih u kliničkim studijama sa paklitakselom i 812 pacijenata liječenih u drugim kliničkim ispitivanjima), kao i neželjene reakcije na osnovu podataka zabilježenih tokom postmarketinškog* praćenja paklitaksela.

Učestalost navedenih neželjenih reakcija definiše se na sljedeći način: veoma česte ( 1/10); česte ( 1/100, 1/10); povremene ( 1/1 000, 1/100); rijetke ( 1/10 000, 1/1 000); veoma rijetke ( 1/10 000). U okviru svake grupe neželjene reakcije su navedene od ozbiljnih do blagih.

Pacijenti oboljeli od karcinoma dojke koji su primali paklitaksel kao adjuvantnu terapiju nakon AC terapije imali su veću incidencu neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgije/mijalgije, anemije, infekcije, groznice, mučnine/povraćanja i dijareje nego pacijenti koji su primali AC monoterapiju. Međutim, učestalost ovih neželjenh dejstava odgovara učestalosti neželjenih dejstava kod primjene monoterapije paklitakselom, a koja su navedena ranije.

Kombinovana terapija

Sljedeće razmatranje se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemoterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata)

(vidjeti poglavlje 5.1).

Kada se primjenjuje kao 3-časovna infuzija u prvoj liniji hemoterapije karcinoma ovarijuma, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i preosjetljivost češće su zabilježene i bile su teže kod pacijenata koji su liječeni paklitakselom praćenim cisplatinom nego kod pacijenta koji su primali ciklofosfamid, a zatim cisplatin. Uočeno je da je pojava mijelosupresije rjeđa i lakša kod terapije paklitakselom u 3-časovnoj infuziji nakon čega je davan cisplatin nego kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, a zatim cisplatin.

Kod prve linije hemoterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja su bile češće i teže kada je paklitaksel (220 mg/m2) primjenjivan u vidu 3-časovne infuzije 24 sata nakon primjene doksorubicina (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje su se javljali rjeđe i u lakšem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2) / doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena kortikosteroida doprinjela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin.

Kada je paklitaksel primjenjivan u vidu 3-časovne infuzije u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabilježeni su češće nego kod monoterapije paklitakselom: insuficijencija srca (8% nasuprot 1%), infekcija (46% nasuprot 27%), drhtavica (42% nasuprot 4%), groznica (47% nasuprot 23%), kašalj (42% nasuprot 22%), osip (39% nasuprot 18%), artralgija (37% nasuprot 21%), tahikardija (12% nasuprot 4%), dijareja (45% nasuprot 30%), hipertonija (11% nasuprot 3%), epistaksa (18% nasuprot 4%), akne (11% nasuprot 3%), herpes simpleks (12% nasuprot 3%), slučajne povrede (13% nasuprot 3%), nesanica (25% nasuprot 13%), rinitis (22% nasuprot 5%), sinuzitis (21% nasuprot 7%) i reakcija na mjestu uboda injekcije (7% nasuprot 1%). Neke od ovih razlika u učestalosti mogu biti usljed povećanog broja i dužine trajanja terapijskih ciklusa sa kombinacijom paklitaksel /trastuzumab u odnosu na monoterapiju paklitakselom. Teške neželjene reakcije zabilježene su u sličnim učestalostima i kod kombinovane terapije paklitaksel /trastuzumab i kod monoterapije paklitakselom.

Kada je doksorubicin primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, abnormalnosti u kontraktilnosti srca ( 20% redukcije ejekcione frakcije lijeve komore) uočene su kod 15% pacijenata u odnosu na 10% kod standardnog FAC režima. Kongestivna srčana insuficijencija je zabilježena kod 1% pacijenata u obje terapijske grupe – paklitaksel /doksorubicin i standardna FAC terapija. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težine srčane disfunkcije u poređenju sa pacijentima koji su primali monoterapiju paklitakselom (NYHA Klasa I/II 10% nasuprot 0%; NYHA Klasa III/IV 2% nasuprot 1%), ali rijetko je dolazilo do smrtnog ishoda (vidjeti Sažetak karakteristika proizvoda za trastuzumab). U svim, osim u pomenutim rijetkim slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću terapiju.

U osam publikovanih kliničkih ispitivanja treće faze, koja su uključivala 4735 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom jajnika i 12 objavljenih ispitivanja (jedna velika studija druge i jedanaest studija treće faze) koje su uključivale 4315 NSCLC pacijenata liječenih paklitakselom i u kombinaciji sa ljekovima na bazi platine, slične neželjene reakcije su zabilježene kao kod monoterapije palitakselom. Nadalje, ileus, dejstvo na klirens kreatinina, poremećaj elektrolita (npr. hiponatrijemija, hipomagnezijemija), hiperglikemija, kašalj i pneumonija javljali su se veoma rijetko.

Pneumonitis je zabilježen kod pacijenata koji su primali istovremeno i readijacionu terapiju i/ili gemcitabin.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti niže), učestalost i težina neželjenih

dejstava su generalno slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su liječeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata koji su primali 100mg/ m2 paklitaksela vidu 3-časovne infuzije kao drugu liniju hemoterapije.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: supresija kostne srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Neutropenija je bila najznačajnija hematološka toksična reakcija. U toku prvog ciklusa terapije zabilježena je teška neutropenija ( 0,5 x 109/l) kod 20% pacijenata. U toku cjelokupnog perioda liječenja teška neutropenija uočena je kod 39% pacijenata. Neutropenija je bila prisutna duže od 7 dana kod 41% pacijenata, a 30 do 35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stadijuma IV koja je trajala 7 dana iznosila je 22%.

Febrilna neutropenija izazvana paklitakselom zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene su 3 septičke epizode (2,8%) u toku terapije paklitakselom, povezane sa primjenom lijeka koje su imali fatalan ishod.

Trombocitopenija je uočena kod 50% pacijenata, a u teškom obliku ( 50 ćelija x 109/l) se javila kod 9% pacijenata. Samo 14% pacijenata imalo je pad u broju trombocita na 75 ćelija x 109/l, barem jednom u toku terapije. Epizode krvarenja vezane za terapiju paklitakselom zabilježene su kod 3% pacijenata, ali je hemoragija lokalizovana. Anemija (Hb 11 g/dL) je zabilježena kod 61% pacijenata i bila je teška (Hb 8 g/dL) kod 10% njih. Bilo je potrebno uraditi transfuziju crvenih krvnih zrnaca kod 21% pacijenata.

Poremećaji hepatobilijarnog trakta: Od svih pacijenata ( 50% liječenih inhibitorima proteaze) sa normalnom funkcijom jetre prije početka terapije, kod 28% došlo je do povećanja vrijednosti bilirubina, 43% su imali povećanje alkalne fosfataze, a kod 44% uočeno je povećanje vrijednosti AST (SGOT). Za svaki od ovih parametara to povećanje je bilo teško u 1% slučajeva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ne postoji poznati antidot za slučajeve predoziranja paklitakselom. U slučaju predoziranja pacijente treba pažljivo pratiti. Liječenje treba usmjeriti na primarno očekivane komplikacije predoziranja kao što su supresija kostne srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis.

Predoziranje kod djece može biti povezano sa akutnom etanolnom toksičnosti.

Farmakoterapijska grupa:

Antineoplastični agensi/taksani

ATC kod:

L01CD01

Mehanizam djelovanja

Paklitaksel je antimikrotubulni agens koji podstiče polimerizaciju mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilizacija dovodi do inhibicije normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula koja je neophodna za vitalnu međufazu i rast i diobu ćelija. Pored toga, paklitaksel indukuje abnormalne redove ili snopove mikrotubula u toku cijelog ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula u toku mitoze.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom ovarijuma

U prvoj liniji hemoterapije karcinoma ovarijuma bezbjednosti efikasnost paklitaksela ispitivana je u dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja (u poređenju sa ciklofosfamidom u dozi od 750 mg/m2 / cisplatinom u dozi od 75 mg/m2). U ovom ispitivanju međusobnih grupa (BMS CA 139-209) učestvovalo je preko 650 pacijenata sa stadijumima bolesti IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarijuma koji su primali maksimalno devet terapijskih ciklusa paklitaksela (175 mg/m2 u toku 3 sata), a zatim cisplatin (75 mg/m2) ili kontrolni lijek. U drugom velikom ispitivanju (GOG-111/BMS CA 139-022) procjenjivano je maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m2 tokom 24 sata) nakon čega je davan cisplatin (75 mg/m2) ili kontrolnim lijekom, kod preko 400 pacijenata sa stadijumom bolesti III/IV primarnog karcinoma ovarijuma, sa 1 cm rezidualnog oboljenja nakon laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Mada dva režima doziranja paklitaksela nijesu direktno poređena jedan sa drugim, u oba ispitivanja pacijenti koji su liječeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imali su značajno veću stopu odgovora, duže vrijeme do progresije i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa standardnom terapijom. Zabilježeni su slučajevi povećane neurotoksičnosti, artralgije/mijalgije, ali i smanjena mijelosupresija kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma koji su primali 3-časovnu infuziju paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom u poređenju sa pacijentima koji su liječeni kombinacijom ciklofosfamid/cisplatin.

Karcinom dojke

Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus pozitivnim karcinomom dojke liječeni su adjuvantnom terapijom paklitakselom ili nijesu primali hemoterapiju nakon davanja četiri terapijska ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Srednje vrijeme praćenja pacijenata bilo je 69 mjeseci. Sve u svemu, kod pacijenata liječenih paklitakselom došlo je do značajnog smanjenja od 18% rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su primali AC monoterapiju (p=0,0014) i značajnog smanjenja od 19% rizika od smrtnog ishoda (p=0,0044) u odnosu na pacijente koji su primali AC monoterapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijenata. Kod pacijenata sa hormon-receptor negativnim/ nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI: 0,59 – 0,86). U podgrupi pacijenata sa hormon- receptor pozitivnim tumorima smanjenje rizika od recidiva bolesti bilo je 9% (95% CI: 0,78 – 1,07). Međutim, dizajn studije nije predviđao istraživanje efekata produžene AC terapije poslije 4. ciklusa. Ne može se, samo na osnovu ove studije, isključiti mogućnost da su uočeni efekti djelimično prouzrokovani razlikom u dužini trajanja hemoterapije između dvije liječene grupe (AC 4 ciklusa; AC+paklitaksel 8 ciklusa). Stoga, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba posmatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.

U drugoj velikoj kliničkoj studiji kod adjuvantnog nodus pozitivnog karcinoma dojke sa sličnim dizajnom uključeno je 3060 pacijenata koji su randomizovano priključeni da primaju ili ne primaju 4 ciklusa terapije paklitakselom u dozi od 225 mg/m2 nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Prilikom srednjeg vremena praćenja od 64 mjeseci kod pacijenata na paklitakselu došlo je do značajnog smanjenja (17%) rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su primali AC monoterapiju (p=0,006). Primjena paklitaksela vezana je za smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 7% (95% CI: 0,78 – 1,12). Sve analize podgrupa išle su u prilog grupi koja je primala paklitaksel. U ovoj studiji, kod pacijenata sa hormon-receptor pozitivnim tumorom došlo je do smanjenja rizika od recidiva bolesti za 23% (95%CI: 0,6 – 0,92). U podgrupi pacijenata sa hormon- receptor negativnim tumorom smanjenje rizika od recidiva bolesti iznosilo je 10% (95% CI: 0,7 – 1,11).

U prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke, efikasnost i bezbjednost paklitaksela procjenjivani su u dva pivotalna, randomizirana, kontrolisana otvorena ispitivanja faze III.

U prvoj studiji (BMS CA139-278) kombinovana terapija bolus doze doksorubicina (50 mg/m2) koja je, nakon 24 sata, praćena primjenom paklitaksela (220 mg/m2 u 3-časovnoj infuziji) (AT) poređena je sa standardnim FAC terapijskim režimom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2), a oba režima su davana svake tri nedjelje u toku osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji ili nijesu primali nikakvu prethodnu hemoterapiju ili su primali samo ne-antraciklinsku adjuvantnu hemoterapiju. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu do progresije kod pacijenata koji su primali AT u poređenju sa onima koji su liječeni FAC režimom (8,2 nasuprot 6,2 mjeseca; p=0,029). Srednja vrijednost preživljavanja bila je u prilog paklitaksel /doksorubicin terapiji nasuprot FAC režimu (23,0 nasuprot 18,3 mjeseca; p=0,004). U grupi koja je primala AT 44% pacijenata je primilo naknadnu hemoterapiju, a u FAC grupi naknadna hemoterapija je primijenjena kod 48% pacijenata, terapija je sadržavala taksane i to 7% u AT grupi, a 50% u FAC grupi. Ukupna stopa odgovora bila je takođe značajno veća u AT grupi u poređenju sa FAC grupom (68% nasuprot 55%). Potpun odgovor uočen je kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel /doksorubicin, odnosno kod 8% pacijenata koji su liječeni FAC terapijom. Svi rezultati efikasnosti naknadno su potvrđeni nezavisnim slijepim pregledom podataka.

U drugoj pivotalnoj studiji procjenjivani su efikasnost i bezbjednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba u planiranoj analizi podgrupa (pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno primali adjuvantnu terapiju antraciklinima) iz studije HO648g. Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nijesu prethodno primali adjuvantnu terapiju antraciklinima nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg udarna doza, a zatim 2 mg/kg nedjeljno) i paklitaksela (175 mg/m2 u 3-časovnoj infuziji, svake tri nedjelje) poređena je sa monoterapijom paklitakselom (175 mg/m2 u 3-časovnoj infuziji, svake tri nedelje) kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2 receptora (rezultat imunohistohemijske analize 2+ ili 3+), a koji su prethodno liječeni antraciklinima. Paklitaksel je primjenjivan svake tri nedjelje u najmanje šest ciklusa dok je trastuzumab primjenjivan jednom nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist kombinacije paklitaksel / trastuzumab u pogledu vremena do progresije (6,9 nasuprot 3 mjeseca), odgovora na terapiju (41% nasuprot 17%) i dužine trajanja odgovora (10,5 nasuprot 4,5 mjeseci) u poređenju sa monoterapijom paklitakselom. Najznačajniji toksični efekat uočen kod kombinacije paklitaksel / trastuzumab bio je srčana disfunkcija (vidjeti poglavlje 4.8).

Nemikrocelularni karcinom pluća

U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti primali paklitaksel u dozi od175 mg/m2, a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m2 (367 pacijenata su primali terapijski režim koji je uključivao paklitaksel). Oba ispitivanja su bila randomizovana, u jednom se vršilo poređenje sa cisplatinom u dozi od 100 mg/m2, a u drugom je za poređenje korišćen tenipozid u dozi od 100 mg/m2 praćen cisplatinom u dozi od 80 mg/m2 (367 pacijenata na komparatoru). Rezultati oba ispitivanja bili su slični. Kada je u pitanju primarni ishod mortaliteta nije bilo značajne razlike između terapijskog režima koji je sadržavao paklitaksel i komparatora (srednje vrijeme preživljavanja je bilo 8,1 i 9,5 mjeseci u terapijskim režimima koji su sadržavali paklitaksel, a 8,6 i 9,9 mjeseci na komparatorima). Slično tome kod preživljavanja bez progresije bolesti nije bilo značajne razlike među terapijskim režimima. Uočena je značajna korist po pitanju stope kliničkog odgovora na terapiju. Rezultati kvaliteta života ukazuju na prednost koju imaju režimi koji sadrže paklitaksel u pogledu gubitka apetita i daju jasan dokaz o inferiornosti terapijskih režima koji sadrže paklitaksel kada je u pitanju periferna neuropatija (p 0,008).

Kapošijev sindrom

U liječenju KS povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbjednost paklitaksela su ispitivane u nekomparativnoj studiji pacijenata sa uznapredovalim KS, prethodno liječenih sistemskom hemoterapijom. Primarni cilj je bio najbolji tumorski odgovor. Od 107 pacijenata, 63 je bilo rezistentno na lipozomske antracikline. Za ovu podgrupu se smatra da čine osnovnu populaciju efikasnosti. Ukupni uspjeh (kompletni/ djelimični odgovor) je posle 15 ciklusa liječenja bio 57% (CI 44-70%) kod pacijenata rezistentnih na lipozomske antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo poslije prva 3 ciklusa terapije. U okviru grupe pacijenata rezistentnih na lipozomske antracikline, stopa odgovora je bila slična kod pacijenata koji nijesu nikad primali inhibitore proteaze (55,6%) i onih koji su ih primali najmanje 2 mjeseca prije liječenja paklitakselom (60,9%). Prosječno vreme do progresije bolesti u osnovnoj populaciji je bilo 468 dana (95% CI 257-NE). Prosječno preživljavanje se nije moglo izračunati, ali donja 95%-tna granica je bila 617 dana u osnovnoj populaciji.

Nakon intravenske primjene paklitaksel ispoljava bifazno smanjenje koncentracije u plazmi.

Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 mg/m2. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije kretalo se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 do 24,0 l/sat/m2. Ukupan tjelesni klirens je opadao sa višim koncentracijama paklitaksela u plazmi. Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže kretao se u opsegu od 198 do 688 l/m2 što ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje za tkiva. Kod primjene 3-časovne infuzije, povećanje doze dovodi do nelinearne farmakokinetike. Kod povećanja doze od 30%, od 135 mg/m2 na 175 mg/m2, vrijednosti Cmax povećale su se za 75%, a AUC0 za 81%.

Nakon intravenske doze od 100 mg/m2 primijenjene u vidu 3-časovne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, prosječna vrijednost Cmax je iznosila 1530 ng/ml (u rasponu od 761-2860 ng/ml) i srednja vrijednost AUC je bila 5619 ng.čas/ml (raspon 2.609-9.428 ng.čas/ml).

Klirens je bio 20,6 l/sat/m2 (raspon 11-38), a volumen distribucije 291 l/m2 (raspon 121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije u prosjeku je iznosilo 23,7 sati (raspon 12-23).

Razlike među pacijentima kod sistemskog izlaganja paklitakselu bile su minimalne. Nije uočena akumulacija paklitaksela kod višestrukih ciklusa liječenja.

In vitro studije vezivanja za ljudske serumske proteine pokazale su da se vezuje 89-98% lijeka. Cimetidin, ranitidin, deksametazon ili difenhidramin nijesu imali uticaj na vezivanje paklitaksela za proteine.

Eliminacija paklitaksela kod ljudi nije u potpunosti razjašnjena. Srednje kumulativne vrijednosti nepromijenjenog lijeka u urinu kretale su se od 1,3 do 12,6% doze lijeka što ukazuje na ekstenzivni nebubrežni klirens. Metabolizam u jetri i bilijarni klirens mogu biti glavni mehanizmi eliminacije paklitaksela. Izgleda da se paklitaksel primarno metaboliše enzimima citohromoma P-450. Nakon primjene radioaktivno označenog paklitaksela uočena je prosječna radioaktivnost od 26% izlučena u fecesu kao 6-hidroksipaklitaksel, odnosno 2% kao 3'-p-hidroksipaklitaksel, odnosno 6% kao 6-3'-p-dihidroksi-paklitaksel. Nastanak ovih hidroksilisanih metabolita katališe CYP2C8, CYP3A4 i oba CYP2C8 i CYP3A4.

Uticaj poremećaja funkcije jetre ili bubrega na eliminaciju paklitaksela nakon 3-časovne infuzije nije zvanično ispitivan. Farmakokinetski parametri dobijeni od jednog pacijenta na hemodijalizi koji je primio 3-časovnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 bili su u opsjegu onih uočenih kod pacijenata koji nijesu na dijalizi.

U kliničkim ispitivanjima u kojima su istovremeno primjenjivani paklitaksel i doksorubicin, distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita bila je produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu bila je za 30% veća kada se paklitaksel davao odmah nakon doksorubicina nego kada je postojala 24-časovna pauza između primjene ova dva lijeka.

Što se tiče korišćenja paklitaksela u kombinaciji sa drugim terapijama, molimo da pogledate Sažetak karakteristika lijeka za cisplatin ili trastuzumab radi informacija za upotrebu ovih ljekova.

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Međutim, na osnovu farmakodinamskog mehanizma dejstva, paklitaksel je snažan karcinogeni i genotoksičani.agens. I u in vivo i u in vitro sistemima testova na sisarima paklitaksel je ispoljio mutageno dejstvo.

Paklitaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod zečeva i smanjenje plodnosti kod pacova.

Etanol, anhidrovani (396mg/l); liminska kiselina, bezvodna; makrogolglicerol ricinoleat.

Prečišćeno polioksil 35 ricinusovo ulje može uzrokovati izdvajanje DEHP (di-(2-etilheksil)ftalat) iz plastikovanih kontejnera od polivinil hlorida (PVC), koje se povećava sa vremenom i koncentracijom. Shodno tome, priprema, čuvanje i primjena razblaženog rastvora paklitaksela za infuziju treba da se sprovode korišćenjem opreme koja ne sadrži PVC.

Studije kompatibilnosti nijesu sprovedene, te stoga ovaj lijek ne treba mješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe lijeka prije otvaranja

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe lijeka nakon otvaranja, prije razblaživanja

Nakon višestrukih uvlačenja igle i izvlačenja proizvoda iz bočice, pokazana je fizičko-hemijska stabilnost proizvoda do 28 dana na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se nakon otvaranja može čuvati najviše 28 dana na temperaturi do 25°C. Nakon otvaranja vrijeme i uslovi čuvanja proizvoda su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe lijeka nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog za infuziju je dokazana za period od 27 sati na temperaturi do 25°C ukoliko je proizvod razblažen mešavinom 0,9% rastvora natrijum hlorida za infuziju i 5% rastvora glukoze za infuziju, ili Ringerovim rastvorom za infuziju koji sadrži 5% rastvor glukoze.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog za infuziju je dokazana za period od 14 dana na temperaturi od 5°C, kao i na 25°C ukoliko je proizvod razblažen 5% rastvorom glukoze za infuziju ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida za infuziju.

Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se poslije razblaživanja mora odmah upotrijebiti. Ukoliko se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja razblaženog proizvoda su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 27 sati na temperaturi od 25°C.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Čuvanje razblaženog rastvora: vidjeti poglavlje 6.3.

Bezbojna staklena bočica sa gumenim (bromobutil) čepom prevučenim teflonom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim (PP) poklopcem.

Bočica od 5 ml..

Rukovanje: kao i kod svih antineoplastičnih agenasa treba biti obazriv prilikom rukovanja paklitakselom. Razblaživanje treba sprovesti pod aseptičnim uslovima i to treba da uradi obučeno osoblje u za to određenom prostoru. Osoblje treba da nosi odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mjere opreza da bi se izbjegao kontakt sa kožom i mukoznim membranama. Ukoliko dođe do kontakta preparata sa kožom taj dio treba oprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do površinskog kontakta mogu se pojaviti svrab, pečenje i crvenilo. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama treba ih dobro isprati vodom. U slučajevima udisanja preparata zabilježeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice stave u frižider ili zamrznu može doći do obrazovanja taloga koji se rastvara bez ili uz malo mješanja nakon stavljanja bočice na sobnu temperaturu, što ne utiče na kvalitet proizvoda. Ukoliko je rastvor i dalje mutan ili ukoliko se uoči nerastvorljivi talog takvu bočicu treba odbaciti.

Nakon višekstrukog uvlačenja igle i izvlačenja lijeka, bočice zadržavaju fizičku, hemijsku i mikrobiološku stabilnost do 28 dana na temperaturi od 25 °C. Svako drugo vrijeme i način čuvanja je odgovornost korisnika.

Tzv. Chemo-Dispensing Pin ili slični šiljati nastavci se ne smiju koristiti jer mogu oštetiti čep na bočici i time prouzrokovati gubitak sterilnosti lijeka.

Priprema rastvora za i.v. primjenu: prije infuzije paklitaksel se mora aseptičnim tehnikama razblažiti 0.9% rastvorom natrijum-hlorida za injekcije, ili 5% glukozom za injekcije, ili 5% glukozom i 0,9% natrijum-hloridom za injekcije ili 5% glukozom u Ringerovom rastvoru sve do konačne koncentracije od 0,3-1,2 mg/ml.

Podaci o hemijskoj i fizičkoj stabilnosti u primjeni rastvora pripremljenog za infuziju navedeni su u dijelu 6.3.

Nakon pripreme rastvori mogu biti magličasti što se pripisuje podlozi formulacije i ne odstranjuje se filtracijom. Infuzija paklitaksela treba da se daje kroz infuzioni sistem sa filterom čije su mikropore na membrani 0,22 m. Nijesu zabilježeni nikakvi značajni gubici u jačini lijeka nakon simuliranog davanja rastvora kroz i.v. sistem koji sadrži filter.

Rijetko je zabilježena pojava taloženja u toku davanja infuzije paklitaksela, a to se obično dešavalo pred kraj 24-časovnog perioda davanja infuzije. Mada razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je vjerovatno posljedica prezasićenosti razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od taloženja, paklitaksel treba iskoristiti što je moguće prije nakon razblaživanja i treba izbjegavati preterano mješanje, vibracije ili mućkanje. Prije upotrebe treba dobro isprati vodenim mlazom setove za davanje infuzije.

U toku infuzije treba redovno pratiti izgled rastvora i treba zaustaviti infuziju čim se uoči prisustvo taloga.

Da bi se svela na minumum izloženost pacijenta DEHP-u koji se može izdvojiti iz plastikovanih PVC kesa za infuziju, setova za infuziju ili iz drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvori paklitaksela treba da se čuvaju u bočicama koje ne sadrže PVC (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i da se daju pomoću setova za davanje lijeka obloženih polietilenom. Upotreba filter uređaja koji imaju kratke ulazne i/ili izlazne plastikovane PVC cjevčice nije dovela do značajnog izdvajanju DEHP-a.

Uklanjanje: svi predmeti koji se koriste za pripremu, davanje ili koji na bilo koji drugi način dođu u kontakt sa paklitakselom treba da se uklone u skladu sa lokalnim smjernicama za rukovanje citotoksičnim jedinjenima.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite ikakve znakove teške alergijske reakcije. Oni mogu uključivati jedan ili više sljedećih znakova:

• oticanje lica, jezika, usne šupljine, grla ili drugog dijela tijela
• otežano disanje ili gutanje
• nedostatak zraka i suhi kašalj
• generalizirana koprivnjača
• omaglica (kao posljedica sniženog krvnog tlaka)
• stezanje u prsima.

Sve to mogu biti znakovi ozbiljnih nuspojava.

Odmah obavijestite liječnika:

• ako imate vrućicu, zimicu, grlobolju ili ulkuse u ustima (znakovi potisnute funkcije koštane srži);
• ako imate neuobičajeno stvaranje modrica ili krvarenje;
• ako osjećate obamrlost ili slabost ruku i nogu (znakovi perifeme neuropatije);
• ako razvijete jak ili uporan proljev, uz vrućicu i bol u želucu.

Vrlo česte (javljaju se u više od jedne na 10 bolesnika):

• upale (uglavnom mokraćnih puteva i gomjih dišnih puteva), s prijavljenim slučajevima smrtnog ishoda;
• potisnuta funkcija koštane srži koja može dovesti do sniženih vrijednosti krvnih pločica (sklonost

modricama i krvarenju), sniženih vrijednosti bijelih krvnih stanica (povećana osjetljivost na infekcije), anemija;

• blaža alergijska reakcija (crvenilo praćeno osjećajem užarenosti i kožni osip);
• problemi s perifemim živcima, mogu se očitovati kao tmci u rukama i stopalima;
• sniženi krvni tlak;
• mučnina, povraćanje, proljev;
• upala sluznice;
• gubitak kose;
• bol u mišićima i zglobovima.

Česte (javljaju se u 1 do 10 na 100 bolesnika):

• snižen broj otkucaja srca;
• prolazne i blage promjene na koži i noktima;
• reakcije na mjestu primjene (uključujući otečenost, bol, crvenilo, otvrdnuće; povremeno, isticanje lijeka izvan vene koje može dovesti do bolne otečenosti i crvenila, ožiljci i propadanje kože). Reakcija može biti odgođena od 7 do 10 dana nakon primjene lijeka;
• povišene vrijednosti nekih enzima u krvi (AST i alkalna fosfataza).

Manje česte (javljaju se u 1 do 100 na 1000 bolesnika):

• pad krvnog tlaka, bljedilo, uznemirenost, povišen broj otkucaja srca, pojačano znojenje (septički šok);
• teška alergijska reakcija (sniženje krvnog tlaka, otečenost jezika i usana, teškoće pri disanju, osip, zimica, bol u leđima, bol u prsištu, ubrzani rad srca, bol u trbuhu, bol u rukama i nogama, pojačano znojenje, povišeni krvni tlak) koja zahtjeva liječenje
• srčani infarkt;
• poremećaji rada srca;
• povišeni krvni tlak;
• stvaranje ugruška i s tim povezana upala vena;
• povišene vrijednosti bilirubina.

Rijetke (javljaju se u 1 do 1000 na 10 000 bolesnika):

• sepsa (trovanje krvi);
• upala pluća;
• upala potrbušnice;
• vrućica povezana sa sniženim vrijednostima bijelih krvnih zmaca (neutrofila);
• teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija);
• oštećenost motomih živaca što dovodi do mišićne slabosti u nogama i rukama;
• zatajenje srca;
• kratkoća daha;
• intersticijska upala pluća; nakupljanje tekućine u plućima;
• otežano disanje zbog promjena na plućima (plućna fibroza, plućna embolija);
• bol u trbuhu uzrokovana zatvorom, puknućem ili oštećenjem crijeva;
• upala gušterače;
• upala dijela debelog crijeva nastala zbog smanjenog protoka krvi;
• crvenilo kože;
• kožni osip;
• svrbež;
• vrućica;
• gubitak tekućine (dehidracija);
• zadržavanje tekućine (edem);
• malaksalost;
• porast vrijednosti serumskog kreatinina.

Vrlo rijetke (javljaju se u manje od jedne na 10 000 bolesnika):

• akutna mijeloična leukemija ili povezana stanja (sindrom mijelodisplazije);
• anafilaktički šok (teška alergijska reakcija);
• anoreksija;
• smetenost;
• poremećaji određenih živaca (autonomna neuropatija) koji mogu dovesti do paralize mišića crijeva, iznenadnog pada krvnog tlaka i omaglice;
• epileptički napadaji;
• omaglica;
• glavobolja;
• gubitak koordinacije mišićnih pokreta
• smetnje očnoga živca i/ili poremećaji vida;
• oštećenje uha;
• gubitak sluha;
• zujanje u ušima;
• vrtoglavica;
• neki oblici nepravilnog rada srca (npr. fibilacija pretklijetki);
• šok;
• kašalj;
• upala debelog crijeva sa mogućim teškim proljevom;
• krvni ugrušci u krvnim žilama trbuha;
• upala jednjaka;
• nakupljanje tekućine u trbušnoj šupljini
• zatvor;
• teško oštećena jetrena funkcija s mogućim smrtnim ishodom;
• teške kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroliza, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis);
• koprivnjača;
• gubitak noktiju:

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podatka):

• komplikacije uzrokovane raspadom stanica raka (sindrom tumorske lize);
• nakupljanje tekućine u određenim dijelovima oka;
• opažanje iskrica, treperenja svjetla i bljeskova;
• upala vena;
• otvrdnuće kože (skleroderma);
• sistemski eritematozni lupus (autoimuna bolest).

Vaš liječnik može zatražiti određene Iaboratorijske pretrage (npr. pretrage krvi) da provjeri funkciju jetre, bubrega i krvnih stanica koji mogu biti promijenjeni za vrijeme liječenja paklitakselom.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Iiječnika ili Ijekarnika.

• KAKO ČUVATI PACLITAXEL PLIVA

PACLITAXEL PLIVA MORATE ČUVATIIZVAN POGLEDA I DOHVATA DJECE.

Čuvati u originalnom pakovanju.

Smrzavanje nema štetnih učinaka na lijek.

Nakon otvaranja bočice, a prije razrjeđivanja koncentrata lijek se može čuvati 28 dana na temperaturi ispod 25° C.

Nakon otvaranja bočice i razrjeđivanja koncentrata kemijska i fizička stabilnost lijeka održava se 27 sati na temperaturi ispod 25°C. S mikrobiološkog gledišta razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se otopina ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene su odgovomost korisnika.

Lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju.

Ne iskorišteni lijek uklanja se u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.

• DODATNE INFORMACIJE

Što sadrži Paclitaxel Pliva

• Djelatna tvar je paklitaksel.
• Paclitaxel Pliva dolazi u obliku koncentrata za otopinu za infuziju
• 1 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.
• Jedna bočica s 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela.
• Jedna bočica s 16,7 ml sadrži 100 mg paklitaksela.
• Jedna bočica s 25 ml sadrži 150 mg paklitaksela.
• Jedna bočica s 50 ml sadrži 300 mg paklitaksela.
• Lijek Paclitaxel Pliva sadrži i sljedeće pomoćne tvari: etanol, bezvodni (396 mg/ml); citratna kiselina, bezvodna; makrogolglicerolricinoleat.

Kako Paclitaxel Pliva izgleda i sadržai pakovania

Paclitaxel Pliva je bistra, bezbojna ili blijedožuta, viskozna otopina.

Paclitaxel Pliva dolazi u bezbojnoj staklenoj bočici s gumenim (bromobutil) čepom prevučenim teflonom i aluminijskim prstenom s plastičnim (PP) poklopcem, u kutiji.

Lijek dolazi u bočicama od 5 ml, 16.7 ml, 25 ml i 50 ml.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb, Hrvatska

Proizvođač gotovog lijeka

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb, Hrvatska

Način i mjesto izdavanja lijeka

Na recept, u ljekarni.

Datum revizije upute :

Svibanj, 2013.

INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE DJELATNIKE

Rukovanje

Kao što je slučaj i s ostalim antineoplastičnim lijekovima, s Paclitaxel Pliva koncentratom za otopinu za infuziju treba rukovati oprezno. Razrjeđivanje treba provoditi obučeno osoblje u aseptičnim uvjetima i u za to predviđenom prostoru. Osoblje mora nositi zaštitne rukavice. Treba izbjegavati kontakt s kožom i sluznicom. U slučaju kontakta s kožom, taj dio kože treba oprati sapunom i vodom. Primijećeni su žarenje, opekline i crvenilo. U slučaju dodira sa sluznicom, potrebno je temeljito ispiranje vodom. U slučaju udisanja lijeka, primijećeni su dispneja, bol u prsištu, crvenilo grla i mučnina.

Ako se neotvorene bočice pohranjuju u hladnjak ili smrzavaju, može se stvoriti talog koji se uklanja laganim protresanjem bočice kad se postigne sobna temperatura. To ne utječe na kvalitetu proizvoda. Ako, pak, otopina ostane zamućena ili ako preostane taloga, bočicu treba baciti.

Nakon višekstrukog uvlačenja igle i izvlačenja pripravka, bočice zadržavaju fizičku, kemijsku i mikrobiološku stabilnost do 28 dana na temperaturi od 25°C. Svako drugo vrijeme i način čuvanja je odgovomost korisnika.

Tzv. Chemo-Dispensing Pin ili slični šiljati nastavci ne smiju se koristiti jer mogu oštetiti čep na bočici i time prouzročiti gubitak sterilnosti lijeka.

Priprema otopine za intravensku primjenu

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se prije infuzije mora razrijediti u 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijeva klorida za infuziju, u 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju, u mješavini 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijeva klorida za infuziju i 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju ili u Ringerovoj otopini za infuziju koja sadržava 50 mg/ml (5%) glukoze i to aseptičnom tehnikom. Konačna koncentracija mora biti u rasponu od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Kemijska i fizička stabilnost otopine pripremljene za infuziju dokazana je 27 sati na temperaturi ispod 25°C kad je kao otopina za infuziju korištena mješavina 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine za infuziju natrijeva klorida i 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju, ili Ringerova otopina za infuziju s 5% glukoze (50 mg/ml).

Kemijska i fizička stabilnost pripremljene otopine za infuziju dokazana je 14 dana pri temperaturi od 5°C i 25°C kad je kao otopina za infuziju korištena 5%-tna (50 mg/ml) otopina glukoze za infuziju ili 0,9%-tna (9 mg/ml) otopina za infuziju natrijeva klorida.

S mikrobiološkog gledišta razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se otopina ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene su odgovomost korisnika.

Nakon pripreme, otopina može ponekad biti zamućena, čemu je razlog sredstvo za formulaciju. To se ne može ukloniti filtracijom. Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju treba davati kroz in-line filter s mikroporoznom membranom < 0.22 (im. Značajan gubitak snage učinka nije primijećen nakon simulirane primjene otopine kroz iv. tubu s in-line filterom.

Rijetko je prijavljena pojava taloga za vrijeme infuzije paklitaksela. To se obično događalo pri kraju 24-satne infuzije. Iako razlog stvaranja taloga dosada nije rasvijetljen, vjerojatno je to povezano sa superzasićenjem razrijeđene otopine. Kako bi se smanjila mogućnost taloženja, Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti što je moguće prije nakon razrjeđivanja te treba izbjegavati prejako protresanje i vibracije. Setovi za infuziju moraju se pomno isprati prije infuzije. Tijekom infuzije protok i izgled otopine se treba redovito nadzirati te zaustaviti infuziju ako se pojavi talog.

Kako bi se izloženost bolesnika DEHP-u [di-(2-etilheksilftalat] iz plastificiranih, polivinilkloridnih (PVC) materijala smanjila na najmanju moguću mjeru, razrijeđene se otopine paklitaksela moraju čuvati u bočicama od stakla ili polipropilena ili plastičnim vrećicama od polipropilena ili poliolefina te davati kroz infuzijske setove od polietilena. Uporaba fillterskih uređaja koji imaju kratki ulazni i/ili izlazni dio od plastificiranog PVC-a nije rezultirala značajnim otpuštanjem tvari DEHP.

Način primjene

Paclitaxel Pliva koncentrat za otopinu za infuziju se daje infuzijom u venu i to traje 3 do 24 sata. Ako liječnik ne odluči drukčije, davanje Paclitaxela Pliva koncentrat za otopinu za infuziju ponavljat će se svaka dva do tri tjedna.

Lijekom je potrebno rukovati u skladu s Naredbom o načinu rukovanja lijekovima koji sadrže citotoksične supstancije (N.N. br.30/91).

Odlaganje

Sav pribor koji se rabio u pripremi i primjeni Paclitaxela Pliva koncentrata za otopinu za infuziju ili je na bilo koji način bio u dodiru s lijekom, mora se ukloniti u skladu s lokalnim uputama za odlaganje citotoksičnih spojeva.

Neiskorišteni lijek uklanja se u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.