RIXATHON 100mg/10ml koncentrat za rastvor za infuziju

4. KLINIČKI PODACI

Lijek Rixathon je indikovan za primjenu kod odraslih u sljedećim indikacijama:

Non-Hodgkinov limfom (NHL)

Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji prethodno nijesu liječeni.

Lijek Rixathon je kao terapija održavanja indikovan za odrasle pacijente sa folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju.

Lijek Rixathon je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon hemioterapije.

Lijek Rixathon je u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom velikih B-ćelija.

Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (eng. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), Burkitt-ovim limfomom (BL)/Burkitt-ovom leukemijom (akutnom leukemijom zrelih B-limfocita [eng. B-cell acute leukaemia, BAL]) ili limfomom nalik Burkitt-ovom (eng. Burkitt-like lymphoma, BLL).

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje pacijenata sa prethodno neliječenom ili relapsirajućom/refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pacijenate prethodno liječene monoklonskim antitijelima uključujući i rituksimab, kao i za pacijenate refraktorne na prethodnu terapiju rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Reumatoidni artritis

Lijek Rixathon je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na druge antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs - DMARDs), uključujući jedan ili više inhibitora faktora nekroze tumora (TNF), ili ih nijesu podnosili.

Pokazano je da rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova radiografski mjereno i da poboljšava fizičku funkciju.

Granulomatoza sa poliangitisom i mikroskopski poliangitis

Lijek Rixathon je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangitisom (MPA).

Lijek Rixathon je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina) sa teškim aktivnim GPA-om (Wegenerovom granulomatozom) i MPA-om.

Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)

Lijek Rixathon je indikovan za liječenje pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom običnog pemfigusa (PV).

Lijek Rixathon treba primjenjivati pod direktnim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u bolničkom okruženju gdje su na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija i profilaktične medikacije

Prije svake primjene lijeka Rixathon uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

U odraslih bolesnika s NHL-om i KLL-om potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima

ako se Rixathon ne primjenjuje u kombinaciji s hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide

Kod odraslih pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom i HLL-om koji primaju Rixathon u skladu sa brzinom infuzije od 90 minuta potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek Rixathon ne primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom potrebno je primijeniti premedikaciju paracetamolom i H1 antihistaminikom (tj. difenhidraminom ili ekvivalentom) 30 - 60 minuta prije početka infuzije lijeka Rixathon. Pored toga treba primijeniti i prednizon, kako je navedeno u Tabeli 1.

Za pacijente sa HLL-om preporučuje se profilaksa odgovarajućom hidratacijom i primjenom ljekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline 48 sati prije početka terapije kako bi se smanjio rizik od sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL-om koji imaju broj limfocita > 25 x 109/l preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno prije infuzije lijeka Rixathon kako bi se smanjila stopa i težina akutne reakcije na infuziju i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA ili MPA u remisiji ili sa običnim pemfigusom treba primijeniti premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski radi smanjenja incidencije i težine reakcija povezanih sa infuzijom (eng. Infusion - related reactions – IRRs), a primjena mora da se završi 30 minuta prije početka svake infuzije lijeka Rixathon.

Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA se prije prve infuzije lijeka Rixathon preporučuje intravenska primjena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan tokom 1 do 3 dana (posljednja doza metilprednizolona može se dati istog dana kao i prva infuzija lijeka Rixathon). Nakon toga, treba tokom i nakon 4-nedjeljnog uvodnog liječenja lijekom Rixathon peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na dan i što brže postupno smanjivati dozu, zavisno od kliničke potrebe).

Kod odraslih pacijenata koji imaju GPA/MPA ili PV preporučuje se profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii (PJP) tokom i nakon liječenja lijekom Rixathon, prema potrebi i u skladu s lokalnim smjernicama za kliničku praksu.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA-om ili MPA-om prije prve intravenske infuzije lijeka Rixathon treba intravenski primijeniti tri dnevne doze metilprednizolona od 30 mg/kg na dan (ne više od 1 g na dan) za liječenje simptoma teškog vaskulitisa. Prije prve infuzije lijeka Rixathon mogu intravenski da se primjene do tri dodatne dnevne doze metilprednizolona od 30 mg/kg.

Nakon završetka intravenske primjene metilprednizolona pacijentima treba peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 60 mg na dan) i što brže postupno smanjivati dozu, u zavisnosti od kliničke potrebe (vidjeti dio 5.1).

Kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju GPA ili MPA preporučuje se profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii (PJP) prema potrebi tokom i nakon terapije lijekom Rixathon.

Doziranje

Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka kako bi se obezbijedilo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka, u skladu s onim što je propisano.

Non-Hodgkinov limfom

Folikularni non-Hodgkinov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza lijeka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za početak liječenja pacijenata sa prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m2 površine tijela po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lijek Rixathon se daje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. primjene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

Prethodno neliječeni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu/uvodnu terapiju iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine, jednom u 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon posljednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno 12 infuzija).

Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na uvodno liječenje, iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine, jednom u 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon posljednje doze uvodne terapije) sve do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno 8 infuzija).

Monoterapija

Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Rixathon kada se daje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem relapsu nakon hemioterapije iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine, koja se primjenjuje u vidu i.v. infuzije jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje.

Kod ponovnog liječenja lijekom Rixathon kao monoterapijom kod pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na prethodno liječenje lijekom Rixathon u monoterapiji, preporučena doza iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine, primijenjene u obliku intravenske infuzije jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje (vidjeti dio 5.1.).

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija kod odraslih

Lijek Rixathon treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza lijeka Rixathon je 375 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se prvog dana svakog ciklusa hemioterapije nakon i.v. infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a, tokom 8 ciklusa. Bezbjednost i efikasnost rituksimaba u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u liječenju difuznog non-Hodgkinovog limfoma velikih B ćelija nijesu ustanovljene.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Rixathon. Kad se lijek Rixathon primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, moraju se primijeniti uobičajena smanjenja doze hemioterapijskih ljekova.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Preporučena doza lijeka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno neliječene i relapsirajuće/refraktorne pacijente je 375 mg/m2 tjelesne površine primijenjeno nultog dana prvog terapijskog ciklusa, nakon čega slijedi 500 mg/m2 tjelesne površine primijenjeno prvog dana svakog sljedećeg ciklusa od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba dati nakon primjene infuzije lijeka Rixathon.

Reumatoidni artritis

Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju uz svaku infuziju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenata.

Ciklus liječenja lijekom Rixathon čine dvije intravenske infuzije od 1000 mg. Preporučena doza lijeka Rixathon je 1000 mg primijenjeno intravenskom infuzijom, a potom drugih 1000 mg intravenskom infuzijom nakon dvije nedjelje.

Potrebu za daljim ciklusima liječenja potrebno je procijeniti 24 nedjelje nakon prethodnog ciklusa. Liječenje tada treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, a u protivnom ga treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16-24 nedjelje od početnog ciklusa liječenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenata uz svaku infuziju.

Indukcija remisije kod odraslih

Preporučena doza lijeka Rixathon za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA je 375 mg/m2 tjelesne površine, koja se daje u vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanja kod odraslih

Nakon primjene lijeka Rixathon za indukciju remisije, terapiju održavanja treba započeti najmanje 16 nedjelja nakon posljednje infuzije rituksimaba.

Nakon indukcije remisije primjenom drugih imunosupresiva koji se koriste u standardnom liječenju, terapiju održavanja lijekom Rixathon treba započeti tokom 4-nedjeljnog perioda nakon nastupa remisije bolesti.

Lijek Rixathon treba primijeniti u obliku dvije i.v. infuzije od 500 mg u razmaku od dvije nedjelje, nakon čega se primjenjuje doza od 500 mg i.v. infuzijom svakih 6 mjeseci. Pacijenti treba da primaju lijek Rixathon najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih znakova i simptoma bolesti). Za pacijente koji bi mogli da budu izloženi većem riziku od relapsa ljekari treba da razmotre duže trajanje terapije održavanja lijekom Rixathon (do 5 godina).

Obični pemfigus

Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju prilikom svake infuzije da dobiju karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Preporučena doza lijeka Rixathon za liječenje običnog pemfigusa iznosi 1000 mg primijenjeno intravenskom infuzijom, a potom se nakon dvije nedjelje primjenjuje druga doza od 1000 mg intravenskom infuzijom u kombinaciji sa glukokortikoidima, čija se doza postupno smanjuje.

Terapija održavanja

Za terapiju održavanja treba primijeniti dozu od 500 mg intravenskom infuzijom u 12. i 18. mjesecu, a zatim svakih 6 mjeseci ako je potrebno, na osnovu kliničke procjene.

Liječenje relapsa

U slučaju relapsa pacijenti mogu da prime i.v. dozu od 1000 mg. Zdravstveni radnik treba da razmotri i nastavak primjene ili povećanje doze glukokortikoida na osnovu kliničke procjene.

Sljedeće infuzije se smiju primijeniti najranije 16 nedjelja nakon prethodne infuzije.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Non-Hodgkinov limfom

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/BAL-om/BLL-om, lijek Rixathon treba primjenjivati u kombinaciji sa sistemskim hemioterapijskim protokolom LMB (Lymphome Malin B) (vidjeti Tabele 1 i 2). Preporučena doza lijeka Rixathon je 375 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se i.v. infuzijom. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Rixathon, osim prema površini tijela.

Bezbjednost i efikasnost primjene rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina nije utvrđena osim u indikaciji prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog DLBCL-a/BL-a/B-AL-a/BLL-a. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine.

Lijek Rixathon se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 6 mjeseci sa CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (vidjeti dio 5.1).

Tabela 1Doziranje rituksimaba za terapiju non-Hodgkinovog limfoma kod pedijatrijskih pacijenata

Ciklus	Dan terapije	Pojedinosti vezane uz primjenu
Predfaza (COP)	Rituksimab se ne primjenjuje	-
1. ciklus uvodne terapije (COPDAM1)	-2. dan	Tokom 1. ciklusa uvodne terapije prednizon se daje kao dio ciklusa hemioterapije i treba ga primijeniti prije rituksimaba.
	1.dan	Rituksimab se daje 48 sati nakon prve infuzije rituksimaba.
2. ciklus uvodne terapije (COPDAM2)	-2. dan	U 2. ciklusu uvodne terapije prednizon se ne daje u vrijeme primjene rituksimaba.
	1. dan	Rituksimab se daje 48 sati nakon treće infuzije rituksimaba.
1. ciklus konsolidacione terapije (CYM/CYVE)	1. dan	Prednizon se ne daje u vrijeme primjene rituksimaba.
2. ciklus konsolidacione terapije (CYM/CYVE)	1. dan	Prednizon se ne daje u vrijeme primjene rituksimaba.
1. ciklus terapije održavanja (M1)	Od. 25. do 28. dana	Počinje kada se broj ćelija u perifernoj krvi oporavi nakon 2. ciklusa konsolidacione terapije (CYVE), uz ABN > 1,0 x 109/l i broj trombocita > 100 x 109/l
2. ciklus terapije održavanja (M2)	28. dan 1. ciklusa terapije održavanja (M1)	-
ABN = apsolutni broj neutrofila; COP = ciklofosfamid, vinkristin, prednizon; COPDAM = ciklofosfamid, vinkristin, prednizolon, doksorubicin, metotreksat; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotreksat; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara-C), Vepesid (VP16)

Tabela 2Plan liječenja za non-Hodgkinov limfom kod pedijatrijskih pacijenata: hemioterapija koja se primjenjuje istovremeno sa rituksimabom

Plan	Stadijum bolesti	Pojedinosti vezane uz primjenu
Grupa B	Bolest stadijuma III i visok nivo LDH	Predfaza i zatim 4 ciklusa:
Grupa C	Grupa C1:	Predfaza i zatim 6 ciklusa:
	Grupa C3:
Cikluse treba primijeniti jedan za drugim čim se krvna slika oporavi, a pacijentovo stanje to dopusti, osim ciklusa terapije održavanja, koji se primjenjuju u intervalima od 28 dana
BAL = Burkitt-ova leukemija (akutna leukemija zrelih B-limfocita); CNS = centralni nervni sistem;

Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Indukcija remisije

Preporučena doza lijeka Rixathon za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine, primijenjeno intravenskom infuzijom jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rixathon kod pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od ≥ 2 do < 18 godina) ustanovljene su samo za indikacije teškog aktivnog GPA ili MPA.

Lijek Rixathon se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om zbog mogućeg nedovoljno dobrog imunog odgovora na pedijatrijske vakcine protiv čestih dječjih bolesti koje se mogu spriječiti vakcinacijom (npr. morbili, zauške, rubela i dječja paraliza) (vidjeti dio 5.1).

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze.

Način primjene

Lijek Rixathon je namijenjen za intravensku primjenu. Pripremljen rastvor lijeka Rixathon treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz posebnu infuzionu liniju. Ne smije se primijeniti brzom intravenskom injekcijom niti kao bolus.

Pacijente treba pažljivo nadgledati da bi se uočila pojava sindroma oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4.). Pacijentima koji razviju simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije treba odmah prekinuti primjenu infuzije. Pacijentima sa non-Hodgkinovim limfomom tada treba procijeniti stanje zbog mogućeg sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuća laboratorijska ispitivanja i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Infuzija se ne smije ponovo započinjati ni kod jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba donijeti poslije brižljivog razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.

Blage do umjerene reakcije na infuziju (IRR) (vidjeti dio 4.8.) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može se povećati nakon poboljšanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/h; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za 50 mg/h svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/h.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Sljedeće doze lijeka Rixathon mogu se dati početnom brzinom infuzije od 100 mg/h, a brzina se može povećavati za 100 mg/h u razmacima od 30 minuta, do najviše 400 mg/h.

Pedijatrijski pacijenti – non-Hodgkinov limfom

Prva infuzija

Preporučena početna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/sat (najviše 50 mg/sat); ako ne nastupe reakcije preosjetljivosti ili reakcije na infuziju, brzina se može povećavati za 0,5 mg/kg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Naredne infuzije

Sljedeće doze lijeka Rixathon mogu se dati početnom brzinom infuzije od 1 mg/kg/sat (najviše 50 mg/sat); brzina se može povećavati za 1 mg/kg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Odrasli bolesnici – samo ne-Hodgkinov limfom (NHL) i hronična limfocitna leukemija (KLL):

Ako pacijenti nijesu doživjeli neželjeni događaj stepena 3 ili 4 u vezi sa infuzijom tokom ciklusa 1, 90-minutna infuzija može da se primijeni u ciklusu 2 sa režimom hemoterapije koji sadrži glukokortikoid. Započnite brzinom od 20% ukupne doze date u prvih 30 minuta i preostalih 80% ukupne doze date u narednih 60 minuta. Ako se 90-minutna infuzija toleriše u ciklusu 2, ista brzina se može koristiti kada se primjenjuje ostatak režima liječenja (kroz ciklus 6 ili 8).

Pacijentima koji imaju klinički značajnu kardiovaskularnu bolest, uključujući aritmije, ili prethodne ozbiljne reakcije na infuziju na bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne treba davati bržu infuziju.

Samo reumatoidni artritis

Alternativni raspored primjene sljedećih infuzija većom brzinom

Ako pacijenti nijesu razvili ozbiljnu reakciju na infuziju tokom prve ili neke od sljedećih infuzija doze od 1000 mg lijeka Rixathon primijenjene prema standardnom rasporedu primjene, druga ili sljedeće infuzije mogu se dati većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/ml u volumenu od 250 ml). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/h tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od 600 mg/h tokom sljedećih 90 minuta. Ako pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani raspored se može primijeniti i u narednim infuzijama.

