RUXIENCE 500mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Ruxience je indikovan kod odraslih u sljedećim indikacijama:

NeHodgkinov limfom (NHL)

Lijek Ruxience je u kombinaciji sa hemoterapijom indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa IIIIV stadijumom folikularnog limfoma koji prethodno nijesu liječeni.

Terapija održavanja lijekom Ruxience indikovana je za liječenje odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom koji reaguju na uvodnu terapiju.

Monoterapija lijekom Ruxience je indikovana za liječenje odraslih pacijenata sa IIIIV stadijumom folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemoterapiju ili su u drugom ili sljedećem relapsu nakon hemoterapije.

Lijek Ruxience je u kombinaciji sa CHOP hemoterapijom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim neHodgkinovim limfomom velikih B- ćelija.

Lijek Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata (≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim

B-velikoćelijskim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), Burkitovim limfomom (BL) / Burkitovom leukemijom (akutnom leukemijom zrelih B-ćelija) (engl. B-cell acute leukaemia, B-AL) ili limfomom nalik na Burkitov limfom (engl. Burkitt-like lymphoma, BLL).

Hronična limfocitna leukemija (CLL)

Lijek Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom je indikovan za liječenje pacijenata sa prethodno neliječenom i relapsnom/refraktornom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pacijente koji su prethodno liječeni monoklonskim antitijelima uključujući i rituksimab kao i za pacijente refraktorne na prethodno liječenje rituksimabom u kombinaciji s hemoterapijom.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Reumatoidni artritis

Lijek Ruxience u kombinaciji sa metotreksatom je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na druge antireumatske ljekove koji modifikuju bolest (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) uključujući jedan ili više inhibitora faktora tumorske nekroze (TNF).

Pokazalo se da lijek Ruxience u kombinaciji sa metotreksatom smanjuje stopu progresije oštećenja zglobova mjereno radiografski i poboljšava fizičku funkciju.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lijek Ruxience u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom (Vegenerovom) granulomatozom sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Lijek Ruxience u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan je za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (≥ 2 do < 18 godina) sa teškim, aktivnim GPA (Wegenerovom granulomatozom) i MPA.

Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)

Lijek Ruxience je indikovan za liječenje pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom običnog pemfigusa.

Lijek Ruxience bi trebalo primjenjivati pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u okruženju u kojem su odmah dostupni svi uređaji za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija i profilaktički ljekovi

Prije svake primjene lijeka Ruxience uvijek bi trebalo davati premedikaciju koja se sastoji od antipiretika i antihistaminika, npr. paracetamol i difenhidramin.

Kod odraslih pacijenata sa neHodgkinovim limfomom i CLL, trebalo bi razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek Ruxience ne daje u kombinaciji sa hemoterapijom koja sadrži glukokortikide.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa ne-Hodgkinovim limfomom, premedikaciju paracetamolom i H1 antihistaminikom ( difenhidraminom ili ekvivalentom) bi trebalo primijeniti 30 do 60 minuta prije početka infuzije lijeka Ruxience. Pored toga, prednizon bi trebalo davati kao što je navedeno u tabeli 1.

Profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i primjenom ljekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline (urikostatici) sa početkom od 48 sati prije početka terapije preporučuje se pacijentima sa CLL, kako bi se smanjio rizik od sindroma tumorske lize. Za pacijente sa CLL čiji je broj limfocita > 25 x 109/l, preporučuje se davanje 100 mg prednizona / prednizolona intravenski neposredno prije infuzije lijeka Ruxience da bi se smanjila brzina i težina akutnih reakcija na infuziju i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim pemfigusom, premedikaciju sa 100 mg intravenskog metilprednizolona bi trebalo završiti 30 minuta prije svake infuzije lijeka Ruxience da bi se smanjila učestalost i težina reakcija povezanih sa infuzijom (IRR).

Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA, preporučuje se metilprednizolon koji se daje intravenski 1 do 3 dana u dozi od 1000 mg dnevno prije prve infuzije lijeka Ruxience (posljednja doza metilprednizolona može se dati istog dana kada i prva infuzija lijeka Ruxience). U nastavku bi tokom i poslije 4 nedjeljnog uvodnog liječenja lijekom Ruxience trebalo oralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan (ne prelazeći 80 mg/dan i smanjivati dozu što je brže moguće, na osnovu kliničke potrebe).

Profilaksa pneumonije izazvane Pneumocystis jirovecii (PJP) preporučuje se odraslim pacijentima sa GPA/MPA ili PV tokom i nakon liječenja lijekom Ruxience, prema potrebi u skladu sa lokalnim smjernicama kliničke prakse.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, prije prve intravenske infuzije lijeka Ruxience, metilprednizolon bi trebalo dati i.v. u tri dnevne doze od 30 mg/kg/dan (ne više od 1 g/dan) za liječenje simptoma teškog vaskulitisa. Do tri dodatne dnevne doze od 30 mg/kg IV metilprednizolona mogu da se daju prije prve infuzije lijeka Ruxience.

Nakon završetka intravenske primjene metilprednizolona, pacijenti bi trebalo oralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg/dan (ne više od 60 mg/dan) i smanjiti što je brže moguće dozu, prema kliničkoj potrebi (vidjeti dio 5.1).

Profilaksa pneumonije Pneumocystis jirovecii (PJP) preporučuje se pedijatrijskim pacijentima sa GPA ili MPA tokom i nakon liječenja lijekom Ruxience, prema potrebi.

Doziranje

Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka da biste bili sigurni da se pacijentu daje odgovarajuća formulacija lijeka, kako je propisano.

NeHodgkinov limfom

Folikularni neHodgkinov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza lijeka Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom za uvodnu (indukcionu) terapiju pacijenata sa prethodno neliječenim ili relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom je: 375 mg/m2 površine tijela po ciklusu, do najviše 8 ciklusa.

Lijek Ruxience bi trebalo primijeniti 1. dana svakog ciklusa hemoterapije, nakon intravenske primjene glukokortikoidne komponente hemoterapije, ako je primjenjivo.

Terapija održavanja

• Prethodno neliječeni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja za pacijente sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su reagovali na indukcionu terapiju je: 375 mg/m2 površine tijela jednom svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon posljednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije godine (ukupno 12 infuzija).

• Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja za pacijente sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom koji su reagovali na indukcionu terapiju je: 375 mg/m2 površine tijela jednom svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon posljednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije godine (ukupno 8 infuzija).

Monoterapija

• Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza u monoterapiji lijekom Ruxience koja se koristi kod početnog liječenja odraslih pacijente sa IIIIV stadijumom folikularnog limfoma koji su hemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem relapsu nakon hemoterapije je: 375 mg/m2 površine tijela, primijenjeno kao intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje.

Za ponovnu primjenu monoterapije lijekom Ruxience kod pacijenata koji su reagovali na prethodnu terapiju monoterapijom rituksimabom za relapsni/refraktorni folikularni limfom, preporučena doza je: 375 mg/m2 površine tijela, primijenjeno kao intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom četiri (vidjeti dio 5.1).

Difuzni neHodgkinov limfom velikih B- ćelija kod odraslih

Lijek Ruxience bi trebalo koristiti u kombinaciji sa CHOP hemoterapijom. Preporučena doza je 375 mg/m2 površine tijela, primijenjena 1. dana svakog ciklusa hemoterapije tokom 8 ciklusa nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a. Bezbjednost i efikasnost rituksimaba nijesu utvrđene u kombinaciji sa drugim hemoterapijama kod difuznog neHodgkinovog limfoma velikih B ćelija.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Ruxcience. Kada se lijek Ruxience daje u kombinaciji sa hemoterapijom, trebalo bi primijeniti standardna smanjenja doze hemoterapijskih ljekova.

Hronična limfocitna leukemija

Preporučena doza lijeka Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom za prethodno neliječene i relapsne/refraktorne pacijente je 375 mg/m2 tjelesne površine primijenjene na 0. dan prvog ciklusa liječenja, nakon čega slijedi 500 mg/m2 površine tijela datog 1. dana svakog sljedećeg ciklusa tokom ukupno 6 ciklusa. Hemoterapija bi trebalo da se da nakon infuzije lijeka Ruxience.

Reumatoidni artritis

Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.

Ciklus liječenja lijekom Ruxience se sastoji od dvije intravenske infuzije od 1000 mg. Preporučena doza lijeka Ruxience intravenskom infuzijom je 1000 mg nakon čega slijedi druga intravenska infuzija od 1000 mg dvije nedjelje kasnije.

Potreba za daljim ciklusima bi trebalo da se procijeni 24 nedjelje nakon prethodnog ciklusa. Ponovnu terapiju bi trebalo dati u to vrijeme ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom treba odložiti ponovnu terapiju dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci sugerišu da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16  24 nedjelje od početnog ciklusa terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji nemaju dokaza o terapijskoj koristi u ovom vremenskom periodu.

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.

Indukcija remisije kod odraslih

Preporučena doza lijeka Ruxience za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA je 375 mg/m2 površine tijela, koja se primjenjuje kao intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanja kod odraslih

Nakon indukcije remisije lijekom Ruxience, terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA bi trebalo započeti najmanje 16 nedjelja nakon posljednje infuzije lijeka Ruxience.

Nakon indukcije remisije sa drugim imunosupresivima koji se koriste u standardnom liječenju, terapiju održavanja lijekom Ruxience bi trebalo započeti tokom perioda od 4 nedjelje koji slijedi nakon remisije bolesti.

Lijek Ruxience bi trebalo davati kao dvije infuzije od 500 mg i.v. u razmaku od dvije nedjelje, nakon čega slijedi infuzija od 500 mg i.v. svakih 6 mjeseci. Pacijenti bi trebalo da primaju lijek Ruxience najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih znakova i simptoma). Za pacijente koji imaju veći rizik od relapsa, ljekari bi trebalo da razmotre duže trajanje terapije održavanja lijekom Ruxience, do 5 godina.

Obični pemfigus

Pacijentima koji se liječe lijekom Ruxience mora se dati kartica upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije.

Preporučena doza lijeka Ruxience za liječenje običnog pemfigusa je 1000 mg primijenjenih kao intravenska infuzija, a dvije nedjelje kasnije slijedi druga infuzija od 1000 mg i.v. u kombinaciji sa glukokortikoidima čija se doza postepeno smanjuje.

Terapija održavanja

Za terapiju održavanja treba primijeniti dozu od 500 mg i.v Infuzijom u 12. i 18. mjesecu, a zatim svakih 6 mjeseci nakon toga ako je potrebno, na osnovu kliničke procjene.

Liječenje relapsa

U slučaju relapsa, pacijenti mogu primiti dozu od 1000 mg i.v. Ljekar bi takođe trebalo da razmotri nastavak primjene ili povećanje pacijentove doze glukokortikoida na osnovu kliničke procjene.

Naredne infuzije mogu da se primijene najmanje 16 nedjelja nakon prethodne infuzije.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ne-Hodgkinov limfom

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL, lijek Ruxience bi trebalo koristiti u kombinaciji sa sistemskom hemoterapijom Lymphome Malin B (LMB) (vidjeti tabele 1 i 2). Preporučena doza lijeka Ruxience je 375 mg/m2 tjelesne površine, primijenjena kao intravenska infuzija. Nijesu potrebna nikakva podešavanja doze lijeka Ruxience, osim prema površini tijela.

Bezbjednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina nijesu utvrđene u drugim indikacijama osim prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Lijek Ruxience ne bi trebalo koristiti kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do < 6 mjeseci starosti sa CD20 pozitivnim difuznim B-veliko ćelijskim limfomom (vidjeti dio 5.1).

Tabela 1Doziranje lijeka Ruxience za pedijatrijske pacijente sa ne-Hodgkinovim limfomom

Tabela 2Plan terapije za pedijatrijske pacijente sa non-Hodgkinovim limfomom: Hemoterapija istovremeno sa lijekom Ruxience

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Indukcija remisije

Preporučena doza lijeka Ruxience za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim, aktivnim GPA ili MPA je 375 mg/m2 površine tijela, koja se primjenjuje kao intravenska infuzija jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje.

Bezbjednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) nijesu utvrđene u drugim indikacijama osim sa teškim, aktivnim GPA ili MPA.

Lijek Ruxience ne bi trebalo koristiti kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine sa teškim, aktivnim GPA ili MPA jer postoji mogućnost neadekvatnog imunološkog odgovora na vakcinaciju u djetinjstvu protiv uobičajenih dječjih bolesti koje se mogu spriječiti vakcinom (npr. boginje, zaušci, rubeola i poliomijelitis) (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (uzrasta > 65 godina).

Način primjene

Pripremljeni rastvor lijeka Ruxience bi trebalo primijeniti kao intravensku infuziju preko namjenske linije. Ne bi ga trebalo primjenjivati brzom intravenskom injekcijom niti kao bolus.

Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4). Infuziju bi trebalo odmah prekinuti pacijentima kod kojih se razviju dokazi o teškim reakcijama, posebno o teškoj dispneji, bronhospazamu ili hipoksiji. Pacijente sa neHodgkinovim limfomom bi zatim trebalo procijeniti da bi se utvrdilo postojanje sindroma lize tumora, uključujući odgovarajuće laboratorijske testove te radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanje moguće plućne infiltracije. Kod svih pacijenata, infuziju ne bi trebalo ponovo započeti do potpunog nestanka svih simptoma i normalizacije laboratorijskih vrijednosti i nalaza rendgenskog snimka grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se iste teške neželjene reakcije pojave po drugi put, odluku o prekidu terapije bi, od slučaja do slučaja, trebalo ozbiljno razmotriti.

Blage ili umjerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (vidjeti dio 4.8) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije se može povećati nakon poboljšanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena početna brzina za infuziju je 50 mg/sat; nakon prvih 30 minuta se može povećati u koracima od 50 mg/sat svakih 30 minuta, do maksimalno 400 mg/sat.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne doze lijeka Ruxience mogu da se daju infuzijom sa početnom brzinom od 100 mg/sat a brzina se može povećavazi za 100 mg/sat u intervalima od 30 minuta, do maksimalno 400 mg/sat.

Pedijatrijski pacijenti - ne-Hodgkinov limfom

Prva infuzija

Preporučena početna brzina za infuziju je 0,5 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat); može se povećati za 0,5 mg/kg/sat svakih 30 minuta ako nema preosjetljivosti ili reakcija povezanih sa infuzijom, do maksimalno 400 mg/sat.

Naredne infuzije

Naredne doze lijeka Ruxience mogu da se daju infuzijom sa početnom brzinom od 1 mg/kg/sat (maksimalno 50 mg/sat); brzina se može povećavati za 1 mg/kg/sat svakih 30 minuta do maksimalno 400 mg/sat.

Samo reumatoidni artritis

Alternativni raspored primjene narednih infuzija većom brzinom

Ako pacijenti nijesu doživjeli ozbiljnu reakciju na prvu infuziju ili naredne infuzije sa dozom od 1000 mg lijeka Ruxience primijenjenom prema standardnom rasporedu primjene, druga ili naredne infuzije mogu se dati većom brzinom uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/ml u zapremini od 250 ml). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/sat tokom prvih 30 minuta, a zatim 600 mg/sat u narednih 90 minuta. Ako pacijent dobro toleriše bržu infuziju, ovaj raspored infuzije se može koristiti kada se daju sljedeće infuzije.

Pacijentima koji imaju klinički značajnu kardiovaskularnu bolest, uključujući aritmije ili prethodne ozbiljne reakcije na infuziju tokom bilo koje prethodne biološke terapije ili na rituksimab, ne bi trebalo davati bržu infuziju.

Kontraindikacije za upotrebu kod neHodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine, ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa i običnog pemfigusa

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine, ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (New York Heart Association Class IV) ili teška, nekontrolisana srčana bolest (vidjeti dio 4.4 u vezi sa drugim kardiovaskularnim bolestima).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je da se jasno evidentira naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svi pacijenti koji se liječe lijekom Ruxience radi reumatoidnog artritisa, GPA, MPA ili običnog pemfigusa moraju da dobiju karticu upozorenja za pacijenta prilikom svake infuzije. Kartica upozorenja sadrži važne bezbjednosne informacije za pacijente vezane za potencijalni povećani rizik od infekcija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi fatalnog PML-a nakon upotrebe rituksimaba. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima zbog novih ili pogoršanih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora obustaviti dok se PML ne isključi. Ljekar bi trebalo da procijeni pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološke poremećaje, i u tom slučaju, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Konsultacije sa neurologom bi trebalo razmotriti, ako je klinički indikovano.

Ako postoji bilo kakva sumnja, trebalo bi razmotriti dalju evaluaciju, uključujući magnetnu rezonancu, poželjno sa kontrastom, testiranje cerebrospinalne tečnosti (CSF) na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procjene.

Ljekar bi trebalo posebno da obrati pažnju na simptome koji ukazuju na PML koje pacijent možda ne primijeti (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi). Pacijente bi takođe trebalo savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelja o svom liječenju, jer mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

Ako pacijent razvije PML, doziranje lijeka Ruxience se mora trajno prekinuti.

Nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML-om primijećena je stabilizacija ili bolji ishod. Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML-a i obustavljanje terapije rituksimabom može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja ishoda.

NeHodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija

Infuzijske reakcije

Rituksimab je povezan sa reakcijama u vezi sa infuzijom, koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom oslobađanja citokina može klinički da se ne razlikuje od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti opisani su u nastavku.

Prijavljene su teške reakcije povezane sa infuzijom sa fatalnim ishodom nakon stavljanja u promet intravenske formulacije rituksimaba, sa početkom u rasponu od 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije rituksimaba. One su se odlikovale plućnim događajima i u nekim slučajevima su uključivali brzu lizu tumora i karakteristike sindroma lize tumora, pored groznice, jeze, drhtavice, hipotenzije, urtikarije, angioedema i drugih simptoma (vidjeti dio 4.8).

Teški oblik sindroma oslobađanja citokina karakteriše teška dispneja, često praćena bronhospazmom i hipoksijom, pored groznice, jeze, drhtavice, urtikarije i angioedema. Ovaj sindrom može biti povezan sa nekim karakteristikama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna insuficijencija bubrega, povišena laktat dehidrogenaza (LDH) i može biti povezan sa akutnom insuficijencijom respiratornog sistema i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem pluća, koji su vidljivi na rendgenskom snimku grudnog koša. Sindrom se često manifestuje u roku od jednog ili dva sata od početka prve infuzije. Pacijenti sa istorijom plućne insuficijencije ili oni sa infiltracijom plućnog tumora mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i potrebno ih je liječiti sa povećanim oprezom. Pacijentima koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina bi trebalo odmah prekinuti infuziju (vidjeti dio 4.2) i trebalo bi primijeniti agresivnu simptomatsku terapiju. Zbog toga što početno poboljšanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente bi trebalo pažljivo pratiti dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne riješe ili isključe. Dalja terapija pacijenata nakon potpunog povlačenja znakova i simptoma rijetko je rezultirala ponovljenim teškim sindromom oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim opterećenjem tumorom ili sa velikim brojem (≥ 25 x 109/l) malignih ćelija koje cirkulišu, kao što su pacijenti sa CLL, koji mogu biti izloženi većem riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina bi trebalo liječiti sa velikim oprezom. Ove pacijente bi trebalo veoma pažljivo pratiti tokom prve infuzije. Kod ovih pacijenata bi trebalo razmotriti upotrebu smanjene brzine infuzije za prvu dozu ili podijeljenu dozu tokom dva dana za prvi ciklus i sve naredne cikluse ako je broj limfocita i dalje > 25 x 109/l.

Neželjene reakcije u vezi sa infuzijom primijećene su kod 77% pacijenata liječenih rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) (vidjeti dio 4.8). Ovi simptomi su obično reverzibilni sa prekidom infuzije rituksimaba i primjenom antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, intravenske primjene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida, po potrebi. Vidjeti gore navedeni sindrom oslobađanja citokina za teške neželjene reakcije.

Prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti nakon intravenske primjene proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije na preosjetljivost se obično javljaju u roku od nekoliko minuta nakon početka infuzije. Ljekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, bi trebalo da budu dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tokom primjene rituksimaba. Kliničke manifestacije anafilakse mogu izgledati slične kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisano iznad). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti su prijavljene rjeđe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne prijavljene reakcije u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Zbog toga što tokom primjene rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja upotrebe antihipertenzivnih ljekova 12 sati prije infuzije lijeka Ruxience.

Srčani poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalno treperenje i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda javili su se kod pacijenata liječenih rituksimabom. Zbog toga bi pacijente sa istorijom srčanih bolesti i/ili kardiotoksičnom hemoterapijom trebalo pažljivo pratiti.

Hematološke toksičnosti

Iako rituksimab nije mijelosupresivan u monoterapiji, potrebno je da obratite pažnju kada se razmatra liječenje pacijenata sa neutrofilima < 1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita < 75 x 109/l jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji ograničeno. Rituksimab je korišćen kod 21 pacijenta koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugih rizičnih grupa sa vjerovatno smanjenom funkcijom kostne srži bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lijekom Ruxience, potrebno je redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujućione sa fatalnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Lijek Ruxience ne bi trebalo davati pacijentima sa aktivnom, teškom infekcijom (npr. tuberkuloza, sepsa i oportunističke infekcije, vidjeti dio 4.3).

Ljekari bi trebalo da obrate pažnju kada razmatraju upotrebu lijeka Ruxience kod pacijenata sa istorijom ponavljajućih ili hroničnih infekcija ili sa osnovnim stanjima koja mogu dodatno da predisponiraju pacijente na ozbiljnu infekciju (vidjeti dio 4.8).

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod ispitanika koji su primali rituksimab uključujući fulminantni hepatitis sa fatalnim ishodom. Većina ovih ispitanika je takođe bila izložena citotoksičnoj hemoterapiji. Ograničene informacije iz jedne studije kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom CLL sugerišu da liječenje rituksimabom takođe može da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Skrining virusa hepatitisa B (HBV) bi trebalo da se uradi kod svih pacijenata prije početka liječenja lijekom Ruxience. To bi trebalo da uključuje najmanje HBsAgstatus i HBcAbstatus. Oni se mogu dopuniti drugim odgovarajućim markerima prema lokalnim smjernicama. Pacijente sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo liječiti lijekom Ruxience. Pacijenti sa pozitivnom serološkom analizom na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi trebalo da se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka terapije i trebalo bi ih pratiti i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima da bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.

Veoma rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon stavljanja u promet rituksimaba kod pacijenata sa NHL i CLL (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata je primala rituksimab u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao dio transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Nakon upotrebe rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve.

Lažno negativni rezultati seroloških analiza na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških analiza na infekcije treba razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da pacijenti pokazuju simptome koji ukazuju na rijetke zarazne bolesti, npr. virus Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Imunizacije

Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije proučavana za pacijente sa NHL i CLL i ne preporučuje se vakcinacija živim virusnim vakcinama. Pacijenti koji se liječe lijekom Ruxience mogu da dobiju nežive vakcine; međutim kod neživih vakcina stopa odgovora može biti smanjena. U nerandomizovanoj studiji, odrasli pacijenti sa relapsom NHL-a niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju rituksimabom u poređenju sa zdravim neliječenim ispitanicima u kontrolnoj grupi imali su nižu stopu reagovanja na vakcinaciju sa antigenom tetanusa (16% naspram 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% naspram 76% kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela). Slični rezultati su pretpostavljeni za pacijente sa CLL s obzirom na sličnosti između obje bolesti, ali to nije istraživano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, grip tipa A, zaušci, rubeola, varičela) prije terapije održavala se najmanje 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom.

Reakcije kože

Prijavljene su teške reakcije kože kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i StevensJohnson sindrom, neke sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja sa sumnjom na povezanost sa rituksimabom, liječenje bi trebalo trajno prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom (GPA), mikroskopski poliangiitis (MPA) i obični pemfigus

Populacija sa reumatoidnim artritisom koja prethodno nije liječena metotreksatom (MTX)

Upotreba rituksimaba se ne preporučuje kod pacijenata koji nijesu uzimali MTX jer nije utvrđen povoljan odnos koristi i rizika.

Infuzijske reakcije

Rituksimab je povezan sa reakcijama u vezi sa infuzijom (IRR), koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.

Teške IRR sa fatalnim ishodom su prijavljene kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom nakon stavljanja u promet. Kod reumatoidnog artritisa, većina događaja povezanih sa infuzijom prijavljenih u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine. Najčešći simptomi su bile alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Generalno, procenat pacijenata kod kojih je došlo do bilo kakve reakcije na infuziju bio je veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa liječenja. Incidenca IRR se smanjila sa narednim ciklusima (vidjeti dio 4.8). Prijavljene reakcije su obično bile reverzibilne nakon smanjenja brzine ili prekidom infuzije rituksimaba i primjenom antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, intravenskih fizioloških rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida, po potrebi. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa već postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali neželjene kardiopulmonalne reakcije. U zavisnosti od težine IRR i potrebnih intervencija, privremeno ili trajno prekinite lijek Ruxience. U većini slučajeva, infuzija se može nastaviti sa smanjenjem brzine od 50% (npr. sa 100 mg/sat na 50 mg/sat) kada simptomi potpuno nestanu.

Ljekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, bi trebalo da budu dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tokom primjene lijeka Ruxience.

Nema podataka o bezbjednosti rituksimaba kod pacijenata sa umjerenom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III) ili teškim, nekontrolisanim kardiovaskularnim oboljenjima. Kod pacijenata liječenih rituksimabom, primijećena je pojava simptoma već postojećih ishemijskih srčanih stanja, kao što je angina pektoris, atrijalna fibrilacija i treperenje. Stoga, kod pacijenata sa poznatom kardiološkom anamnezom i pacijenata koji su ranije imali kardiopulmonalne neželjene reakcije, trebalo bi uzeti u obzir rizik od kardiovaskularnih komplikacija koje su rezultat reakcija na infuziju prije liječenja lijekom Ruxience i trebalo bi pažljivo pratiti pacijente tokom primjene. Zbog toga što tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti obustavljanje upotrebe antihipertenzivnih ljekova 12 sati prije infuzije lijeka Ruxience.

Reakcije povezane sa infuzijom (IRR) kod pacijenata sa GPA, MPA i običnim pemfigusom bile su u skladu sa onima koje su primijećene kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8).

Srčani poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalno treperenje i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda javili su se kod pacijenata liječenih rituksimabom. Stoga bi pacijente sa istorijom srčanih bolesti trebalo pažljivo pratiti (vidjeti Reakcije u vezi sa infuzijom, iznad).

Infekcije

Na osnovu mehanizma djelovanja rituksimaba i činjenice da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunološkog odgovora, pacijenti imaju povećan rizik od infekcije nakon terapije rituksimabom (vidjeti dio 5.1). Ozbiljne infekcije, uključujući fatalni ishod, mogu se javiti tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Lijek Ruxience ne bi trebalo davati pacijentima sa aktivnom, teškom infekcijom (npr. tuberkuloza, sepsa i oportunističke infekcije, vidjeti dio 4.3) ili pacijentima sa teškom imunokompromitacijom (npr. kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski). Ljekari bi trebalo da obrate pažnju kada razmatraju upotrebu rituksimaba kod pacijenata sa istorijom ponavljajućih ili hroničnih infekcija ili sa osnovnim stanjima koja mogu dodatno da predisponiraju pacijente na ozbiljnu infekciju, npr. hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se nivo imunoglobulina odredi prije početka liječenja lijekom Ruxience.

Pacijente koji prijavljuju znake i simptome infekcije nakon terapije lijekom Ruxience bi trebalo odmah procijeniti i liječiti na odgovarajući način. Prije davanja sljedećeg ciklusa lijeka Ruxience, pacijente bi trebalo ponovo procijeniti zbog postojanja potencijalnog rizika od infekcije.

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) nakon upotrebe rituksimaba za liječenje reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti uključujući sistemski eritematozni lupus (SLE) i vaskulitis.

Nakon upotrebe rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve.

Lažno negativni rezultati seroloških analiza na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških analiza na infekcije, treba razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da pacijenti pokazuju simptome koji ukazuju na rijetke zarazne bolesti, npr. virus Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Infekcije hepatitisom B

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa fatalnim ishodom.

Skrining virusa hepatitisa B (HBV) bi trebalo da se uradi kod svih pacijenata prije početka liječenja lijekom Ruxience. To bi trebalo da uključuje najmanje HBsAgstatus i HBcAbstatus. Oni se mogu dopuniti drugim odgovarajućim markerima prema lokalnim smjernicama. Pacijente sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo liječiti rituksimabom. Pacijenti sa pozitivnom serološkom analizom hepatitisa B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi trebalo da se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre prije početka terapije i trebalo bi ih pratiti i liječiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima da bi se spriječila reaktivacija hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Izmjerite neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka Ruxience i redovno do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja, kao i nakon znakova ili simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8).

Reakcije kože

Prijavljene su teške reakcije kože kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i StevensJohnson sindrom, neke sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja sa sumnjom na povezanost sa lijekom Ruxience, liječenje bi trebalo trajno prekinuti.

Imunizacija

Ljekari bi trebalo da pregledaju status vakcinacije pacijenta i obavijestiti pacijente o svim vakcinacijama u skladu sa aktuelnim smjernicama za imunizaciju prije početka terapije lijekom Ruxience. Vakcinacija bi trebalo da se završi najmanje 4 nedjelje prije prve primjene lijeka Ruxience.

Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije proučavana. Zbog toga se vakcinacija sa živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom terapije lijekom Ruxience ili dok je prisutna deplecija B- ćelija u perifernoj krvi.

Pacijenti koji se liječe lijekom Ruxience mogu dobiti nežive vakcine; međutim, stope odgovora na nežive vakcine mogu biti smanjene. U randomizovanom ispitivanju, pacijenti sa reumatoidnim artritisom liječeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedive stope odgovora na antigen tetanusa (39% naspram 42%), smanjene stope na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu (43% naspram 82% za najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% naspram 93%), kada se daju 6 mjeseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat. Ukoliko je neophodna vakcinacija neživim vakcinama tokom terapije rituksimabom, ona bi trebalo da bude završena najmanje 4 nedjelje prije početka sljedećeg ciklusa rituksimaba.

U ukupnom iskustvu ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine kod reumatoidnog artritisa, udjeli pacijenata sa pozitivnim titrima antitijela protiv S. pneumoniae, gripa, zaušaka, rubeole, varičele i tetanusnog toksoida su generalno bili slični udjelima na početku liječenja.

Istovremena/sekvencijalna upotreba drugih DMARD kod reumatoidnog artritisa

Ne preporučuje se istovremena upotreba lijeka Ruxience i antireumatskih ljekova osim onih navedenih u poglavljima koja se odnose na indikacije i doze za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja za potpunu procjenu bezbjednosti sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući TNF inhibitore i druge biološke ljekove) nakon rituksimaba (vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci ukazuju na to da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromijenjena kada se takve terapije primjenjuju kod pacijenata koji su prethodno liječeni rituksimabom, ali pacijente bi trebalo pažljivo pratiti u pogledu znakova infekcije ako se biološki ljekovi i/ili DMARD koriste nakon terapije rituksimabom.

Malignitet

Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju rizik od maligniteta. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligniteta za rituksimab koji se koristi u indikacijama za liječenje autoimunih bolesti osim rizika od maligniteta koji je već povezan sa osnovnim autoimunim stanjem.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, takoreći „ne sadrži natrijum“.

Trenutno postoje ograničeni podaci o mogućim interakcijama ljekova sa rituksimabom.

Čini se da istovremena primjena sa rituksimabom nije imala uticaj na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida kod pacijenata sa CLL. Pored toga, nije bilo očiglednog efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremena primjena sa metotreksatom nije imala uticaj na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Pacijenti sa titrom ljudskih antimišjih antitijela (engl. Human Anti – Mouse Antibody,HAMA) ili antitijela na ljekove (engl. anti-drug antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti kada se liječe drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitijelima.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenta su nakon primjene rituksimaba primila terapiju biološkim DMARD. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantne infekcije tokom terapije rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 4,97 na 100 pacijenat- godina nakon liječenja biološkim DMARD.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste efikasne metode kontracepcije tokom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom Ruxience.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze barijeru placente.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganja majke rituksimabu nijesu proučavani u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, međutim, zabilježena je prolazna deplecija Bćelija i limfocitopenija kod nekih odojčadi čije su majke bile izložene rituksimabu tokom trudnoće. Slični efekti su primijećeni u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3). Iz ovih razloga lijek Ruxience ne bi trebalo davati trudnicama osim ako moguća korist prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko sugerišu veoma nisku koncentraciju rituksimaba u mlijeku (relativna doza za odojčad manja od 0,4%). Nekoliko slučajeva praćenja dojenih odojčadi opisuje normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, zbog toga što su ovi podaci ograničeni i dugoročni ishodi odojčadi koja su dojena ostaju nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom liječenja rituksimabom i optimalno 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nijesu otkrila štetne efekte rituksimaba na reproduktivne organe.

Nijesu sprovedene studije o uticaju rituksimaba na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama, iako farmakološka aktivnost i neželjene reakcije koje su do sada prijavljene sugerišu da rituksimab ne bi trebalo da utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Iskustvo sa primjenom u neHodgkinovom limfomu i hroničnom limfocitnom leukemijom kod odraslih

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupni bezbjednosni profil rituksimaba kod neHodgkinovog limfoma i CLL zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih ispitivanja i praćena nakon stavljanja lijeka u promet. Ovi pacijenti su liječeni rituksimabom kao monoterapijom (kao uvodno liječenje ili terapija održavanja nakon uvodnog liječenja) ili u kombinaciji sa hemoterapijom.

Najčešće primijećene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rituksimab su bile reakcije koje su povezane sa infuzijom (IRR) koje su se javile kod većine pacijenata tokom prve infuzije. Incidenca simptoma povezanih sa infuzijom smanjuje se značajno sa narednim infuzijama i manja je od 1% nakon osam doza rituksimaba.

Infekcije (pretežno bakterijske i virusne) su se dogodile kod približno 3055% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa NHL i kod 3050% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa CLL.

Najčešće prijavljivane ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije su:

• IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
• Infekcije, vidjeti dio 4.4.
• Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.

Ostali prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih sa rituksimabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemoterapijom su sažete u tabeli 3. Kategorije učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000 ), veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne mogu se procijeniti na osnovu postojećih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije identifikovane samo tokom praćenja nakon stavljanja u promet i za koje učestalost nije mogla da se procijeni, navedene su pod „nepoznato“.

Tabela 3Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tokom praćenja nakon stavljanja u promet kod pacijenata sa NHL i CLL liječenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemoterapijom

Sljedeće su neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja, međutim, prijavljene su sa sličnom ili manjom incidencijom u grupama koje su primale rituksimab u poređenju sa kontrolnim grupama: hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija urinarnog trakta, senzorni poremećaj, pireksija.

Znakovi i simptomi koji upućuju na reakciju u vezi sa infuzijom prijavljeni su kod više od 50% pacijenata u kliničkim ispitivanjima i uglavnom su primijećeni tokom prve infuzije, obično u prvih jedan do dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu. Ostali simptomi uključuju crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije povezane sa infuzijom (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva.

Dodatne prijavljene reakcije u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih stanja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški srčani poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), plućni edem, multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, insuficijencija bubrega i insuficijencija disanja su prijavljena na nižim ili nepoznatim učestalostima. Incidencija simptoma povezanih sa infuzijom značajno se smanjila sa narednim infuzijama i iznosi < 1% pacijenata do osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Rituksimab izaziva depleciju Bćelija kod oko 7080% pacijenata, ali je kod malog broja pacijenata bio povezan sa smanjenjem serumskih imunoglobulina.

Lokalizovane infekcije kandidom, kao i herpes zoster u randomizovanim su studijama prijavljene sa višom incidencijom u grupama koje su primale rituksimab. Teške infekcije su prijavljene kod oko 4% pacijenata liječenih monoterapijom rituksimaba. Veća sveukupna učestalost infekcija, uključujući infekcije 3. ili 4. stepena, primijećena je tokom terapije održavanja rituksimabom do 2 godine u poređenju sa posmatranom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u pogledu infekcija prijavljenih tokom perioda liječenja od 2 godine. Pored toga, tokom liječenja rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne. Većina pacijenata je primala rituksimab u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao dio transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane virusima herpesa (citomegalovirus, virus varičela zoster i virus herpes simpleksa), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) i virusom hepatitisa C (pogledajte dio 4.4). Slučajevi fatalnog PML koji se javio nakon progresije bolesti i ponovne terapije takođe su prijavljeni i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemoterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom CLL, incidencija infekcije hepatitisom B 3./4. stepena (reaktivacija i primarna infekcija) bila je 2% kod primjene RFC u odnosu na 0% kod primjene FC terapije. Progresija Kaposijevog sarkoma je primijećena kod pacijenata koji su bili izloženi rituksimabu sa već postojećim Kaposijevim sarkomom. Ovi slučajevi su se desili u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata je bila pozitivna na HIV.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim ispitivanjima sa monoterapijom rituksimaba tokom 4 nedjelje, hematološki poremećaji su se javile kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (3./4. stepen) neutropenija je prijavljena kod 4,2%, anemija kod 1,1% i trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja rituksimabom do 2 godine, leukopenija (5% prema 2%, 3./4. stepen) i neutropenija (10% naspram 4%, 3./4. stepen) su prijavljene sa višom incidencom u poređenju sa posmatranom grupom. Incidenca trombocitopenije je bila niska (< 1%, 3./4. stepen) i nije se razlikovala između grupa za primanje terapije. Za vrijeme liječenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemoterapijom, leukopenija 3./4. stepena (RCHOP 88% naspram CHOP 79%, RFC 23% naspram FC 12%), neutropenija (RCVP 24% naspram CVP 14%; RCHOP 97% naspram CHOP 88%, RFC 30% naspram FC 19% u prethodno neliječenoj CLL), pancitopenija (RFC 3% naspram FC 1% u prethodno neliječenoj CLL) su se javljali obično sa većom učestalošću u poređenju sa primjenom samo hemoterapije. Međutim, veća incidencija neutropenije kod pacijenata liječenih rituksimabom i hemoterapijom nije bila povezana sa većom incidencijom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima liječenim samo hemoterapijom. Studije o prethodno neliječenoj i relapsnoj/refraktornoj CLL su utvrdile da je kod do 25% pacijenata liječenih RFC neutropenija bila produžena (definisana kao da je broj neutrofila ostao ispod 1 x 109/l između 24. i 42. dana nakon posljednje doze) ili se javila sa kasnim početkom (definisana kao broj neutrofila ispod 1 x 109/l nakon 42. dana od posljednje doze kod pacijenata bez prethodne produžene neutropenije ili koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja rituksimabom i FC. Nijesu prijavljene razlike u učestalosti anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koja se javlja više od četiri nedjelje nakon posljednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije CLL, pacijenti sa Binetovim stadijumom bolesti C imali su više neželjenih reakcija u RFC grupi u poređenju sa FC grupom (RFC 83% naspram FC 71%). U studiji relapsnog/refraktornog CLL trombocitopenija 3./4. stepena je prijavljena kod 11% pacijenata u RFC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.

U studijama primjene rituksimaba kod pacijenata sa Waldenstromovom makroglobulinemijom, primijećeno je prolazno povećanje nivoa IgM u serumu nakon početka liječenja, što može biti povezano sa hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraća barem na početni nivo u roku od 4 mjeseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih ispitivanja monoterapije rituksimabom prijavljene su kod 18,8% pacijenata, a najčešće prijavljene reakcije su hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su slučajevi aritmije 3. ili 4. stepena (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris tokom infuzije. Tokom terapije održavanja, incidenca srčanih poremećaja 3./4. stepena bila je uporediva između pacijenata koji su primali terapiju rituksimabom i pacijenata koji su posmatrani. Kardijalni događaji su prijavljeni kao ozbiljne neželjene reakcije (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih rituksimabom u poređenju sa < 1% tokom posmatranja. U studijama u kojima se vršila procjena rituksimaba u kombinaciji sa hemoterapijom, incidencija srčanih aritmija 3. i 4. stepena, pretežno supraventrikularnih aritmija, kao što su tahikardija i atrijalno treperenje/fibrilacija, bila je veća u RCHOP grupi (14 pacijenata, 6,9%) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije su se javile u kontekstu infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili već postojeća respiratorna i kardiovaskularna bolest. Nije primijećena razlika između RCHOP i CHOP grupe u incidenciji drugih srčanih poremećaja 3. i 4. stepena, uključujući srčanu insuficijenciju, bolest miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. Ukupna incidenca srčanih poremećaja 3. ili 4. stepena kod CLL bila je niska i u studiji prve linije liječenja (4% RFC, 3% FC) i u studiji relapsne/refraktorne bolesti (4% RFC, 4% FC ).

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda liječenja (faza indukcionog liječenja koja se sastoji od RCHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) liječena RCHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjeli su cerebrovaskularnu tromboemboliju tokom prvog ciklusa liječenja. Nije bilo razlike između liječenih grupa u incidenci drugih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) su imala cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, a svi su se desili tokom perioda praćenja. Kod CLL, ukupna incidenca poremećaja nervnog sistema 3. ili 4. stepena je bila niska i u studiji prve linije liječenja (4% RFC, 4% FC) i u studiji relapsne/refraktorne bolesti (3% RFC, 3% FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posteriour leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptičke napade i izmijenjen mentalni status, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva potvrdu snimanjem mozga. Prijavljeni slučajevi su imali prepoznate faktore rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemoterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna perforacija u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom, primijećena je kod pacijenata koji su primali rituksimab za liječenje neHodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primijenjen uz hemoterapiju.

Nivoi IgG

U kliničkom ispitivanju u kojem se vršila procjena terapije održavanja rituksimabom kod relapsnog/refraktornog folikularnog limfoma, srednji nivoi IgG su bili ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l) poslije indukcione terapije u posmatranoj grupi i u grupi koja je primala rituksimab. U posmatranoj grupi, srednji nivo IgG se kasnije povećao iznad donje granice normalnih vrijednosti, ali je u grupi koja je primala rituksimab ostao konstantan. Dio pacijenata sa nivoima IgG ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60% u grupi koja je primala rituksimab tokom 2-godišnjeg perioda liječenja, dok se u posmatranoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).

Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva hipogamaglobulinemije primijećen je kod pedijatrijskih pacijenata liječenih rituksimabom, u nekim slučajevima su bili teški i zahtijevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i StevensJohnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.

Podgrupe pacijenata  monoterapija rituksimabom

Starije osobe (≥ 65 godina)

Incidenca neželjenih reakcija svih stepena i neželjenih reakcija 3./4. stepena bila je slična kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (< 65 godina).

Prošireni tumori

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija 3./4. stepena kod pacijenata sa proširenim tumorima nego kod pacijenata bez proširenih tumora (25,6% naspram 15,4%). Incidenca neželjenih reakcija bilo kog stepena bila je slična u obje grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon ponovne terapije dodatnim ciklusima rituksimaba bio je sličan procentu pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon početnog liječenja (bilo koji stepen i 3./4. stepen neželjenih reakcija).

Podgrupe pacijenata – terapija rituksimabom u kombinaciji

Starije osobe (≥ 65 godina)

Incidenca 3./4. stepena neželjenih reakcija u krvi i limfnom sistemu bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (< 65 godina), sa prethodno neliječenim ili relapsnim/refraktornim CLL.

Iskustvo s primjenom kod DLBCL/BL/BAL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata

Sažetak bezbjednosnog profila

Multicentrična, otvorena randomizovana studija hemoterapije LMB (eng. Lymphome Malin B) sa ili bez rituksimaba sprovedena je kod pedijatrijskih pacijenata (od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL.

Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata je primilo rituksimab i uključeno je u populaciju za bezbjednosnu analizu. Pedijatrijskim pacijentima koji su randomizovani u grupu koja je primala hemoterapiju LMB sa rituksimabom ili uključeni u studiju sa samo jednom grupom, dat je rituksimab u dozi od 375 mg/m2 površine tijela i primili su ukupno šest intravenskih infuzija rituksimaba (dvije tokom svakog od dva ciklusa uvodne terapije i jedan tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione terapije protokolom LMB).

Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim stadijumom CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL generalno je bio konzistentan po vrsti, prirodi i ozbiljnosti neželjenih reakcija sa poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih pacijenata sa NHL i pacijenata sa CLL. Dodavanje rituksimaba hemoterapiji je dovelo do povećanog rizika od nekih događaja uključujući infekcije (uključujući sepsu) u poređenju samo sa hemoterapijom.

Iskustvo sa reumatoidnim artritisom

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupni bezbjednosni profil rituksimaba kod reumatoidnog artritisa temelji se na podacima o pacijentima iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja u promet.

Bezbjednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sažet u djelovima koji se nalaze u nastavku. U kliničkim ispitivanjima, više od 3100 pacijenata je primilo barem jedan ciklus terapije i ti pacijenti su praćeni u periodu od 6 mjeseci do više od 5 godina; približno 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije a preko 1000 pacijenata je primilo 5 ili više ciklusa. Bezbjednosne informacije koje su prikupljene tokom iskustva nakon stavljanja u promet odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija kao što se vidi u kliničkim ispitivanjima za rituksimab (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti su primili 2 x 1000 mg rituksimaba u intervalu od dvije nedjelje; pored metotreksata (1025 mg/nedjeljno). Infuzije rituksimaba su primijenjene nakon intravenske infuzije metilprednizolona od 100 mg; pacijenti su takođe primali terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 4. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Reakcije povezane sa infuzijom (IRR) su bile najčešće neželjene reakcije koje se smatraju posljedicom primanja rituksimaba. Sveukupna incidencija IRR u kliničkim ispitivanjima je bila 23% sa prvom infuzijom a sa sljedećim infuzijama se smanjivala. Ozbiljne IRR su bile povremene (0,5% pacijenata) i uglavnom su bile primijećene tokom početnog ciklusa. Pored neželjenih reakcija uočenih u kliničkim ispitivanjima RA za rituksimab, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.4) i reakcija slična serumskoj bolesti su prijavljene tokom iskustva nakon stavljanja u promet.

Tabela 4Sažetak neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet koje su se pojavile kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab

Višestruki ciklusi liječenja

Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa profilom neželjenih reakcija koji je sličan onome koji je primijećen nakon prvog izlaganja. Stopa svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tokom prvih 6 mjeseci i nakon toga je opala. To je uglavnom uzrokovano IRR (najčešće tokom prvog ciklusa liječenja), pogoršanjem RA i infekcijama koje su se pojavljivale češće u prvih 6 mjeseci liječenja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infuzijske reakcije (IRR)

Najčešće neželjene reakcije nakon primanja rituksimaba u kliničkim studijama bile su IRR (vidjeti tabelu 4). Među 3189 pacijenata koji su liječeni rituksimabom, 1135 (36%) je doživjelo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je doživjelo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Sa narednim infuzijama incidencija IRR je opala. U kliničkim ispitivanjima manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo je ozbiljnu IRR. U kliničkim ispitivanjima nije bilo IRR CTC(engl. Common Toxicity Criteria) 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti niti fatalnih slučajeva zbog IRR. Udio događaja CTC 3. stepena i IRR koji su doveli do povlačenja se smanjivao tokom svakog ciklusa i bio je rijetkost od 3. ciklusa pa nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i težinu IRR (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Teški IRR sa fatalnim ishodom su prijavljeni u nakon stavljanja u promet.

U ispitivanju dizajniranim za procjenu bezbjednosti brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijentima sa umjerenim do teškim aktivnim RA koji nijesu imali ozbiljan IRR tokom ili u roku od 24 sata od njihove prve ispitivane infuzije bilo je dozvoljeno da primaju 2-časovne intravenske infuzije rituksimaba. Pacijenti sa istorijom ozbiljne reakcije na infuziju za biološku terapiju za RA isključeni su iz učestvovanja. Incidenca, vrste i težina IRR su bili u skladu sa primijećenim u ranijim ispitivanjima. Nijesu primijećene ozbiljne IRR.

Infekcije

Ukupna stopa infekcija prijavljenih iz kliničkih ispitivanja bila je približno 94 na 100 pacijenat godina kod pacijenata koji su liječeni rituksimabom. Infekcije su bile pretežno blage do umjerene i sastojale su se uglavnom od infekcija gornjih disajnih puteva i infekcija urinarnog trakta. Incidencija infekcija koje su bile ozbiljne i koje su zahtjevale intravenske antibiotike bila je približno 4 na 100 pacijent godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala značajno povećanje nakon višestrukih ciklusa rituksimaba. Tokom kliničkih ispitivanja prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencijom u grupama koje su primale rituksimab u poređenju sa kontrolnim grupama.

Tokom upotrebe nakon stavljanja u promet, ozbiljne virusne infekcije su prijavljene kod pacijenata sa RA koji su liječeni rituksimabom.

Nakon upotrebe rituksimaba za liječenje autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom. Ovo uključuje reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje nijesu odobrene indikacije, uključujući sistemski eritematozni lupus (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa neHodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemoterapijom, prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (vidjeti neHodgkinov limfom). Reaktivacija infekcije hepatitisom B je takođe prijavljena veoma rijetko kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab (vidjeti dio 4.4).

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kod pacijenata liječenih rituksimabom prijavljene su ozbiljne srčane neželjene reakcije po stopi od 1,3 na 100 pacijenat godina u poređenju sa 1,3 na 100 pacijenat godina kod pacijenata koji su primali placebo. Tokom više ciklusa terapije nije se povećavao udio pacijenata kod kojih su se javile srčane neželjene reakcije (sve ili samo ozbiljne).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, apileptičke napade i izmijenjen mentalni status, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahtjeva potvrdu snimanjem mozga. Prijavljeni slučajevi su imali prepoznate faktore rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemoterapiju.

Neutropenija

Događaji neutropenije su primijećeni tokom terapije rituksimabom, od kojih je većina bila prolazna i blage ili umjerene težine. Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene rituksimaba (vidjeti dio 4.4).

U placebom kontrolisanim periodima kliničkih ispitivanja, 0,94% (13/1382) pacijenata liječenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata sa placebom razvilo je tešku neutropeniju.

Neutropenijski događaji su rijetko prijavljeni u periodu nakon stavljanja u promet, uključujući teške odložene i upornu neutropenije, od kojih su neki bili povezani sa fatalnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko su prijavljivani slučajevi toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i StevensJohnson sindrom, neki sa fatalnim ishodom.

Patološki nalazi laboratorijskih analiza

Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrijednosti) primijećena je kod pacijenata sa RA liječenim rituksimabom. Nije bilo povećane stope ukupnih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon razvoja niskog IgG ili IgM (vidjeti dio 4.4).

Mali broj spontanih i literaturnih slučajeva hipogamaglobulinemije primijećen je kod pedijatrijskih pacijenata liječenih rituksimabom, u nekim slučajevima su bili teški i zahtijevali su dugotrajnu terapiju supstitucije imunoglobulina. Posljedice dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.

Iskustvo iz granulomatoze sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA)

Indukcija remisije kod odraslih (1. studija kod GPA/MPA)

U 1. GPA/MPA studiji 99 odraslih pacijenata je liječeno rituksimabom radi indukcije remisije GPA i MPA (375 mg/m2, jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje) i glukokortikoidima (vidjeti dio 5.1).

Sve neželjene reakcije koje su se javile sa incidencijom od ≥ 5% u grupi koja je primala rituksimab i sa višom učestalošću nego u uporednoj grupi su navedene u tabeli 5.

Ograničeno iskustvo sa dozama većim od odobrene doze intravenske formulacije rituksimaba je dostupno iz kliničkih ispitivanja na ljudima. Najveća intravenska doza rituksimaba testirana na ljudima do sada je 5000 mg (2250 mg/m2), koja je testirana tokom studije postupnog povećanja doze kod pacijenata sa CLL. Dodatni bezbjednosni signali nijesu identifikovani.

Pacijentima koji dožive predoziranje bi trebalo odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih pratiti.

U periodu nakon stavljanja u promet prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. Tri slučaja nijesu imala prijavljenu neželjenu reakciju. Dvije prijavljene neželjene reakcije su bili simptomi slični gripu, sa dozom od 1,8 g rituksimaba i fatalna respiratorna insuficijencija, sa dozom od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, monoklonska antitijela

ATC kod: L01FA01

Lijek Ruxience je biološki sličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web sajtu Evropske agencije za ljekove .

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen CD20, neglikozilovani fosfoprotein, koji se nalazi na predB i zrelim B limfocitima. Antigen je izražen na > 95% svih B ćelijskih neHodgkinovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne i na hematopoetskim matičnim ćelijama, proB ćelijama, normalnim plazma ćelijama ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje nakon vezivanja antitijela i ne odvaja se sa površine ćelije. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodan antigen i stoga se ne takmiči za vezivanje antitijela.

Fab domen rituksimaba se vezuje za antigen CD20 na B limfocitima i Fc domen može da regrutuje imune efektorske funkcije da posreduje u lizi B ćelija. Mogući mehanizmi ćelijske lize posredovane efektorima uključuju citotoksičnost zavisnu od komplementa (CDC) koja je rezultat vezivanja C1q i ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela (ADCC) posredovanu jednim ili više Fc receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Takođe je demonstrirano da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima izaziva smrt ćelija putem apoptoze.

Broj perifernih B ćelija pada ispod granica normale nakon primjene prve doze rituksimaba. Kod pacijenata liječenih zbog hematoloških maligniteta, oporavak B ćelija je počeo u okviru 6 mjeseci od terapije i vratio se na normalne nivoe 12 mjeseci nakon završetka terapije, iako kod nekih pacijenata to može da potraje duže (do prosječnog vremena oporavka od 23 mjeseca nakon indukcione terapije). Trenutno smanjenje broja B ćelija u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1000 mg rituksimaba koje su bile razdvojene u intervalu od 14 dana, primijećeno je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da raste od 24. nedjelje i dokazi o repopulaciji se primjećuju kod većine pacijenata do 40. nedjelje, bilo da je rituksimab primijenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom. Mali dio pacijenata je imao produženo iscrpljivanje perifernih B ćelija koje je trajalo 2 godine ili više nakon posljednje doze rituksimaba. Kod pacijenata sa GPA ili MPA, broj B ćelija periferne krvi se smanjio na < 10 ćelija/μl nakon dvije infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 za dvije nedjelje i ostao je na tom nivou kod većine pacijenata do trenutka mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Većina pacijenata (81%) pokazala je znakove povratka B ćelija od > 10 ćelija/μl do 12. mjeseca, povećavajući se na 87% pacijenata do 18. mjeseca.

Kliničko iskustvo neHodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Folikularni limfom

Monoterapija

Početna terapija, jedanput nedjeljno tokom 4 nedelje

U pivotalnom ispitivanju, 166 pacijenata sa relapsnim ili hemorezistentnim NHL niskog stepena ili folikularnim B ćelijskim NHL primalo je 375 mg/m2 rituksimaba kao intravensku infuziju jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje. Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata (engl. intent-to-treat, ITT) bila je 48% (CI95% 41%  56%) sa stopom potpunog odgovora (engl. complete response, CR) od 6% i stopom djelimičnog odgovora (engl. partial response, PR) od 42%. Predviđeno prosječno vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression,TTP) za pacijente koji su reagovali bilo je 13,0 mjeseci. U analizi podgrupa, ORR je bio veći kod pacijenata sa IWF B, C i D histološkim podvrstama u poređenju sa IWF podvrstom A (58% naspram 12%), veći kod pacijenata čija je najveća lezija bila < 5 cm u odnosu na > 7 cm u najvećem prečniku (53% naspram 38%) i veći kod pacijenata sa relapsom osjetljivim na hemoterapiju u poređenju sa hemorezistentnim (definisanim kao trajanje odgovora od < 3 mjeseca) relapsom (50% naspram 22%). ORR kod pacijenata koji su prethodno liječeni autolognom transplantacijom kostne srži bio je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata bez autologne transplantacije kostne srži. Starost, pol, stepen zloćudnosti limfoma, početna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo proširenosti tumora, normalan ili visok LDH, prisustvo ekstranodalne bolesti nijesu imali statistički značajan uticaj (Fišerov test vjerovatnosti) na reakciju na rituksimab. Zabilježena je statistički značajna korelacija između stopa odgovora i zahvaćenosti kostne srži. 40% pacijenata sa zahvaćenom kostnom srži je reagovalo u poređenju sa 59% pacijenata bez zahvaćene koštane srži (p=0,0186). Ovaj nalaz nije podržan stupnjevitom logističkom regresionom analizom u kojoj su sljedeći faktori identifikovani kao prognostički faktori: histološka vrsta, bcl2 pozitivnost na početku liječenja, otpornost na posljednju hemoterapiju i proširenost tumora.

Početna terapija, jednom nedjeljno tokom 8 nedelja

U multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom, 37 pacijenata sa relapsnim ili hemorezistentnim B ćelijskim NHL niskog stepena malignosti ili folikularnim NHL primalo je 375 mg/m2 rituksimaba kao intravensku infuziju nedjeljno tokom osam nedjelja. ORR je bio 57% (95% interval povjerenja (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) sa procijenjenim srednjim TTP za pacijente koji su reagovali na liječenje od 19,4 mjeseca (opseg 5,3 do 38,9 mjeseci).

Početna terapija, prošireni tumor, jedanput nedeljno tokom 4 nedelje

U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja, 39 pacijenata sa relapsnim ili hemorezistentnim NHL, proširenom bolešću (pojedinačna lezija ≥ 10 cm u prečniku), NHL niskog stepena malignosti ili folikularnim B ćelijskim NHL primalo je 375 mg/m2 rituksimaba kao intravensku infuziju nedjeljno tokom četiri nedjelje. ORR je bio 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) sa srednjim TTP za pacijente koji su reagovali na terapiju od 9,6 mjeseci (opseg 4,5 do 26,8 mjeseci).

Ponovna terapija, jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje

U multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom, 58 pacijenata sa relapsnim ili hemorezistentnim B ćelijskim folikularnim NHL ili NHL niskog stepena malignosti, koji su postigli očekivanu kliničku reakciju na prethodni ciklus rituksimaba, ponovo je liječeno sa 375 mg/m2 rituksimaba kao intravenskom infuzijom jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje. Tri pacijenta su primila dva ciklusa rituksimaba prije uključivanja u studiju i tako su dobili treći ciklus u studiji. Dva pacijenta su dva puta ponovo liječena u studiji. Za 60 ponovnih terapija u studiji, ORR je bio 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) sa projektovanim srednjim TTP-om za pacijente koji su reagovali od 17,8 mjeseci (opseg 5,4 – 26,6). Ovo je povoljno u poređenju sa TTP-om postignutim nakon prethodnog toka rituksimaba (12,4 mjeseca).

Početna terapija, u kombinaciji sa hemoterapijom

U otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno neliječena pacijenta sa folikularnim limfomom su randomizovana da primaju CVP hemoterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg 1. dana i prednizolon od 40 mg/m2/dan na dane od 1 – 5 dana liječenja) svake 3 nedjelje tokom 8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP hemoterapijom (RCVP). Rituksimab je primijenjen prvog dana svakog ciklusa terapije. Ukupno 321 pacijent (162 RCVP, 159 CVP) je primio terapiju i analizirana je efikasnost. Prosječno praćenje pacijenata trajalo je 53 mjeseca. RCVP je doveo do značajne prednosti u odnosu na CVP za primarnu mjeru ishoda, vrijeme do prestanka efekta liječenja (27 mjeseci naspram 6,6 mjeseci, p < 0,0001, test logrank). Procenat pacijenata sa tumorskim odgovorom (CR, Cru-nepotvrđen potpuni odgovor od engl. complete response/unconfirmed, PR) je bio značajno veći (p < 0,0001 ChiSquare test) u RCVP grupi (80,9%) nego u CVP grupi (57,2%). Terapija RCVP je značajno produžila vrijeme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33,6 mjeseci naspram 14,7 mjeseci (p < 0,0001, logrank test). Prosječno trajanje odgovora je bilo 37,7 mjeseci u RCVP grupi i 13,5 mjeseci u CVP grupi (p < 0,0001, logrank test).

Razlika između terapijskih grupa u pogledu ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu kliničku razliku (p=0,029, logrank test stratifikovan po centru): stope preživljavanja nakon 53 mjeseca bile su 80,9% za pacijente u RCVP grupi u poređenju sa 71,1% za pacijente u CVP grupi.

Rezultati iz tri druga randomizovana ispitivanja koja su koristila rituksimab u kombinaciji sa režimom hemoterapije koji nije CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferonα) takođe su pokazali značajna poboljšanja u stopama odgovora, vremenski zavisnim parametrima, kao i u ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati iz sve četiri studije su sažeti u tabeli 8.

Tabela 8Sažetak ključnih rezultata iz četiri randomizovane studije III faze za procjenu koristi rituksimaba sa različitim režimima hemoterapije kod folikularnog limfoma

EFS – Preživljavanje bez događaja (engl. Event Freee Survival)

TTP – Vrijeme do napredovanja bolesti ili smrti (engl. Time to progression or death)

PFS – Preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression Free Survival)

TTF – Vrijeme do neuspjeha terapije (engl.Time to Treatment Failure)

OS stope – stope preživljavanja u vrijeme analiza (engl. Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno neliječeni folikularni limfom

U prospektivnom, otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju III faze, 1193 pacijenta sa prethodno neliječenim uznapredovalim folikularnim limfomom primilo je indukcionu terapiju sa RCHOP (n=881), RCVP (n=268) ili RFCM (n= 44), po izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je reagovalo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizovano na terapiju održavanja rituksimabom (n=505) ili posmatranje (n=513). Dvije grupe za terapiju su bile dobro izbalansirane u pogledu osnovnih karakteristika i statusa bolesti. Terapija održavanja rituksimabom se sastojala od jedne infuzije rituksimaba od 375 mg/m2 površine tijela koja se daje svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije godine.

Unaprijed specificirana primarna analiza sprovedena je u prosječnom vremenu posmatranja od 25 mjeseci od randomizacije. Terapija održavanja rituksimabom je rezultirala klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem u primarnoj mjeri ishoda, tj. preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) koje su procijenili istraživači u poređenju sa grupom za posmatranje kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom (tabela 9).

U primarnoj analizi značajna korist od terapije održavanja rituksimabom takođe je primijećena za sekundarne mjere ishoda: tačke preživljavanja bez događaja (EFS), vrijeme do sljedeće terapije zbog limfoma (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vrijeme do sljedeće hemoterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) i stopu ukupnog odgovora (ORR) (tabela 9).

Podaci iz produženog praćenja pacijenata u studiji (medijan praćenja od 9 godina) su potvrdili dugoročnu korist terapije održavanja rituksimabom vezanu za PFS, EFS, TNLT i TNCT (tabela 9).

Tabela 9Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja rituksimabom u odnosu na grupu za posmatranje u primarnoj analizi definisanoj protokolom i nakon medijane praćenja od 9 godina (konačna analiza)

* na kraju održavanja/posmatranja; rezultati konačne analize koji su kreirani na osnovu medijane praćenja od 73 mjeseca.

NR: nije postignut u vrijeme prekida kliničkog posmatranja, TNCT: vrijeme do sljedeće hemoterapije; TNLT: vrijeme do sljedeće terapije zbog limfoma.

Terapija održavanja rituksimabom pružila je dosljednu korist u svim prethodno definisanim testiranim podgrupama: pol (muškarci, žene), starost (< 60 godina, >= 60 godina), FLIPI rezultat (<=1, 2 ili >= 3), indukciona terapija (RCHOP, RCVP ili RFCM) i bez obzira na kvalitet odgovora na indukcionu terapiju (CR, CRu ili PR). Eksploratorne analize koristi terapije održavanja pokazale su manje izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti), međutim veličina uzorka je bila mala.

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

U prospektivnom, otvorenom međunarodnom, multicentričnom kliničkom ispitivanju III faze, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom je randomizovano u prvom koraku na indukcionu terapiju sa CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili rituksimab uz CHOP (RCHOP, n=234). Dvije grupe za terapiju su bile dobro izbalansirane u pogledu osnovnih karakteristika i statusa bolesti. Ukupno 334 pacijenta koji su postigli potpunu ili djelimičnu remisiju nakon indukcione terapije su randomizovani u drugom koraku na terapiju održavanja rituksimabom (n=167) ili grupu za posmatranje (n=167). Terapija održavanja rituksimabom se sastojala od jedne infuzije rituksimaba od 375 mg/m2 površine tijela koja se daje svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dvije godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente randomizovane u oba dijela studije. RCHOP je značajno poboljšao ishod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom u poređenju sa CHOP-om poslije medijane vremena posmatranja od 31 mjesec za pacijente randomizovane u indukcionu fazu (vidjeti tabelu 10).

Tabela 10Faza indukcije: pregled rezultata efikasnosti za CHOP naspram RCHOP (medijana vremena posmatranja od 31 mjesec)

1) Procjene su izračunate po koeficijentu rizika

2) Posljednji odgovor tumora prema procjeni istraživača. „Primarni“ statistički test za „odgovor“ je bio test CR trenda u odnosu na PR naspram onog bez odgovora (p < 0,0001)

Skraćenice: NA, nije dostupno; ORR: stopa ukupnog odgovora; CR: kompletan odgovor; PR: djelimični odgovor

Za pacijente randomizovane u fazu održavanja tokom ispitivanja, prosječno vrijeme posmatranja je bilo 28 mjeseci od randomizacije održavanja. Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarne mjere ishoda, tj. PFS, (vrijeme od randomizacije održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa grupom za posmatranje (p < 0,0001 logrank test). Prosječni PFS je bio 42,2 mjeseca u grupi koja je primala rituksimab u poređenju sa 14,3 mjeseca u grupi koja je posmatrana. Cox regresiona analiza pokazala je da je rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen za 61% uz terapiju održavanja rituksimabom u poređenju sa grupom za posmatranje (95% CI; 45%72%). KaplanMeierov procjena je pokazala da su stope bez progresije bolesti nakon 12 mjeseci bile 78% u grupi koja je primala održavanje rituksimabom u odnosu na 57% u grupi koja je posmatrana. Analiza ukupnog preživljavanja je potvrdila značajnu korist terapije održavanja rituksimabom u odnosu nagrupu za posmatranje (p=0,0039 logrank test). Terapija održavanja rituksimabom je smanjila rizik od smrti za 56% (95% CI; 22%75%).

Tabela 11Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti za rituksimab naspram grupe za posmatranje (medijana vremena posmatranja od 28 mjeseci)

NR: nije postignuto; a: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR

Korist terapije održavanja rituksimabom je potvrđena u svim analiziranim podgrupama, bez obzira na režim indukcije (CHOP ili RCHOP) ili kvalitet odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (tabela 11). Terapija održavanja rituksimabom je značajno produžila prosječni PFS kod pacijenata koji su reagovali na indukcionu terapiju CHOP (prosječni PFS 37,5 mjeseci naspram 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i kod pacijenata koji su reagovali na indukciju RCHOP (prosječni PFS 51,9 mjeseci naspram 22,1 mjeseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja rituksimabom je pružila značajnu korist vezano za ukupno preživljavanje za pacijente koji su reagovali na CHOP i za pacijente koji su reagovali na R-CHOP, iako je potrebno duže vrijeme praćenja da bi se ovo zapažanje potvrdilo.

Difuzni neHodgkinov limfom velikih B- ćelija kod odraslih

U randomizovanom, otvorenom ispitivanju, ukupno 399 prethodno neliječenih starijih pacijenata (od 60 do 80 godina) sa difuznim limfomom velikih B- ćelija je primilo standardnu CHOP hemoterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg 1. dana i prednizolon 40 mg/m2/dan na dane od 15) svake 3 nedjelje tokom osam ciklusa, ili rituksimab 375 mg/m2 uz CHOP (RCHOP). Rituksimab je primijenjen prvog dana ciklusa terapije.

Završna analiza efikasnosti je obuhvatala sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 RCHOP) sa prosječnim trajanjem praćenja od približno 31 mjesec. Dvije grupe za terapiju bile su dobro izbalansirane u karakteristikama početnog nivoa bolesti i statusu bolesti. Konačna analiza je potvrdila da je terapija RCHOP bila povezana sa klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem u trajanju preživljavanja bez događaja (primarni parametar efikasnosti; gdje su događaji bili smrt, relaps ili progresija limfoma, ili uvođenje novog lijeka protiv limfoma) (p = 0,0001). KaplanMeier procjene prosječnog trajanja preživljavanja bez događaja su bile 35 mjeseci u grupi koja je primala RCHOP u poređenju sa 13 mjeseci u grupi koja je primala CHOP, što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Nakon 24 mjeseca, procjene za ukupno preživljavanje su bile 68,2% u grupi koja je primala RCHOP u poređenju sa 57,4% u grupi koja je primala CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja, sprovedena sa medijanom vremena praćenja od 60 mjeseci, potvrdila je korist terapije RCHOP u odnosu na terapiju CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanje bez uznapredovanja bolesti, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je pozitivan efekat terapije RCHOP u poređenju sa terapijom CHOP. Ukupna stopa odgovora nakon 8. ciklusa je bila 76,2% u grupi koja je primala RCHOP i 62,4% u grupi koja je primala CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti je smanjen za 46%, a rizik od relapsa je smanjen za 51%. U svim podgrupama pacijenata (pol, starost, IPI (engl. International Prognostic Index) prilagođen uzrastu, Ann Arbor stadijum, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, proširenost tumora, ekstranodalna mjesta, zahvaćenost kostne srži), odnosi rizika za preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (RCHOP u poređenju sa CHOP) su bili manji od 0,83 i 0,95. Terapija RCHOP je bila povezana sa poboljšanjima ishoda za pacijente sa visokim i niskim rizikom prema IPI prilagođenom uzrastu.

Klinički laboratorijski nalazi

Od 67 pacijenata koji su procijenjeni na ljudska anti-mišja antitijela (HAMA), nijesu zabilježene reakcije. Od 356 pacijenata koji su procijenjeni na antitijela na ljekove (ADA), 1,1% (4 pacijenta) je bilo pozitivno.

Hronična limfocitna leukemija

U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih pacijenata i 552 pacijenta sa relapsnom/refraktornom CLL su randomizovani da primaju FC hemoterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, na dane od 13) svake 4. nedjelje tokom 6 ciklusa ili rituksimab u kombinaciji sa FC (RFC). Rituksimab je primjenjivan u dozi od 375 mg/m2 tokom prvog ciklusa jedan dan prije hemoterapije i u dozi od 500 mg/m2 1. dana svakog sljedećeg ciklusa terapije. Pacijenti su isključeni iz studije sa relapsnom/refraktornom CLL ako su prethodno primali terapiju sa monoklonskim antitijelima ili ako su bili refraktorni (definisano kao neuspjeh u postizanju djelimične remisije tokom najmanje 6 mjeseci) na fludarabin ili bilo koji analog nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 RFC, 407 FC), za studiju prve linije liječenja (tabela 12a i tabela 12b) i 552 pacijenta (276 RFC, 276 FC) za relapsnu/refraktornu studiju (tabela 13) je bilo analizirano na efikasnost.

U studiji prve linije liječenja, nakon medijane vremena posmatranja od 48,1 mjeseci, prosječni PFS je bio 55 mjeseci u grupi koja je primala RFC i 33 mjeseca u grupi koja je primala FC (p < 0,0001, logrank test). Analiza ukupnog preživljavanja je pokazala značajnu korist od R-FC terapije u odnosu na samostalnu FC hemoterapiju (p = 0,0319, logrank test) (tabela 12a). Dosljedno je primijećena korist u smislu PFS kod većine podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti

(Binet stadijumi AC) (tabela 12b).

Tabela 12aPrva linija terapije za hroničnu limfocitnu leukemiju

Pregled rezultata efikasnosti za rituksimab uz FC u odnosu na samo FC  medijana vremena posmatranja od 48,1 mjesec

Stopa odgovora i CR stope analizirane pomoću Chisquared testa. NR: nije postignuto; n.a.: nije primjenjivo

*: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR

**: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR

Tabela 12bPrva linija terapije za hroničnu limfocitnu leukemiju

Odnosi rizika preživljavanja bez uznapredovanja bolesti prema Bineovom stadijumu (ITT) – medijana vremena posmatranja od 48,1 mjesec

CI: Interval pouzdanosti

U relapsnoj/refraktornoj studiji, medijana preživljavanja bez progresije (primarna mjera ishoda) je bila 30,6 mjeseci u grupi koja je primala RFC i 20,6 mjeseci u grupi koja je primala FC (p=0,0002, logrank test). Primijećena je korist u smislu PFS u skoro svim podgrupama pacijenata analiziranim prema riziku od bolesti na početnom nivou. Prijavljeno je blago, ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala RFC u poređenju sa grupom koja je primala FC.

Tabela 13Liječenje relapsne/refraktorne hronične limfocitne leukemije pregled rezultata efikasnosti za rituksimab uz FC u odnosu na samo FC (medijana vremena posmatranja od 25,3 mjeseca)

Stopa odgovora i CR stope analizirane pomoću Chisquared testa.

*: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR;NR: nije postignutn.a. nije primjenjivo

**: primjenjivo samo na pacijente koji postižu CR;

Rezultati drugih studija u kojima se primjenjivao rituksimab u kombinaciji sa drugim režimima hemoterapije (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) za terapiju pacijenata sa prethodno neliječenom i/ili relapsnom/refraktornom CLL takođe su pokazali visoke ukupne stope odgovora i korist liječenja vezane za PFS stope, iako sa nešto većom toksičnošću (naročito mijelotoksičnost). Ove studije podržavaju upotrebu rituksimaba sa bilo kojom hemoterapijom.

Podaci kod približno 180 pacijenata koji su prethodno liječeni rituksimabom su pokazali kliničku korist liječenja (uključujući CR) i podržavaju ponovnu terapiju rituksimabom.

Pedijatrijska populacija

Multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemoterapije LMB (Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, visoke doze metotreksata, citarabin, doksorubicin, etopozid i trostruka intratekalna terapija [metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) samostalno ili u kombinaciji sa rituksimabom sprovedena je kod pedijatrijskih pacijenata sa CD20 pozitivnim DLBCL/BL/BAL/BLL prethodno neliječenim uznapredovalim stadijumom. Uznapredovali stadijum bolesti se definiše kao III stadijum sa povišenim nivoom LDH (LDH > dvostruko iznad gornje granice normalnih vrijednosti prema kriterijumima ustanove kod odraslih osoba) ili bilo koji IV stadijum bolesti ili BAL. Pacijenti su randomizovani da primaju ili LMB hemoterapiju ili šest intravenskih infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 površine tijela u kombinaciji sa LMB hemoterapijom (dvije tokom svakog od dva uvodna ciklusa i jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacije) prema LMB šemi. Ukupno 328 randomizovanih pacijenata je uključeno u analize efikasnosti, od kojih je jedan pacijent mlađi od 3 godine primio rituksimab u kombinaciji sa hemoterapijom LMB.

Dvije terapijske grupe, LMB (LMB hemoterapija) i R-LMB (LMB hemoterapija sa rituksimabom), su bile dobro izbalansirane u pogledu karakteristika početnog nivoa. Pacijenti su imali prosječni uzrast od 7 i 8 godina u LMB grupi i R-LMB grupi. Približno polovina pacijenata je bila u grupi B (50,6% u LMB grupi i 49,4% u R-LMB grupi), 39,6% u grupi C1 iz obje grupe i 9,8% i 11,0% u grupi C3 u LMB grupi i R-LMB grupi. Na osnovu Murphy klasifikacije za određivanje stadijuma bolesti, većina pacijenata je bila u BL III stadijumu (45,7% u LMB grupi i 43,3% u R-LMB grupi) ili BAL koji je bio CNS negativan (21,3% u LMB grupi i 24,4% u R-LMB grupi). Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obje grupe) je zahvaćena kostna srž, a kod većine pacijenata (72,6% u LMB grupi i 73,2% u R-LMB grupi) nije zahvaćen CNS. Primarna mjera ishoda je bila EFS, u kojoj su događaji definisani kao pojava progresije bolesti, relapsa, drugog maligniteta, smrti iz bilo kog uzroka ili izostanak odgovora, što je dokazano otkrivanjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog CYVE ciklusa, šta god se od toga desi prije. Sekundarne mjere ishoda su bile OS i potpuna remisija.

U prethodno specificiranoj privremenoj analizi sa medijanom vremena praćenja koje je trajalo otprilike 1 godinu, primijećeno je klinički značajno poboljšanje EFS kao primarne mjere ishoda, sa 1-godišnjim procjenama stope od 94,2% (95% CI, 88,5% - 97,2%) u R-LMB grupi naspram 81,5% (95% CI, 73,0% - 87,8%) u LMB grupi uz prilagođeni Cox odnos rizika 0,33 (95% CI, 0,14 – 0,79). Po preporuci IDMC (nezavisnog komiteta za praćenje podataka) na osnovu ovog rezultata, randomizacija je zaustavljena i pacijentima u LMB grupi je dozvoljeno da pređu u drugu grupu na primanje rituksimaba.

Primarne analize efikasnosti su urađene kod 328 randomizovanih pacijenata sa medijanom praćenja u trajanju od 3,1 godine. Rezultati su opisani u tabeli 14.

Tabela 14 Pregled primarnih rezultata efikasnosti (ITT populacija)

Skraćenice: EFS: preživljavanje bez događaja (engl. event free survival); OS: ukupno preživljavanje (engl.overall survival); CR: potpuna remisija (engl. complete remission)

Primarna analiza efikasnosti je pokazala EFS korist od dodavanja rituksimaba LMB hemoterapiji u odnosu na samu LMB hemoterapiju, sa EFS HR 0,32 (90% CI 0,17 - 0,58) iz Cox regresione analize prilagođene nacionalnoj grupi, histologiji i terapeutskoj grupi. Iako nijesu primijećene velike razlike u broju pacijenata koji su postigli potpunu remisiju između dvije terapijske grupe, korist od dodavanja rituksimaba LMB hemoterapiji takođe je prikazana u sekundarnoj mjeri ishoda- OS, sa OS HR od 0,36 (95% CI, 0,16 – 0,81).

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata studija sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa folikularnim limfomom i CLL, kao i u pedijatrijskoj populaciji od rođenja do < 6 mjeseci kod CD20 pozitivnih difuznih limfoma velikih B-ćelija. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi.

Kliničko iskustvo u reumatoidnom artritisu

Efikasnost i bezbjednost rituksimaba u ublažavanju simptoma i znakova reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnom reakcijom na TNFinhibitore je prikazana u pivotalnom randomizovanom, kontrolisanom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju (1. ispitivanje).

1. ispitivanje je uključivalo procjenu 517 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na jednu ili više terapija inhibitorima TNF. Uključeni pacijenti su imali aktivni reumatoidni artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog društva a za reumatologiju (engl, American College of Rheumatology, ACR). Rituksimab je primjenjivan kao dvije intravenske infuzije razdvojene u intervalu od 15 dana. Pacijenti su primili 2 x 1000 mg intravenske infuzije rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa MTX. Svi pacijenti su istovremeno primali 60 mg oralnog prednizona 27 dana i 30 mg 814 dana nakon prve infuzije. Primarna mjera ishoda je bio procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR20 do 24. nedjelje. Pacijenti su praćeni nakon 24. nedjelje radi utvrđivanja dugoročnih mjera ishoda, uključujući radiografsku procjenu u 56. nedjelji i 104. nedjelji. Tokom ovog perioda, 81% pacijenata iz prvobitne grupe koja je primala placebo, primilo je rituksimab između 24. i 56. nedjelje, prema protokolu otvorene produžene studije.

Ispitivanja rituksimaba kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenata bez prethodnog liječenja metotreksatom i pacijenata sa neadekvatnom reakcijom na metotreksat, ali koji još nijesu liječeni inhibitorima TNFalfa) su postigla svoje primarne mjere ishoda. Za ove pacijente nije indikovan rituksimab jer podaci o bezbjednosti dugotrajne terapije rituksimabom nijesu bili dovoljni, posebno u pogledu rizika od razvoja maligniteta i PML.

Ishodi aktivnosti bolesti

Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje ACR rezultata od najmanje 20% u poređenju sa pacijentima koji su primali samo terapiju metotreksatom (tabela 15). U svim razvojnim studijama, korist od terapije je bila slična kod svih pacijenata bez obzira na starost, pol, površinu tijela, rasu, broj prethodnih terapija ili status bolesti.

Značajno kliničko i statističko poboljšanje je takođe zabilježeno na svim pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, opšta procjena pacijenata i ljekara, rezultati indeksa invaliditeta (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ), procjena bola i Creaktivnog proteina (mg/dL).

NeHodgkinov limfom kod odraslih

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije kod 298 NHL pacijenata koji su primili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačnog lijeka ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primijenjene doze rituksimaba su bile u opsegu od 100 do 500 mg/m2), procjene za tipičnu populaciju pacijenata bile su: nespecifičnog klirensa (CL1), specifičnog klirensa (CL2) vjerovatno sa doprinosom B ćelija ili zahvaćenost tumorom, i volumen distribucije centralnog odjeljka (V1) bili su 0,14lL/dan, 0,59 l/dan i 2,7 l, redom. Procijenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije rituksimaba bila je 22 dana (raspon od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19pozitivnih ćelija i veličina mjerljivih tumorskih lezija doprinijeli su nekim od varijabilnosti u CL2 rituksimaba u podacima od 161 pacijenta kojima je dato 375 mg/m2 rituksimaba kao intravenske infuzije tokom 4 nedjeljne doze. Pacijenti sa većim brojem CD19pozitivnih ćelija i tumorskih lezija su imali viši CL2. Međutim, velika interindividualna varijabilnosti ostala je za CL2 nakon izuzimanja CD19pozitivnih ćelija i veličine tumorskih lezija. V1 je varirala prema površini tijela (BSA) i CHOP terapiji. Ove varijabilnosti u V1 (27,1% i 19,0%) kojima su doprinijele razlike u BSA (1,53 do 2,32 m2) i istovremena CHOP terapija, redom, su bile relativno male. Uzrast, pol i SZO procjena opšteg tjelesnog stanja pacijenta nijesu imali uticaja na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza sugeriše da se ne očekuje da će prilagođavanje doze rituksimaba sa bilo kojom od testiranih kovarijanti dovesti do značajnog smanjenja njegove farmakokinetičke varijabilnosti.

Rituksimab, primijenjen kao intravenska infuzija u dozi od 375 mg/m2 u nedjeljnim intervalima nakon četvrte intravenske infuzije kod 203 pacijenta sa NHL koji prethodno nijesu primali rituksimab, dao je srednju vrijednost Cmax od 486 µg/ml (raspon od 77,5 do 996,6 µg/ml). Rituksimab se mogao otkriti u serumu pacijenata 3 – 6 mjeseci nakon završetka posljednjeg primanja lijeka.

Nakon primjene rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 kao intravenske infuzije u 8 doza u nedjeljnim intervalima kod 37 pacijenata sa NHL, srednja vrijednost Cmax se povećavala sa svakom uzastopnom infuzijom, u rasponu od srednje vrijednosti od 243 µg/ml (opseg, 16 – 582 µg/ml) nakon prve infuzije do 550 µg/ml (opseg, 171 – 1177 µg/ml) nakon osme infuzije.

Farmakokinetički profil rituksimaba kada je primijenjen u 6 infuzija od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemoterapije bio je sličan onom uočenom samo sa rituksimabom.

Pedijatrijski DLBCL/BL/BAL/BLL

U kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL, FK je proučavana u podgrupi od 35 pacijenata uzrasta 3 godine i više. FK se mogla porediti između dva uzrasta (≥ 3 do  12 godina u odnosu ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dvije intravenske infuzije rituksimaba od 375 mg/m2 u svakom od dva uvodna ciklusa (ciklus 1 i 2) praćene jednom intravenskom infuzijom rituksimaba od 375 mg/m2 u svakom ciklusu konsolidacije (ciklusi 3 i 4), maksimalna koncentracija je bila najviša nakon četvrte infuzije (ciklus 2) sa geometrijskom srednjom vrijednosti od 347 µg/ml praćeno nižom geometrijskom srednjom vrijednosti maksimalne koncentracije nakon toga (ciklus 4: 247 µg/ml). Sa ovim režimom doza, najniži nivoi su održani (geometrijske srednje vrijednosti: 41,8 µg/ml (Ciklus 2 prije doze; nakon 1 ciklusa), 67,7 µg/ml (Ciklus 3 prije doze, nakon 2 ciklusa) i 58,5 µg/ml (Ciklus 4 prije doze, nakon 3 ciklusa)). Medijana poluvremena eliminaciju kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 godine i više bila je 26 dana.

FK karakteristike rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL su slične onim posmatranim kod odraslih pacijenata sa NHL-om.

Nema dostupnih FK podataka za uzrast od ≥ 6 mjeseci do < 3 godine, međutim predviđene vrijednosti FK parametara za populaciju govore u prilog sistemskoj izloženost koja se može porediti (AUC, Ctrough) u ovom uzrastu u poređenju sa uzrastom ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja veličina tumora na početku povezana je sa većom izloženošću zbog nižeg klirensa koji zavisi od vremena, međutim, sistemska izloženost na koju utiču različite veličine tumora ostaje u opsegu izloženosti koja je bila efikasna i koja je imala prihvatljiv bezbjednosni profil.

Tabela 24Predviđene vrijednosti FK parametara nakon režima doziranja rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL

Rezultati su predstavljeni kao srednja vrijednost (min. – maks.); Ctrough je prije doze Ciklusa 4.

Hronična limfocitna leukemija

Rituksimab je primijenjen kao intravenska infuzija u prvom ciklusu u dozi od 375 mg/m2 povećanoj na 500 mg/m2 u svakom od narednih ciklusa za 5 doza u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa CLL. Srednja vrijednost Cmax (N=15) je bila 408 µg/ml (opseg, 97 – 764 µg/ml) nakon pete infuzije od 500 mg/m2 a srednje terminalno poluvrijeme je bilo 32 dana (opseg, 14 – 62 dana).

Reumatoidni artritis

Poslije dvije intravenozne infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u razmaku od dvije nedjelje, srednje terminalno poluvrijem je bilo 20,8 dana (raspon, 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens je bio 0,23 l/dan (opseg, 0,091 do 0,67 l/dan), a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže je bio 4,6 l (opseg, 1,7 do 7,51 l). Farmakokinetička analiza populacije istih podataka je dala slične srednje vrijednosti za sistemski klirens i poluvrijeme, 0,26 l/dan i 20,4 dama, redom. Farmakokinetička analiza populacije je otkrila da su BSA i pol najznačajnije kovarijante za objašnjenje varijabilnosti između ispitanika u farmakokinetičkim parametrima. Nakon prilagođavanja za BSA, muški ispitanici su imali veći volumen distribucije i brži klirens od ženskih ispitanika. Farmakokinetičke razlike vezane za pol se ne smatraju klinički relevantnim i nije potrebno prilagođavanje doze. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.

Farmakokinetika rituksimaba je procijenjena nakon dvije intravenske (IV) doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene 1. i 15. dana u četiri studije. U svim ovim studijama famakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna dozi u odnosu na ispitivani ograničeni opseg doza. Srednja vrijednost Cmax za rituksimab u serumu nakon prve infuzije je bila u rasponu od 157 do 171 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i u rasponu od 298 do 341 µg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednja vrijednost Cmax je bila u rasponu od 183 do 198 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i u rasponu od 355 do 404 µg/ml pri dozi od2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije kretalo se od 15 do 16 dana za grupu sa dozom od 2 x 500 mg i 17 do 21 dan za grupu sa dozom od 2 x 1000 mg. Srednja vrijednost Cmax je bila od 16 do 19% viša nakon druge infuzije u poređenju sa prvom infuzijom za obje doze.

Farmakokinetika rituksimaba je procijenjena nakon dvije intravenske doze od 500 mg i 1000 mg nakon ponovnog liječenja u drugom ciklusu. Srednja vrijednost Cmax za rituksimab u serumu praćen prvom infuzijoum je bio od 170 do 175 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml pri dozi od2 x 1000 mg. Cmax nakon druge infuzije je bila 207 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i u rasponu od 377 do 386 µg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije nakon druge infuzije, nakon drugog ciklusa, je bilo 19 dana za dozu od 2 x 500 mg i kretao se od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. FK parametri za rituksimab se mogu porediti preko dva ciklusa terapije.

Farmakokinetički (FK) parametri u antiTNF neadekvatnoj populaciji ispitanika, nakon istog režima doze (2 x 1000 mg, IV, u razmaku od 2 nedjelje), su slični srednjoj vrijednosti maksimalne koncentracije seruma od 369 µg/ml i srednjoj vrijednosti terminalnog poluvremena eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA)

Odrasla populacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka kod 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali 375 mg/m2 rituksimaba jednom nedjeljno za četiri doze, procijenjena srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije je bila 23 dana (opseg od 9 do 49 dana) .

Srednja vrijednost klirensa rituksimaba i volumen distribucije su bili 0,313 l/dan (opseg, od 0,116 do 0,726 l/dan) i 4,50 l (opseg 2,25 do 7,39 l) redom. Maksimalna koncentracija tokom prvih 180 dana (Cmax), minimalna koncentracija 180. dana (C180) i kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (AUC180) bili su (medijana [opseg]) 372,6 (252,3 - 533,5) µg/ml, 2,1 (0 - 29,3) µg/ml i 10302 (3653 - 21874) µg/ml*dana, tim redom. FK parametri rituksimaba kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA su slični onima koji su primijećeni kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Pedijatrijska populacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka kod 25 djece (6 - 17 godina starosti) sa GPA i MPA koji su primali 375 mg/m2 rituksimaba jednom nedjeljno za četiri doze, procijenjena srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije je bila 22 dana (opseg od 11 do 42 dana) . Srednja vrijednost klirensa rituksimaba i volumen distribucije su bili 0,221 l/dan (opseg, od 0,0996 do 0,381 l/dan) i 2,27 l (opseg 1,43 do 3,17 l), tim redom. Maksimalna koncentracija tokom prvih 180 dana (Cmax), minimalna koncentracija 180. dana (C180) i kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (AUC180) bili su (medijana [opseg]) 382,8 (270,6 - 513,6) µg/mL, 0,9 (0 - 17,7) µg/ml i 9787 (4838 - 20446) µg/ml*dan, tim redom. FK parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA bili su slični onima kod odraslih sa GPA ili MPA, uzimajući u obzir BSA efekat na klirens i parametre volumena distribucije.

Obični pemfigus

FK parametri kod odraslih pacijenata sa PV-om koji su primali rituksimab od 1000 mg 1., 15., 168., i 182. dana su sumirani u Tabeli 25.

Pokazalo se da je rituksimab visoko specifičan za antigen CD20 na B ćelijama. Studije toksičnosti kod cinomolgus majmuna nijesu pokazale nikakav drugi efekat osim očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Studije razvojne toksičnosti su sprovedene na cinomolgus majmunima u dozama do 100 mg/kg (tretman u danima gestacije 2050) i nijesu otkrile dokaze o toksičnosti za fetus uslijed rituksimaba. Međutim, primijećeno je farmakološka deplecija B ćelija zavisno od doze u limfoidnim organima fetusa, koja je trajala postnatalno i bilo je praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih zahvaćenih životinja. Broj B ćelija vratio se u normalni opseg kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci od rođenja i nije ugrozio reakciju na imunizaciju.

Standardni testovi za ispitivanje mutagenosti nijesu sprovedeni, pošto takvi testovi nijesu relevantni za ovaj molekul. Nijesu sprovedene dugoročne studije na životinjama da bi se utvrdio kancerogeni potencijal rituksimaba.

Nijesu sprovedene specifične studije za određivanje efekata rituksimaba na fertilitet. U studijama opšte toksičnosti kod cinomolgus majmuna nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe kod mužjaka ili ženki.

L-histidin

L-histidin hidrohlorid monohidrat

Dinatrijum edetat

Polisorbat 80 (E433)

Saharoza

Voda za injekcije

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Ruxience i polivinilhlorida ili polietilenskih kesa ili infuzionih kompleta.

Neotvorena bočica

24 mjeseca

Razblaženi lijek

• Nakon aseptičnog razblaživanja u rastvoru natrijum hlorida

Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka Ruxience u 0,9% rastvoru natrijum hlorida je fizički i hemijski stabilan 35 dana na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još dodatnih 24 sata na temperaturi ≤ 30°C.

• Nakon aseptičnog razblaživanja u rastvoru D-glukoze

Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka Ruxience u 5% rastvoru D-glukoze je fizički i hemijski stabilan 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još dodatnih 24 sata na temperaturi ≤ 30 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj pripremljeni infuzioni rastvor treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Lijek čuvati u spoljnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Prozirne staklene bočice tipa I sa čepom od hlorobutil gume koje sadrže 100 mg rituksimaba u 10 ml.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Prozirne staklene bočice tipa I sa čepom od hlorobutil gume koje sadrže 500 mg rituksimaba u 50 ml.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

Lijek Ruxience dostupan je u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervans.

Koristite sterilnu iglu i špric da pripremite lijek Ruxience. U aseptičnim uslovima izvucite neophodnu količinu lijeka Ruxience i razblažite ga do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni apirogeni rastvor natrijum hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 5% Dglukozu u vodi. Za miješanje rastvora, lagano izvrnite kesu kako biste izbjegli stvaranje pjene. Moraju da se preduzmu mjere da bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse niti bakteriostatska sredstva, mora da se slijedi aseptična tehnika. Parenteralne ljekove bi trebalo vizualno pregledati da ne sadrže čestice ili promjene boje prije primjene.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Ruxience

Lijek Ruxience sadrži aktivnu supstancu „rituksimab“. Ova vrsta proteina se naziva „monoklonskim antitijelom“. On se lijepi za površinu vrste bijelih krvnih ćelija koja se naziva „Blimfociti“. Kada se rituksimab veže na površinu ove ćelije, ta ćelija umire.

Čemu je namijenjen lijek Ruxience

Lijek Ruxience se može koristiti za liječenje nekoliko različitih stanja kod odraslih osoba i djece. Vaš ljekar Vam može prepisati lijek Ruxience za liječenje:

a)Ne-Hodgkinovog limfoma

Ne-Hodgkinov limfom je bolest limfnog tkiva (dio imunog sistema) koja zahvata jednu vrstu bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju B-limfocitima.

Kod odraslih osoba, lijek Ruxience može da se daje samostalno ili uz druge ljekove koji se nazivaju „hemoterapijom“.

Kod odraslih pacijenata, kada se liječenje pokaže efikasnim, lijek Ruxience se može koristiti kao terapija održavanja tokom 2 godine nakon završetka početnog liječenja.

Kod djece i adolescenata, lijek Ruxience se daje u kombinaciji sa „hemoterapijom“.

b)Hronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija (CLL) je najčešći oblik leukemije kod odraslih osoba. CLL zahvata određeni limfocit, B ćeliju, koji potiče iz kostne srži a razvija se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa CLL imaju previše abnormalnih limfocita, koji se uglavnom akumuliraju u kostnoj srži i krvi. Bujanje ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možda Vi imate. Lijek Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom uništava ove ćelije koje se postepeno uklanjaju iz tijela biološkim procesima.

c)Reumatodnog aritritisa

Lijek Ruxience se koristi za liječenje reumatodnog aritritisa. Reumatodni aritritis je bolest zglobova. B-limfociti učestvuju u nastanku nekih simptoma koje možda imate. Lijek Ruxience se koristi za liječenje reumatodnog aritritisa kod ljudi koji su već koristili neke ljekove koji su prestali djelovati, nijesu djelovali dovoljno dobro ili su izazvali neželjena dejstva. Lijek Ruxience se obično uzima zajedno sa drugim lijekom koji se zove metotreksat.

Lijek Ruxience usporava oštećenje zglobova uzrokovano reumatodnim aritritisom i poboljšava Vašu mogućnost da obavljate normalne svakodnevne aktivnosti.

Najbolji odgovori na lijek Ruxience su uočeni kod osoba čiji je test krvi pozitivan na reumatodni faktor (RF) i/ili anti-ciklični citrulinisani peptid (anti-CCP). Oba testa su obično pozitivna uslijed reumatodnog aritritisa i pomažu u potvrdi dijagnoze.

d)Granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Lijek Ruxience se koristi za liječenje odraslih osoba i djece starije od 2 godine sa granulomatozom sa poliangiitisom (ranije poznata kao Wegenerova granulomatoza) i mikroskopskim poliangiitisom, i uzima se u kombinaciji sa kortikosteroidima.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis su dvije vrste upale krvnih ćelija koje uglavnom zahvataju pluća i bubrege, ali takođe mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti su uključeni u izazivanje ovih bolesti.

e)Običnog pemfigusa

Lijek Ruxience se koristi za liječenje pacijenata sa umjerenim do teškim običnim pemfigusom. Obični pemfigus je autoimuno stanje koje uzrokuje bolne plikove na koži i sluzokoži usta, nosa, grla i genitalija.

Lijek Ruxience ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na rituksimab, druge proteine koji su slični rituksimabu ili na bilo koje druge sastojke ovog lijeka (navedeni u dijelu 6)
• ako trenutno imate tešku aktivnu infekciju
• ako imate slab imuni sistem
• ako imate tešku srčanu slabost ili tešku nekontrolisanu bolest srca i imate reumatodni aritritis, granulomatozu sa poliangiitisom, mikroskopski poliangiitis ili obični pemfigus.

Ne koristite lijek Ruxience ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, prije nego što primite lijek Ruxience razgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Upozorenja i mjere opreza:

Važno je da Vi i Vaš ljekar zabilježite zaštićeni naziv lijeka i broj serije vašeg lijeka.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Ruxience:

• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju hepatitisom. To je zbog toga što u nekoliko slučajeva, lijek Ruxience može učiniti da hepatitis B ponovo postane aktivan, što može biti fatalno u veoma rijetkim slučajevima. Pacijente koji su nekada imali infekciju hepatitisom B će pažljivo pregledati njihov ljekar radi znakova ove infekcije
• ako ste ikada imali srčanih problema (kao što je angina, lupanje srca ili srčana slabost) ili problema sa disanjem.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), prije nego što primite lijek Ruxience razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Vaš ljekar će možda morati obratiti posebnu pažnju na Vas tokom liječenja lijekom Ruxience.

Takođe razgovarajte sa ljekarom ako mislite da ćete morati primiti neku vakcinu u bliskoj budućnosti, uključujući vakcine koje su potrebne za putovanje u druge zemlje. Neke vakcine ne bi trebalo da se daju u isto vrijeme kao lijek Ruxience ili nekoliko mjeseci nakon što primite lijek Ruxience. Vaš ljekar će provjeriti da li treba primiti bilo kakve vakcine prije primanja lijeka Ruxience.

Ako imate reumatodni aritritis, granulomatozu sa poliangiitisom, mikroskopski poliangiitis ili obični pemfigus takođe recite svom ljekaru

• ako mislite da imate infekciju, čak i blagu kao što je prehlada. Ćelije na koje utiče lijek Ruxience pomažu u borbi sa infekcijom i trebalo bi da sačekate da infekcija prođe prije nego što primite lijek Ruxience. Takođe recite svom ljekaru ako ste imali mnogo infekcija u prošlosti ili patite od teške infekcije.

Djeca i adolescenti

Ne-Hodgkinov limfom

Lijek Ruxience se može koristiti za liječenje djece i adolescenata uzrasta od 6 mjeseci i više, koji imaju ne-Hodgkinov limfom, konkretno CD20 pozitivni difuzni limfom B- velikih ćelija (DLBCL), Burkitov limfom (BL) / Burkitovu leukemiju (akutna leukemija zrelih B-ćelija) (BAL) ili limfom sličan Burkitovom (BLL).

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite ovaj lijek ako Vi, ili vaše dijete imate manje od 18 godina.

Granulomatoza sa poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis

Lijek Ruxience se može koristiti za liječenje djece i adolescenata uzrasta od 2 godine i više sa granulomatozom sa poliangiitisom (ranije poznata kao Wegenerova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangiitisom. Nema mnogo dostupnih informacija o upotrebi rituksimaba kod djece i adolescenata sa ostalim bolestima.

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite ovaj lijek ako Vi, ili vaše dijete imate manje od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ako ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lijek. To uključuje ljekove dobijene bez recepta i biljne ljekove. To je zbog toga što lijek Ruxience može uticati na način djelovanja nekih drugih ljekova. Takođe, neki drugi ljekovi mogu uticati na način djelovanja lijeka Ruxience.

Posebno recite ljekaru ako:

• uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska. Od Vas će se možda zatražiti da ne uzimate te druge ljekove 12 sati prije nego što primite lijek Ruxience. To je zbog toga što neki ljudi dožive pad krvnog pritiska kada prime lijek Ruxience.
• ako ste ikada uzimali ljekove koji utiču na Vaš imuni sistem - kao što je hemoterapija ili imunosupresivni ljekovi.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), prije nego što primite lijek Ruxience razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Svom ljekaru ili medicinskoj sestri morate reći ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite. To je zbog toga što lijek Ruxience može proći kroz placentu i naškoditi Vašoj bebi.

Ako ste u uzrastu kada možete zatrudnjeti, Vi i Vaš partner morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije dok uzimate lijek Ruxience. Takođe morate ovo uraditi i još 12 mjeseci nakon liječenja lijekom Ruxience.

Lijek Ruxience u veoma malim količinama prolazi u majčino mlijeko. Zbog toga što dugoročni efekti na dojenčad nijesu poznati, iz predostrožnosti se ne preporučuje dojenje tokom liječenja lijekom Ruxience i 6 mjeseci nakon liječenja.

Uticaj lijeka Ruxience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li rituksimab ima uticaj na vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ruxience

Sadržaj natrijuma u lijeku Ruxience

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, takoreći „ne sadrži natrijum“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Kako se primjenjuje

Lijek Ruxience će Vam dati ljekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva u primjeni ove vrste liječenja. Pažljivo će Vas posmatrati dok primate ovaj lijek kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava.

Lijek Ruxience će se uvijek davati kap po kap u venu (intravenska infuzija).

Ljekovi koji se daju prije svake primjene lijeka Ruxience

Prije nego što Vam se da lijek Ruxience, primićete ostale ljekove (premedikaciju) kako bi se spriječila ili ublažila moguća neželjena dejstva.

Koliko dugo i koliko često ćete primati lijek

• Ako se liječite od ne-Hodgkinovog limfoma
• Ako primate samo lijek Ruxience

Lijek Ruxience ćete primati jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Mogući su ponovljeni ciklusi liječenja lijekom Ruxience.

• Ako primate lijek Ruxience sa hemoterapijom

Lijek Ruxience ćete primiti isti dan kao i hemoterapiju. Obično se daje do 8 puta u razmacima od 3 nedjelje.

• Ako dobro reagujete na liječenje, možda ćete dobiti lijek Ruxience kao terapiju održavanja svaka 2 ili 3 mjeseca tokom dvije godine. Vaš ljekar može ovo promijeniti, u zavisnosti od toga kako reagujete na lijek.
• Ako imate manje od 18 godina, dobićete lijek Ruxience sa hemoterapijom. Primićete lijek Ruxience najviše 6 puta tokom perioda od 3,5 – 5,5 mjeseci.
• Ako se liječite od hronične limfocitne leukemije

Kada se liječite lijekom Ruxience u kombinaciji sa hemoterapijom, primićete infuzije lijeka Ruxience 0. dana 1. ciklusa a zatim 1. dana svakog sljedećeg ciklusa tokom ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemoterapija bi trebalo da se da nakon infuzije lijeka Ruxience. Vaš ljekar će odlučiti ako trebate da primite istovremenu potpornu (suportivnu) terapiju.

• Ako se liječite od reumatodnog aritritisa

Svaki ciklus liječenja se sastoji od dvije odvojene infuzije koje se daju sa razmakom od 2 nedjelje. Mogući su ponovljeni ciklusi liječenja lijekom Ruxience. U zavisnosti od znakova i simptoma Vaše bolesti, Vaš ljekar će odlučiti kada bi trebalo da primite lijek Ruxience. To može biti za nekoliko mjeseci.

• Ako se liječite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Liječenje lijekom Ruxience obuhvata četiri odvojene infuzije koje se daju u nedjeljnim intervalima. Kortikosteroidi će se uglavnom davati injekcijom prije početka liječenja lijekom Ruxience. Kortikosteroide koji se daju oralno Vaš ljekar može uvesti bilo kada kako bi liječio Vašu bolest.

Ako imate više od 18 godina i dobro reagujete na liječenje, možda ćete primati lijek Ruxience kao terapiju održavanja. On će se davati u 2 odvojene infuzije koje se daju sa razmakom od 2 nedjelje, a nakon toga 1 infuzija svakih 6 mjeseci tokom najmanje 2 godine. Vaš ljekar može odlučiti da Vas liječi duže lijekom Ruxience (do 5 godina), u zavisnosti od Vaše reakcije na lijek.

e)Ako se liječite od običnog pemfigusa

Svaki ciklus liječenja se sastoji od dvije odvojene infuzije koje se daju sa razmakom od 2 nedjelje. Ako dobro reagujete na liječenje, možda ćete dobiti lijek Ruxience za održavanje liječenja. Lijek ćete primati nakon 12mjeseci i nakon 18 mjeseci od početnog liječenja a zatim svakih 6 mjeseci po potrebi ili ako Vaš ljekar to promijeni, u zavisnosti od toga kako reagujete na lijek.

Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi, lijek Ruxience može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umjerena ali neke mogu biti ozbiljne i zahtijevaju liječenje. U rijetkim slučajevima, neke reakcije mogu biti fatalne.

Reakcije na infuziju

Tokom ili u okviru prvih 24 sata nakon primanja infuzije može se pojaviti groznica, jeza i drhtavica. U rijetkim slučajevima, neki pacijenti mogu doživjeti bol na mjestu infuzije, plikove, svrab, mučninu, umor, glavobolju, poteškoće sa disanjem, povišen krvni pritisak, piskanje pri disanju, nelagodnost u grlu, oticanje jezika ili grla, svrab ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo praćeno osjećajem vrućine ili palpitacije, srčani udar ili nizak broj krvnih pločica (trombocita). Ako imate bolest srca ili anginu, ove reakcije se mogu pogoršati. Recite osobi koja Vam daje infuziju odmah ako Vi ili Vaše dijete razvijete bilo koje od ovih simptoma, jer će možda biti potrebno usporiti ili zaustaviti infuziju. Možda će Vam biti potreban dodatni lijek kao što je antihistaminik ili paracetamol. Kada ovi simptomi nestanu ili se poboljšaju, infuzija može da se nastavi. Nakon druge infuzije je manje vjerovatna pojava ovih reakcija. Vaš ljekar može odlučiti da zaustavi liječenje lijekom Ruxience ako su ove reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah recite ljekaru ako se kod Vas ili Vašeg djeteta pojave znakovi infekcije uključujući:

• groznicu, kašalj, bol u grlu, peckanje pri mokrenju, slabost ili generalno loše stanje
• gubitak pamćenja, poteškoće u razmišljanju, otežano hodanje ili gubitak vida - to može biti posljedica veoma rijetke, ozbiljne infekcije mozga, koja može završiti smrću (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).
• groznicu, glavobolju i ukočen vrat, gubitak koordinacije (ataksija), promjenu ličnosti, halucinacije, izmjenjenu svijest, napade ili komu – to može biti posljedica ozbiljne infekcije mozga (enterovirusni meningoencefalitis), koja može biti fatalna.

Tokom liječenja lijekom Ruxience će se možda lakše razvijati infekcije.

To često uključuje prehlade, ali je bilo slučajeva upale pluća ili urinarnih infekcija i ozbiljnih virusnih infekcija. Ove infekcije su navedene ispod kao „Druga neželjena dejstva“.

Ako se liječite od reumatodnog aritritisa, granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa ili običnog pemfigusa, ove informacije takođe možete da pronađete u Kartici upozorenja za pacijenta koju Vam je dao Vaš ljekar. Važno je da zadržite ovu Karticu upozorenja i da je pokažete Vašem partneru ili pružaocu njege.

Reakcije kože

U veoma rijetkim slučajevima mogu se javiti ozbiljna stanja kože sa plikovima koja mogu biti opasna po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se pojaviti na koži ili sluzokoži, npr. u ustima, genitalnim područjima ili očnim kapcima, a može biti prisutna i groznica. Odmah recite ljekaru ako osjetite bilo koji od ovih simptoma.

Druga neželjena dejstva uključuju:

• Ako se Vi ili Vaše dijete liječite od ne-Hodgkinovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• bakterijske ili virusne infekcije, upala bronhija (bronhitis)
• nizak broj bijelih krvnih ćelija, sa ili bez groznice ili krvnih pločica koje se nazivaju „trombociti“
• mučnina
• mjesta bez kose na koži glave, jeza, glavobolja
• oslabljen imunitet - zbog nižih nivoa antitijela zvanih „imunoglobulini“ (IgG) u krvi koji pomažu u zaštiti od infekcije

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• infekcije krvi (sepsa), upala pluća (pneumonija), herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog porijekla, upala sinusa, hepatitis B
• nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija), nizak broj svih krvnih ćelija
• alergijske reakcije (preosjetljivost)
• visok nivo šećera u krvi, gubitak tjelesne mase, otok lica i tijela, visok nivo enzima „LDH“ u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi
• neobični osjećaji na koži - kao što su utrnulost, peckanje, bockanje, osjećaj pečenja, osjećaj da nešto gmiže po koži, smanjen osjećaj dodira
• osjećaj nemira, problemi sa uspavljivanjem
• jako crvenilo na licu i drugim dijelovima kože kao posljedica proširenja krvnih sudova
• osjećaj vrtoglavice ili tjeskobe (anksioznosti)
• stvaranje više suza, problemi sa suznim kanalima, upaljeno oko (konjunktivitis)
• zujanje u ušima, bol u ušima
• srčani problemi - kao što su srčani udar, neujednačen ili ubrzan rad srca
• visok ili nizak krvni pritisak (nizak krvni pritisak posebno kada stojite uspravno)
• zatezanje mišića u disajnim putevima što uzrokuje piskanje pri disanju (bronhospazam), upala, iritacija u plućima, grlu ili sinusima, nedostatak daha, curenje iz nosa
• mučnina (povraćanje), proliv, bol u stomaku, iritacija ili čir u grlu i ustima, problemi sa gutanjem, zatvor, loše varenje
• poremećaji u ishrani, nedovoljan unos hrane, što dovodi do gubitka tjelesne mase
• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje
• problemi sa mišićima - kao što su zategnuti mišići, bol u zglobovima ili mišićima, bol u leđima i vratu
• tumorski bol
• opšta nelagodnost ili osjećaj nelagodnosti ili umora, drhtavica, znaci gripa
• otkazivanje više organa.

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• problemi sa zgrušavanjem krvi, smanjenje proizvodnje crvenih krvnih ćelija i povećanje uništavanja crvenih krvnih ćelija (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili uvećani limfni čvorovi
• loše raspoloženje i gubitak interesovanja ili uživanja u obavljanju stvari, osjećaj nervoze
• problemi sa čulom ukusa - kao što su promjene u ukusu
• srčani problemi - kao što je smanjen broj otkucaja srca ili bol u grudima (angina)
• astma, premalo kiseonika koji stiže do tjelesnih organa
• oticanje stomaka.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 osoba):

• kratkotrajno povećanje količine nekih vrsta antitijela u krvi (zvanih imunoglobulini - IgM), hemijski poremećaji u krvi uzrokovani razgradnjom umirućih ćelija raka
• oštećenje nerava u rukama i nogama, paralizovano lice
• srčana slabost
• zapaljenje krvnih sudova, uključujući one koje dovode do kožnih simptoma
• poremećaj disanja
• oštećenje crijevnog zida (perforacija)
• ozbiljni problemi sa kožom koji izazivaju plikove koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često povezano sa plikovima, može se pojaviti na koži ili sluzokoži, npr. u ustima, genitalnim područjima ili očnim kapcima, a može biti prisutna i groznica.
• slabost bubrega
• ozbiljan gubitak vida

Nepoznata (učestalost nije moguće procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija koje se ne dešava odmah
• smanjen broj trombocita odmah nakon infuzije - ovo se može povući, ali može biti fatalno u rijetkim slučajevima
• gubitak sluha, gubitak drugih čula
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih ovojnica (enterovirusni meningoencefalitis)

Djeca i adolescenti sa no-Hodgkinovim limfomom: Uopšteno, neželjena dejstva kod djece i adolescenata sa no-Hodgkinovim limfomom su bila slična onima kod odraslih osoba sa no-Hodgkinovim limfomom ili hroničnom limfocitnom leukemijom. Najčešća neželjena dejstva su bila groznica povezana sa niskim nivoom vrste bijelih krvnih ćelija (neutrofila), zapaljenje ili rane na sluznici usta i alergijske reakcije (preosjetljivost).

• Ako se liječite od reumatodnog aritritisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• infekcije kao što je upala pluća (pneumonija) (bakterijska)
• bol pri mokrenju (infekcija urinarnog trakta)
• alergijske reakcije koje se najvjerovatnije javljaju tokom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije
• promjene u krvnom pritisku, mučnina, osip, groznica, osjećaj svraba, curenje ili začepljen nos i kijanje, drhtanje, ubrzan rad srca i umor
• glavobolja
• promjene u nalazima laboratorijskih testova koje je obavio Vaš ljekar. To uključuje smanjenje količine nekih specifičnih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• infekcije kao što je zapaljenje bronhija (bronhitis)
• osjećaj sitosti ili pulsirajući bol iza nosa, obraza i očiju (sinusitis), bol u stomaku, povraćanje i proliv, problemi sa disanjem
• gljivična infekcija stopala (atletsko stopalo)
• visok nivo holesterola u krvi
• abnormalni osjećaji na koži, kao što su utrnulost, peckanje, bockanje ili osjećaj pečenja, išijas, migrena, vrtoglavica
• gubitak kose
• tjeskoba (anksioznost), depresija
• probavne smetnje, proliv, refluks kiseline, iritacija i/ili ulceracija grla i usta
• bol u stomaku, leđima, mišićima i/ili zglobovima

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• prekomjerno zadržavanje viška tečnosti u licu i tijelu
• upala, iritacija i/ili stezanje u plućima i grlu, kašalj
• reakcije na koži uključujući urtikariju, svrab i osip
• alergijske reakcije uključujući piskanje ili nedostatak daha, oticanje lica i jezika, kolaps

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10.000 osoba):

• kompleks simptoma koji se javljaju u roku od nekoliko nedjelja od infuzije rituksimaba uključujući reakcije slične alergijama kao što su osip, svrab, bol u zglobovima, otečene limfne žlijezde i groznica
• ozbiljna stanja kože sa plikovima koja mogu biti opasna po život. Crvenilo, često povezano sa plikovima, može se pojaviti na koži ili sluzokoži, npr. u ustima, genitalnim područjima ili očnim kapcima, a može biti prisutna i groznica.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

• ozbiljne virusne infekcije
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih ovojnica (enterovirusni meningoencefalitis)

Druga rijetko prijavljena neželjena dejstva zbog rituksimaba uključuju smanjen broj bijelih ćelija u krvi (neutrofila) koji pomažu u borbi protiv infekcije. Neke infekcije mogu biti ozbiljne (pogledajte informacije o Infekcijama u ovom dijelu).

• Ako se Vi ili Vaše dijete liječite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• infekcije, kao što su infekcije grudnog koša, infekcije urinarnog trakta (bol pri mokrenju), prehlade i infekcije herpesom
• alergijske reakcije koje se najvjerovatnije javljaju tokom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije
• proliv
• kašalj ili nedostatak daha
• krvarenje iz nosa
• povišen krvni pritisak
• bol u zglobovima ili leđima
• trzaji mišića ili drhtanje
• vrtoglavica
• podrhtavanje (drhtavica, često u rukama)
• poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• oticanje ruku ili članaka

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• loše varenje
• zatvor
• osip na koži, uključujući akne ili mrlje
• crvenilo na koži praćeno osjećajem vrućine
• groznica
• zapušen nos ili curenje iz nosa
• zategnuti mišići ili bol u mišićima
• bol u mišićima, rukama ili stopalima
• nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
• nizak broj krvnih pločica
• povećanje nivoa kalijuma u krvi
• promjene u ritmu srca, ili srce koje kuca brže nego normalno

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10.000 osoba):

• ozbiljna stanja kože sa plikovima koja mogu biti opasna po život. Crvenilo, često povezano sa plikovima, može se pojaviti na koži ili sluzokoži, npr. u ustima, genitalnim područjima ili očnim kapcima, a može biti prisutna i groznica.
• ponavljanje prethodne infekcije hepatitisom B

Nepoznata (učestalost nije moguće procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

ozbiljna virusna infekcija

• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih ovojnica (enterovirusni meningoencefalitis)

Djeca i adolescenti sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom

Generalno, neželjena dejstva kod djece i adolescenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom bila su slična kao kod odraslih osoba sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom. Najčešća neželjena dejstva bila su infekcije, alergijske reakcije i mučnina.

• Ako se liječite od običnog pemfigusa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• alergijske reakcije koje se najvjerovatnije javljaju tokom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije
• glavobolja
• infekcije kao što su infekcije grudnog koša
• dugotrajna depresija
• gubitak kose

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• infekcije kao što su prehlada, infekcije herpesom, infekcije oka, gljivične infekcije usne šupljine kandidom i infekcije urinarnog trakta (bol pri mokrenju)
• poremećaji raspoloženja kao što su razdražljivost i depresija
• poremećaji kože kao što su svrab, koprivnjača i benigne kvržice
• osjećaj umora ili vrtoglavice
• groznica
• bol u zglobovima ili leđima
• bol u stomaku
• bol u mišićima
• srce kuca brže nego normalno

Nepoznata (učestalost nije moguće procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

ozbiljna virusna infekcija

• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih ovojnica (enterovirusni meningoencefalitis)

Lijek Ruxience takođe može da izazove promjene u laboratorijskim testovima koje je obavio Vaš ljekar.

Ako primate lijek Ruxience sa drugim ljekovima, neko od neželjenih dejstava koje možete imati mogu biti posljedica primjene drugih ljekova.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Lijek čuvati u spoljnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ruxience

• Aktivna supstanca lijeka Ruxience se zove rituksimab.

Bočica od 10 ml sadrži 100 mg rituksimaba (10 mg/ml).

Bočica od 50 ml sadrži 500 mg rituksimaba (10 mg/ml).

• Pomoćne supstance su L-histidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, dinatrijum edetat, polisorbat 80, saharoza, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Ruxience i sadržaj pakovanja

Lijek Ruxience je bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žuti rastvor, koji se isporučuje kao koncentrat za rastvor za infuziju [sterilni koncentrat].

Bočica od 10 ml - pakovanje sadrži 1 bočicu

Bočica od 50 ml - pakovanje sadrži 1 bočicu

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Belgium NV

Rijksweg 12

2870 Puurs-Sint-Amands

Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Ruxience, 100 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/22/3695 - 1971 od 12.12.2022. godine

Ruxience, 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/22/3696 - 1972 od 12.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine