PACLITAXELUM ACCORD 6mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijentkinja sa

uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) poslije incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspjele standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke:

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta) na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+ i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Paklitaksel je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspješna.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled relevantnih studija je prikazan u dijelu 5.1.

Doziranje

Paklitaksel se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom kvalifikovanog onkologa u jedinicama

specijalizovanim za primjenu citotoksičnih supstanci (vidjeti dio 6.6).

Premedikacija: Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima u cilju sprječavanja pojave reakcija preosjetljivosti. Ova premedikacija može biti sastavljana od sljedećeg:

Tabela 1: Šema premedikacije

*8 – 20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom

** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Prva linija hemioterapije za liječenje karcinoma ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja,

preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina. Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m2 koji se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedjelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajnju od 24 sata, nakon čega se primjenje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem infuzije u trajanju od 3 sata, svake treće nedjelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primijeniti 24 sata poslije doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedjelje (vidjeti dio 4.5 i 5.1). Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa (vidjeti dio 5.1). Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan poslije prve doze trastuzumaba ili neposredno poslije primjene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijentkinja prethodnu dozu dobro podnijela (za detaljno doziranje trastuzumaba pogledajte Sažetak karakteristika lijeka Herceptin®).

Druga linija hemoterapije raka dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primjenjuje tokom 3 sata svake dvije nedjelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primjenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta.

Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100 000/mm3 (≥75000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500/mm3 tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu

neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem jetre:

Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija:

Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti.

Način primjene:

Preduzeti mjere predostrožnosti prije rukovanje lijekom ili primjene lijeka

Koncentrat za rastvor za infuziju se mora rastvoriti prije primjene (vidjeti dio 6.6) i lijek se

primjenjuje isključivo intravenski. Paklitaksel treba primijeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara (vidjeti dio 6.6).

Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosjetljivosti na paklitaksel, polioksil 35 etilovano ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat 35) (vidjeti dio 4.4) ili na bilo koju pomoćnu supstancu (za kompletan spisak pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1).

Ne smije se primjenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije početka terapije < 1500/mm3 (< 1000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Primjena paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.6).

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji imaju istovremene, teške, nekontrolisane infekcije, paklitaksel je takođe kontraindikovan.

Paklitaksel treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije preosjetljivosti na lijek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema.

Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje mjesta primjene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka.

Kod pacijenata se mora prethodno sprovesti terapija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima (vidjeti dio 4.2).

Paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina kada se koristi u kombinovanoj terapiji (vidjeti dio 4.5).

Značajne reakcije preosjetljivosti na lijek (za koje su karakteristične dispneja i hipotenzija koje zahtijevaju liječenje, angioedem i generalizovana urtikarija) javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija vjerovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lijek.

Supresija koštane srži (prvenstveno neutropenija) predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Treba često pratiti krvnu sliku pacijenta. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primjenu ovog lijeka sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,500/mm3 /1.5x109/l (≥ 1,000/mm3/1.0x10 9/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100,000/mm3 /100x109/l (≥ 75,000/mm3 /75x109/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF).

Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresiji stepena III-IV. Nema dokaza da se toksičnost izazvana paklitakselom povećala kada se lijek davao kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kada se paklitaksel daje kao infuzija koja traje duže, povećana mijelosupresija može da se vidi kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja teške mijelosupresije (vidjeti poglavlje 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučile promjene u doziranju kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2).

Nema dostupnih podataka o primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa teškom holestazom. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre se ne smiju liječiti paklitakselom.

Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabilježeni su rijetko kada se paklitaksel primjenjuje samostalno.

Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti srca u toku primjene paklitaksela, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom daljeg liječenja paklitakselom.

U toku primjene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtijevaju liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno u toku prvog sata primjene infuzije. Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomima pluća (NSCLC) nego kod pacijentkinja sa rakom dojke ili jajnika. Zabilježen je samo jedan slučaj otkazivanja srca povezan sa primjenom paklitaksela u kliničkoj studiji Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDSom.

Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinaciji sa doksorubucinom ili trastuzumabom za inicijalno liječenje metastatskog raka dojke, pažnju treba usmjeriti na praćenje funkcije srca. Kada su pacijentkinje kandidati za liječenje paklitakselom u ovim kombinacijama, kod pacijentkinja treba sprovesti kardiološku procjenu pre početka liječenja, uključujući fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca (ehokardiogram) i/ili MUGA scan (Multiple Gated Acquisition scan). Funkciju srca treba dalje pratiti u toku liječenja (npr. svaka tri mjeseca). Monitoring može pomoći da se indentifikuju pacijentkinje kod kojih se razvila srčana disfunkcija, a ljekar koji vrši liječenje treba pažljivo da procijeni kumulativnu dozu (mg/m2) primijenjenog antraciklina pri donošenju odluke o tome koliko često će vršiti procjenu ventrikularne funkcije. Kada ispitivanja ukažu na pogoršanje funkcije srca, čak i asimptomatsko, ljekar koji vrši liječenje treba pažljivo da procijeni odnos kliničke koristi dalje terapije i potencijalnog rizika od oštećenja srca, uključujući i moguće ireverzibilno oštećenje. Ako se primjenjuje dalje liječenje, funkciju srca treba često pratiti (npr. u svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka Herceptin ili doksorubicin.

Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se rijetko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod svih narednih ciklusa terapije paklitakselom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma koje su liječene prvom linijom hemioterapije, primjena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, kao tročasovna infuzija, rezultirala je povećanom učestalošću teške neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju paklitakselom i ciklofosfamidom, nakon koje je uslijedila primjena cisplatina.

Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjene paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva poslije intraarterijske aplikacije.

Paklitaksel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki slijed, može doprinijeti razvoju intersticijalnog pneumonitisa.

Pošto paklitaksel koncentrat za rastvor za za infuziju sadrži anhidrovani etanol (391 mg/ml), treba uzeti u obzir moguće CNS i druge efekte.

Paklitaksel koncentrat za rastvor za infuziju sadrži polioksil 35 ricinusovo ulje, koji može izazvati teške alergijske reakcije.

Pseudomembranozni kolitis je zabilježen rijetko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu istovremeno bili liječeni antibioticima. Ovu reakciju treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja u toku ili ubrzo poslije liječenja paklitakselom.

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se rijetko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim eksperimentalnim sistemima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi i njihovi partneri bi trebalo da primjenjuju kontraceptivna sredstva najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene paklitaksela. Hormonska kontracepcija je kontraindikovana kod hormonreceptor pozitivnog tumora.

Preporučeni režim primjene paklitaksela za prvu liniju hemioterapije kod raka jajnika je primjena paklitaksela prije cisplatina. Kada se paklitaksel primijeni prije cisplatina, bezbjednosni profil paklitaksela odgovara zabilježenom bezbjednosnu profilu kada se lijek primjenjuje samostalno. Kada je paklitaksel bio primijenjen poslje cisplatina, pokazalo se da je kod pacijenata došlo do teže mijelosupresije i da se klirens paklitaksela smanjio za približno 20%. Pacijenti koji se liječe paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja bubrežne insuficijencije u odnosu na primjenu samo cisplatina kod ginekoloških kancera.

Pošto se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja liječenja metastatskog raka dojke, paklitaksel treba primijeniti 24 sata poslije doksorubicina (vidjeti dio 5.2).

Metabolizam paklitaksela se kataboliše dijelom preko citohroma P450 izoenzima CYP2C8 i CYP3A4. Stoga, u nedostatku farmakokinetičkih studija interakcija ljekova, potreban je oprez kada se paklitaksel primjenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol ili drugi antimikotici derivati imidazola, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir, i nelfinavir) zato što toksičnost paklitasela može biti veća zbog veće izloženosti lijeku. Primjena paklitaksela istovremeno sa ljekovima koji indukuju CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) nije preporučljiva jer efikasnost može biti kompromitovana zbog smanjene izloženosti paklitakselu.

Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više ljekova istovremeno, sugerišu da je sistemski klirens paklitaksela bio znatno manji u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu indinavira. Nema dovoljno informacija o interakcijama sa drugim proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.

Plodnost

Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (vidjeti dio 5.3). Muškarcima treba preporučiti da potraže savjet u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta.

Trudnoća

Podaci o primjeni paklitaksela u trudnoći su ograničeni. Sumnja se da paklitaksel može da uzrokuje ozbiljne defekte na rođenju kada se primjenjuje tokom trudnoće. Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića, odnosno pokazalo se da smanjuje plodnost kod pacova.

Ako se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični ljekovi može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, paklitaksel ne treba primjenjivati u trudnoći, osim u onim slučajevima kada se to smatra apsolutno neophodnim.

Takođe, paklitaksel ne treba primjenivati kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju, sem ukoliko kliničko stanje majke zahtijeva liječenje paklitakselom.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom i 6 mjeseci nakon liječenja paklitakselom.

Muškarci liječeni paklitakselom treba da koriste kontraceptivna sredstva u toku terapije i najmanje 6 mjeseci nakon terapije paklitakselom.

Dojenje

Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3.). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mlijeko. Za vrijeme terapije lijekom paklitaksel, dojenje treba prekinuti.

Nije dokazano da paklitaksel ometa ovu sposobnost. Međutim, treba napomenuti da formulacija sadrži alkohol (vidjeti dio 4.4 i 6.1).

Ovaj lijek sadrži alkohol, što može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sljedeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbjednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim studijama. Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma vrlo specifična, na kraju ovog dijela predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih efekata, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijentkinja koje primaju paklitaksel u liječenju karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost.

Teška reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta. Trideset i četiri posto pacijentata (17% u svim ciklusima terapije) imalo je blage reakcije preosjetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtijevale terapijsku intervenciju niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom.

Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštane srži. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju ≥ 7 dana.

Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata imalo je najniži broj trombocita <50,000 ćelija/mm barem jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb <5 mmol/l) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrednostima hemoglobina pre početka studije.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m2 (85% neurotoksičnost, 15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m2 (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel primjenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa rakom jajnika koji su liječeni paklitakselom u trajanju od 3 sata poslije koga je primijenjen cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi poslije prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primjene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko mjeseci poslije prekida primjene paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatije koje su bile rezultat prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom. Pored toga, pokazano je da periferne neuropatije mogu perzistirati duže od 6 mjeseci nakon prekida primjene paklitaksela.

Artralgija ili mijalgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata.

Reakcije na mjestu primjene injekcije prilikom intravenske primjene mogu dovesti do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabilježeno je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promjene boje kože. Ponovna pojava kožnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije poslije primjene paklitaksela na različitim mjestima, tj. ponovljena reakcija, rijetko je zabilježena. Specifično liječenje reakcija ekstravazacije za sada nije poznato.

U nekim slučajevima se dogodi izbijanje reakcije na mjestu uboda injekcije, odnosno na mjestu ubrizgavanja ili se reakcija pojavi tokom produžene infuzije, ili se pojava te reakcije odloži za nedjelju ili 10 dana.

Alopecija: Alopecija koja počinje naglo je primećena kod 87% pacijenata. Očekuje se izražen gubitak kose od ≥50%. kod većine pacijenata koji imaju alopeciju.

Prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često povezana sa sepsom ili otkazivanjem više organa.

U daljem tekstu navode se neželjena dejstva povezana sa primjenom samo paklitaksela koji se daje kao tročasovna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata iz kliničkih studija). Neželjena dejstva su zabilježena u postmarketiškom praćenju lijeka*.Poslednja se mogu pripisati paklitakselu bez obzira na režim liječenja.

Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu definisana na sljedeći način:

Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i< 1/10); povremena (≥ 1/1,000 i < 1/100); rijetka (≥1/10,000 i < 1/1,000); veoma rijetka (< 1/10,000).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni efekti su prikazani prema opadajućoj ozbiljnosti.

*: Zabilježeno tokom postmarketinškog praćenja

**: Može da traje duže od 6 mjeseci nakon prekida terapije paklitakselom

Pacijentkinje sa rakom dojke koji su primale paklitaksel u adjuvantnoj terapiji poslije AC terapije više su imale neurosenzornu toksičnost, reakcije preosjetljivosti, artralgiju/mialgiju, anemiju, infekciju, groznicu, mučninu/povraćanje i dijareju od pacijentkinja koje su primale samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih slučajeva odgovarala je primjeni terapije samo paklitakselom, kao što je gore zabilježeno.

Kombinovana terapija

Sledeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (vidjeti dio 5.1).

Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije raka jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosjetljivost zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su liječene paklitakselom poslije koje je primijenjena terapija cisplatinom nego kod pacijetkinja koje su liječene ciklofosfamidom nakon koje je primijenjena terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila manje učestala i teška kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je primijenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom poslije koga je slijedila terapija cisplatinom.

Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja su bile češće i teže kada je paklitaksel (220 mg/m2) primjenjivan u vidu 3-časovne infuzije 24 sata nakon primjene doksorubicina (50mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje su se javljali rjeđe i u blažem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin.

Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijentkinja sa metastatskim rakom dojke, sljedeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabilježeni su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42% u odnosu na 22%), osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%), slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinusitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije na mjestu injekcije (7% u odnosu na 1%).

Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici zabilježeni su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.

Kada se primjenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog raka dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore) uočena je kod 15% pacijentkinja u odnosu na 10% pacijentkinja liječenih standardnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijentkinja koje su prethodno liječene antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u odnosu na pacijentkinje koje su liječene samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na 1%), a rijetko je bila povezana sa smrću (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab). U svim ovim, ali rijetkim, slučajevima, pacijentkinje su reagovale na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis zabilježen je kod pacijentkinja koje su istovremeno primale radioterapiju.

Kapošijev sarkom povezan na AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava (vidjeti dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su liječeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija.

Neutropenija je bila najznačajnija hematološka toksična reakcija. U toku prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 500 ćelija/mm )/ < 0.5x109 ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku cijelog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.

Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene su 3 septičke epizode (2,8%) u toku terapije paklitakselom, povezane sa primjenom lijeka koje su imali fatalan ishod.

Trombocitopenija je bila zabilježena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (<50,000 cells/mm3 / 50x109ćelija/l). Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na <  75,000 ćelija/mm3 / 75x109 ćelija/l, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom zabilježene su kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode bile lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dl) je bila zabilježena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dl) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.

Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom

funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišeni bilirubin, alkalnu fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti. Primarne očekivane komplikacije predoziranja bi bile supresija koštane srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agens/taksani

ATC kod: L01C D01

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji podstiče spajanje (polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina I stabilzuje mikrotubule čineći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula, koja je neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno, paklitaksel indukuje abnormalne redove ili snopove mikrotubula tokom ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula u toku mitoze.

Karcinom ovarijuma

Kod primjene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma, bezbjednost i efikasnost paklitaksela su ocjenjivani u dvije velike randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa ciklofosfamid 750 mg/m2+ cisplatin 75 mg/m2).

Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarijuma je primilo najviše 9 ciklusa terapije paklitaksela (175 mg/m2 u trajanju od 3 sata), nakon koga je uslijedila terapija cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA139-022), ocjenjivano je maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od 24sata) nakon koga je primijenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrola, kod preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog karcinoma ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nisu poređeni jedan sa drugim direktno, u obje studije pacijenti liječeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imali su značajno veći stepen odgovora, duže vrijeme do progresije bolesti i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma, koji su liječeni 3-časovnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

Karcinom dojke

Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke bile su liječene adjuvantnom terapijom paklitakselom ili je bilo bez hemioterapije, nakon davanja četiri ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja pacijentkinja bilo je 69 mjeseci. Uopšte, pacijentkinje liječene paklitakselom su imale značajno smanjenje od 18% rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC terapiju (p = 0,0014), i značajno smanjenje od 19% rizika od smrti (p = 0.0044) u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC terapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijentkinja. Kod pacijentkinja sa hormon-receptor negativnim/ nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od povratka bolesti iznosilo je 28% (95% CI: 0.59-0.86). Kod pacijentkinja sa hormon- receptor pozitivnim tumorima, rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9% (95%CI: 0.78-1.07).

Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje efekata AC terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli javiti djelimično zbog razlike u trajanju hemioterapije između ove dvije grupe (AC - 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Prema tome, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.

U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke 3060 pacijenata je randomizovanoda primi ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m2 koga su pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Poslije medijane vremena praćenja od 64 mjeseca, pacijenti liječeni paklitakselom su imali značajno smanjenje od 17% rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su liječeni samo sa AC (p=0.006). Liječenje paklitakselom je povezano sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0.78- 1.12). Sve analize podgrupa su favorizovali grupu sa paklitakselom. U ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim receptorima su imali smanjenje od rizika od povratka bolesti od 23% (95%CI: 0.6-0.92). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor negativnim karcinomom smanjenje rizika od povratka bolesti je bilo 10% (95%CI: 0.7-1.11).

U prvoj liniji terapije metastatskog raka dojke, evaluacija efikasnosti i bezbjednosti paklitaksela izvršena je u dvije pivotalne, randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog ispitivanja. U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primjene doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je poslije 24 sata primijenjena terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-časovna infuzija) (AT), upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gdje su obje terapije bile primijenjene svake tri sedmice u osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijentkinja sa metastatskim rakom dojke od kojih nijedna nije primila prethodnu hemioterapiju ili je primila samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu progresije bolesti kod pacijentkinja koje su primale AT terapiju u odnosu na pacijentkinje koje su primale FAC terapiju (8,2 u odnosu na 6,2 mjeseci; p= 0,029). Medijana preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u odnosu na FAC terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 mjeseci; p=0,004). U grupi na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijentkinja kasnije je primilo hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50% pacijentkinja. U cjelini, stepen odgovora bio je znatno veći kod grupe koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori viđeni su kod 19% pacijentkinja u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu na 8% pacijentkinja u grupi koja je primila FAC terapiju. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije potvđeni u nezavisnoj slijepoj studiji.

U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbjednosti kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocjenjivana na osnovu analize planirane podgrupe (pacijentkinje sa metastatskim rakom dojke koje su ranije primile adjuvantnu terapiju antraciklinom) iz studije HO648g. Efikasnost lijeka trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijentkinja koje nisu primile prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinom nije dokazana.

Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4mg/kg, potom 2 mg/kg sedmično) i paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-časovna infuzija, svake tri sedmice, upoređena je sa terapijom samo paklitakselom (175 mg/m²) koji je dat kao 3-časovna infuzija, svake tri sedmice kod 188 pacijentkinja sa metastatskim rakom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2 receptora (2+ ili 3+ izmereni putem imunohistohemije), koje su prethodno bile liječene antraciklinima. Paklitaksel je bio primijenjen svake tri sedmice u najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom primjenjena sedmično sve do progresije bolesti. Studija je pokazala znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u pogledu vremena do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseca), stepena odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 mjeseca) u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost koja je uočena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (vidjeti dio 4.8).

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća

U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti primali paklitaksel u dozi od 175 mg/m2, a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m2 (367 pacijenata su primali terapijski režim koji je uključivao paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane, u jednoj od studija kontrolna grupa je liječena cisplatinom 100mg/m², a u drugoj teniposidom 100 mg/m² praćen cisplatinom 80 mg/m² kao komparatora (367 pacijentkinja na terapiji komparatorom). Rezultati obje studije bili su slični. Kod primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 mjeseci na režimu terapije koji je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na režimu terapije komparatorom). Slično tome, kod preživljavanja bez progresije bolesti, nije bilo značajne razlike između terapija. Bilo je značajnih prednosti u pogledu stepena kliničkog odgovora. Rezultati kvaliteta života sugerišu da postoje prednosti kod primjene režima terapije koji je sadržao paklitaksel u pogledu gubitka apetita, a ovi rezultati pružaju jasan dokaz o inferiornosti režima terapije koji je sadržao paklitaksel u pogledu periferne neuropatije (p < 0,008).

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Kod liječenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, ispitivane su efikasnost i bezbjednost paklitaksela u nekomparativnim studijama kod pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno bili liječeni sistemskom hemioterapijom. Glavni ishod bio je bolji odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Sveukupan stepen uspeha (potpun/djelimičan odgovor) poslije 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% ovih odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede stepeni odgovora kod pacijenata koji nikada nisu primili proteazni inhibitor (55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su primili jedan proteazni inhibitor najmanje 2 mjeseca pre terapije paklitakselom (60,9%).

Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bila je 468 dana (95% CI 257-nije procjenjivo). Srednje vrijeme preživljavanja nije se moglo izračunati, ali najniža granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata.

Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje koncentracije u plazmi. Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i175 mg/m2. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije kretalo se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 do 24,0 l/sat/m2. Ukupni tjelesni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi.

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady state) je u opsegu od 198 do 688 l/m2, što ukazuje naekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod 3-časovne infuzije, povećanje doze ima za posledicu nelinearnu farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa135 mg/m2na 175 mg/m2, prati odgovarajuće povećanje Cmax za 75% i PIK0→∞ vrijednosti za 81%.

Posmatrajući intravensku dozu od 100 mg/m2, primjenjenu u obliku 3-časovne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrijednost Cmax bila je 1530 nanogram/ml (opseg od 761-2860 ng/ml), a srednja vrijednost AUC bila je 5619 ng·čas/ml (opseg od 2609-9428 ng·čas/ml). Klirens je bio 20,6 l/h/m2 (opseg od 11-38) i volume distribucije 291 l/m2 (opseg 121-638). Terminalno poluvrijeme eliminacije je prosječno 23,7 časova (u opsegu od 12-33).

Varijabilnost u sistemskom izlaganju paklitakselu je među pacijentima bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod višestrukih terapijskih ciklusa.

In vitro studije o vezivanju za ljudske serumske proteine ukazuju da je, prosečno, 89-98% lijeka vezano. Prisustvo cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela.

Dispozicija paklitaksela kod ljudi nisu u potpunosti objašnjeni. Srednje kumulative vrijednosti nepromijenjenog lijeka u urinu kreću se od 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje na intenzivni nebubrežni klirens.

Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se kako se čini uglavnom metaboliše preko enzima citohroma P450. Prosječno 26% od radioaktivno obilježene doze paklitaksela je eliminisano fecesom kao 6α-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3’-p-hidroksipaklitakseli, a 6% kao 6α- 3’-p-dihidroksi-paklitaksel. 6α-hidroksipaklitaksel nastaje pod uticajem CYP2C8, 3’-p-hidroksipaklitaksel pod uticajem CYP3A4 i 6% kao 6α-3’-p-dihidroksi-paklitaksel pod uticajem CYP2C8 i CYP3A4. Efekti poremećaja bubrežne funkcije ili poremećaja funkcije jetre na eliminaciju paklitaksela poslije 3-časovne infuzije nisu zvanično ispitivani. Farmakokinetički parametri dobijeni od jednog pacijenta, koji je bio na hemodijalizi i primio je 3-časovnu infuziju paklitaksela od 135 mg/m2, su bili u opsegu parametara dobijenih kod pacijenata koji nisu na dijalizi.

U kliničkim studijama gde su paklitaksel i doksorubicin primjenjivani prateći jedan drugog, distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada se paklitaksel davao odmah nakon doksorubicina, nego kad je postojala 24-časovna pauza između davanja ovih ljekova.

Primjena paklitaksela u kombinaciji sa drugim lekovima prikazana je u Sažetku karakteristika lijeka cisplatina, doksorubicina ili trastuzumaba, kao i podaci o primjeni ovih ljekova.

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitan. Međutim, prema podacima iz objavljene literature, na

osnovu farmakodinamičkog mehanizma djelovanja, u dozama koje se koriste u kliničkom liječenju,

paklitaksel je potencijalno genotoksični i kancerogeni lijek. Paklitaksel se pokazao kao mutagen i u in

vitro i u in vivo ispitivanjima kod sisara.

Paklitaksel je takođe ispoljio embriotoksični i fetotoksični efekat kod kunića, kao i efekat smanjenja fertiliteta kod pacova.

Neželjeni efekat na reproduktivne organe mužjaka je zabilježen kod nižih doza, smanjenje fertiliteta

kod mužjaka i ženki je zabilježeno pri toksičnim dozama. Efekat embrio-fetalne toksičnosti je ispoljen

intrauterinom smrću, povećana resorpcija i povećana fetalna smrt je zabilježena pri primjeni doza koje

su toksične za gravidne ženke kunića i pacova.

Kod kunića teratogeni efekti su zabilježen pri dozama nižim od toksičnih doza za gravidne ženke.

Ograničeno izlučivanje paklitaksela je zabilježeno u mlijeku pacova u laktaciji. Paklitaksel nije ispoljio

mutagen efekat, ali je uzročnik hromozomske aberacije u in vitro i in vivo ispitivanjima. Karcinogeni

potencijal paklitaksela nije ispitan. Odloženi neurotoksični efekti su zabilježeni patohistološki nakon

ponovljenog doziranja sa/bez ograničenim dokazom oporavka.

etanol, bezvodni

makrogolglicerol ricinoleat 35 (polioksilno ricinusovo ulje 35)

Pomoćna supstanca makrogolglicerol ricinoleat može dovesti do oslobađanja supstance DEHP [di-(2-

etilheksil) ftalata] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom i koncentracijom. Stoga za pripremu, čuvanje i primjenu razblaženog paklitaksela treba koristiti opremu koja ne sadrži PVC (polivinilhlorid) opremu.

Ovaj lijek ne smije se miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica:

24 mjeseca

Posle otvaranja prije razblaživanja

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost lijeka tokom 28 dana na temperaturi 25°C nakon višestrukog prodiranja igle i izvlačenja lijeka.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom otvoren lijek se može čuvati maksimalno 28 dana na 25°C. Svako drugo vrijeme i uslovi čuvanja nakon otvaranja bočice, odgovornost su korisnika.

Posle razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju potvrđena je tokom 7 dana na temperaturi 5°C i 25°C nakon razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze i 14 dana u rastvoru kada je razblažena sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije.

Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25°C, zaštićeno od svjetlosti.

Zamrzavanje nema neželjenih efekata na neotvorenu bočicu.

Razblaženi lijek: pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklene bočica tipa 1 zatvorena sa gumenim čepom Omniflex Plus i sa aluminijumskim zatvaračem sa „flip-off“ poklopcem koja sadrži 30mg/5ml rastvora paklitaksela.

Bočice se pakuju zasebno u kartonsku kutiju.

Rukovanje

Paklitaksel je citostatik i pri rukovanju njime treba biti veoma oprezan. Razblaživanje bi trebalo da sprovodi obučeno osoblje pod aseptičnim uslovima u za to predviđenoj prostoriji. Treba koristiti odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mjere opreza da bi se izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, ugroženo mjesto na koži treba odmah temeljno oprati sapunom i isprati vodom. Uočene su sljedeće rekacije na koži: peckanje, osećaj bockanja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom, ugroženu sluzokožu treba odmah temeljno isprati vodom. Posle udisanja, zabilježeni su dispneja, bol u grudima, osećaj peckanja u grlu i mučnina.

Ukoliko se zatvorene staklene bočice čuvaju u frižideru može se stvoriti talog, koji se otklanja sa ili bez

mućkanja kada bude dostignuta sobna temperatura. Time kvalitet lijeka nije narušen. Ako rastvor ostaje zamućen ili ostaje nerastvoran talog, rastvor se ne smije upotrebljavati.

Hemijska i fizička stabilnost nakon otvaranja bočice dokazana je za period od 28 dana na temperaturi 25°C nakon nekoliko ulazaka igle i izvlačenja lijeka iz bočice. Svako drugo vrijeme i uslovi čuvanja nakon otvaranja bočice, odgovornost su korisnika. Chemo-Dispensing Pin i slične uređaje sa šiljcima ne bi trebalo koristiti, jer mogu dovesti do oštećenja poklopca bočice, čime može doći do gubitka sterilnosti lijeka.

Priprema rastvora za i.v. primjenu.

Prije infuzije, lijek Paklitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju mora da se razblaži do finalne koncentracije 0,3 do 1,2 mg/ml, korišćenjem aseptičnih tehnika dodavanjem jednog od sljedećih rastvora:

- 0,9% rastvora natrijum hlorida za injekciju

- 5% rastvora glukoze za injekciju

- 5% rastvora glukoze i 0,9% rastvora natrijum hlorida za infuziju ili

- Ringerovog rastvora koji sadrži 5% glukoze.

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju potvrđena je tokom 7 dana na temperaturi 5°C i 25°C nakon razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze i 14 dana u rastvoru kada je razblažena sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije.

S mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Pripremljeni rastvor može se odmah primijeniti u obliku infuzije i služi za jednokratnu primjenu.

Pripremljeni rastvor može biti zamućen, što potiče od rastvarača i ne odstranjuje se filtracijom. Međutim, zamućenost ne utiče na aktivnost lijeka. Lijek Paklitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju treba primijeniti kroz „in-line“ filter sa mikroporoznom membranom od

≤ 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak jačine lijeka posle simulirane primjene rastvora kroz i.v. cevčice koje u sebi sadrže filter (0.22 mikrometara).

Rijetko je zabilježena pojava precipitacije u toku infuzije paklitakselom, obično pri kraju 24-časovnog perioda infuzije. Mada razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je vjerovatno posljedica prezasićenosti razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od precipitacije, lijek Paklitaksel Accord

6 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja, a pretjerano miješanje, vibracije ili mućkanje treba izbjegavati. Set za infuziju treba temeljno isprati prije upotrebe. U toku infuzije,treba redovno kontrolisati izgled rastvora, a infuziju treba prekinuti ukoliko je prisutno taloženje.

Da bi se na najmanju mjeru svela izloženost pacijenata DEHP koji može da iscuri iz plastificirane PVC vrećice, seta ili drugog instrumenta za infuziju, razlaženi rastvor lijeka Paklitaksel Accord 6 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju treba čuvati u bočicama koje nisu od PVC (staklenim, polipropilenskim) ili plastičnim vrećicama (polipropilenskim, poliolefinskim) i primijeniti kroz set za primjenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cjevčice nije dovela do značajnijeg otpuštanja DEHP.

Odlaganje: Svi materijali koji su korišćeni za pripremu, primjenu ili koji na drugi način dolaze u kontakt sa paklitakselom treba da budu odbačeni u skladu sa važećim propisima za rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Uputstva za zaštitu za pripremu rastvora Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju

• Treba koristiti zaštitnu komoru i zaštitne rukavice, kao i zaštitnu kecelju. Ako ne postoji dostupna zaštitna komora treba koristiti poklopac za usta i zaštitne naočare.
• Trudnice ili žene koje su možda u drugom stanju, ne treba da rukuju ovim lijekom.
• Otvoreni kontejneri, poput injekcionih bočica i infuzionih boca i upotrijebljenih kanila, špriceva, katetera, cijevi i ostatke citostatika treba smatrati opasanim otpadom i podvrgnuti odlaganju u skladu sa lokalnim smjernicama za rukovanje OPASNIM OTPADOM.
• Pratite dolje navedene instrukcije u slučaju prosipanja:

- nositi zaštitnu odjeću;

- slomljeno staklo treba sakupiti i staviti u posudu za OPASNI OTPAD;

- kontaminirane površine treba pravilno isprati velikim količinama hladne vode;

- isprane površine treba temeljno obrisati i materijale koji se koriste za brisanje treba odlagati kao OPASAN OTPAD

• U slučaju kontakta lijeka Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju sa kožom, površina treba isprati sa puno tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa sluzokožom, temeljno operite površinu sa vodom. Ako osećate bilo kakvu neugodnost, obratite se ljekaru.
• U slučaju kontakta lijeka Paclitaxelum Accord, 6 mg/l, koncentrat za rastvor za infuziju sa očima, temeljno ih oprati sa puno hladne vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Lijek Paclitaxelum Accord, pripada grupi ljekova pod nazivom taksani koji se koriste u liječenju karcinoma. Lijek Paclitaxelum Accord djeluje tako što sprječava deobu ćelija i na taj način smanjuje rast ćelija raka.

Paklitaksel se koristi za liječenje sljedećih vrsta raka:

Karcinom jajnika:

- Prva linija hemioterapije karcinoma jajnika (nakon prethodne operacije, u kombinaciji sa lijekom koji sadrži platinu (cisplatin);

- nakon neuspjele standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke:

- Prva linija hemioterapije za uznapredovalu bolest ili kada se bolest proširila na druge djelove tijela (metastatska bolest). Paklitaksel se primjenjuje bilo u kombinaciji sa antraciklinom (npr. doksorubicin) ili u kombinaciji sa lijekom koji se zove trastuzumab( kod pacijentkinja kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća i kod kojih ćelije raka na svojoj površini imaju protein koji se zove HER-2, vidjeti uputstvo za lijek trastuzumab);

- Kao dodatna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje karcinoma dojke nakon prethodne operacije i terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija);

- Kao druga linija terapije kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

- paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu operaciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

-paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih druga terapija (npr. lipozomalnim antraciklinom) nije bila uspješna.

Lijek Paclitaxelum Accord ne smijete koristiti:

-ako ste alergični (previše osjetljivi) na paklitaksel ili na neki drugu pomoćnu supstancu lijeka (navedenu u dijelu 6), posebno na makrogolglicerolricinoleat (polioksil - ricinusovo ulje)

- ako dojite bebu

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije nego što dobijete infuziju lijeka Paclitaxelum Accord, dobićete druge ljekove kako bi se spriječila alergijska reakcija. Ovi ljekovi se mogu dati kao tablete ili infuzija u venu ili oboje.

Paklitaksel ćete dobiti u vidu infuzije (spora injekcija putem kapi) u venu. Lijek Paclitaxelum Accord dobijaćete od zdravstvenih radnika. Zdravstveni radnik će rastvor za infuziju pripremiti neposredno prije primjene. Doza koju primate će zavisiti od Vaših nalaza krvi. U zavisnosti od tipa i stepena karcinoma, lijek Paclitaxelum Accord ćete primati samostalno ili u kombinaciji sa nekim drugim antineoplastikom.

Terapija lijekom Paclitaxelum Accord se uvijek primjenjuje intravenski tokom 3 ili 24 sata, obično na svake dvije ili tri nedjelje, osim ako Vaš ljekar ne odluči drugačije. Vaš ljekar će odlučiti koliko ciklusa terapije treba da primate.

Ukoliko imate bilo koje pitanje o primjeni ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara.

Ako ste uzeli više lijeka Paclitaxelum Accord nego što je trebalo

Nije poznat antidot u slučaju predoziranja lijekom Paclitaxelum Accord. Primićete terapiju u zavisnosti od simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Paclitaxelum Accord

Recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko mislite da ste preskočili primjenu doze lijeka.

Ne treba primjenjivati duplu dozu ako ste preskočili primjenu jedne doze.

Ako prestanete da uzimate lijek Paclitaxelum Accord

Vaš ljekar će odlučiti kada treba da prekinete sa primjenom lijeka Paclitaxelum Accord. Ukoliko imate bilo kakvo pitanje u vezi sa primjenom ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Paclitaxelum Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite ljekara ukoliko se kod Vas pojavi neki od sljedećih znakova alergijske reakcije (mogu biti znak ozbiljnih neželjenih reakcija):

- crvenilo

- promjene na koži

- svrab

- stezanje u grudima

- otežano disanje ili nedostatak daha

- pojava otoka

Odmah obavijestite ljekara ako:

- imate groznicu, tešku drhtavicu, zapaljenje grla ili rane u ustima (simptomi supresije kostne srži);

- osjećate slabost ili trnjenje u rukama i nogama (simptomi periferne neuropatije);

- se javi teška ili uporna dijareja (proliv) praćena groznicom i bolom u želucu;

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- blage alergijske reakcije, uključujući crvenilo lica i osip

- infekcije – uglavnom gornjeg respiratornog i urinarnog trakta

- kratak dah

- bol u grlu ili ustima, crvenilo u ustima, dijareja, mučnina, povraćanje

- gubitak kose. Kad se to desi, gubitak kose se izražava (preko 50%) kod većine pacijenata.

- bol u mišićima ili zglobovima

- groznica, ozbiljna drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, umor, bljedilo, krvarenje, pojava modrica više nego što je uobičajeno

- utrnulost, peckanje ili slabost u rukama i nogama (svi simptomi periferne neuropatije)*

- testovi mogu pokazati trombocitopeniju – smanjen broj trombocita (krvne pločice), leukopeniju - smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (leukocita), nizak krvni pritisak

* Može trajati duže od 6 mjeseci nakon prekida primjene paklitaksela

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-prolazne i blage promjene na noktima i koži, reakcije na mjestu primjene lijeka (lokalni otok, bol, crvenilo kože)

- testovi mogu pokazati: usporen srčani ritam, izrazito povišen nivo enzima jetre (AST (SGOT) i alkalne fosfataze)

Povremena neželjena dejstva (mogu javiti kod više od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- teška infekcija uključujući sepsu (trovanje krvi) sa stanjem šoka

- palpitacija, teška srčana disfunkcija (AV bok), ubrzani srčani rad, srčani udar, respiratorni poremećaj

- umor, preznojavanje, iznenadni prolazni gubitak svijesti (sinkopa), značajne alergijske reakcije, flebitis (zapaljenje vene), oticanje lica, usta, usana, jezika ili grla.

- bol u leđima, bol u grudima, bol u trbuhu, bol u rukama i nogama.

- Testovi mogu pokazati: teško povećanje bilirubina (žutice), visok krvni pritisak i krvni ugušak

Rijetka neželjena dejstva koja se mogu javiti kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- febrilna neutropenija (smanjenje broja neutrofila u krvi, praćeno povišenom temperaturom i drugim znacima infekcije)

- uticaj na nerve koji kontrolišu mišiće, što dovodi do mišićne slabosti u rukama i nogama (motorna neuropatija)

- kratak dah, plućna embolija, fibroza pluća, intersticijalna pneumonija, otežano disanje, pleuralni izliv

- upala crijeva, začepljenje crijeva ili rascjep zida crijeva, upala gušterače (pankreatitis)

- svrab, ospa i crvenilo kože (eritem)

- trovanje krvi (sepsa), upala trbušne maramice

- groznica, dehidratacija (manjak tečnosti u organizmu), slabost (gubitak energije), nakupljanje tečnosti u tijelu (edem), hronični umor

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije)

- testovi mogu pokazati: povećanje kreatinina u krvi koje ukazuje na pogoršanje funkcije bubrega

- otkazivanje srca

Veoma rijetka neželjena dejstva koja se mogu javiti kod manje od 1 osobe na 10000:

- povećana frekvencija srčanog rada (atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija)

- iznenadni poremećaj u formiranju ćelija krvi (akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom)

- poremećaji optičkog nerva i/ili vida (scintilirajući skotomi)

- gubitak sluha i zujanje u ušima, vertigo

- kašalj

- krvni ugrušak u krvnom sudu abdomena i crijeva (mezenterična tromoza), zapaljenje debelog crijeva ponekad sa perzistentnim teškim dijarejama (pseudomembranozni kolitis, neutropenijski kolitis), nagomilavanja vode u abdomenu (ascites), upala jednjaka (ezofagitis), zatvor

- ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući groznicu, crvenilo kože, bol zglobova i / ili upala očiju (Stevens-Johnsonov sindrom), epidermalna nekroliza, crvenilo sa nepravilnim crvenim pjegama (multiformni eritem), zapaljenje kože sa plihovima (eksfoliativni dermatitis), urtikarija (koprivnjača), odvajanje noktiju na rukama i nogama (savjetuje se da se nosi zaštita na rukama i nogama kada se izlaže suncu)

- anoreksija (gubitak apetita)

- ozbiljne i potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti sa šokom (anafilaktički šok).

- oštećenje jetre koje može biti ozbiljno (nekroza jetre). Ovo može imati efekt na funkciju mozga (hepatična encefalopatija). Ovo ponekad može biti fatalno.

- konfuzija

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću pojavljivanja:

- zadebljanje kože (sklerodermija)

- sindrom lize tumora

- edem makule oka, fotopsija (svjetlucanje pred očima), vitrealni floaters (plutajaće tačkice, bjeskovi i mrlje)

- flebitis (zapaljenje vena)

- sistemski eritematozni lupus

- prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija ili "DIC". Ovo se odnosi na ozbiljno stanje kod kojeg može brzo da se iskrvari, brzo da se stvore krvni ugrušci ili oboje.

- crvenilo i oticanje dlanova ili tabana koji mogu uzrokovati ljuštenje kože

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Prije otvaranja

Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25°C, zaštićeno od svjetlosti.

Zamrzavanje nema neželjenih efekata na neotvorenu bočicu.

Posle otvaranja a prije razblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom otvoren lijek se može čuvati maksimalno 28 dana na 25°C. Svako drugo vrijeme i uslovi čuvanja nakon otvaranja bočice, odgovornost su korisnika.

Posle razblaživanja

Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah nakon otvaranja, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Za više detalja o stabilnosti lijeka nakon rastvaranja, vidite dio za zdravstvene radnike.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite mutan rastvor i nerastvorljiv talog.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Paclitaxelum Accord

• Aktivna supstanca je paklitaksel.

Jedan ml koncentrovanog rastvora za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Bočica od 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela

• Pomoćne supstance su: polioksilno ricinosovo ulje 35 (makrogolglicerol ricinoleat 35) i bezvodni etanol.

Kako izgleda lijek Paclitaxelum Accord i sadržaj pakovanja

Lijek Paclitaxelum Accord 6 mg / ml, koncentrat za rastvor za infuziju je bistar bezbojno do blago žuti rastvor bez vidljivih čestica.

Dostupan je u bočicama koje sadrže 5 ml koncentrata za rastvor za injekciju.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Accord Healthcare Limited

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Velika Britanija

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/4014 – 6980 od 27.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2022. godine

__________________________________________________________________________________

SLJEDEĆE INFORMACIJE SU NAMIJENJENE SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Priprema infuzionih rastvora:

• Kontejneri i infuzioni setovi koji se koriste za paklitaksel moraju biti bez DEHP. Ovo će svesti na minimum izloženost pacijenta plastifikatoru DEHP [di- (2-etilheksil) ftalat], koji može iscuriti iz PVC infuzionog kontejnera ili seta. Upotreba uređaja za filtriranje (npr. IVEX-2) koji sadrže kratak ulaz i/ili izlaz plastificirane PVC cijevi nije rezultirao značajnim otpuštanjem DEHP.
• Pazite pri rukovanju lijekom Paclitaxelum Accord kao i sa svim antineoplastičnim sredstvima. Uvijek nosite odgovarajuće zaštitne rukavice pri rukovanju s bočicama koje sadrže paklitaksel. Razblaživanje treba da se vrši pod aseptičnim uslovima od strane obučenog osoblja u za to namijenjenom prostoru. U slučaju dodira s kožom, isprati zahvaćeno područje sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicama, isperite dobro jakim mlazom vode.
• Nemojte koristiti uređaj Chemo-Dispensing Pin ili slična sredstva sa šiljcima jer mogu prouzrokovati oštećenje zatvarača bočice, što rezultira narušavanjem sterilnosti.

Korak 1: Razblažite koncentrat

Prije primjene, injekciju paklitaksela je potrebno dalje razblažiti bilo kojim od sljedećih rastvora:

- 0,9% rastvora natrijum hlorida za injekcije

- 5% rastvora glukoze za injekciju

- 5% rastvora glukoze i 0,9% natrijum hlorida rastvora za injekcije

- 5% rastvora glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije.

Konačna koncentracija paklitaksela mora biti u rasponu između 0,3 mg/ml i 1,2 mg/ml.

Treba koristiti kontejnere i infuzione setove bez DEHP.

Kada se razblaže, rastvori mogu biti mutni, koja se pripisuje rastvaraču koji nije uklonjen filtracijom. Nisu zabilježeni značajni gubici u jačini posle simulirane primjene rastvora kroz IV tubus koji sadrži linijski filter.

Korak 2: Primjena infuzije

Potrebna je premedikacija za sve pacijenate kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima prije primjene paklitaksela.

Nemojte ponovo davati injekciju paklitaksela dok broj neutrofila ne bude ≥ 1500 /mm³ (≥ 1000 /mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) a broj trombocita je ≥ 100 000 /mm³ (≥ 75 000 /mm³ kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Izbjegavajte taloženje infuzionog rastvora:

- Koristite što je prije moguće poslje razblaživanja

- Izbjegavajte prekomjernu agitaciju, vibracije ili mućkanje

- Infuzioni set temeljno isperite prije upotrebe.

- Redovno provjeravajte izgled infuzije i zaustavite infuziju ako je prisutan talog.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora tokom upotrebe dokazana je na 5 °C i 25 °C, tokom 7 dana kada je razblažen 5% rastvorom glukoze i 14 dana kada je razređen 0,9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Sa mikrobiološkog stanovišta razblaženi proizvod treba odmah koristiti ili čuvati na 2 do 8 °C tokom najviše 24 sata.

Paklitaksel se mora primjenjivati preko odgovarajućeg linijskog filtra sa mikroporoznom membranom

od ≤ 0,2 mikrometra. Potrebno je koristiti infuzione kontejnere i setove bez DEHP. Upotreba filtera

koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane cjevčice nije dovela do značajnog otpuštanja

DEHP.

Korak 3: Odlaganje

Odložite bilo koji neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal u skladu sa važećim propisima za rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Doza:

Preporučene doze paklitaksela su date u tabeli:

Nemojte ponovo davati injekciju paklitaksela dok broj neutrofila ne bude ≥ 1500 /mm³ (≥ 1000 /mm³ kod pacijenata sa Kapoši-jevim sarkomom) a broj trombocita ≥ 100 000 /mm³ (≥ 75 000 /mm³ kod pacijenata sa Kapoši-jevim sarkomom).

Pacijenti koji dožive tešku neutropeniju (broj neutrofila <500 /mm³ nedelju ili duže) ili tešku

perifernu neuropatiju trebalo da prime smanjenju dozu za 20% za sledeće cikluse (25% za pacijente sa Kapoši-jevim sarkomom) (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka).

Nema dovoljno podataka koji bi preporučili promjene doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Pacijenti s teškim oštećenjem jetre ne smiju se liječiti paklitakselom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka).

Injekcija paklitaksela se ne preporučuje za upotrebu kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.