Pacijentima koji boluju od klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne smije se primijeniti brža infuzija.

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangitisom, mikroskopskog poliangitisa i običnog pemfigusa

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška nekontrolisana bolest srca (vidjeti dio 4.4. za druge kardiovaskularne bolesti).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim pemfigusom koji se liječe lijekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenata sa svakom infuzijom. Kartica sa upozorenjima sadrži važne informacije o bezbjednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Veoma rijetki slučajevi fatalne PML su prijavljeni nakon primjene rituksimaba. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML. Ukoliko se posumnja na PML, dalja primjena lijeka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Kliničar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio da li su simptomi ukazuju na neurološki poremećaj, i ukoliko je tako, da li ti simptomi možda upućuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalje pretrage, uključujući MR poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora (CSF) na DNK JC virusa i ponavljanje neuroloških procjena.

Ljekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuju na PML, koje pacijent ne mora da primijeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savjetovati da obavijeste svoje partnere ili staratelje o svom liječenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svjestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lijekom Rixathon mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabilježeni su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lijekom Rixathon može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Non-Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija

Reakcije na infuziju

Primjena rituksimaba povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku.

Teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom prijavljene su tokom postmarketinške primjene rituksimaba u formulaciji za intravensku primjenu, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Kod tih su reakcija bili karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora i karakteristike sindroma lize tumora, uz groznicu, jezu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).

Teški oblik sindroma otpuštanja citokina karakteriše teška dispneja, često praćena bronhospazmom i hipoksijom, uz groznicu, jezu, drhtavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim

karakteristikama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna isuficijencija, povišen nivo laktat dehidrogenaze (LDH), kao i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutnu respiratornu insuficijenciju mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticijuma ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskom snimku grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primjene prve infuzije. Pacijenti sa ranijom pulmonarnom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik od lošijeg ishoda pa ih treba liječiti s povećanim oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi težak oblik sindroma otpuštanja citokina mora odmah da se obustavi primjena infuzije (vidjeti dio 4.2) i treba primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. S obzirom da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može da uslijedi pogoršanje, potrebno je takve pacijente pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Dalje liječenje pacijenata nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.

Pacijente sa velikom zahvaćenošću tumorom ili velikim brojem (≥ 25 x 109/l) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, treba liječiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podjeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sljedećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita i dalje > 25 x 109 /l.

Kod 77% pacijenata liječenih rituksimabom primijećene su neželjene reakcije vezane za primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije rituksimaba i primjene antipiretika, antihistaminika i ponekad kiseonika, intravenske primjene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i po potrebi glukokortikoida. O teškim neželjenim reakcijama vidjeti u prethodnom pasusu informacije o sindromu otpuštanja citokina.

Nakon intravenske primjene proteina pacijentima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Ljekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tokom primjene rituksimaba. Klinička slika anafilakse može da izgleda slično kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (prethodno opisanoj). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti prijavljene su rjeđe od onih vezanih za otpuštanje citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvatale su infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

S obzirom da tokom primjene rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati prije davanja infuzije.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o liječenju pacijenata s brojem neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita < 75 x 109/l jer je kliničko iskustvo u liječenju takvih pacijenata ograničeno. Rituksimab je primijenjen kod 21 pacijenta sa autolognom transplantacijom kostne srži i drugim rizičnim grupama pacijenata sa pretpostavljenom smanjenom funkcijom kostne srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.

Tokom terapije rituksimabom potrebno je redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Rixathon se ne smije primijeniti pacijentima sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).

Ljekari treba da budu oprezni kada razmatraju primjenu lijeka Rixathon kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8).

Kod osoba koje su primale rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina tih osoba je bila izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsirajućom/refraktornom HLL ukazuju da liječenje rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Prije početka liječenja lijekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju da se liječe lijekom Rixathon. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba prije početka liječenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i treba da budu nadzirani i liječeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Tokom postmarketinške upotrebe rituksimaba prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL i HLL (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve nakon upotrebe rituksimaba.

Lažno negativno serološko testiranje infekcija

Zbog rizika od lažno negativnog serološkog testiranja infekcija, treba razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da pacijenti imaju simptome koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. Virus Zapadnog Nila i neuroborelioza.

Imunizacija

Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon liječenja rituksimabom nije ispitivana kod pacijenata sa NHL i HLL pa se vakcinisanje živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti liječeni rituksimabom mogu primiti nežive vakcine međutim, stope odgovora na nežive vakcine mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, odrasli pacijenti u relapsu NHL-a niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju rituksimaba su u poređenju sa zdravim neliječenim kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 76% kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U ovim slučajevima, terapiju treba trajno obustaviti.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije, vidjeti dio 5.1.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangitisom, mikroskopski polinagitis i obični pemfigus

Populacija sa reumatoidnim artritisom koja nije primala metotreksat (MTX)

Ne preporučuje se primjena rituksimaba kod pacijenata koji nijesu primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos rizika i koristi.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primjena rituksimaba praćena je reakcijama vezanim za infuziju (IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.

Tokom postmarketinškog praćenja lijeka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju lijeka sa smrtnim ishodom. U reumatoidnom artritisu najveći dio događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija bili su blagog do umjerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživjeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa liječenja. Incidencija IRR se smanjivala sa svakim sljedećim ciklusom liječenja (vidjeti dio 4.8). Zabilježene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine ili obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i po potrebi glukokortikoida. Pažljivo pratite pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcija vezanih za infuziju i intervencija koje ona zahtijeva, treba privremeno ili potpuno obustaviti primjenu lijeka Rixathon. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti uz smanjenje brzine za 50% (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se primjenjuje lijek Rixathon, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju sve ljekove za terapiju reakcija preosetljivosti za hitnu primjenu, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbjednosti primjene rituksimaba kod pacijenata sa umjerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po NYHA klasifikaciji) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata liječenih rituksimabom zabilježena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata za koje znamo da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unaprijed voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja lijeka. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih ljekova 12 časova prije davanja infuzije lijeka Rixathon.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa GPA, MPA i običnim pemfigusom podudarale su se sa reakcijama primijećenim kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom (vidjeti Reakcije povezane sa infuzijom navedene u tekstu iznad).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva rituksimaba i znanja da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije nakon terapije lijekom Rixathon (vidjeti dio 5.1). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Lijek Rixathon ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski). Ljekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o upotrebi rituksimaba kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se odrede nivoi imunoglobulina prije započinjanja terapije lijekom Rixathon.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije po davanju terapije rituksimabom treba odmah pregledati i adekvatno liječiti. Prije davanja narednog ciklusa terapije lijekom Rixathon ove pacijente treba ponovo procijeniti da se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.

Vrlo rijetki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primjene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući smrtne slučajeve nakon upotrebe rituksimaba.

Lažno negativno serološko testiranje infekcija

Hepatitis B infekcije

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali rituksimab, prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Prije početka liječenja lijekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju da se liječe lijekom Rixathon. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba prije početka liječenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i treba da budu nadzirani i liječeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Odložena neutropenija

Treba mjeriti neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka Rixathon, redovno tokom najduže 6 mjeseci nakon prestanka terapije kao i nakon pojave znakova i simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8.).

Kožne reakcije

Imunizacija

Ljekari treba da provjere status vakcinacija pacijenta a pacijenti treba, po mogućnosti da prime sve vakcine predviđene postojećim vodičima za imunizaciju prije započinjanja terapije lijekom Rixathon. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedjelje prije prve primjene lijeka Rixathon.

Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom liječenja lijekom Rixathon ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti liječeni lijekom Rixathon mogu da prime nežive vakcine. Ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA liječeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su primjenjivani 6 mjeseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je neživa vakcina neophodna tokom trajanja terapije rituksimabom, vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedjelje prije započinjanja sljedećeg terapijskog ciklusa rituksimaba.

Sveukupno iskustvo pri primjeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine u liječenju reumatoidnog artritisa pokazalo je da su udijeli pacijenata sa pozitivnim titrom antitijela protiv S. pneumoniae, influenze, zauški, rubele, varičele i toksoid tetanusa uglavnom bili slični udjelima na početku terapije.

Istovremena/sekvencijalna primjena drugih antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) u liječenju reumatoidnog artritisa

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Rixathon i drugih antireumatskih ljekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti procjeni bezbjednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i TNF-inhibitore i drugu biološku terapiju) po terapiji rituksimabom (vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromijenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno liječenih rituksimabom. Ipak pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se po terapiji rituksimabom koriste biološki ljekovi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Ipak podaci koje imamo na raspolaganju ne ukazuju na povećan rizik od pojave maligniteta tokom primjene rituksimaba u indikacijama za liječenje autoimunih bolesti, osim rizika od pojave maligniteta koji je već povezan sa autoimunom bolešću u osnovi.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 2,3 mmol (ili 52,6 mg) natrijuma po bočici od 10 ml i 11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrijuma po bočici od 50 ml, što odgovara vrijednosti od 2,6% (za bočicu od 10 ml) i 13,2% (za bočicu od 50 ml) maksimalnog dnevnog unosa za odrasle od 2 g natrijuma koji preporučuje SZO. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih ljekova sa rituksimabom su ograničeni.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primjena sa rituksimabom nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremeno davanje sa metotreksatom nije imalo dejstva na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitijela (eng. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na lijek (eng. anti-drug antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitijelima.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenata je primilo biloške DMARD nakon rituksimaba. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon terapije biološkim DMARD.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom Rixathon.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi nakon izloženosti majke rituksimabu nijesu ispitivani u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti primijećeni su i u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog toga se lijek Rixathon ne smije davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist od liječenja prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o ekskreciji rituksimaba u majčino mleko ukazuju na veoma niske koncentracije rituksimaba u mlijeku (manje od 0,4% po relativnoj dozi). Nekoliko praćenih slučajeva djece koja su dojena ukazuje na normalan rast i razvoj do 2 godine. Ali, s obzirom da su ovu podaci ograničeni, dugoročni ishod dojene djece ostaje nepoznat. Dojenje se ne preporučuje tokom terapije rituksimabom kao ni narednih 6 mjeseci nakon liječenja.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na štetne efekte rituksimaba na reproduktivne organe.

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju rituksimaba na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, iako farmakološka aktivnost i dosad prijavljena neželjena dejstva ukazuju na to da rituksimab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Iskustva sa primjenom u non-Hodgkinovom limfomu i hroničnoj limfocitnoj leukemiji kod odraslih

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkinovog limfoma i HLL-a zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti liječeni su ili rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju (IRR), koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primjeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza rituksimaba.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije bile su:

Reakcije na infuziju IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina i sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
Infekcije, vidjeti dio 4.4.
Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih samo sa rituksimabom ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 3. Učestalost je grupisana i definisana prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosljedu ozbiljnosti simptoma.

Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo tokom postmarketinškog praćenja, i za koje učestalost nije procijenjena, navedene su u dijelu “nepoznato”.

Tabela 3Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL liječenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

MedDRA klasa sistema organa	Veoma	Često	Povremeno	Rijetko	Veoma rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije	Bakterijske infekcije, virusne infekcije,	Sepsa,		Ozbiljna virusna infekcija2,Pneum	PML	Enterovirusni meningoencefalitis2,3
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Neutropenija, leukopenija,+febrilna neutropenija, +trombocitopenija	Anemija,	Poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadenopatija		Prolazno povećanje nivoa serumskog IgM-a3	Odložena neutro
Poremećaji imunog sistema	Reakcije na infuziju4, angioedem	Preosjetljiv		Anafilak	Sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina5, serumska bolest	Akutna reverzibilna trombocitopenija povezana sa infuzijom5
Poremećaji metabolizma i ishrane		Hiperglikemi
Psihijatrijski poremećaji			Depresija, nervoza
Poremećaji nervnog sistema		Parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost	Disgeuzija		Periferna neuropatija, paraliza facijalisa6	Kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula6
Poremećaji oka		Poremećaj u izlučivanju suza, konjunktivitis			Ozbiljan gubitak vida6
Poremećaji uha i labirinta		Tinitus, bol u uhu				Gubitak sluha6
Kardiološki poremećaji		+ Infarkt miokarda5 i 7, aritmija, +atrijalna fibrilacija, tahikardija, +srčani poremećaji	+Insuficijencija lijeve komore, +supraventrikularna tahikardija, +ventrikularna tahikardija, +angina, +ishemija miokarda, bradikardija	Teški srčani poreme	Srčana insuficijen
Vaskularni poremećaji		Hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija			Vaskulitis (pretežno kutani), leukocitoklastični vaskulitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		Bronho	Astma, bronhiolitis obliterans, poremećaji pluća, hipoksija	Intersticijalna bolest pluća8	Respiratorna insuficijen	Infiltracija pluća
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina	Povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, opstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija grla	Povećanje abdomena		Gastrointestinalna perforacija8
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Svrab, osip, +alopecija	Urtikarija, znojenje, noćno znojenje, +poremećaj kože			Teške bulozne kožne reakcije, Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom)8
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		Hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema					Bubrežna insuficijen
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Groznica, jeza, astenija, glavobolja	Tumorski bol, crvenilo uz osjećaj vrućine, opšta slabost, sindrom sličan prehladi,	Bol na mjestu primjene infuzije
Ispitivanja	Smanjenje nivoa IgG
Za svako stanje, navedena učestalost zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagih do teških), osim kod stanja označenih znakom „+“, kod kojih je učestalost zasnovana samo na teškim reakcijama (≥ 3 stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI -Nacionalnog instituta za rak). Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena tokom ispitivanja.

Sljedeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji rituksimabom u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabilježeni su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam i hipotenzija) javili su se u do 12% slučajeva.

Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću.

Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primjenom narednih infuzija i iznosi < 1% pacijenata pri primjeni osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata, ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata koja je primala rituksimab u randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata liječenih rituksimabom kao monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 ili 4, zabilježene su prilikom primjene rituksimaba u terapiji održavanja do dvije godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije rituksimabom. Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao dio terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella zoster virus i Herpes simplex virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija [PML]), enterovirus (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (vidjeti dio 4.4). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa liječenja. Prijavljeni su i primjeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primjeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktornom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2% pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0% na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabilježena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primjeni lijeka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primjenom rituksimaba kao monoterapije tokom 4 nedjelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3/4) neutropenija zabilježena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom primjene rituksimaba u terapiji održavanja tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1% stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku liječenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno neliječenih pacijenata sa HLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno neliječenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primjeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata liječenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima liječenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno neliječenih pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktornom HLL ustanovljeno je da je kod do 25% pacijenata liječenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109 /l između 24. do 42. dana nakon posljednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109/l koji se javljao nakon 42 dana od posljednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali prije 42 dana), nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedjelje nakon primjene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih događaja u grupi koja je bila liječena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relapsnom/refraktornom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11% pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.

U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primijećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 mjeseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimabom kao monoterapijom zabilježene su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni događaji bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primjene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i anginu pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata liječenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih rituksimabom i < 1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procjenjivale liječenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9%) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primjeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primijećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relapsnom/refraktornom HLL (4% R-FC, 4% FC).

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, neki sa fatalnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda liječenja (period uvodnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imali su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, u CHOP grupi su tri pacijenta (1.5%) imala cerebrovaskularne događaje, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja, nakon liječenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktornom HLL (3% R-FC, 3% FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i promijenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabilježene su kod pacijenata koji su dobijali rituksimab u terapiji non – Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primjenjivan sa hemioterapijom.

Nivoi IgG

U kliničkim studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lijekom rituksimab kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, srednje vrijednosti IgG-a bile su ispod donje granice normale (eng. lower limit of normal - LLN) (< 7 g/l), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, srednja vrijednost IgG-a postepeno se povećavala do preko LLN, a u grupi koja je primala rituksimab ostala je konstantantna. Udio pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u rituksimab grupi tokom dvije godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).

Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, primijećene kod pedijatrijskih pacijenata liječenih rituksimabom, od kojih su neki bili ozbiljni i zahtijevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posljedice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata – monoterapija rituksimabom

Stariji (≥ 65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lijek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (< 65 godina).

Prošireni tumori (bulky disease)

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa proširenim tumorima nego kod pacijenata koji nijesu imali proširene tumore (25,6% u odnosu na 15,4%). Incidenca neželjenih reakcija na lijek svih stepena bila je slična u ove dvije grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije svih stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata – kombinovana terapija rituksimabom

Stariji (≥ 65 godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4 bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (< 65 godina), sa prethodno neliječenom ili relaps/refraktornom HLL.

Iskustvo sa primjenom kod DLBCL-a/BL-a/BAL-a/BLL-a kod pedijatrijskih pacijenata

Sažetak bezbjednosnog profila

Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) u kombinaciji sa rituksimabom ili bez njega kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om.

Ukupno je 309 pedijatrijskih pacijenata primilo rituksimab i bilo uključeno u populaciju za analizu bezbjednosti. Pedijatrijski pacijenti randomizovani su u grupu koja je primala hemioterapiju LMB u kombinaciji sa rituksimabom ili oni uključeni u dio studije sa samo jednom grupom primali su rituksimab u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine i primili su ukupno šest i.v. infuzija rituksimaba (po dvije tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione terapije protokolom LMB).

Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om u načelu je s obzirom na vrstu, prirodu i težinu neželjenih dejstava odgovarao poznatom bezbjednosnom profilu uočenom kod odraslih pacijenata sa NHL-om i HLL-om. Dodavanje rituksimaba hemioterapiji dovelo je do povećanog rizika od nekih događaja, uključujući infekcije (uključujući sepsu), u odnosu na liječenje samo hemioterapijom.

Iskustva za reumatoidni artritis

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbjednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u donjem dijelu. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus liječenja i bili su praćeni tokom perioda od 6 mjeseci do preko 5 godina; skoro 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije, dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije. Bezbjednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primijećen i u kliničkim studijama za rituksimab (vidjeti dio 4.4.)

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dvije nedjelje; uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba primjenjivane su poslije intravenske infuzije od 100 mg metilprednizolona; pacijenti su takođe dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u Tabeli 4. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućem redosljedu ozbiljnosti simptoma.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posljedica primanja rituksimaba su bile reakcije vezane za infuziju (IRR). Ukupna incidenca javljanja IRR u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i smanjivala se sa svakom sljedećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0.5% pacijenata) i uglavnom su primijećene tokom početnog ciklusa liječenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Dostupno je ograničeno iskustvo sa primjenom većih doza intravenske formulacije rituksimaba od odobrenih u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba kod ljudi iznosi 5.000 mg (2.250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa HLL-om. Nijesu uočeni dodatni bezbjednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih nadzirati.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih reakcija. Dvije neželjene reakcije koje su prijavljene bile su simptomi slični gripu pri dozi od 1,8 g rituksimaba i respiratorna insuficijencija sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela

ATC kod: L01FA01

Mehanizam dejstva

Lijek Rixathon je biološki sličan lijek. Detaljne informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove: .

Rituksimab se veže isključivo za transmembranski antigen, CD20, neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen je izražen na > 95% svih B ćelijskih non-Hodgkinovih limfoma.

CD20 se može pronaći i na normalnim i na malignim B-ćelijama, ali ne i na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitijela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitijela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B-limfocitima, a Fc domen može da pokrene funkcije imunog efektora na posredovanje lize B-ćelija. Mogući mehanizmi efektorski posredovane ćelijske lize uključuju citotoksičnost zavisnu od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela (ADCC), posredovanu jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Takođe se pokazalo da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B-limfocitima može indukovati ćelijsku smrt apoptozom.

Broj perifernih B-ćelija nakon primjene prve doze rituksimaba smanjio se ispod granice normale. Kod pacijenata koji su liječeni od hematoloških maligniteta, oporavak B-ćelija započinje unutar 6 mjeseci od liječenja i uglavnom su se vratile na normalne nivoe unutar 12 mjeseci nakon završetka terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do medijane vremena obnove od 23 mjeseca nakon indukcione terapije). Kod oboljelih od reumatoidnog artritisa uočena je trenutna deplecija B-ćelija u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1.000 mg rituksimaba koje se daju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedjelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedjelje, bilo da se rituksimab daje kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom. Mali broj pacijenata je imao prolongiranu depleciju perifernih B-ćelija tokom 2 godine ili više nakon posljednje doze rituksimaba. Kod pacijenata sa GPA i MPA, broj B ćelija u perifernoj krvi smanjen je na < 10 ćelija/μl nakon dvonedjeljne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 i održao na tom nivou kod većine pacijenata do trenutka parametra praćenja nakon 6 mjeseci. Većina pacijenata (81%) je pokazala znake povratka B-ćelija, uz vrijednosti od > 10 ćelija/µl do 12. mjeseca, što se povećalo na 87% pacijenata do 18. mjeseca.

Kliničko iskustvo sa non-Hodgkinovim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom

Folikularni limfom

Monoterapija

Inicijalna terapija, jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje

U pivotalnoj studiji, 166 pacijenata sa recidivirajućim ili hemorezistentnim nisko malignim ili folikularnim B-ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 rituksimaba u obliku intravenske infuzije jednom nedjeljno, tokom četiri nedjelje. Stopa ukupnog odgovora na liječenje (engl. overall response rate - ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata (engl. intent-to-treat - ITT) iznosila je 48% (CI95% 41% - 56%), od čega 6% otpada na potpun odgovor (engl. complete response - CR) i 42% na djelimičan odgovor (engl. partial response - PR). Procijenjena medijana vremena do progresije bolesti (engl. time to progression - TTP) za pacijente koji su odgovorili na liječenje iznosila je 13,0 mjeseci. Analizom podgrupa pokazalo se da je ORR bio veći kod pacijenata sa histološkim podtipovima IWF B, C i D u odnosu na podtip IWF A (58% u odnosu na 12%), veći kod pacijenata kod kojih je najduži promjer najvećih lezija bio < 5 cm u odnosu na > 7 cm (53% u odnosu na 38%) i veći kod pacijenata u relapsu koji su odgovorili na hemoterapiju u odnosu na hemorezistentne pacijente (definisane trajanjem odgovora < 3 mjeseca) u relapsu (50% u odnosu na 22%). ORR kod pacijenata prethodno liječenih autolognom transplantacijom kostne srži (eng. autologous bone marrow transplant - ABMT) iznosio je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata koji nijesu bili podvrgnuti tom postupku. Uzrast, pol, stepen zloćudnosti limfoma, početna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo proširenosti tumora, normalan ili povišen LDH i ekstranodalna bolest nijesu (prema Fisherovom testu tačne vjerovatnoće) statistički značajno uticali na odgovor na liječenje rituksimabom. Statistički značajna korelacija primijećena je između stopa odgovora i zahvaćenosti kostne srži. Odgovor je bio prisutan kod 40% pacijenata sa zahvaćenošću kostne srži, u odnosu na 59% pacijenata kod kojih nije bila zahvaćena kostna srž (p = 0,0186). Ovaj nalaz nije potvrđen postepenom logističkom regresionom analizom u kojoj su sljedeći faktori identifikovani kao prognostički: histološki tip, pozitivnost na bcl-2 na početku liječenja, rezistencija na posljednju hemoterapiju i proširenost tumora.

Inicijalna terapija, jednom nedjeljno, tokom 8 nedjelja, ukupno osam doza

U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji 37 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B-ćelijskim NHL primalo je po 375 mg/m2 rituksimaba putem intravenske infuzije jednom nedjeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosio 57% (95% interval pouzdanosti (CI); 41% - 73%; CR 14%, PR 43%), a procijenjena medijana TTP –a kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje bila je 19,4 mjeseci (raspon od 5,3 do 38,9 mjeseci).

Inicijalna terapija, prošireni tumor, jednom nedjeljno, tokom 4 nedjelje, ukupno četiri doze

U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja 39 pacijenata sa recidivirajućim ili hemorezistentnim tumorom (promjer jedne lezije ≥ 10 cm), niskog stepena malignosti ili folikularnim B-ćelijskim NHL primilo je 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno u 4 doze. ORR je iznosio 36% (CI95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%), a medijana TTP kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje 9,6 mjeseci (raspon 4,5 do 26,8 mjeseci).

Ponovna terapija, jednom nedjeljno, ukupno četiri doze

U multicentričnoj nekomparativnoj studiji je 58 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, B-ćelijskim ne-Hodgkinovim limfomom ili limfomom niskog stepena malignosti kod kojih je postignut objektivni klinički odgovor na prethodno liječenje rituksimabom, ponovo liječeno rituksimabom u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jednom nedjeljno, tokom 4 nedjelje, ukupno četiri doze. Tri pacijenata su već primila dva ciklusa liječenja rituksimabom prije uključivanja u studiju, pa su tokom studije bili podvrgnuti trećem ciklusu liječenja. Dva pacijenta su u ispitivanju dva puta primila ponovljeno liječenje. U 60 ponovljenih liječenja u ispitivanju ORR je iznosio 38% (CI95% 26% - 51%; CR 10%, PR 28%), a procijenjena medijana TTP-a za pacijente koji su odgovorili na liječenje 17,8 mjeseci (raspon od 5,4 do 26,6 mjeseci). Ovo je povoljnije u odnosu na TTP postignut nakon prethodnog ciklusa liječenja rituksimabom (12,4 mjeseci).

Inicijalno liječenje u kombinaciji sa hemioterapijom

U otvorenom randomizovanom ispitivanju ukupno 322 prethodno neliječenih pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma bilo je randomizovano za primanje CVP hemioterapije (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2/dan od prvog do petog dana) svake tri nedjelje u 8 ciklusa liječenja, ili rituksimab u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP hemioterapijom (R-CVP). Rituksimab je primjenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP) je primao terapiju i analizirana je efikasnost. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 53 mjeseca. R-CVP se u odnosu na CVP pokazao značajno boljim u postizanju primarnog parametra praćenja studije, vremena do prestanka efekta liječenja (27 mjeseci u poređenju sa 6,6 mjeseci, p < 0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (CR, Cru (nepotvrđen potpuni odgovor, engl. complete response/unconfirmed) ili PR) bio je značajno veći (p < 0.0001, hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Liječenje R-CVP-om značajno je produžilo vrijeme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP-om, 33,6 mjeseci u poređenju sa 14,7 mjeseci (p < 0,0001, log-rank test). Medijana trajanja odgovora bila je 37,7 mjeseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 mjeseci u CVP grupi (p < 0,0001, log-rank test).

Razlika među liječenim grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p = 0,029, log-rank test stratifikovan po centrima): stope preživljavanja nakon 53 mjeseca bile su 80,9% u R-CVP grupi u poređenju sa 71,1% za pacijenate u CVP grupi.

Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je rituksimab primjenjivan u kombinaciji sa hemioterapijskim režimom koji nije bio CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u tabeli 8.

Tabela 8.Sažetak ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze III koje su procjenjivale korist primjene rituksimaba u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

Studija	Terapija	Medijana praćenja, mjeseci	ORR,	CR,	Medijana TTF/PFS/EFS, mjeseci	Stope
M39021	CVP: 159	53	57	10	Medijana TTP: 14,7	53 mjeseca 71,1
GLSG’00	CHOP: 205	18	90	17	Medijana TTF: 2,6 godina	18 mjeseci
OSHO-39	MCP: 96	47	75	25	Medijana PFS: 28,8	48 mjeseci
FL2000	CHVP-IFN: 183	42	85	49	Medijana EFS: 36	42 mjeseca

EFS – Preživljavanje bez događaja (engl. Event Free Survival)

TTP– Vrijeme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to progression or death)

PFS– Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival)

TTF– Vrijeme do prestanka efekta terapije (engl. Time to Treatment Failure)

stope OS – Stope preživljavanja u vrijeme analize rezultata (engl. Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno neliječeni folikularni limfom

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III 1193 pacijenata sa prethodno neliječenim, uznapredovalim folikularnim limfomom primalo je indukcionu terapiju R-CHOP-om (n=881), R-CVP-om (n=268) ili R-FCM-om (n=44), prema izboru ispitivača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podijeljeno u dvije grupe: grupa koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n=505) ili grupa na opservaciji (n=513). Dvije terapijske grupe su bile usklađene u pogledu osnovnih karakteristika i stanja bolesti. Terapija održavanja rituksimabom se sastojala od jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine svaka dva mjeseca do progresije bolesti ili najviše dvije godine.

Unaprijed utvrđena primarna analiza sprovedena je nakon medijane opservacije od 25 mjeseci od randomizacije terapija održavanja rituksimabom u pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom dovela je do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog parametra praćenja studije, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procijenjeno od strane istraživača u poređenju sa grupom na opservaciji (Tabela 9).

U primarnoj analizi uočena je značajna korist od terapije održavanja rituksimabom u postizanju sekundarnih parametara praćenja studije: preživljavanje bez pojave događaja (EFS), vremena do sljedećeg liječenja limfoma (eng. time to next anti-lymphoma treatment - TNLT), vremena do sljedeće hemioterapije (eng. time to next chemotherapy - TNCT) i stopa ukupnog odgovora (ORR) (Tabela 9).

Podaci prikupljeni tokom produženog praćenja pacijenata u ispitivanju (medijana praćenja 9 godina) potvrdili su dugoročnu korist terapije održavanja rituksimabom s obzirom na PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tabela 9).

Tabela 9. Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja rituksimabom u poređenju sa opservacionim pristupom u primarnoj analizi prema planu ispitivanja i nakon medijana od 9 godina praćenja (završna analiza)

		Završna analiza (medijana praćenja: 9,0 godina)

	ND ND	4,06 godina 10,49 godina
	ND ND	ND ND
Preživljavanje bez pojave događaja (medijana)	38 mjeseci ND	4,04 godine 9,25 godina
TNLT (medijana)	ND ND	6,11 godina ND
TNCT (medijana)	ND ND	9,32 godine ND
Stopa ukupnog odgovora*	55% 74%	61% 79%
Stopa potpunog odgovora (CR/CRu)*	48% 67%	53% 67%

*Na kraju održavanja/opservacije; rezultati završne analize zasnovani su na medijani praćenja od 73 mjeseca.

ND: nije postignuto u trenutku prekida kliničkog posmatranja; TNCT: vrijeme do sljedeće hemoterapije; TNLT: vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma.

Terapija održavanja rituksimabom donijela je jednaku korist svim prethodno definisanim podgrupama koje su testirane: obzirom na pol (muški, ženski), godine (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI indeks (≤1,2 ili ≥3), indukcionu terapiju (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR, Cru ili PR). Eksploratorne analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti), ipak, veličine uzoraka su bile male.

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

U prospektivnoj otvorenoj, međunarodnoj multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktortnim folikularnim limfomom randomizovano je u prvom koraku u grupu koja je primala indukcionu terapiju bilo CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili rituksimab u kombinaciji sa CHOP- om (R-CHOP, n=234). Ove dvije terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika prije uvođenja terapije. Ukupno je 334 pacijenata kod kojih je došlo do kompletne ili djelimične remisije po indukcionoj terapiji u drugom koraku randomizovano u grupu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n=167) ili u opservacionu grupu (n=167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od pojedinačne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 površine tijela svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili najduže dvije godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su randomizovani u oba dijela ove studije. Nakon medijane vremena opservacije od 31 mjeseca za pacijente koji su randomizovani u fazi indukcije, terapija R-CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa relapsnim/refraktornim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (vidjeti Tabelu 10):

Tabela 10Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u poređenju sa R-CHOP (medijana vremena opservacije je 31 mjesec)

	CHOP	R-CHOP	p-vrijednost	Smanjenje rizika1)
Primarna efikasnost	74%	87%	0,0003	NP

1) Procjene su izračunavane na osnovu indeksa rizika

2) Posljednji odgovor na tumor koji je procjenjivao ispitivač. „Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je test trenda za CR u poređenju sa PR prema odsustvu odgovora (p < 0,0001).

Skraćenice: NP: nema podataka, ORR: stopa ukupnog odgovora na liječenje, CR: potpun odgovor, PR: djelimičan odgovor

Za pacijente randomizovane u fazu održavanja u ovoj studiji, medijana vremena opservacije iznosila je 28 mjeseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog parametra praćenja studije, PFS (vrijeme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa opservacionom grupom (p < 0,001, log-rank test). Medijana PFS-a iznosila je 42,2 mjeseca u grupi koja je primala terapiju održavanja sa lijekom rituksimab, u poređenju sa 14,3 mjeseci u opservacionoj grupi. Coxova regresione analize pokazala je da je rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za 61% terapijom održavanja rituksimabom u poređenju sa opservacionim pristupom (95%; CI 45%-72%). Stope preživljavanja bez progresije bolesti, procijenjene po Kaplan-Majeru nakon 12 mjeseci, iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja rituksimabom, u poređenju sa 57% u opservacionoj grupi. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja rituksimabom u poređenju sa opservacionim pristupom (p = 0,0039, log-rank test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI 22% - 75%).

Tabela 11:Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti rituksimaba u odnosu na opservacionu grupu (medijana vremena posmatranja je 28 mjeseci)

Parametar efikasnosti	Procjena medijane vremena do pojave događaja po	Smanjenje
	Opservaciona grupa	Rituksimab	Log-rank
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)	14,3	42,2	<0,0001	61%
Ukupno preživljavanje	ND	ND	0,0039	56%
Vrijeme do nove terapije limfoma	20,1	38,8	<0,0001	50%
Analiza podgrupa PFS	11,6	37,5	< 0,0001	71%

ND – nije dostignuto; a: primjenjuje se samo na pacijente koji dostignu CR

Korist od terapije održavanja rituksimabom potvrđena je u svim analiziranim podgrupama, nezavisno od režima indukcije (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 11). Terapija održavanja rituksimabom značajno produžava medijanu PFS-a kod pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (medijana PFS-a 37,5 mjeseci u odnosu na 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i kod onih koji reaguju na indukciju R-CHOP-om (medijana PFS-a 51,9 mjeseci u odnosu na 22,1 mjeseci, p = 0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja rituksimabom je donosila značajnu korist u smislu ukupnog preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji reaguju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog zapažanja potrebno duže vrijeme praćenja.

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija kod odraslih

U otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno neliječenih starijih pacijenata (starosti 60 do 80 godina) oboljelih od difuznog limfoma krupnih B-ćelija primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedjelje tokom trajanja

8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m2 u kombinaciji sa CHOP (R-CHOP)hemioterapijom. Rituksimab je primjenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Završna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali medijanu praćenja od približno 31 mjesec. Dvije terapijske grupe bile su dobro uravnotežene u pogledu početnih karakteristika i stanju bolesti. Završna analiza je potvrdila da je terapija R-CHOP-om povezana sa klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez pojave događaja (primarni parametar efikasnosti; ovdje se pod događajima podrazumijevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma) (p = 0,0001). Prema Kaplan-Majerovoj analizi medijana preživljavanja bez događaja iznosila je 35 mjeseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 mjeseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Nakon 24 mjeseca, procjena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja sprovedena nakon medijane praćenja od 60 mjeseci, potvrdila je korist od liječenja RCHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om (p = 0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je pozitivan efekat liječenja R-CHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om. Stopa ukupnog odgovora nakon 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p = 0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%. U svim podgrupama pacijenata (s obzirom na pol, godine starosti, međunarodni prognostički indeks podešen za godine starosti (engl. International Prognostic Index - IPI), stadijum An Arbor, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), koncentraciju β2 -mikroglobulina, koncentraciju LDH, koncentraciju albumina, B simptome, proširenost tumora, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost kostne srži) koeficijenti rizika za preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. Liječenje R-CHOP-om dovelo je do poboljšanja ishoda i za pacijente visokog i niskog rizika prema dobro prilagođenom međunarodnom prognostičkom indeksu (The International Prognostic Index – IPI).

Klinički laboratorijski nalazi

Kod 67 pacijenata ispitivanih na prisustvo humanog antimišjeg antitijela (HAMA) nije prijavljena ni jedna reakcija. Od 356 pacijenata ispitanih na antitijela na lijek, pozitivno je bilo njih 1,1% (4 pacijenta).

Hronična limfocitna leukemija

U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih pacijenata i 552 pacijenta sa relapsirajućim/refraktarnom HLL randomizovani su tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, prva tri dana) svake 4 nedjelje tokom 6 ciklusa, ili rituksimab u kombinaciji sa FC hemioterapijom (R-FC). Rituksimab je primjenjivan u dozi od 375 mg/m2 u prvom ciklusu jedan dan prije hemioterapije i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sljedećeg ciklusa. Pacijenti su isključeni iz studije relapsirajućeg/refraktarnoj HLL ako su ranije liječeni monoklonskim antitijelima, ili ako nijesu odgovorili (definisano kao nemogućnost postizanja parcijalne remisije tokom najmanje 6 mjeseci) na fludarabin ili bilo koji analog nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) u ispitivanju prve linije liječenja (Tabela 12a i Tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) u ispitivanju relapsirajuće/refraktarne HLL (Tabela 13) analizirano je pri procjeni efikasnosti terapije.

U studiji prve linije terapije, nakon medijane posmatranja od 48,1 mjeseci, medijana preživljanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 55 mjeseci u R-FC grupi i 33 mjeseca u FC grupi (p < 0.0001, log rank test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist R-FC terapije u odnosu na primjenu samo FC hemoterapije (p = 0,0319, log rank test) (Tabela 12a). Korist u smislu PFS konzistentno je primijećena u većini subpopulacija pacijenata koje su analizirane na osnovu početnog rizika bolesti (tj. Binet stadijumi A-C) (Tabela 12b).

Tabela 12a.Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije

Pregled rezultata efikasnosti primjene rituksimaba u kombinaciji sa FC u odnosu na samo FC (medijana vremena praćenja 48,1 mjeseci)

Parametar efikasnosti	Procjena medijane	Smanjenje
	FC	R-FC	Log-Rank
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)	32,8	55,3	< 0,0001	45%
Ukupno preživljavanje	ND	ND	0,0319	27%
Preživljavanje bez događaja	31,3	51,8	< 0,0001	44%
Stopa odgovora na terapiju (CR, nPR, ili PR)	72,6%	85,8%	< 0,0001	n.p.
Trajanje odgovora*	36,2	57,3	< 0,0001	44%
Preživljavanje bez bolesti (PFS)**	48,9	60,3	0,0520	31%
Vrijeme do nove terapije	47,2	69,7	< 0,0001	42%

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primjenom Hi -kvadrat testa. ND: nije dostignuto n.p. nije primjenljivo

*: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR

**: primjenljivo samo na pacijente koji su postigli CR

Tabela 12bPrva linija liječenja hronične limfocitne leukemije

Indeksi rizika za preživljavanje bez progresije bolesti prema Binetovim stadijumima (ITT populacija) – medijana vremena praćenja je 48,1 mjesec

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)	Broj pacijenata	Indeks rizika (95% CI)	p-vrijednost
	FC	R-FC
Binet stadijum A	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binet stadijum B	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	< 0,0001
Binet stadijum C	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

CI: Interval pouzdanosti

U studiji sa relapsirajućom/refraktarnom HLL medijana preživljavanja bez progresije bolesti (primarni parametar praćenja) bila je 30,6 mjeseci u R-FC grupi i 20,6 mjeseci u FC grupi (p = 0,0002, log-rank test). Korist u smislu PFS-a zabilježena je kod skoro svih podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti. Prijavljeno je blago, ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u grupi R-FC u poređenju sa FC grupom.

Tabela 13Liječenje relapsirajuće/refraktorne hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti rituksimaba + FC u poređenju sa samo FC (medijana vremena praćenja 25,3 mjeseca)

Parametar efikasnosti	Procjena medijane	Smanjenje
	FC	R-FC	log-rank
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35%
Ukupno preživljavanje	51,9	ND	0,2874	17%
Preživljavanje bez događaja	19,3	28,7	0,0002	36%
Stopa odgovora (CR, nPR, ili PR)	58,0%	69,9%	0,0034	n.p.

Stopa odgovora i stopa CR analizirane korišćenjem Chi-kvadrat testa.

*: jedino primjenjivo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR; ND: nije dostignuto; n.p. nije primjenjivo

**: jedino primjenjivo na pacijente koji postižu CR;

Rezultati iz drugih studija primjene rituksimaba u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) u liječenju prethodno neliječenih pacijenata i/ili pacijenata sa relapsirajućim/refraktornom HLL-om takođe su pokazali visoke stope ukupnog odgovora i korist liječenja u smislu PFS stopa, mada sa nešto višom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ove studije idu u prilog primjeni rituksimaba u kombinaciji sa bilo kojom hemioterapijom.

Podaci o približno 180 pacijenata prethodno liječenih rituksimabom pokazali su kliničku korist liječenja (uključujući CR) i idu u prilog ponovnom liječenju rituksimabom.

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, visokodozni metotreksat, citarabin, doksorubicin, etopozid i trojna intratekalna terapija [metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) primijenjene samostalno ili u kombinaciji sa rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om. Uznapredovala bolest definiše se kao bolest stadijuma III praćena povećanim vrijednostima LDH (LDH > 2 puta iznad gornje granice normale za odrasle osobe prema kriterijumima ustanove), bilo koja bolest stadijuma IV ili B-AL. Pacijenti su bili randomizovani za primanje hemioterapije LMB ili šest i.v. infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine u kombinaciji sa hemioterapijom LMB (po dvije tokom svakoga od dva ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione terapije protokolom LMB). Ukupno je u analize efikasnosti bilo uključeno 328 randomizovanih pacijenata, među kojima je jedan pacijent mlađi od 3 godine primao rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom LMB.

Obje liječene grupe – LMB (hemioterapija LMB) i R-LMB (hemioterapija LMB u kombinaciji sa rituksimabom) – bile su dobro ujednačene s obzirom na početne karakteristike. Medijana uzrasta pacijenata iznosila je 7 godina u grupi koja je primala LMB i 8 godina u onoj koja je primala R-LMB. Približno polovina pacijenata pripadala je grupi B (50,6% onih iz grupe koja je primala LMB i 49,4% pacijenata iz grupe koja je primala R-LMB), 39,6% pacijenata iz obje grupe pripadalo je grupi C1, a 9,8% onih koji su primali LMB i 11,0% onih koji su primali R-LMB pripadalo je grupi C3. Prema Marfijevoj klasifikaciji za određivanje stadijuma bolesti, većina pacijenata imala je ili BL stadijuma III (45,7% u grupi koja je primala LMB i 43,4% onih u grupi koja je primala R-LMB) ili B-AL koji nije zahvatao CNS (21,3% u grupi koja je primala LMB i 24,4% onih u grupi koja je primala R-LMB). Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obje grupe) bolest je zahvatala kostnu srž, a kod većine pacijenata (72,6% u grupi koja je primala LMB i 73,2% onih u grupi koja je primala R-LMB) nije zahvatala CNS. Primarni parametar praćenja za efikasnost bio je EFS, pri čemu se događaj definisao kao progresija bolesti, relaps, druga maligna bolest, smrt zbog bilo kojeg uzroka ili izostanak odgovora utvrđen pronalaženjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog ciklusa protokola CYVE, u zavisnosti od toga šta je prvo nastupilo. Sekundarni parametru praćenja za efikasnost bili su OS i potpuna remisija.

U trenutku sprovođenja unaprijed određene interim analize nakon medijane praćenja od približno godinu dana zapaženo je klinički značajno poboljšanje EFS-a kao primarnog parametra praćenja, čija je procijenjena 1-godišnja stopa iznosila 94,2% (95% CI: 88,5% - 97,2%) u grupi koja je primala R-LMB naspram 81,5% (95% CI: 73,0% - 87,8%) u onoj koja je primala LMB, uz prilagođeni Coxov odnos rizika od 0,33 (95% CI: 0,14 - 0,79). Nakon preporuke nezavisnog komiteta za monitoring podataka (Independent Data-Monitoring Committee, IDMC) zasnovane na tom rezultatu, randomizacija je obustavljena i pacijentima koji su primali LMB dopušteno je da pređu u drugu grupu kako bi primali rituksimab.

Primarne analize podataka o efikasnosti sprovedene su kod 328 randomizovanih pacijenata nakon medijane praćenja od 3,1 godine. Rezultati su opisani u Tabeli 14.

Tabela 14Pregled rezultata primarne efikasnosti (populacija sa namjerom liječenja, [eng. Intent to treat, ITT])

Analizirani	LMB (N = 164)	R-LMB (N=164)
EFS	28 događaja	10 događaja
	Jednostrana p-vrijednost prema log-rang testu: 0,0006
	Prilagođeni Coxov odnos rizika (HR): 0,32 (90% CI: 0,17; 0,58)
3-godišnje stope	82,3%	93,9%
OS	20 smrtnih slučajeva	8 smrtnih slučajeva
	Jednostrana p-vrijednost prema log-rang testu: 0.0061
	Prilagođeni Coxov odnos rizika (HR): 0,36 (95% CI: 0,16; 0,81)
3-godišnje stope	87,3%	95,1%
Stopa potpune	93,6% (95% CI: 88,2%; 97,0%)	94,0% (95% CI: 88,8%; 97,2%)

Primarna analiza podataka o efikasnosti pokazala je korisno dejstvo na EFS kod dodavanja rituksimaba hemioterapijskom protokolu LMB u odnosu na primjenu samo hemioterapije LMB, uz odnos rizika (HR) za EFS od 0,32 (90% CI: 0,17 - 0,58), utvrđen Coxovom regresionom analizom prilagođenom za nacionalnu pripadnost, histološke karakteristike i liječenu grupu. Iako između dvije liječene grupe nijesu zapažene velike razlike u broju pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, korisno dejstvo dodavanja rituksimaba hemioterapiji LMB primijećen je i za sekundarni parametar praaćenja – OS, uz HR za OS od 0,36 (95% CI: 0,16 - 0,81)

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa folikularnim limfomom i HLL-om i u pedijatrijskoj populaciji djece mlađe od 6 mjeseci sa CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom. Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Kliničko iskustvo kod reumatoidnog artritisa

Efikasnost i bezbjednost rituksimaba za ublažavanje simptoma i znakova reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na liječenje TNF-inhibitorima dokazani su u pivotalnoj, randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj kliničkoj studiji (Studija 1).

Studija 1 je procjenjivala 517 pacijenata koji su imali ili neadekvatni odgovor ili nijesu podnosili jednu ili više terapija inhibitorima TNF. Uslove za uključivanje u studiju su ispunjavali pacijenti koji su imali aktivan reumatoidni artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology -ACR). Rituksimab je primjenjivan u obliku dvije zasebne i.v. infuzije u razmaku od 15 dana. Pacijenti su i.v infuzijom primili 2 x 1000 mg rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa metotreksatom (MTX). Svi pacijenti su istovremeno peroralno primali prednizon u dozi od 60 mg od 2. do 7. dana i u dozi od 30 mg od 8. do 14. dana nakon prve infuzije. Primarni parametar praćenja studije bio je utvrđivanje udijela pacijenata kod kojih je postignut ACR20 odgovor do 24. nedjelje. Pacijenti su praćeni duže od 24 nedjelje zbog utvrđivanja dugoročnih parametara praćenja studije, uključujući i radiološku procjenu u 56. i 104. nedjelji. Tokom ovog perioda 81% pacijenata koji su u početku bili u grupi koja je primala placebo, dobili su rituksimab između 24. i 56. nedjelje, prema protokolu za otvoreno produženje studije.

Studije sa rituksimabom kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenti koji nijesu liječeni metotreksatom i pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat, koji još nijesu primili TNF-alfa inhibitore) su dostigle svoje primarne parametre praćenja. Rituksimab nije indikovan za liječenje ovih pacijenata jer nema dovoljno podataka o bezbjednosti dugotrajnog liječenja rituksimabom, posebno u pogledu rizika od razvoja maligniteta i PML-a.

Ishodi u pogledu aktivnosti bolesti

Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao procenat pacijenata koji su postigli najmanje 20%-no poboljšanje ACR rezultata u poređenju sa onima koji su primali samo metotreksat (Tabela 15). U svim razvojnim studijama korist od liječenja za pacijente bila je slična, nezavisno od godina starosti, pola, površine tijela, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti.

Klinički i statistički značajno poboljšanje zabilježeno je i po svim pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolno osjetljivih i otečenih zglobova, opšta procjena stanja od strane ljekara i samog pacijenta, rezultati indeksa nesposobnosti (Upitnik za procjenu zdravlja, engl. Health Assessment Questionnaire – HAQ), procjena bola i vrijednosti C-reaktivnog proteina (mg/dl).

Tabela 15Ishodi kliničkih odgovora za primarni parametar praćenja Studije 1 (ITT populacija)

	Ishod†	Placebo + MTX	Rituksimab + MTX
Studija 1		N = 201	N = 298
	ACR20	36 (18%)	153 (51%)***
	EULAR odgovor (dobar/umjeren)	44 (22%)	193 (65%)***
	Srednja vrijednost promjene rezultata aktivnosti bolesti (DAS)	-0,34	-1,83***

† Ishod nakon 24 nedjelje

Značajna razlika u odnosu na placebo+ MTX : *** p ≤ 0,0001

Pacijenti koji su liječeni rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom imali su značajno veće smanjenje aktivnosti bolesti (DAS28, od engl. Disease Activity Score) od pacijenata koji su liječeni samo metotreksatom (Tabela 15). Slično, dobar do umjeren odgovor EULAR (engl. European League Against Rheumatism) postiglo je značajno više bolesnika liječenih rituksimabom nego onih koji su dobijali samo metotreksat (Tabela 15).

Radiološki odgovor

Strukturno oštećenje zglobova je procjenjivano radiološki i izražavano kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp-ovom skoru (engl. Modified Total Sharp Score - mTSS) i njegovim komponentama, stepenu erozije i stepenu suženja zglobnog prostora.

U Studiji 1, u koju su bili uključeni pacijenti sa neadekvatnim odgovorom ili netolerancijom na terapiju sa jednim ili više inhibitora TNF, pacijenti koji su primali lijek rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom imali su značajno manju radiološku progresiju bolesti u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat nakon 56 nedjelja. Od pacijenata koji su prvo dobijali samo metotreksat, njih 81% je dobilo rituksimab ili kao „spasonosnu“ terapiju u periodu od 16. do 24. nedjelje, ili u produžetku studije, prije 56. nedjelje. Takođe, tokom tih 56 nedjelja erozija nije napredovala kod većine pacijenata koji su od početka dobijali kombinovanu terapiju rituksimab/metotreksat (Tabela 16).

Tabela 16Radiološki ishodi nakon 1 godine (prilagođena ITT populacija)

	Placebo + metotreksat	Rituksimab + metotreksat
Studija 1	(n = 184)	(n = 273)
Srednja vrijednost promjene od početnih vrijednosti:
Modifikovan ukupan rezultata na Sharp –ovoj ljestvici	2,30	1,01*
Stepen erozije	1,32	0,60*
Stepen suženja prostora zgloba	0,98	0,41**
Udio pacijenata bez radiografskih promjena	46%	53%, NZ
Udio pacijenata bez erozivnih promjena	52%	60%, NZ

150 pacijenata koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala placebo + metotreksat u Studiji 1, primilo je bar jedan ciklus rituksimab + metotreksat tokom jedne godine. * p < 0,05, **p < 0,001. Skraćenice: NZ, nije značajno

Posmatralo se i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova. Radiološka analiza nakon 2 godine u Studiji 1 pokazala je značajno smanjenje progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i značajno veći udio pacijenata bez progresije oštećenja zglobova tokom perioda od dvije godine.

Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života

Značajno smanjenje indeksa nesposobnosti (eng. Health Assessment Questionnaire – Disability Index -HAQ-DI) i umora (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue - FACIT-Fatigue) zabilježeni su kod pacijenata koji su liječeni rituksimabom u poređenju sa onima koji su dobijali samo metotreksat. Udio pacijenata liječenih rituksimabom koji su pokazali minimalnu klinički značajnu razliku (engl. Minimal Clinically Important Difference - MCID) kod HAQ-DI skora (koja je definisana kao individualno smanjanje ukupnog skora za > 0,22) je takođe bio značajno viši nego kod pacijenata koji su primali samo metotreksat (Tabela 17).

Takođe je pokazano značajno poboljšanje kvaliteta života vezanog za zdravlje, sa značajnim poboljšanjem rezultata fizičkog (engl. Physical Health Score - PHS) i mentalnog zdravlja (engl. Mental Health Score - MHS) u SF-36. Dalje, značajno je veći udio pacijenata postigao MCID za ove rezultate (Tabela 17).

Tabela 17Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života u 24. nedjelji u Studiji 1

Ishod†	Placebo + metotreksat	Rituksimab + metotreksat
Srednja vrijednost promjene HAQ-DI	n = 201	n = 298
% pacijenata sa HAQ-DI MCID	20%	51%
Srednja vrijednost promjene FACIT-T	-0,5%	-9,1***
Srednja vrijednost promene SF-36 PHS	n = 197	n = 294
% pacijenata sa SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Srednja vrijednost promjene SF-36 MHS	1,3	4,7**
% pacijenata sa SF-36 MHS MCID	20%	38%*

†Ishod u 24. nedjelji

Značajna razlika u odnosu na placebo u vrijeme primarnog presjeka: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Efikasnost kod pacijenata seropozitivnih na antitijela (RF i/ili anti-CCP)

Pacijenti seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitijela na ciklične citrulisane peptide (anti-CCP) koji su liječeni kombinacijom rituksimaba i metotreksata su pokazali bolji odgovor u poređenju sa pacijentima koji su bili negativni na oba antitijela.

Efikasnost liječenja rituksimabom je bila analizirana u odnosu na status autoantitijela prije započinjanja liječenja. U 24. nedjelji, pacijenti koji su prije započinjanja terapije bili seropozitivni na RF i/ili anti-CCP imali su značajno veću vjerovatnoću postizanja ACR20 i ACR50 odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (p = 0,0312 i p = 0,0096) (Tabela 18). Ovi nalazi su ponovljeni u 48. nedjelji, gdje je seropozitivnost na autoantitijela takođe značajno povećavala šansu za postizanje ACR70 odgovora. U 48. nedjelji seropozitivni pacijenti su imali 2-3 puta veću šansu za postizanje ACR odgovora u odnosu na seronegativne pacijente. Seropozitivni pacijenti su imali i značajno veće smanjenje indeksa DAS28-ESR u poređenju sa seronegativnim pacijentima (Slika 1).

Tabela 18Pregled efikasnosti u odnosu na status autoantitijela prije započinjanja terapije

	24. nedjelja	48. nedjelja
	Seropozitivni (n=514)	Seronegativni (n=106)	Seropozitivni (n=506)	Seronegativni (n=101)
ACR20 (%)	62,3*	50,0	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
EULAR odgovor (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
Srednja vrijednost promjene DAS28-ESR indeksa	-1,97**	-1,50	-2,48***	-1,72

Stepeni značajnosti su definisani kao: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Slika 1:Promjena DAS28-ESR skora u odnosu na početne vrijednosti i u odnosu na početni status autoantitijela

Dugoročna efikasnost primjenom ponovljenih ciklusa liječenja

Liječenje rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom u više ciklusa imalo je za rezultat održivo poboljšanje u kliničkim znacima i simptomima reumatoidnog artritisa, prikazano ACR, DAS28-ESR i EULAR odgovorima koje je bilo evidentno u svim proučavanim populacijama pacijenata (Slika 2.). Takođe je zapaženo i održivo poboljšanje fizičke funkcije, na šta upućuje HAQ-DI index i udio pacijenata koji su postigli MCID za HAQ-DI.

Slika 2ACR odgovori u 4 ciklusa liječenja mjereni 24 nedjelje nakon svakog ciklusa (kod pacijenta, pri posjeti) kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF inhibitore (n=146)

Klinički laboratorijski nalazi

Ukupno 392/3095 (12,7%) pacijenata sa reumatoidnim artritisom na testovima je bilo pozitivno na antitijela na lijek u kliničkim studijama nakon terapije rituksimabom. Pojava antitijela na lijek nije bila povezana sa kliničkim pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na naredne infuzije kod većine pacijenata. Prisustvo antitijela na lijek može da bude povezano sa pogoršanjem reakcija na infuziju ili alergijskih reakcija nakon druge infuzije u narednim terapijskim ciklusima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa autoimunim artritisom (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Kliničko iskustvo u liječenju granulomatoze sa poliangitisom (GPA) i mikroskopskog poliangitisa (MPA)

Indukcija remisije kod odraslih

U GPA/MPA Studiji 1 ukupno je 197 pacijenata starosti 15 godina i starijih sa teškom, GPA (75%) i MPA (24%), bilo je uključeno i liječeno u aktivnoj kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili oralni ciklofosfamid svakoga dana (2 mg/kg/dan) tokom 3-6 mjeseci ili rituksimab (375 mg/m2) jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Svi pacijenti u grupi sa ciklofosfamidom primali su azatioprin kao terapiju održavanja tokom perioda praćenja. Pacijenti u obje grupe su tokom 1 do 3 dana primali pulsnu intravensku (IV) terapiju metil prednizolonom u dozi od 1000 mg na dan (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi), nakon čega su primali oralni prednizon (1 mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan). Smanjenje doze prednizona trebalo je da se završi 6 mjeseci nakon otpočinjanja primjene ispitivanog lijeka.

Primarni cilj bio je postizanje kompletne remisije nakon 6 mjeseci, koja je definisana kao BVAS/WG indeks 0 (Birmingham Vasculitis Activity Score za Wegenerovu granulomatozu) i bez terapije glukokortikoidima. Prethodno definisana granica ne-inferiornosti za razliku između terapija bila je 20%. Studija je pokazala ne-inferiornost rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid za postizanje potpune remisije nakon 6 mjeseci (Tabela 19).

Efikasnost je uočena i kod pacijenata koji su novodijagnostikovani i kod pacijenata sa relapsom bolesti (Tabela 20).

Tabela 19Procenat odraslih pacijenata koji su postigli potpunu remisiju nakon 6 mjeseci (populacija sa namjerom liječenja [ITT] *)

	Rituksimab	Ciklofosfamid	Razlika u terapiji Rituksimab –Ciklofosfamid)
Stopa	63,6%	53,1%	10,6%
CI = interval povjerenja

Tabela 20 Potpuna remisija nakon 6 mjeseci prema statusu bolesti

	Rituksimab	Ciklofosfamid	Razlika (CI95%)
Svi pacijenti	n=99	n=98
Potpuna remisija
Svi pacijenti	63,6%	53,1%	10,6% (-3,2; 24,3)
Novodijagnostikovani	60,4%	64,6%	-4,2% (-23,6; 15,3)
Relaps	66,7%	42,0%	24,7% (5,8; 43,6)

Za pacijente za koje nedostaju podaci primjenjuje se pretpostavka najgoreg slučaja

Potpuna remisija nakon 12 i 18 mjeseci

U grupi pacijenata liječenih rituksimabom 48% pacijenata je postiglo potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 39% pacijenata postiglo je potpunu remisiju nakon 18 mjeseci. Od pacijenata liječenih ciklofosfamidom (nakon čega su primali terapiju održavanja azatioprinom) njih je 39% postiglo potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 33% pacijenata postiglo je potpuno remisiju nakon 18 mjeseci. Od 12. do 18. mjeseca zabilježeno je je 8 relapsa u grupi pacijenata liječenih rituksimabom u poređenju sa 4 relapsa u grupi pacijenata liječenih ciklofosfamidom.

Laboratorijski nalazi

Ukupno je 23/99 (23%) pacijenata liječenih rituksimabom u studiji indukcije remisije do 18. mjeseca bilo je pozitivno na antitijela na lijek. Nijedan od 99 pacijenata u grupi sa rituksimabom nije bio pozitivan na antitijela na lijek pri randomizaciji.

Prisustvo antitijela na lijek nije imala primjetan trend ili negativan uticaj na bezbjednost i efikasnost u ispitivanju primjene lijeka za indukciju remisije.

Terapija održavanja kod odraslih

Ukupno 117 pacijenata (88 pacijenata sa GPA-om, 24 s MPA-om i 5 sa ANCA vaskulitisom ograničenim na bubrege) kod kojih je bolest bila u remisiji bilo je randomizovano za primanje azatioprina (59 pacijenata) ili rituksimaba (58 pacijenata) u prospektivnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju. Uključeni pacijenti bili su uzrasta od 21 do 75 godina i imali su novodijagnostikovanu ili relapsirajuću bolest koja je bila u potpunoj remisiji nakon liječenja glukokortikoidima u kombinaciji sa pulsnom terapijom ciklofosfamidom. Većina pacijenata je bila ANCA-pozitivna pri dijagnozi ili tokom bolesti i imala je histološki potvrđen nekrotizirajući vaskulitis malih krvnih sudova i klinički fenotip GPA ili MPA, ANCA vaskulitis ograničen na bubrege ili oboje.

Terapija za indukciju remisije uključivala je i.v. prednizon, koji se primjenjivao prema odluci ispitivača i kojem je kod nekih pacijenata prethodila pulsna terapija metilprednizolonom, kao i pulsnu terapiju ciklofosfamidom do postizanja remisije nakon 4 – 6 mjeseci. Nakon postizanja remisije, a najviše mjesec dana od primjene posljednje pulsne doze ciklofosfamida, pacijenti su bili randomizovani za primanje rituksimaba (dvije i.v. infuzije od 500 mg u razmaku od dvije nedjelje [1. dana i 15. dana], a zatim 500 mg i.v. svakih 6 mjeseci tokom 18 mjeseci) ili azatioprina (primijenjenog peroralno u dozi od 2 mg/kg na dan tokom 12 mjeseci, zatim u dozi od 1,5 mg/kg na dan tokom 6 mjeseci i na kraju u dozi od 1 mg/kg na dan tokom 4 mjeseca [prekid liječenja nakon ta 22 mjeseca]). Doza prednizona postupno se smanjivala, a potom održavala na niskom nivou (približno 5 mg na dan) tokom najmanje 18 mjeseci nakon randomizacije. Odluke o postupnom smanjenju doze prednizona i prekidu njegove primjene nakon 18 mjeseci donosio je ispitivač.

Svi su pacijenti bili praćeni do 28. mjeseca (10 mjeseci nakon posljednje infuzije rituksimaba odnosno 6 mjeseci nakon posljednje doze azatioprina). Svi pacijenti kod kojih je broj CD4+ T-limfocita bio manji od 250/mm3 morali su da primaju profilaksu za pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii.

Primarni cilj bio je stopa teškog relapsa u 28. mjesecu.

Rezultati

U 28. mjesecu teški je relaps (definisan kao ponovna pojava kliničkih i/ili laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa [BVAS > 0] koji bi mogao dovesti do insuficijencije ili oštećenja organa odnosno ugroziti život) nastupio kod 3 pacijenta (5%) u grupi liječenoj rituksimabom i 17 pacijenata (29%) u grupi liječenoj azatioprinom (p = 0,0007). Blagi relapsi (koji nijesu bili opasni po život niti su doveli do većeg oštećenja organa) zabilježeni su kod 7 pacijenata u grupi liječenoj rituksimabom (12%) i 8 pacijenata u grupi liječenoj azatioprinom (14%).

Krive kumulativne stope incidence pokazuju duže vrijeme do prvog teškog relapsa kod pacijenata liječenih rituksimabom. Taj trend je zapažen već u 2. mjesecu i održao se do 28. mjeseca (Slika 3).

Slika 3: Kumulativna incidencija prvog teškog relapsa kroz vrijeme

-14437521409943Procenat pacijenata sa prvim teškim relapsom00Procenat pacijenata sa prvim teškim relapsom

center4252Vrijeme preživljavanja (mjeseci)00Vrijeme preživljavanja (mjeseci)

Broj ispitanika sa teškim relapsom
Azatioprin	0	0	3	3	5	5	8	8	9	9	9	10	13	15	17
Rituksimab	0	0	0	0	1	1	1	1	1	1	1	1	3	3	3
Broj ispitanika pod rizikom
Azatioprin	59	56	52	50	47	47	44	44	42	41	40	39	36	34	0
Rituksimab	58	56	56	56	55	54	54	54	54	54	54	54	52	50	0

Napomena: ako kod pacijenta nije zabilježen nijedan događaj, bili su cenzurisani u 28. mjesecu.

Laboratorijski nalazi

Kod ukupno 6/34 (18%) pacijenata liječenih rituksimabom u sklopu kliničkog ispitivanja terapije održavanja razvila su se antitijela na lijek. Prisustvo antitijela na lijek nije imalo primjetnog negativnog uticaja na bezbjednost i efikasnost u kliničkom ispitivanju terapije održavanja.

Pedijatrijska populacija

Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Studija WA25615 (PePRS) bila je multicentrična, otvorena, jednostruka, nekontrolisana studija koja je obuhvatila 25 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina) sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om. Medijana uzrasta pacijenata koji su učestvovali u studiji iznosila je: 14 godina (raspon: 6 - 17 godina), a većina pacijenata (20/25 [80%]) je bila ženskog pola. Na početku studije ukupno je 19 pacijenata (76%) imalo GPA, dok je njih 6 (24%) imalo MPA. Pri uključivanju u studiju 18 pacijenata (72%) imalo je novodijagnostikovanu bolest (13 pacijenata sa GPA-om i 5 pacijenata sa MPA-om), dok je 7 pacijenata imalo relapsirajuću bolest (6 pacijenata sa GPA-om i 1 pacijent sa MPA-om).

Dizajn studije se sastojao od početne 6-mjesečne faze indukcije remisije uz minimalno 18 mjeseci praćenja i ukupno je trajala do 54 mjeseca (4,5 godina). Pacijenti su prije prve intravenske infuzije rituksimaba morali da prime minimalno 3 intravenske doze metilprednizolona (30 mg/kg na dan, ali ne više od 1 g na dan). Ako je to bilo klinički indikovano, mogle su da se intravenski primijene i dodatne (najviše tri) dnevne doze metilprednizolona. Režim za indukciju remisije sastojao se od četiri intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine primijenjene jednom nedjeljno, 1, 8, 15. i 22. dana ispitivanja, u kombinaciji sa prednizolonom ili prednizonom u peroralnoj dozi od 1 mg/kg na dan (maksimalno 60 mg na dan), koja se do 6. mjeseca postupno smanjivala do minimalne doze od 0,2 mg/kg na dan (maksimalno 10 mg na dan). Nakon faze indukcije remisije pacijenti su u 6. mjesecu ili nakon njega mogli prema odluci ispitivača da prime dodatne infuzije rituksimaba radi održavanja remisije prema PVAS rezultatu i kontrole aktivnosti bolesti (uključujući progresiju ili razbuktavanje bolesti) ili radi postizanja prve remisije.

Svih 25 pacijenata primilo je sve četiri nedjeljne intravenske infuzije u sklopu 6-mjesečne faze indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata dovršilo je najmanje 18 mjeseci praćenja.

Ciljevi ove studije bili su ocjena bezbjednosti, farmakokinetičkih parametara i efikasnosti rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA-om i MPA-om (u uzrastu od ≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi povezani sa efikasnošću bili su eksplorativni i prvenstveno su se ocjenjivali na osnovu indeksa aktivnosti vaskulitisa kod pedijatrijskih pacijenata (eng. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (Tabela 21).

Ukupna doza glukokortikoida (intravenska i peroralna) do 6. mjeseca:

Kod 24 od 25 pacijenata (96%) iz studije WA25615 peroralna doza glukokortikoida je u 6. mjesecu ili do njega smanjena na 0,2 mg/kg na dan (ili ≤ 10 mg na dan, šta god je bilo niže) u sklopu postupnog smanjivanja peroralne doze steroida definisanog planom ispitivanja.

Uočeno je smanjenje medijane ukupne peroralno primijenjene doze glukokortikoida od 1. nedjelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mg prednizona [interkvartilni raspon: 35 - 60]) do 6. mjeseca (medijana = 7,5 mg [interkvartilni raspon: 4 - 10]), koje se potom održalo do 12. mjeseca (medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 2 - 10]) i 18. mjeseca (medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 1 - 5]).

Liječenje tokom perioda praćenja

Tokom cjelokupnog perioda studije pacijenti su primili između 4 i 28 infuzija rituksimaba (tokom perioda do 4,5 godine [53,8 mjeseci]). Pacijenti su primali do četiri doze rituksimaba od 375 mg/m2 približno svakih 6 mjeseci prema odluci ispitivača. Do fiksnog datuma završetka praćenja za sve pacijente (eng. common close out) ukupno 17 od 25 (68%) pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom u 6. mjesecu ili nakon njega, a 14 od tih 17 pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom između 6. i 18. mjeseca.

Non-Hodgkinov limfom kod odraslih

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije 298 NHL pacijenata koji su dobili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačne terapije ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primijenjena doza rituksimaba od 100 do 500 mg/m2), procijenjene vrijednosti nespecifičnog klirensa (CL1), specifičnog klirensa (CL2) koji zavisi od količine B-ćelija ili zahvaćenost tumorom i centralnog volumena distribucije (V1), bile su: za nespecifični klirens 0,14 l/dan, specifični klirens (CL2 ) kojem su vjerovatno doprinijele B-ćelije ili zahvaćenost tumorom 0,59 l/dan, a za volumen distribucije u centralnom odjeljku (V1) 2,7 l/dan. Procijenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije rituksimaba iznosi 22 dana (raspon od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19-pozitivnih ćelija i veličina mjerljivih tumorskih lezija doprinijeli su nekim varijabilnostima CL2 rituksimaba u podacima dobijenim analizom rezultata kod 161 pacijenta koji su dobijali 375 mg/m2 u obliku intravenske infuzije jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Pacijenti sa većim brojem CD19-pozitivnih ćelija ili većim tumorskim lezijama imali su veći CL2. Ipak, velika inter-individualna varijabilnost za CL2 ostala je i nakon izuzimanja CD19-pozitivnih ćelija i veličine tumorskih lezija. V1 se mijenjao u zavisnosti od površine tijela (BSA) i primjene CHOP terapije. Ova varijabilnost V1 (27,1% i 19,0%) u zavisnosti od opsega BSA (1,53 do 2,32 m2) i primijenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine, uzrast i WHO status nijesu uticali na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza ukazuje na zaključak da prilagođavanje doze rituksimaba prema bilo kojoj od testiranih kovarijanti vjerovatno neće znatno smanjiti njegove farmakokinetičke varijabilnosti.

Srednja vrijednost Cmax nakon četvrte infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2, u razmacima od nedjelju dana kod 203 pacijenta sa NHL koji prethodno nijesu dobijali rituksimab, iznosila je 486 μg/ml (raspon od 77,5 do 996,6 μg/ml). Rituksimab je bilo moguće detektovati u serumu pacijenata 3 do 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Nakon primjene rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 u obliku intavenske infuzije, osam puta u razmacima od nedjelju dana kod 37 pacijenata sa NHL, srednja vrijednost Cmax povećavala se nakon svake infuzije, a vrijednosti su se kretale od prosječnih 243 μg/ml (raspon 16 - 582 μg/ml) nakon prve infuzije do 550 μg/ml (opseg 171 - 1177 μg/ml) nakon osme infuzije.

Farmakokinetički profil rituksimaba nakon primjene 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan kao i pri primjeni samog rituksimaba.

DLBCL/BL/B-AL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata

U kliničkoj studiji koja je sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om farmakokinetika se ocjenjivala u podgrupi koja je uključivala 35 pacijenata u uzrastu od 3 ili više godina. Farmakokinetika je bila uporediva u obije uzrasne grupe (≥ 3 do < 12 godina naspram ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dvije i.v. infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije (1. i 2. ciklus), nakon kojih je uslijedila po jedna infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 u svakom od dva ciklusa konsolidacione terapije (3. i 4. ciklus), maksimalna koncentracija bila je najviša nakon četvrte infuzije (2. ciklus), pri čemu je geometrijska srednja vrijednost iznosila 347 μg/ml. Nakon toga je geometrijska srednja vrijednost maksimalnih koncentracija bila niža (4. ciklus: 247 μg/ml). Tim su se režimom doziranja održale najniže koncentracije (geometrijske srednje vrijednosti: 41,8 μg/ml [prije doze u 2. ciklusu; nakon 1 ciklusa], 67,7 μg/ml [prije doze u 3. ciklusu, nakon 2 ciklusa] i 58,5 μg/ml [prije doze u 4. ciklusu, nakon 3 ciklusa]). Medijana poluvremena eliminacije kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu od 3 ili više godina iznosio je 26 dana. Farmakokinetičke karakteristike rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om bile su slične onim zapaženim kod odraslih pacijenata sa NHL-om. Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za uzrasnu grupu od ≥ 6 mjeseci do < 3 godine, ali predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara u toj populaciji govore u prilog uporedivoj sistemskoj izloženosti (AUC, Ctrough) u toj uzrasnoj grupi i grupi u uzrastu od ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja početna veličina tumora povezana je sa većom izloženošću zbog manjeg klirensa zavisnog od vremena; međutim, nivoi sistemske izloženosti u zavisnosti od različitih veličina tumora i dalje su u rasponu izloženosti koja je bila efikasna i imala prihvatljiv bezbjednosni profil.

Tabela 24 Predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara nakon režima doziranja rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om

Uzrasna grupa	≥ 6 mjes. do < 3 godine	≥ 3 do < 12 godina	≥ 12 do < 18 godina
Ctrough (µg/ml)	47,5 (0,01 – 179)	51,4 (0,00 – 182)	44,1 (0,00 – 149)
AUC1-4 ciklus	13501 (278 – 31070)	11 609 (135 – 31157)	11 467 (110 – 27066)

Rezultati su prikazani kao medijana (min. – maks.); Ctrough odnosi se na vrijednost prije primjene doze u 4. ciklusu.

Hronična limfocitna leukemija

Rituksimab je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 375 mg/m2 u prvom ciklusu, koja je povećavana na 500 mg/m2 u svakom od narednih pet ciklusa, u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa HLL. Prosječna vrijednost Cmax (N = 15) bila je 408 µg/ml (opseg 97 – 764 µg/ml) nakon pete infuzije od 500 mg/m2 i prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je 32 dana (opseg 14 – 62 dana).

Reumatoidni artritis

Nakon dvije intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u razmaku od dvije nedjelje, prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), prosječan sistemski klirens bio je 0,23 l/dan (raspon 0,091 do 0,67 l /dan), a prosječni volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 l (raspon 1,7 do 7,51 l). Populacionom farmakokinetičkom analizom istih podataka dobijene su slične srednje vrijednosti sistemskog klirensa i poluvremena eliminacije od 0,26 l/dan odnosno 20,4 dana. Populaciona farmakokinetička analiza otkrila je takođe da su BSA (tjelesna površina) i pol najznačajnije kovarijante za objašnjenje razlika u farmakokinetičkim parametrima između ispitanika. Po podešavanju s obzirom na BSA muški ispitanici su imali veći volumen distribucije i brži klirens od ispitanica. Farmakokinetičke razlike po polu ne smatraju se klinički relevantnim, pa stoga nije potrebno podešavati doze. Nema farmakokinetičkih podataka za pacijente sa insuficijencijom bubrega ili jetre.

Farmakokinetika rituskimaba je ispitana nakon intravenske primjene dvije doze, od 500 mg i 1000 mg, primijenjene 1. i 15. dana, u četiri studije. U svim ovim studijama, farmakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna primijenjenoj dozi u ograničenom ispitivanom rasponu doza. Za rituksimab u serumu nakon prve infuzije prosječna vrijednost Cmax su kretala se između 157 do 171 µg/ml za dozu od 2 x 500 mg i 298 do 341 µg/ml za dozu od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, prosječna vrijednost Cmax kretala se između 183 i 198 µg/ml za dozu od 2 x 500 mg i 355 do 404 µg/ml za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno proluvrijeme eliminacije iznosilo je od 15 do 16 dana za dozu od 2 x 500 mg i 17 do 21 dan za dozu od 2 x 1000mg. Srednja vrijednost Cmax za obije bila je 16% do 19% veći nakon druge infuzije u poređenju sa prvom infuzijom.

Ispitana su farmakokinetička svojstva rituksimaba nakon dvije intravenske doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene u ponovnom liječenju u drugom ciklusu. Prosječna Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije bila je 170 do 175 μg/ml pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno 317 do 370 μg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije vrijednost Cmax iznosila je 207 μg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i 377 do 386 μg/ml pri dozi od 2 × 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije nakon druge infuzije i drugog ciklusa iznosilo je 19 dana za dozu od 2 x 500 mg i od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. Farmakokinetički parametri za rituksimab bili su slični tokom dva ciklusa liječenja.

Farmakokinetički (FK) parametri u populaciji koja neodgovarajuće reaguje na anti-TNF terapiju, po istom režimu doziranja (2 x 1000 mg, i.v, u razmaku od 2 nedjelje) bili su slični sa srednjim maksimalnim koncentracijama u serumu od 369 µg/ml i srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Odrasli pacijenti

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka za 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom, koji su primili 375 mg/m2 rituksimaba jednom nedjeljno, četiri doze, procijenjena medijana terminalnog proluvremena eliminacije je 23 dana (raspon od 9 do 49 dana). Srednja vrijednost klirensa i volumen distribucije rituksimaba iznosili su redom 0,313 l/dan (raspon od 0,116 do 0,726 l/dan) i 4,50 l (raspon od 2,25 do 7,39 l). Maksimalna koncentracija lijeka tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [raspon]) 372,6 (252,3 - 533,5) µg/ml, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 2,1 (0 - 29,3) µg/ml, dok je kumulativno područje ispod krive tokom 180 dana (AUC180) iznosilo 10 302 (3653 - 21 874) µg/ml*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod odraslih GPA i MPA pacijenata slični su parametrima primijećenim kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa.

Pedijatrijska populacija

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 25 djece (uzrasta od 6 do 17 godina) sa GPA-om i MPA-om koja su primila četiri doze rituksimaba od 375 mg/m2 jedanput nedjeljno, procijenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 22 dana (raspon od 11 do 42 dana). Srednja vrijednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,221 l/dan (raspon od 0,0996 do 0,381 l/dan), a srednja vrijednost volumena distribucije 2,27 l (raspon od 1,43 do 3,17 l). Maksimalna koncentracija lijeka tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [raspon]) 382,8 (270,6 - 513,6) µg/ml, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 0,9 (0 - 17,7) µg/ml, dok je kumulativno područje ispod krive tokom 180 dana (AUC180) iznosilo 9787 (4838 - 20446) µg/ml*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA-om ili MPA-om bili su slični onima kod odraslih sa GPA-om ili MPA-om, uzimajući u obzir uticaj tjelesne površine na klirens i volumen distribucije.

Obični pemfigus

Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa PV-om koji su primili rituksimab u dozi od 1000 mg 1, 15, 168. i 182. dana sažeto su prikazani u Tabeli 25.

Tabela 25Farmakokinetički parametri u populaciji odraslih pacijenata sa PV-om iz PV Studije 2

Parametar	Infuzioni ciklus
	1. ciklus primjene doze od 1000 mg	2. ciklus primjene doze od 1000 mg 168. dan i 182. dan
Terminalno poluvrijeme eliminacije (dani)	21,0	26,5
Klirens (l/dan)	391	247
Volumen distribucije u srednjem odjeljku (l)	3,52	3,52

Nakon prve dvije primjene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara 1. ciklusu) farmakokinetički parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV-om bili su slični onima kod pacijenata sa GPA-om/MPA-om i pacijenata koji su imali RA. Nakon zadnje dvije primjene (168. i 182, dana, što odgovara 2. ciklusu) klirens rituksimaba se smanjio, dok je volumen distribucije u srednjem odjeljku ostao nepromijenjen.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B-ćelijama. Ispitivanja toksičnosti na cinomoglus majmunima nijesu pokazala druge efekte osim očekivane farmakološke deplecije B-ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na cinomolgus majmunima u dozama do 100 mg/kg (tretman 20-50. dan gestacije) nijesu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabiljeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B-ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se nastavila po rođenju i bila praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B-ćelija se vraćao na normalu vrijednost kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Nijesu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti, jer takvi testovi nijesu relevantni za ovaj molekul. Nijesu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi kancernogeni potencijal rituksimaba.

Nijesu sprovedena specifična istraživanja kojima bi se utvrdilo dejstvo rituksimaba na plodnost. U istraživanjima opšte toksičnosti na cinomolgus majmunima nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka ili ženki.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Natrijum citrat (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Natrijum hlorid

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH) (E524)

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) (E507)

Voda za injekcije

Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Rixathon i kesa od polivinil hlorida ili polietilena ili setova za infuziju.

Neotvorena bočica

3 godine na temperaturi 2°C – 8°C.

Rixathon se može čuvati na temperaturi do najviše 30°C neprekidno najduže 7 dana, u okviru odobrenog roka trajanja. Novi rok trajanja se mora napisati na kutiji. Nakon što se izvadi iz frižidera, Rixathon se ne smije vratiti u frižider radi čuvanja.

Razblažen rastvor

Nakon razblaživanja u rastvoru natrijum hlorida u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost lijeka Rixathon razblaženog u 0,9% rastvoru natrijum hlorida je pokazana:

tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 24 časa na sobnoj temperaturi (≤ 25°C) ili
7 dana na temperaturi ≤ 30°C, zaštićeno od svjetlosti.
Nakon razblaživanja u rastvoru glukoze u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost lijeka Rixathon razblaženog u 5% rastvora glukoze je pokazana tokom 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 12 časova na sobnoj temperaturi (≤ 25°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Bočicu čuvati u originalnom pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja neotvorene bočice, van frižidera, vidjeti dio 6.3.

Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja, vidjeti dio 6.3.

10 ml bočica: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem koje sadrže 100 mg rituksimaba u 10 ml. Pakovanje sadrži 2 bočice.

50 ml bočica: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem koje sadrže 500 mg rituksimaba u 50 ml. Pakovanje sadrži 1 bočicu.

Rixathon je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu, bez sadržaja konzervansa. Za pripremu lijeka koristiti sterilne iglu i špric.

Aseptična priprema

Prilikom pripreme infuzije mora se osigurati aseptičnost. Priprema treba da bude obavljena:

u aseptičnim uslovima od strane osoblja obučenog u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u odnosu na aseptičnu pripremu parenteralnih proizvoda.
u laminarnoj komori ili biološkom bezbjednosnom kabinetu uz korišćenje standardnih mjera opreza za bezbjedno rukovanje intravenskim ljekovima.

U aseptičnim uslovima izvući potrebnu količinu lijeka Rixathon i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%) rastvor za injekcije ili 5% rastvor D-glukoze u vodi. Za miješanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbjegne stvaranje pjene. Mora se voditi računa da se obezbijedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lijek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primijeniti aseptična tehnika. Parenteralne ljekove treba vizuelno provjeriti na prisustvo čestica i promjenu boje prije primjene.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Šta je lijek Rixathon

Lijek Rixathon sadrži aktivnu supstancu „rituksimab“. To je vrsta proteina koji se naziva „monoklonsko antitijelo“. Veže se na površinu jedne vrste bijelih krvnih ćelija koje se zovu „B-limfociti“. Kada se rituksimab veže na površinu ćelije, ona umire.

Za šta se lijek Rixathon koristi

Rixathon se može koristiti za liječenje nekoliko različitih stanja kod odraslih i djece. Vaš ljekar Vam može propisati lijek Rixathon za liječenje:

a) non-Hodgkinovog limfoma

To je bolest limfnog tkiva (dijela imunog sistema) koja zahvata jednu vrstu bijelih krvnih ćelija zvanih B-limfociti. Lijek Rixathon se može koristiti kod odraslih sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima koji se nazivaju „hemioterapijom“. Kod odraslih pacijenata koji reaguju na ovu terapiju lijek Rixathon se može koristiti kao terapija održavanja tokom 2 godine nakon završetka početnog liječenja.

Kod djece i adolescenata rituksimab se primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom.

b) hronična limfocitna leukemija

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je najčešća forma leukemije kod odraslih. HLL pogađa naročito limfocite, B-ćelije, koji potiču iz kostne srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju previše abnormalnih limfocita, koji se nakupljaju uglavnom u kostnoj srži i u krvi. Bujanje ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možete imati. Lijek Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije koje se postepeno uklanjaju iz tijela biološkim procesima.

c) reumatoidnog artritisa

Lijek Rixathon se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je oboljenje zglobova. B-limfociti su uključeni u nastanak nekih simptoma koje imate. Lijek Rixathon se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa kod ljudi koji su već isprobali neke druge ljekove koji su ili prestali da djeluju, nijesu dovoljno dobro djelovali ili su izazivali neželjene efekte. Lijek Rixathon se obično uzima u kombinaciji sa jednim drugim lijekom koji se zove metotreksat.

Lijek Rixathon usporava oštećenje Vaših zglobova koje je izazvano reumatoidnim artritisom i poboljšava Vašu sposobnost da obavljate svakodnevne aktivnosti.

Najbolji odgovor na liječenje lijekom Rixathon pokazali su oni pacijenti čiji je laboratorijski nalaz krvi bio pozitivan na reumatoidni faktor (RF) i/ili anti- ciklični citrulisani peptid (anti-CCP). Oba ova nalaza su obično pozitivna kod reumatoidnog artritisa i pomažu da se potvrdi dijagnoza.

d) granulomatoze sa poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

Lijek Rixathon se koristi za liječenje odraslih i djece starije od 2 godine sa granulomatozom sa poliangitisom (ranije nazivana Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangitisom, kada se uzima u kombinaciji sa kortikosteroidima.

Granulomatoza sa poliagitisom i mikroskopski poliangitis su dva oblika zapaljenja krvnih sudova koji uglavnom pogađaju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B-limfociti se smatraju uzročnicima ovih stanja.

e) Običnog pemfigusa

Lijek Rixathon se primjenjuje za liječenje pacijenata sa umjerenim do teškim običnim pemfigusom. Obični pemfigus je autoimuna bolest koja uzrokuje stvaranje bolnih plikova na koži i sluzokoži usta, nosa, grla i polnih organa.

Lijek Rixathon ne smijete koristiti:

ako ste alergični na rituksimab, druge proteine slične rituksimabu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)
ako trenutno imate tešku aktivnu infekciju
ako imate oslabljen imuni sistem
ako imate tešku srčanu insuficijenciju ili tešku nekontrolisanu srčanu bolest i imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangitisom, mikroskopski poliangitis ili obični pemfigus.

Nemojte primiti lijek Rixathon ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Rixathon.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije primjene lijeka Rixathon:

ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju hepatitisom. Naime, u nekim slučajevima lijek Rixathon može ponovo aktivirati hepatitis B, što u vrlo rijetkim slučajevima može biti smrtonosno. Ljekar će pažljivo pratiti pacijente koji su imali infekciju virusom hepatitisa B kako bi uočio moguće znake infekcije.
ako ste ikada imali srčane tegobe (poput angine pektoris, osjećaja lupanja srca ili srčanu insuficijenciju) ili disajne tegobe.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Rixathon. Ljekar će možda morati da Vas posebno pažljivo prati tokom liječenja lijekom Rixathon.

Takođe, razgovarajte sa svojim ljekarom ako mislite da će Vam u bliskoj budućnosti biti potrebna vakcinacija, uključujući i vakcinacije neophodne za putovanje u inostranstvo. Neke vakcine se ne smiju davati istovremeno sa lijekom Rixathon ili nekoliko mjeseci nakon liječenja lijekom Rixathon. Vaš ljekar će provjeriti da li treba da se vakcinišete pre nego što primite lijek Rixathon.

Ako imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangitisom, mikroskopski poliangitis ili obični pemfigus, svom ljekaru takođe recite:

ako smatrate da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, kao što je prehlada. Ćelije na koje djeluje lijek Rixathon pomažu u borbi protiv infekcija, pa treba da sačekate da infekcija prođe prije nego što Vam se da lijek Rixathon. Isto tako, molimo Vas da svom ljekaru kažete ako ste u prošlosti imali veliki broj infekcija ili ako imate tešku infekciju.

Djeca i adolescenti

Ne-Hodgkinov limfom

Rituksimab se može koristiti za liječenje djece i adolescenata uzrasta od 6 mjeseci ili starijih koji imaju

ne-Hodgkinov limfom, konkretno CD20 pozitivni difuzni B-krupnoćelijski limfom, Burkitt-ov limfom/Burkitt-ovu leukemiju (akutnu leukemiju zrelih B-ćelija) ili limfom nalik Burkitt-ovom limfomu.

Granulomatoza sa poliangitisom ili mikroskopski poliangitis

Rituksimab se može primjenjivati za liječenje djece i adolescenata uzrasta od 2 i više godina sa granulomatozom sa poliangitisom (ranije nazivana Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangitisom. Nema mnogo informacija o primjeni rituksimaba kod djece i adolescenata sa drugim bolestima.

Obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego primite ovaj lijek ako ste Vi ili Vaše dijete mlađi od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To uključuje i one ljekove koje ste nabavili bez recepta, ili biljne ljekove. To je važno jer lijek Rixathon može da utiče na način djelovanja nekih ljekova. Isto tako neki ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka Rixathon.

Posebno je važno da obavijestite ljekara:

ako uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska. Možda te ljekove nećete smjeti da uzmete 12 sati prije primjene lijeka Rixathon zato što kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska tokom primjene lijeka Rixathon.
ako ste ikada uzimali ljekove koji mogu da utiču na imuni sistem - kao što su hemioterapija ili ljekovi koji potiskuju imuni sistem (imunosupresivi).

Ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Rixathon.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Morate obavijestiti Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ovo zbog toga što lijek Rixathon može proći kroz placentu i naškoditi Vašoj bebi. Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate da koristite i efektivnu kontracepciju tokom terapije lijekom Rixathon i još 12 mjeseci nakon uzimanja posljednje doze lijeka Rixathon.

Lijek Rixathon prelazi u majčino mleko u veoma malim količinama. Pošto dugoročni efekti na odojčad koja doje nijesu poznati, iz razloga predostrožnosti, dojenje nije preporučeno tokom liječenja lijekom Rixathon i još 6 mjeseci nakon posljednje primjene.

Uticaj lijeka Rixathon na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li rituksimab utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rixathon

Lijek Rixathon sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži do 52,6 mg natrijuma u jednoj bočici od 10 ml. 263,2 mg natrijuma u jednoj bočici od 50 ml. To odgovara 2,6% (za bočicu od 10 ml) odnosno 13,2% (za bočicu od 50 ml) preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu. Ovo uzmite u obzir ako ste na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Kako se Rixathon primjenjuje

Lijek Rixathon će Vam dati ljekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primjeni te vrste ljekova. Pažljivo će Vas nadzirati dok budete primali lijek kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava. Lijek Rixathon ćete uvijek primiti ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Ljekovi koji se daju prije svake primjene lijeka Rixathon

Prije nego što primite lijek Rixathon, primićete druge ljekove (premedikaciju) kojima će se spriječiti ili ublažiti moguća neželjena dejstva.

Koliko ćete lijeka primiti i koliko često

Ako se liječite od non-Hodgkinovog limfoma
Ako se liječite samo lijekom Rixathon

Lijek Rixathon ćete primati jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse lijeka Rixathon.

Ako se liječite lijekom Rixathon u kombinaciji hemioterapijom

Lijek Rixathon primićete istog dana kao i hemioterapiju, koja se obično daje do 8 puta u razmacima od 3 nedjelje.

Ako dobro odgovorite na liječenje

Možda ćete primati lijek Rixathon kao terapiju održavanja svaka 2 ili 3 mjeseca tokom dvije godine. Vaš ljekar može da promijeni broj ovih infuzija zavisno od Vašeg odgovora na lijek

Ako imate manje od 18 godina

Primaćete lijek Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom. Primićete lijek Rixathon najviše 6 puta tokom perioda od 3,5 do 5,5 mjeseci.

Ako se liječite od hronične limfocitne leukemije

Kada se liječite lijekom Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom, primićete infuziju lijeka Rixathon nultog dana prvog ciklusa, a potom prvog dana svakog sljedećeg ciklusa tokom ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakon infuzije lijeka Rixathon. Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno da dobijate istovremeno suportivnu terapiju.

Ako se liječite od reumatoidnog artritisa

Svaki terapijski ciklus se sastoji od dvije odvojene infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedjelje. Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse sa lijekom Rixathon. Zavisno od znakova i simptoma Vaše bolesti, Vaš ljekar će odlučiti kada treba da primite još lijeka Rixathon. To može biti tek za nekoliko mjeseci.

Ako se liječite od granulomatoze sa poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

Terapija lijekom Rixathon podrazumijeva četiri infuzije koje se daju jednom nedjeljno. Prije započinjanja terapije lijekom Rixathon obično se daju injekcije kortikosteroida. Vaš ljekar može u bilo kom trenutku da propiše oralne kortikosteroide za liječenje Vaše bolesti.

Ako imate 18 ili više godina i dobro reagujete na liječenje, možda ćete primati lijek Rixathon kao terapiju održavanja. Lijek će se primijeniti u obliku 2 posebne infuzije u razmaku od 2 nedjelje, a zatim će se primjenjivati 1 infuzija svakih 6 mjeseci tokom najmanje 2 godine. U zavisnosti od toga kako reagujete na lijek, ljekar će Vam možda produžiti liječenje lijekom Rixathon (do 5 godina).

e) Ako se liječite od običnog pemfigusa

Svaki se ciklus liječenja sastoji od dvije zasebne infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedjelje. Ako dobro reagujete na liječenje, možda ćete primati lijek Rixathon za terapiju održavanja. U tom slučaju lijek ćete primiti nakon 12 mjeseci i nakon 18 mjeseci od početnog liječenja, a zatim svakih 6 mjeseci prema potrebi ili Vaš ljekar može da odredi drugačije, u zavisnosti od toga koliko dobro reagujete na liječenje.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Rixathon može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva su uglavnom blaga do umjerena, ali neka mogu biti ozbiljna i zahtijevati liječenje. U rijetkim slučajevima neke od tih reakcija imale su smrtni ishod.

Reakcije na infuziju

U toku prva 24 sata nakon infuzije možete dobiti povišenu temperaturu, jezu i drhtavicu. Rjeđe se dešava da se kod nekih pacijenata pojavi bol na mjestu primjene, plikovi ili svrab po koži, mučnina, umor, glavobolja, problemi s disanjem, povišen krvni pritisak, šištanje pri disanju, nelagoda u grlu, otečenost jezika ili grla, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo praćeno osjećajem vrućine ili osjećaj lupanja srca, srčani udar ili nizak broj trombocita. Ako imate srčano oboljenje ili anginu pektoris ove reakcije se mogu pogoršati. Ako dođe do razvoja ovih simptoma kod Vas ili Vašeg djeteta, to odmah kažite osobi koja Vam daje infuziju, jer to može da znači da infuziju treba usporiti ili prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija ljekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada se ovi simptomi uklone, ili ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je vjerovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti poslije druge infuzije. Vaš ljekar može da odluči da prekine liječenje lijekom Rixathon ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako Vi ili Vaše dijete dobijete znake infekcije, uključujući:

povišenu tjelesnu temperaturu, kašalj, bol u grlu, osjećaj bolnog peckanja dok mokrite, ili ako počnete da osjećate slabost ili da se uopšte osjećate loše.
gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće pri kretanju ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu biti posljedica veoma rijetke i ozbiljne infekcije mozga koja može završiti smrću (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).
groznica, glavobolja i ukočen vrat, nekoordinacija (ataksija), promjena ličnosti, halucinacije, izmjenjena svijest, napadi ili koma – oni mogu biti posljedica ozbiljne infekcije mozga (enterovirusni meningoencefalitis), koja može biti fatalna.

Tokom liječenja lijekom Rixathon možda ćete biti podložniji infekcijama.

Često je riječ o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća ili infekcije mokraćnih puteva. One se navode u dijelu „Ostala neželjena dejstva“.

Ako se liječite od reumatoidnog artritisa, granulomatoze s poliangitisom, mikroskopskog poliangitisa ili običnog pemfigusa, ovu informaciju ćete naći u Kartici upozorenja za pacijenta koju ste dobili od svog ljekara. Važno je da ovu karticu čuvate i pokažete svom partneru ili staratelju.

Reakcije na koži

Veoma rijetko mogu se javiti teška stanja sa plikovima na koži, koja mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili mukoznim membranama, na primjer u ustima, na genitalijama ili očnim kapcima, a može biti prisutna i groznica. Odmah recite svom ljekaru ukoliko primijetite neke od ovih simptoma.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Ako se Vi ili Vaše dijete liječite od non-Hodgkinovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis
mali broj bijelih krvnih ćelija, sa ili bez povišene temperature ili nizak nivo krvnih pločica koje se zovu „trombociti“
mučnina
mjesta na vlasištu bez kose, jeza, glavobolja
oslabljen imunitet – posljedica niskih nivoa antitijela koja se zovu „imunoglobulini“ (IgG) u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

infekcije krvi (sepsa), upala pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, upala sinusa, hepatitis B
nizak nivo crvenih krvnih ćelija (anemija), nizak broj svih krvnih ćelija
alergijske reakcije (preosjetljivost)
visok nivo šećera u krvi, gubitak tjelesne težine, oticanje lica i tijela, povišen nivo enzima „LDH“ u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi
abnormalne senzacije na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje, pečenje, osjećaj gmizanja po koži, smanjeno čulo dodira
nemir, otežano uspavljivanje
jako crvenilo lica i na drugim djelovima kože kao posljedica dilatacije krvnih sudova
vrtoglavica, uznemirenost
pojačano suzenje, tegobe sa suznim kanalima, zapaljenje oka (konjunktivitis)
zvonjenje u ušima, bol u uhu
srčane tegobe – kao što su srčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca
visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska posebno nakon zauzimanja uspravnog položaja)
stezanje mišića u disajnim putevima koje uzrokuje šištanje pri disanju (bronhospazam), upala, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak vazduha, curenje iz nosa
povraćanje, proliv, bol u trbuhu, nadraženost ili pojava čireva u grlu i ustima, otežano gutanje, zatvor, smetnje sa varenjem
poremećaji ishrane, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka težine
koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje
mišićne tegobe – kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima
tumorski bol
opšta nelagoda, uznemirenost ili umor, drhtanje, znaci gripa
slabost više organa.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

tegobe sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i pojačano uništavanje crvenih krvnih ćelija (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili povećani limfni čvorovi
neraspoloženost i gubitak interesa ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza
tegobe sa čulom ukusa – poput promjena u ukusu
srčane tegobe – kao što su usporeno kucanje srca ili bol u grudnom košu (angina)
astma, dotok premale količine kiseonika u tjelesne organe
oticanje trbuha.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

kratkotrajno povišenje količine nekih vrsta antitijela u krvi (imunoglobulina – IgM), hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka
oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica
srčana slabost
upale krvnih sudova, uključujući one koje izazivaju kožne simptome
respiratorna slabost
oštećenje zida crijeva (perforacija)
teški problemi sa kožom uz stvaranje plikova na koži koji mogu biti opasni po život. Na koži ili sluznicama, na primjer u ustima, na genitalijama ili kapcima, može se pojaviti crvenilo, često praćeno plikovima, a moguća je i groznica.
bubrežna slabost
težak gubitak vida.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

smanjenje broja bijelih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah
smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u rijetkim slučajevima može imati i smrtni ishod
gubitak sluha, gubitak drugih čula
infekcija/upala mozga i meningea (enterovirusni meningoencefalitis).

Djeca i adolescenti sa non-Hodgkinovim limfomom:

Generalno su neželjena dejstva kod djece i adolescenata sa non-Hodgkinovim limfomom bila slična onim kod odraslih sa non-Hodgkinovim limfomom ili hroničnom limfocitnom leukemijom. Najčešće primijećena neželjena dejstva bila su povišena tjelesna temperatura povezana sa niskim vrijednostima jedne vrste bijelih krvnih zrnaca (neutrofila), upala ili ranice u usnoj duplji i alergijske reakcije (preosjetljivost).

b) Ako se liječite od reumatoidnog artritisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

infekcije kao što je upala pluća (bakterijska)
bol pri mokrenju (infekcija mokraćnih puteva)
alergijske reakcije koje se najčešće javljaju tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije
promjene krvnog pritiska, mučnina, osip, groznica, svrab, curenje iz nosa ili začepljen nos i kijanje, drhtavica, ubrzani otkucaji srca i umor
glavobolja
promjene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš ljekar. To uključuje smanjenje nivoa nekih specifičnih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

infekcije kao što je upala bronhija (bronhitis)
osjećaj začepljenosti ili pulsirajuća bol iza nosa, obraza i očiju (sinusitis), bol u trbuhu, povraćanje i proliv, tegobe sa disanjem
gljivična infekcija stopala (atletsko stopalo)
povišen nivo holesterola u krvi
abnormalne senzacije na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje ili pečenje, išijas, migrena, vrtoglavica
opadanje kose
anskioznost, depresija
smetnje sa varenjem, proliv, refluks kiseline, iritacija i/ili pojava čireva u grlu i ustima
bol u trbuhu, leđima, mišićima i/ili zglobovima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

prekomjerno zadržavanje tečnosti na licu i u tijelu
upala, iritacija i/ili stezanje u plućima i grlu, kašalj
kožne reakcije kao što su koprivnjača, svrab i osip
alergijske reakcije koje obuhvataju šištanje ili nedostatak vazduha, otečenost lica i jezika, kolaps.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

grupa simptoma koji se pojavljuju u roku od nekoliko nedjelja od primanja infuzije lijeka Rixathon, a obuhvataju reakcije nalik alergijskim kao što su osip, svrab, bol u zglobovima, otečeni limfni čvorovi i groznica
Pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima može se javiti na koži ili mukoznim membranama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Ozbiljna virusna infekcia
infekcija/upala mozga i meningea (enterovirusni meningoencefalitis)

Ostala rijetko prijavljena neželjena dejstva rituksimaba uključuju smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (neutrofila) koji pomažu u borbi protiv infekcija. Neke infekcije mogu biti teške (vidjeti informacije u dijeluu Infekcije u ovom dijelu Upustva).

c) Ako se Vi ili Vaše dijete liječite od granulomatoze s poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

infekcije kao što su infekcije grudnog koša, infekcije mokraćnih puteva (bol pri mokrenju), prehlade i herpes
alergijske reakcije koje se najčešće javljaju tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije
proliv
kašalj ili nedostatak vazduha
krvarenje iz nosa
povišen krvni pritisak
bolovi u zglobovima ili leđima
trzanje ili drhtanje mišića
vrtoglavica
tremor (drhtanje, često šaka)
poteškoće sa spavanjem (nesanica)
oticanje šaka ili gležnjeva.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

smetnje sa varenjem
zatvor
kožni osip, uključujući akne ili mrlje
crvenilo praćeno osjećajem vrućine ili crvenilo kože
povišena temperatura
začepljen nos ili curenje iz nosa
napeti ili bolni mišići
bol u mišićima ili u šakama ili stopalima
nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
nizak broj trombocita
povećan nivo kalijuma u krvi
promjene srčanog ritma ili srce kuca brže nego obično.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima može se javiti na koži ili mukoznim membranama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica
povratak ranije hepatitis B infekcije.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

ozbiljna virusna infekcija
infekcija/upala mozga i meningea (enterovirusni meningoencefalitis)

Djeca i adolescenti sa granulomatozom sa poliangitisom ili mikroskopskim poliangitisom

Neželjena dejstva zapažena kod djece i adolescenata sa granulomatozom sa poliangitisom ili mikroskopskim poliangitisom su generalno sličnog tipa kao i ona zabilježena kod odraslih sa granulomatozom sa poliangitisom ili mikroskopskim poliangitisom. Najčešće primijećena neželjena dejstva bile su infekcije, alergijske reakcije i mučnina.

d)Ako se liječite od običnog pemfigusa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

alergijske reakcije koje se najčešće javljaju tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije
glavobolja
infekcije kao što su infekcije grudnog koša
dugotrajna depresija
opadanje kose.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

infekcije poput prehlade, herpesa, infekcija oka gljivične infekcije usne duplje kandidom i infekcija mokraćnih puteva (bol pri mokrenju)
poremećaji raspoloženja poput razdražljivosti i depresije
poremećaji kože poput svraba, koprivnjače i dobroćudnih kvržica
umor ili vrtoglavica
povišena temperatura
bol u zglobovima ili leđima
bol u trbuhu
bol u mišićima
brže kucanje srca nego obično.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

ozbiljna virusna infekcija
infekcija/upala mozga i meningea (enterovirusni meningoencefalitis)

Lijek Rixathon može uzrokovati i promjene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš ljekar. Ako lijek Rixathon primate zajedno sa drugim ljekovima, neka od neželjenih dejstava koja će se možda pojaviti mogu biti uzrokovana drugim ljekovima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece.

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjoj (kartonskoj) kutiji poslije „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se takođe može čuvati u originalnoj kutiji van frižidera na temperaturi do najviše 30°C do 7 dana, ali ne duže od odobrenog roka trajanja. Nakon što se izvadi iz frižidera lijek se ne smije ponovo vratiti u frižider. Napišite novi datum roka trajanja na kutiji uključujući dan/mjesec/godinu. Odbacite ovaj lijek ako nije upotrebljen do novog datuma isteka ili datuma isteka odštampanog na kutiji, u zavisnosti od toga šta je ranije.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rixathon

Aktivna supstanca lijeka Rixathon je rituksimab.

Svaka bočica od 10 ml sadrži 100 mg rituksimaba (10 mg/ml).

Svaka bočica od 50 ml sadrži 500 mg rituksimaba (10 mg/ml).

Pomoćne supstance su: natrijum citrat, polisorbat 80 (E433), natrijum hlorid, natrijum hidroksid, hlorovodonična kiselina, voda za injekcije (vidjeti dio 2).

Kako izgleda lijek Rixathon i sadržaj pakovanja

Rixathon je bistar, bezbojan do slabo žućkast rastvor u obliku koncentrata za rastvor za infuziju.

Bočica od 10 ml – pakovanje sadrži 2 bočice.

Bočica od 50 ml – pakovanje sadrži 1 bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Sandoz GmbH Schaftenau

Biochemiestrasse 10

6336 Langkampfen

Austrija

Lek farmacevtska družba d.d. (Lek Pharmaceuticals d.d.)

Verovškova 57

Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 ml, bočica, staklena, 2x10 ml:

2030/19/1085 - 7024 od 23.12.2019. godine

Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 ml, bočica, staklena, 1x50 ml:

2030/19/1086 - 7023 od 23.12.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

RIXATHON 100mg/10ml koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

RIXATHON 100mg/10ml koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

2 bočice staklene sa po 10ml koncentrata za rastvor za infuziju u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek RIXATHON i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek RIXATHON

3. Kako se upotrebljava lijek RIXATHON

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek RIXATHON

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta