MABTHERA 1600mg rastvor za injekciju

Lijek MabThera je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje odraslih pacijenata s prethodno neliječenom i relapsirajućom/refraktornom hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL). Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pacijente prethodno liječene monoklonskim antitijelima, uključujući lijek MabThera, kao i za pacijente refraktorne na prethodno liječenje lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Lijek Mabthera treba davati pod strogim nadzorom iskusnog ljekara, i u okruženju gdje su odmah na raspolaganju sve mogućnosti za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).

Prije svake primjene lijeka MabThera, uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek MabThera ne primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Doziranje

Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu kod odraslih pacijenata je jedna subkutana injekcija lijeka u fiksnoj dozi od 1600 mg, nezavisno od površine tijela pacijenta.

Prije početka primjene subkutanih injekcija lijeka MabThera, svi pacijenti uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom da prime cijelu dozu lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (vidjeti dio 4.4).

Ako pacijenti prije prelaska na formulaciju za subkutanu primjenu nijesu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti da primaju formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza.

Zbog toga je prelaz na formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.

Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka, kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka (formulaciju za intravensku ili subkutanu primjenu) i jačinu lijeka, u skladu sa onim što je propisano.

Formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo subkutanom injekcijom. Jačina od 1600 mg namijenjena je za subkutanu primjenu isključivo kod HLL.

Za pacijente sa HLL-om preporučuje se profilaksa primjerenom hidracijom i primjenom ljekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline 48 sati prije početka terapije, kako bi se smanjio rizik od sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL-om koji imaju broj limfocita > 25 x 109/l, preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno prije primjene lijeka MabThera, kako bi se smanjila stopa i težina akutne infuzijske reakcije i/ili sindroma otpuštanja citokina.

Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno neliječene pacijente i pacijente koji nijesu odgovorili na liječenje ili su u relapsu, iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine primijenjeno nultog dana prvog ciklusa liječenja, nakon čega slijedi injekcija formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu u fiksnoj dozi od 1600 mg po ciklusu, primijenjena 1. dana svakog sljedećeg ciklusa (ukupno: 6 ciklusa). Hemioterapiju treba primijeniti nakon primjene lijeka MabThera.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka MabThera. Kada se lijek MabThera primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, moraju da se primijene uobičajena smanjenja doze hemioterapijskih ljekova (vidjeti dio 4.8).

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Gerijatrijska populacija

Kod pacijenata životnog doba od 65 i više godina nije potrebno podešavanje doze.

Način primjene

Subkutane injekcije:

Lijek MabThera od 1600 mg u formulaciji za subkutanu primjenu smije se primijeniti isključivo u obliku subkutane injekcije tokom približno 7 minuta. Hipodermička igla za injekciju se smije pričvrstiti za špric samo neposredno prije primjene, kako bi se izbjeglo moguće začepljenje igle.

Lijek MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu injicira se subkutano u trbušni zid, ali nikada na područjima gdje je koža crvena, prekrivena modricama, bolna na dodir ili tvrda, niti na područjima gdje ima mladeža ili ožiljaka.

Nema dostupnih podataka o injiciranju lijeka na drugim mjestima na tijelu, pa primjenu injekcija treba ograničiti na trbušni zid.

Tokom ciklusa liječenja lijekom MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu, druge ljekove za subkutanu primjenu poželjno je davati na drugim mjestima.

Ako se injekcija prekine, njena primjena se može nastaviti na istom mjestu ili, po potrebi, na nekom drugom mjestu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine, hijaluronidazu ili na bilo koju od pomoćnih materija navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Informacije u dijelu 4.4 odnose se na primjenu lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u odobrenim indikacijama Liječenje non-Hodgkin-ovog limfoma (jačina od 1400 mg) i Liječenje hronične limfocitne leukemije (jačina od 1600 mg). Za informacije povezane sa drugim indikacijama, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Primjena lijeka MabThera može biti povezana sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Pacijenti se moraju redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, dalja primjena se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ljekar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indikovano, potrebno je razmotriti konsultaciju sa neurologom.

Postoji li nedoumica, treba razmotriti sprovođenje daljih analiza, uključujući MR snimanje, po mogućnosti sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na DNK JC virusa, i ponavljanje neuroloških analiza.

Ljekar treba da naročitu pažnju posveti simptomima koji ukazuju na PML, a koje pacijent ne mora da primijeti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Pacijentima takođe treba savjetovati da obavijeste partnera ili staratelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

Ako se kod pacijenata razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno obustaviti.

Zapažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PMLom. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PMLa i prekid liječenja lijekom MabThera dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda.

Reakcije na infuziju/primjenu

Primjena lijeka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju/primjenu, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ova grupa reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora, kao i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku. One nijesu posebno povezane sa određenim putem primjene lijeka MabThera, pa je njihova pojava moguća kod primjene obije formulacije.

Pri primjeni lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu nakon njenog stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije lijeka MabThera. Kod tih reakcija bili su karakteristični plućni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora te obilježja sindroma lize tumora, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).

Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku grudnog koša. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom. Pacijente koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah skinuti s infuzije (vidjeti dio 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razriješe ili povuku. Dalje liječenje pacijenata po kompletnom povlačenju znakova i simptoma rijetko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina.

Pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (25 x 109/l) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, smiju se liječiti samo sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom cijelog trajanja prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata pri primjeni prve doze, ili o podjeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa, ali i svakog narednog ciklusa ako je broj limfocita i dalje >25 x 109/l.

Anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti su zabilježene po i.v. davanju proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Ljekovi za terapiju reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i kortikosteroidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primijeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja lijeka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse mogu izgledati slično kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti su zabilježene rjeđe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene kod nekih slučajeva obuhvatile su infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

Budući da tokom infuzije lijeka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova prije infuzije lijeka MabThera.

Kod 77% pacijenata liječenih lijekom MabThera primijećene su neželjene reakcije povezane sa primjenom infuzije (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata); vidjeti dio 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije lijeka MabThera i davanjem analgetika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i kortikosteroida po potrebi. Molimo da se u vezi sa teškim reakcijama pročita gore naveden dio o sindromu oslobađanja citokina.

Reakcije na primjenu primijećene su kod do 50% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Reakcije koje su se javljale u roku od 24 sata nakon subkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrab, osip i reakcije na mjestu injekcije, poput bola, otoka i crvenila, a u principu su bile blage ili umjerene težine (stepena 1 ili 2) te prolazne prirode (vidjeti dio 4.8).

Lokalne kožne reakcije bile su vrlo česte kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrab i osip (vidjeti dio 4.8). Neke lokalne kožne reakcije pojavile su se više od 24 sata nakon subkutane primjene lijeka MabThera. Lokalne kožne reakcije zabilježene nakon primjene formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu većinom su bile blage ili umjerene težine i povukle su se bez posebnog liječenja.

Prije početka primjene subkutanih injekcija lijeka MabThera, svi pacijenti uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom da prime cijelu dozu formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primjenu generalno je primijećen u prvom ciklusu liječenja. Započinjanje liječenja intravenskom infuzijom lijeka MabThera omogućava bolje zbrinjavanje reakcija na primjenu lijeka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.

Ako pacijenti prije prelaza na formulaciju za subkutanu primjenu nijesu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti da primaju formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza. Zbog toga je prelaz na formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.

Kao i kod formulacije za intravensku primjenu, formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu treba primjenjivati u okruženju u kojem su direktno dostupni svi uređaji za oživljavanje, kao i pod direktnim nadzorom zdravstvenog radnika sa iskustvom. Prije svake doze formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu treba uvijek primijeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Treba razmotriti i premedikaciju kortikosteroidima.

Pacijenta treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon subkutane primjene lijeka MabThera. Taj će nadzor možda biti potrebno produžiti kod pacijenata sa povećanim rizikom od reakcija preosjetljivosti.

Pacijente treba uputiti da se odmah obrate ljekaru koji ih liječi ako se u bilo kom trenutku nakon primjene lijeka pojave simptomi koji ukazuju na tešku preosjetljivost ili sindrom otpuštanja citokina.

Srčani poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni su kod pacijenata koji su primali lijek MabThera. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu terapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološke toksičnosti

Iako lijek MabThera nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o liječenju pacijenata koji imaju <1,5 x109/l neutrofila i/ili broj trombocita <75x109/l, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvijek ograničeno. Lijek MabThera u formulaciji za intravensku primjenu je primjenjivan kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i u drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lijekom MabThera potrebno je redovno kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa fatalnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije lijekom MabThera (vidjeti dio 4.8). Lijek MabThera se ne smije dati pacijentima sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama; vidjeti dio 4.3).

Ljekari treba da budu oprezni ako razmatraju primjenu lijeka MabThera kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili postojećim stanjima koja ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8).

Kod osoba koje su primale formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu zabilježeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih osoba bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim HLL-om ukazuju da liječenje lijekom MabThera može takođe pogoršati ishod primarne infekcije hepatitisom B. Svi pacijenti prije početka liječenja lijekom MabThera moraju se testirati na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) trebaju prije početka liječenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre te ih treba nadgledati i liječiti u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su kod pacijenata sa HLL-om nakon stavljanja formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu u promet (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata dobijala je lijek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.

Nakon primjene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Imunizacija

Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon liječenja lijekom MabThera nije ispitivana kod pacijenata sa NHLom i HLL-om, pa se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti liječeni lijekom MabThera mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na neživu vakcinu mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti u relapsu NHLa niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu su u poređenju sa zdravim neliječenim kontrolisanim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinisanje antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 69 % kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL-om bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrijednost titra antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije, poput toksične epidermalne nekrolize (Lajelov sindrom) i Stivens-Džonsonovog sindroma, neke od njih sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost sa lijekom MabThera, liječenje se mora trajno prekinuti.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih ljekova sa lijekom MabThera su ograničeni.

Kod pacijenata sa HLL-om čini se da istovremeno davanje lijeka MabThera nije uticalo na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku lijeka MabThera.

Pacijenti sa titrom humanih antimišjih antitijela ili (engl. Human Anti-Mouse Antibody/, HAMA/) ili antitijela na lijek (engl. Anti-Drug Antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitijelima.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nijesu ukazale na štetna dejstva rituksimaba niti rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki lijeku MabThera nijesu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene lijeku MabThera. Slično je dejstvo primijećeno i u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog toga se lijek MabThera ne smije primjenjivati kod trudnica, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko ukazuju na vrlo niske koncentracije lijeka u mlijeku (relativna doza u odojčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene djece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom liječenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni idućih 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije tokom terapije i još 12 mjeseci po posljednjoj dozi lijeka MabThera.

Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva lijeka MabThera na sposobnosti upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabilježena ukazuju na to da lijek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Informacije u ovom dijelu odnose se na primjenu lijeka MabThera u onkologiji.

Za informacije povezane sa primjenom lijeka u indikacijama autoimunih bolesti vidjeti Sažetak karakteristika lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.

Sažetak bezbjednosnog profila

Tokom razvojnog programa, bezbjednosni profil formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu bio je uporediv sa bezbjednosnim profilom formulacije za intravensku primjenu, uz izuzetak lokalnih kožnih reakcija. Lokalne kožne reakcije, uključujući reakcije na mjestu primjene injekcije, bile su veoma česte kod pacijenata koji su primali formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu. U Studiji Faze 3 nazvane SABRINA (BO22334), lokalne kožne reakcije bile su prijavljene kod do 20% pacijenata koji su primali subkutanu formulaciju lijeka MabThera. Najčešće lokalne kožne reakcije u grupi liječenoj formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu bile su eritem na mjestu injekcije (13%), bol na mjestu injekcije (7%) i edem na mjestu injekcije (4%). Događaji primijećeni nakon subkutane primjene bili su blagi ili umjerene težine, izuzev kod jednog pacijenta koji je prijavio lokalnu kožnu reakciju 3. stepena težine (osip na mjestu injekcije) nakon prve subkutane primjene lijeka MabThera (2. ciklus). Lokalne kožne reakcije bilo kojeg stepena u grupi liječenoj subkutanom formulacijom lijeka MabThera bile su najčešće tokom prvog ciklusa subkutane primjene (2. ciklus), a zatim tokom drugog ciklusa, pa se incidenca kod sljedećih injekcija smanjivala. Slični događaji primijećeni su i u ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa HLL-om pod nazivom SAWYER (BO25341), gdje su prijavljeni u do 42% pacijenta u grupi liječenoj formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Najčešće lokalne kožne reakcije bile su eritem na mjestu injekcije (26%), bol na mjestu injekcije (16%) i oticanje na mjestu injekcije (5%). Kod dva su se pacijenta u ispitivanju SAWYER javile lokalne kožne reakcije stepena 3 (eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije i oticanje na mjestu injekcije).

Neželjena dejstva prijavljena pri upotrebi lijeka MabThera za subkutanu primjenu

Rizik od akutnih reakcija povezanih sa primjenom subkutane formulacije lijeka MabThera ocijenjen je u dvije otvorene studije kod pacijenata sa folikularnim limfomom tokom uvodne terapije i terapije održavanja (SABRINA BO22334) i tokom samo terapije održavanja (SparkThera BP22333). U Studiji SABRINA, teške reakcije povezane sa primjenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod dva pacijenta (2%) nakon primjene formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Ti događaji su bili osip na mjestu injekcije 3. stepena i suva usta. U Studiji SparkThera nijesu prijavljene teške reakcije povezane sa primjenom.

U ispitivanju SAWYER (BO25341), teške reakcije povezane sa primjenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod četiri pacijenta (5%) nakon primjene subkutane formulacije lijeka MabThera. Ti su događaji bili trombocitopenija stepena 4 te anksioznost, eritem na mjestu injekcije i urtikarija stepena 3.

Neželjena dejstva prijavljena kod primjene formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu

Iskustva sa primjenom kod Non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Ukupan bezbjednosni profil lijeka MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti liječeni su ili lijekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek kod pacijenata koji su primali lijek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primjeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza lijeka MabThera.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sa pacijentima sa NHL, te kod 30-50% pacijenata tokom kliničkog ispitivanja pacijenata sa HLL-om.

Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije na lijek bile su:

• Reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina i sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
• Infekcije, vidjeti dio 4.4.
• Kardiovaskularni poremećaji, vidjeti dio 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija, prijavljenih sa lijekom MabThera samim ili u kombinaciji sa hemioterapijom, prikazana je u Tabeli 1 ispod. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često ( 1/10), često ( 1/100; < 1/10), povremeno (1/1,000; < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000; < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procijenjena, navedene su u dijelu “nepoznato”, vidjeti fusnote.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL liječenih MabThera monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Sljedeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lijekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabilježeni su kod više od 50% pacijenata koji su u kliničkim studijama primali formulaciju lijeka MabThera za intravensku upotrebu, i uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu, ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i ukočenost. U ostale simptome spadaju: navale vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javili su se u oko 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganski poremećaji, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primjenom narednih infuzija i iznosi < 1 % pacijenata pri primjeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lijek MabThera.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata, ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana candida infekcija, kao i Herpes zoster, prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lijekom MabThera u randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabilježene su sa lijekom MabThera u terapiji održavanja do dvije godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije lijekom MabThera. Većina pacijenata dobijala je lijek MabThera sa hemioterapijom, ili kao dio terapije pri transplantaciji hematopoetskih stem ćelija. Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (vidjeti dio 4.4.). Slučajevi PMLa sa fatalnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su i primjeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primjeni lijeka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsirajućom/refraktornom HLL, učestalost hepatitis B infekcije (reaktivacija i primarna infekcija) stepena 3/4 bila je 2% kod R-FC, odnosno 0% kod FC. Progresija Kapoši sarkoma zabilježena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primjeni lijeka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primjenom MabThera monoterapije tokom 4 nedjelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabilježena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata.

Tokom terapije održavanja sa lijekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% vs 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% vs.4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska ( <1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. Za vrijeme liječenja u studijama sa lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%%; R FC 30% naspram FC 19% kod prethodno neliječenog HLL-a), pancitopenija stepena 3/4 (R FC 3% naspram FC 1% kod prethodno neliječenog HLL-a). Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata liječenih lijekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima liječenim samo hemioterapijom. Ispitivanjima lijeka Mabthera u formulaciji za intravensku primjenu kod prethodno neliječenog i relapsirajućeg/refraktornog HLL a utvrdilo se da je u do 25% pacijenata koji su primali R- FC neutropenija bila produžena (definisano kao broj neutrofila koji je ostao niži od 1 x 109/l između 24. i 42. dana od posljednje doze) ili se pojavila kasnije (definisano kao broj neutrofila niži od 1 x 109/l nakon više od 42 dana od posljednje doze kod pacijenata koji ranije nijesu imali produženu neutropeniju, ili kod onih koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja lijekom MabThera u kombinaciji sa FC-om. Nije prijavljena različita incidenca anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odložene neutropenije koja se pojavila nakon više od četiri nedjelje od posljednje infuzije lijeka MabThera. U ispitivanju prve linije liječenja HLL- a, pacijenti u stadijumu C bolesti prema Binetovoj klasifikaciji koji su primali R- FC imali su više neželjenih dejstava u poređenju sa onima koji su primali FC (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U ispitivanju kod relapsirajućeg/refraktornog HLL- a trombocitopenija stepena 3/4 prijavljena je kod 11% pacijenata u skupini koja je primala R- FC u poređenju sa 9% pacijenata u grupi koja je primala FC.

U studiji primjene lijeka MabThera kod pacijenata sa Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja nivoa IgM u serumu, nakon početka liječenja, što može biti povezano sa hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje nivoa IgM-a obično se vratilo barem na početni nivo u roku od 4 mjeseca.

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji tokom kliničkih studija sa MabThera monoterapijom zabilježeni su kod 18,8%, pri čemu su najčešće bili prijavljeni hipotenzija i hipertenzija. Tokom primjene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata liječenih lijekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih lijekom MabThera i < 1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procjenjivale liječenje lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6.9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1.5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primjeni infuzije MabThera ili su bile povezane sa stanjima predispozicije kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda, ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primijećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. Kod HLL-a je ukupna incidenca srčanih poremećaja stepena 3 ili 4 bila niska i u ispitivanju prve linije liječenja (4% R FC, 3% FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (4% R FC, 4% FC).

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim ishodom.

Neurološki događaji

Tokom perioda liječenja (period početnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) liječena R-CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. Kod HLL-a je ukupna incidenca poremećaja nervnog sistema stepena 3 ili 4 bila niska i u studiji prve linije liječenja (4% R FC, 4% FC) i u studiji relapsirajuće/refraktorne bolesti (3% R FC, 3% FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemoterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabilježene su kod pacijenata koji su dobijali lijek MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma. U većini ovih slučajeva, MabThera je primjenjivana sa hemioterapijom.

Nivoi IgG

U kliničkim studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lijekom MabThera, srednji nivoi IgG bili su ispod donje granice normale (LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi na lijeku MabThera. U kontrolnoj grupi, srednji nivo IgG postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi na lijeku MabThera ostao je konstantan. Udio pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u MabThera grupi tokom dvije godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa fatalnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata - monoterapija lijekom Mabthera

Pacijenti starijeg životnog doba (65 i više godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lijek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (ispod 65 godina).

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nijesu imali voluminoznu tumorsku masu (25.6% vs. 15.4%). Incidenca neželjenih reakcija na lijek svih stepena bila je slična u ove dvije grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji lijekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije bilo kog stepena i stepena 3 ili 4).

Podgrupe pacijenata – kombinovana terapija lijekom MabThera

Stariji pacjenti (65 i više godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih dejstava stepena 3/4 bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (ispod 65 godina) sa prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim HLL-om.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iz kliničkih studija kod ljudi dostupno je ograničeno iskustvo sa primjenom većih doza intravenske formulacije lijeka MabThera. Najviša do sada ispitivana intravenska doza lijeka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu studije postupnog povećanja doze kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nijesu uočeni dodatni bezbjednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih nadzirati.

U studiji SABRINA (BO22334), u kojoj se ispitivala formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu kod NHL-a, kod tri pacijenta je intravenskim putem slučajno primijenjena formulacija za subkutanu primjenu u dozi koja je sadržavala najviše 2780 mg rituksimaba, ali nijesu zabilježena neželjena dejstva.

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja ili medicinske greške kod primjene lijeka MabThera treba pažljivo nadgledati.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lijekom MabThera. Za tri slučaja nije prijavljeno nijedno neželjeno dejstvo. Dva prijavljena neželjena dejstva odnosila su se na simptome poput gripa pri dozi od 1,8 g rituksimaba, te na respiratornu insuficijenciju sa fatalnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka

ATC kod: L01FA01

Formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i resorpcije istovremeno primijenjenih ljekova, kada se oni primjenjuju subkutano.

Mehanizam djelovanja

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikozilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na >95% svih B ćelijskih non-Hodgkin-ovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali se ne nalazi na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitijela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitijela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može da pokrene funkcije imunološkog efektora na posredovanje lize B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovanog ćelijskog liziranja spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitijela (ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Farmakodinamički efekti

Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrijednost ispod normale po završetku prve doze lijeka MabThera. Kod pacijenata koji su liječeni od hematoloških maligniteta, deplecija B ćelija započinje u roku od 6 mjeseci po terapiji, a vraća se na normalne nivoe u okviru 12 mjeseci po završetku terapije, iako kod nekih pacijenata to može trajati duže (do medijana vremena obnove od 23 mjeseca nakon uvođenja liječenja). Kod oboljelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi bilježi se poslije dvije infuzije od 1000 mg lijeka MabThera koje se daju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedjelje, a kod većine pacijenata se dokazi o repopulaciji registruju do 40. nedjelje, bilo da se lijek MabThera daje kao monoterapija, ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u liječenju hronične limfocitne leukemije

Kod pacijenata sa prethodno neliječenom HLLom sprovedena je dvodijelna, multicentrična, randomizirana, otvorena studija faze Ib sa paralelnim grupama (SAWYER BO25341) radi ocjenjivanja neinferiornosti farmakokinetičkog profila te efikasnosti i bezbjednosti lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u kombinaciji sa hemioterapijom.

Cilj 1. dijela studije bio je odabrati dozu subkutane formulacije lijeka MabThera koja će dovesti do usporedivih vrijednosti Ctrough lijeka MabThera u serumu kao intravenske formulacije. Studija je obuhvatila 64 pacijenta sa HLLom, koji su bili uključeni pre 5. ciklusa liječenja intravenskom formulacijom lijeka MabThera u kombinaciji sa hemoterapijom. Za 2. dio studije odabrana je doza subkutane formulacije lijeka MabThera od 1600 mg.

Cilj 2. dijela studije bio je utvrditi neinferiornost opaženih vrijednosti Ctrough kod primjene odabrane doze subkutane formulacije lijeka MabThera i referentne doze intravenske formulacije lijeka MabThera. Ukupno je 176 pacijenata sa HLLom bilo randomizovano u sljedeće dvije terapijske grupe:

lijek MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu (n=88): u 1. ciklusu primjenjivala se intravenska formulacija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa hemioterapijom, a zatim se u sljedećim ciklusima (2. – 6.) primjenjivala formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu u dozi od 1600 mg u kombinaciji sa hemioterapijom.

lijek MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (n=88): u 1. ciklusu primjenjivala se intravenska formulacija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa hemioterapijom, nakon čega je uslijedilo do 5 ciklusa liječenja formulacijom lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 500 mg/m2 u kombinaciji sa hemioterapijom.

U Tabeli 2 prikazane su stope odgovora na osnovu analize podataka o 176 pacijenata u 2. dijelu ispitivanja SAYWER.

Tabela 2 Rezultati efikasnosti – SAWYER (BO25341) (populacija predviđena za liječenje ITT)

ORR – stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate)

CRR – stopa potpunog odgovora (engl. Complete Response Rate)

PFS – preživljavanje bez progresije bolesti (udio pacijenata sa događajem, progresija bolesti/relaps ili smrt bilo kog uzroka)

a- prilikom kontrolne posete u 3. mesecu (2. dio)

b- za vrijeme sprovođenja završne analize (medijana praćenja 53 meseca)

Sveukupno su rezultati potvrdili da subkutana formulacija lijeka MabThera u dozi od 1600 mg ima profil koristi/rizika uporediv sa profilom intravenske formulacije lijeka MabThera u dozi od 500 mg/m2.

Imunogenost

Podaci iz razvojnog programa formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu pokazuju da je nastanak antitijela na rituksimab nakon subkutane primjene uporediv sa onim primijećenim nakon intravenske primjene. U studiji SAWYER (BO25341), incidenca liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rituksimab bila je slična u obije liječene grupe: 15% u grupi liječenoj intravenskom formulacijom te 12% u grupi koja je primala subkutanu formulaciju. Incidenca liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rHuPH20, koja se određivala samo kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom, iznosila je 12%. Nijedan od pacijenata sa pozitivnim nalazom antitijela na rHuPH20 nije bio pozitivan na neutrališuća antitijela.

Klinički značaj razvoja antitijela na rituksimab ili antitijela na rHuPH20 nakon liječenja formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu nije poznat. Prisutnost antitijela na rituksimab ili rHuPH20 nije imala uticaja na bezbjednost, efikasnost ni farmakokinetiku lijeka MabThera.

Klinička efikasnost i bezbjednost MabThera koncentrata za rastvor za infuziju u liječenju HLL

U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih pacijenata i 522 pacijenta sa relapsirajućim/refraktornim HLL-om randomizovani su tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, prva tri dana) svake 4 nedjelje tokom 6 ciklusa, ili lijek MabThera u kombinaciji sa FC (R-FC). Lijek MabThera je primjenjivan u dozi od 375 mg/m2 tokom prvog ciklusa, jedan dan prije hemioterapije, i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sljedećeg terapijskog ciklusa. Pacijenti su isključeni iz ispitivanja relapsirajućeg/refraktornog HLLa ako su prethodno liječeni monoklonskim antitijelima, ili ako nijesu odgovorili (nijesu postigli djelimičnu remisiju tokom najmanje šest mjeseci) na fludarabin ili na bilo koji nukleozidni analog. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) analizirano je pri procjeni efikasnosti terapije u studiji prve linije liječenja (Tabela 2a i Tabela 2b) i 522 pacijenta (276R-FC, 276FC) u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (Tabela 3).

U ispitivanju u prvoj liniji liječenja, nakon medijane praćenja od 48,1 mjeseca, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 55 mjeseci u RCF grupi i 33 mjeseca u FC grupi (p < 0,0001, logrank test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist RFC terapije u odnosu na primjenu samo FC hemioterapije (p = 0,0319, logrank test) (Tabela 2a). Korist u smislu PFSa dosljedno je zapažena u većini podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti (Binet stadijumi AC) (tabela 2b).

Tabela 2a Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti

primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa FC vs. samo FC (48,1 mjeseci srednje vrijeme praćenja)

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primjenom hi-kvadrat testa.

*: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR; NR: nije postignut n.a. nije primjenljivo

**: primjenljivo samo na pacijente koji su postigli CR.

Tabela 2b Prva linija liječenja hronične limfocitne leukemije. Odnos rizika za preživljavanje bez progresije bolesti prema Binetovom stadijumu (ITT populacija) - medijana vremena praćenja je 48,1 mjesec

CI : interval pouzdanosti

U ispitivanju relapsirajućeg/refraktornog HLLa, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (primarna mjera ishoda) bila je 30,6 mjeseci u grupi RFC i 20,6 mjeseci u grupi FC (p = 0,0002, logrank test). Korist u smislu PFSa bila je uočena u gotovo svim podgrupama pacijenata analiziranim prema početnom riziku bolesti. Prijavljeno je blago, ali ne značajno, poboljšanje ukupnog preživljavanja u RFC grupi u poređenju sa FC grupom.

Nema dostupnih farmakokinetičkih/kliničkih podataka o pacijentima sa refraktornom ili relapsirajućom bolešću.

Tabela 3 Liječenje relapsirajuće/refraktorne hronične limfocitne leukemije - pregled rezultata efikasnosti za lijek MabThera + FC u odnosu na samo FC (medijana vremena praćenja je 25,3 mjeseca)

Stopa odgovora i CR stope analizirani su pomoću hi-kvadrat testa.

*: primjenjivo samo za pacijente koji su postigli CR, nPR ili PR; NR: nije dostignuto; n.a.: nije primjenjivo

**: primjenjivo samo za pacijente koji su postigli CR

Rezultati iz drugih studija primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) u liječenju prethodno neliječenih pacijenata i/ili pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim HLLom takođe su pokazali visoku stopu ukupnog odgovora i korist liječenja u smislu PFS stopa, iako s nešto višom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ova ispitivanja podupiru primjenu lijeka MabThera sa bilo kojom hemioterapijom.

Podaci o približno 180 pacijenata prethodno liječenih lijekom MabThera pokazali su kliničku korist liječenja (uključujući CR) i podupiru ponovno liječenje lijekom MabThera.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije s HLLom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Resorpcija

Lijek MabThera u fiksnoj dozi od 1600 mg primjenjivao se subkutano tokom 5 ciklusa u 4-nedjeljnim intervalima, nakon prvog ciklusa liječenja formulacijom lijeka MabThera za intravensku primjenu, u kombinaciji sa hemioterapijom (fludarabin i ciklofosfamid, FC) kod prethodno neliječenih pacijenata sa HLL-om. Serumski Cmax lijeka MabThera u 6. ciklusu bio je niži u grupi liječenoj subkutanom formulacijom nego u onoj koja je primala intravensku formulaciju: geometrijske srednje vrijednosti (CV%) iznosile su 202 (36,1) g/ml odnosno 280 (24,6) g/ml, uz odnos geometrijskih srednjih vrijednosti (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) 0,719 (90% CI: 0,653; 0,792). Geometrijska srednja vrijednost tmax u grupi koja je primala subkutanu formulaciju lijeka MabThera iznosila je približno 3 dana, dok je tmax u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka MabThera nastupio na kraju ili pri kraju infuzije. Geometrijska srednja vrijednost Cthrough (CV%) u 5. ciklusu (prije primjene doze u 6. ciklusu) bila je veća u grupi koja je primala subkutanu formulaciju lijeka MabThera nego u onoj koja je primala intravensku formulaciju: 97,5 g/ml (42,6) naspram 61,5 g/ml (63,9), uz prilagođen odnos geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] od 1,53 [1,27 – 1,85]. Slično tome, geometrijska srednja vrijednost AUC (CV%) u 6. ciklusu bila je veća među pacijentima liječenim subkutanom formulacijom nego onima koji su primali intravensku formulaciju: 4088 µg•dan/ml (34,2) naspram 3630 µg•dan/ml (32,8), uz prilagođen odnos geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] od 1,10 [0,98 – 1,24].

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka iz studije BO25341 (SAWYER) procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 68,4%.

Distribucija/eliminacija

Procijenjeno poluvrijeme subkutane formulacije lijeka MabThera od 1600 mg iznosi 30 dana, procijenjen klirens 0,22 l/dan, a volumen distribucije u središnjem dijelu 4,65 l.

Posebne populacije

Kao što je i uobičajeno za monoklonska antitijela, farmakokinetički parametri rituksimaba zavisili su od površine tijela. Svi parametri za klirens i volumen povećavali su se sa površinom tijela. Osim toga, središnji volumen bio je nešto manji (9%) kod žena nego kod muškaraca. Parametri resorpcije subkutane formulacije smanjivali su se sa povećanjem ITM. Uslovne simulacije koje su sažeto prikazale uticaj svih parametara koji zavise od veličine tijela na izloženost rituksimabu pokazale su da, iako primjena fiksne subkutane doze dovodi do većih razlika u izloženosti (Ctrough i AUCτ) između ispitanika male i onih velike veličine tijela u poređenju sa intravenskim dozama prilagođenima tjelesnoj težini, subkutana primjena fiksne doze omogućava održavanje vrijednosti Ctrough i AUCτ kod svih veličina tijela na nivoima koji nijesu niži od onih koji se postižu intravenskim dozama, čime se omogućava postizanje ciljne zasićenosti koja je najmanje jednaka onoj koja se postiže intravenskom primjenom. Kod ispitanika tjelesne težine > 90 kg, vrijednosti Ctrough bile su iste kod intravenskog i subkutanog režima liječenja. Kod ispitanika tjelesne težine 60 – 90 kg i < 60 kg, prosječne vrijednosti Ctrough nakon intravenske primjene bile su približno 16% odnosno 34% niže nego nakon subkutane primjene. Slično tome, vrijednosti Ctrough kod ispitanika s velikom površinom tijela (gornja trećina) bile su jednake kod intravenskog i subkutanog režima liječenja. Kod ispitanika sa srednjom i malom površinom tijela (srednja i donja trećina), prosječne vrijednosti Ctrough nakon intravenske primjene bile su približno 12% odnosno 26% niže nego nakon subkutane primjene.

Osim što zavisi od veličine tijela, vremenski zavistan klirens bio je viši kod ispitanika sa većom početnom veličinom tumora, što je u skladu sa eliminacijom posredovanom vezivanjem za ciljno mjesto. Veća vrijednost vremenski zavisnog klirensa kod ispitanika sa većim opterećenjem bolešću doveo bi do niže početne izloženosti i dužeg vremena potrebnog za postizanje izloženosti jednake onoj koja se postiže kod pacijenata sa manjim opterećenjem bolešću.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod makaki majmuna pokazala su da nema drugog dejstva osim očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na makaki majmunima u dozama do 100 mg/kg (tretman 20.-50. dan gestacije) i nijesu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabilježena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju, i bila praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Nijesu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti jer takvi testovi nijesu relevantni za ovaj molekul. Nijesu sprovedene dugoročne studije na životinjama kako bi se ustanovio kancerogeni potencijal rituksimaba.

Nijesu sprovedene specifične studije kojima bi se utvrdio efekat rituksimaba ili rHuPH20 na plodnost. U studijama opšte toksičnosti na cinomolgus majmunima nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka niti ženki. Takođe, nijesu primijećeni ni efekti rHuPH20 na kvalitet sperme.

U studijama embriofetalnog razvoja na miševima, rHuPH20 je uzrokovao smanjenje tjelesne težine ploda te gubitak zametaka pri nivoima sistemske izloženosti znatno većim od terapijske izloženosti kod ljudi. Nema dokaza dismorfogeneze (tj. teratogeneze) kao posljedice sistemske izloženosti rHuPH20.

Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20)

L-histidin

L-histidin hidrohlorid monohidrat

α,α-trehaloza dihidrat

L-metionin

Polisorbat 80 (E433)

Voda za injekcije

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za špriceve kao ni igala za izvlačenje i injiciranje od nerđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon prvog otvaranja

Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C bez direktnog uticaja sunčeve svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, lijek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom, aluminijumskim zaštitnim zatvaračem i plavim plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

Lijek MabThera je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez konzervansa. Koristite sterilnu iglu i špric prilikom pripreme lijeka MabThera. Na bočicama se nalazi odvojiva naljepnica na kojoj su navedeni jačina, put primjene i indikacija. Tu naljepnicu treba prije primjene odlijepiti sa bočice i zalijepiti na špric.

Neophodno je strogo se pridržavati sljedećih smjernica povezanih sa upotrebom i odlaganjem špriceva i drugih oštrih medicinskih predmeta:

Igle i špricevi se nikada ne smiju ponovno upotrijebiti.

Sve upotrijebljene igle i špriceve treba odložiti u posudu za oštre predmete (neprobojna posuda za jednokratnu upotrebu).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek MabThera

Lijek MabThera sadrži aktivnu supstancu “rituksimab”. To je vrsta proteina koji se zove “monoklonsko antitijelo”. Veže se na površinu specifičnih bijelih krvnih ćelija koje se zovu “B limfociti”. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, ona umire.

Lijek MabThera je dostupan kao lijek koji se daje ukapavanjem u venu (MabThera 100 mg ili MabThera 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju) i kao lijek koji se injicira pod kožu (MabThera 1400 mg ili MabThera 1600 mg, rastvor za injekciju).

Čemu je lijek MabThera namijenjen

Lijek MabThera 1600 se koristiti za liječenje hronične limfocitne leukemije kod odraslih.

• Hronična limfocitna leukemija (HLL) je najčešći oblik leukemije kod odraslih. Hronična limfocitna leukemija zahvata određenu vrstu bijelih krvnih ćelija nazvanih B-limfociti, koji nastaju u kostnoj srži, a razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa hroničnom limfocitnom leukemijom imaju previše abnormalnih limfocita, koji se uglavnom nakupljaju u kostnoj srži i krvi. Bujanje tih abnormalnih B limfocita uzrokuje simptome koje možda imate.

Lijek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom uništava te ćelije, koje se postupno uklanjaju iz tijela biološkim procesima.

Lijek MabThera 1600 ćete primiti u kombinaciji sa drugim ljekovima koji se zovu „hemioterapija“.

Lijek MabThera na početku liječenja ćete uvijek da primite ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Nakon toga, lijek MabThera ćete primati injekcijom pod kožu. Ljekar će odlučiti kada će započeti sa primjenom injekcija lijeka MabThera.

Lijek MabThera ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi na rituksimab, na druge bjelančevine slične rituksimabu, ili na bilo koji od sastojaka ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),
• ako ste alergični na hijaluronidazu (enzim koji pomaže da se poveća resorpcija injicirane aktivne supstance),
• ako trenutno imate tešku aktivnu infekciju,
• ako imate oslabljen imuni sistem.

Nemojte da koristite lijek MabThera ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek MabThera:

• ako mislite da sada imate infekciju virusom hepatitisa ili ako ste je imali u prošlosti. U nekim slučajevima kod pacijenata koji su imali hepatitis B, lijek MabThera može ponovo aktivirati hepatitis B, koji u vrlo rijetkim slučajevima može biti smrtonosan. Pacijente koji su ranije imali hepatitis B će njihov ljekar pažljivo pregledati da utvrdi eventualno postojanje znakova aktivnog hepatitisa B.
• ako ste imali srčano oboljenje (tj. anginu pektoris, palpitacije, ili srčanu slabost) ili ste patili od problema sa disanjem.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera. Ljekar će možda morati da Vas lično pažljivo nadgleda tokom liječenja lijekom MabThera.

Takođe se obratite svom ljekaru ako mislite da ćete u bliskoj budućnosti primiti neku vakcinu, uključujući onu koja je obavezna prije putovanja u druge zemlje. Neke vakcine se ne smiju davati istovremeno sa lijekom MabThera ili nekoliko mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera. Vaš ljekar će provjeriti da li morate primiti neku vakcinu prije nego što primite lijek MabThera.

Djeca i adolescenti

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek ako ste Vi ili Vaše dijete mlađi od 18 godina. Naime, nema mnogo informacija o primjeni lijeka MabThera kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Prije početka liječenja svakako obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove (uključujući i one koje ste nabavili bez recepta i biljne ljekove). To je veoma važno jer lijek MabThera može da utiče na način djelovanja nekih ljekova. Takođe, neki ljekovi mogu da utiču na način djelovanja lijeka MabThera.

Naročito je važno da obavijestite ljekara:

• ako uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska. Možda te ljekove nećete smjeti da uzimate 12 sati prije primjene lijeka MabThera, zato što nekim pacijentima može da padne krvni pritisak tokom primjene lijeka MabThera.
• ako ste ikada uzimali ljekove koji mogu da utiču na imuni sistem, kao što su hemioterapija ili ljekovi koji potiskuju imuni sistem (imunosupresivi).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera.

Plodnost, trudnoća i dojenje

morate saopštiti svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako ste trudni, mislite da ste trudni, ili planirate trudnoću. To je potrebno zato što lijek MabThera može da prolazi kroz placentu i može da naškodi Vašoj bebi.

Ako ste žena koja može da rađa, Vi i Vaš partner morate da koristite efikasnu metodu zaštite tokom terapije lijekom MabThera, i još 12 mjeseci poslije uzimanja posljednje doze lijeka MabThera.

MabThera se u veoma malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Budući da dugoročni efekti na odojčad nisu poznati, iz predostrožnosti se dojenje ne preporučuje tokom liječenja lijekom MabThera niti u periodu od 6 mjeseci nakon liječenja.

Uticaj lijeka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lijek MabThera umanjuje Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka MabThera

Lijek MabThera sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici od 13,4 ml, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Kako se lijek MabThera upotrebljava

Lijek MabThera će Vam dati ljekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primjeni te vrste ljekova. Pažljivo će Vas nadgledati dok budete primali lijek, kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava.

Lijek MabThera na početku liječenja ćete uvijek primiti ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Nakon toga, lijek MabThera ćete primati injekcijom pod kožu (subkutana injekcija) tokom otprilike 7 minuta. Na staklenoj bočici nalazi se odvojiva naljepnica na kojoj je tačno navedeno o kom se lijeku radi. Vaš ljekar ili medicinska sestra zalijepiće tu naljepnicu na špric prije injekcije.

Vaš ljekar će odlučiti kada će započeti sa primjenom injekcija lijeka MabThera.

Kada se injicira pod kožu, lijek se mora dati na području stomaka i ne smije se primijeniti ni na jednom drugom mjestu na tijelu. Lijek se ne smije primijeniti na onim područjima stomaka gdje je koža crvena, prekrivena modricama, bolna na dodir, tvrda, ili prekrivena mladežima ili ožiljcima.

Ljekovi koji se daju prije svake primjene lijeka MabThera

Prije nego što primite lijek MabThera, primićete druge ljekove (premedikaciju) koji sprečavaju ili ublažavaju moguća neželjena dejstva.

Koliko ćete lijeka da primite i koliko često

Kada se liječite lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, primićete infuziju lijeka MabThera nultog dana prvog ciklusa, a zatim subkutanu injekciju prvog dana svakog sljedećeg ciklusa, tokom ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakon primjene lijeka MabThera.

Vaš ljekar će odlučiti da li treba da primite propratnu suportivnu terapiju.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek MabThera može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umjerena, ali neka mogu biti ozbiljna i zahtijevati terapiju. Rijetko, neke od ovih reakcija mogu da budu smrtonosne.

Reakcije na mjestu injiciranja lijeka

Kod mnogih pacijenata se javljaju lokalna neželjena dejstva na mjestu gdje se lijek MabThera injicira. Ona uključuju bol, oticanje, nastanak modrica, krvarenje, crvenilo kože, svrab i osip.

Vaš ljekar može da odluči da se prekine liječenje lijekom MabThera ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavijestite ljekara ako dobijete znakove infekcije, uključujući:

• povišenu temperaturu, kašalj, bol u grlu, osjećaj bolnog peckanja dok mokrite, slabost ili se uopšte osjećate loše
• gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće pri kretanju ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu da budu posljedica veoma rijetke i ozbiljne infekcije mozga koja može završiti fatalno (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML)
• povišenu tjelesnu temperaturu, glavobolju i ukočen vrat, nekoordinaciju (ataksiju), promjenu ličnosti, halucinacije, izmijenjeno stanje svjesti, napad ili komu - oni mogu biti posljedica ozbiljne infekcije mozga (enterovirusni meningoencefalitis), koja može biti smrtonosna.

Tokom liječenja lijekom MabThera možda ćete biti podložniji infekcijama. Često je riječ o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća, ili infekcije mokraćnih puteva. Ova neželjena dejstva su navedena u dijelu „Ostala neželjena dejstva“.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• bakterijske ili virusne infekcije, upala bronhija (bronhitis),
• mali broj bijelih krvnih ćelija, sa ili bez povišene temperture, mali broj krvnih pločica koji se zovu „trombociti“,
• mučnina,
• mjesta na poglavini bez kose, jeza, glavobolja,
• oslabljen imunitet - posljedica niskog nivoa antitijela koja se zovu „imunoglobulini“ (IgG) u krvi, koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• infekcije kao što su sepsa i upala pluća, herpes zoster, prehlada, upale bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, upala sinusa, hepatitis B,
• mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija), mali broj svih krvnih ćelija,
• alergijske reakcije (preosjetljivost),
• povišen nivo šećera u krvi, gubitak tjelesne težine, prekomjerno zadržavanje tečnosti u predjelu lica i u tijelu, povišen nivo enzima (LDH) u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi,
• abnormalni osjećaji na koži, kao što su utrnulost, trnjenje, peckanje, žarenje, osjećaj da nešto gmiže po koži, smanjeno čulo dodira,
• nemir, teškoće sa spavanjem,
• jako crvenilo lica, ili crvenilo na drugim djelovima tijela, koje je posljedica proširenja krvnih sudova,
• vroglavica, anksioznost,
• pojačano suzenje, poremećaj sekrecije i prolaska suza, upala oka (konjunktivitis),
• zvonjenje u ušima, bol u uhu,
• poremećaji rada srca (srčani udar, nepravilno kucanje srca, prebrzo kucanje srca),
• visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska nakon podizanja u uspravan položaj),
• stezanje mišića u disajnim putevima koje prouzrokuje pištanje pri disanju (bronhospazam), upala, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak vazduha, curenje iz nosa,
• povraćanje, proliv, bol u trbuhu, iritacija i/ili pojava čireva u grlu i ustima, otežano gutanje, zatvor, slabo varenje,
• poremećaji u ishrani: smanjenje unosa hrane koje dovodi do opasnog gubitka težine,
• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje,
• mišićne tegobe - kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u vratu i leđima,
• bol u predjelu tumora,
• opšta nelagodnost, uznemirenost ili umor, drhtavica, sindrom sličan gripu,
• poremećena funkcija više organa.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• abnormalno zgrušavanje krvi, smanjeno stvaranje krvnih ćelija, autoimuno smanjenje crvenih krvnih ćelija, otečeni/povećani limfni čvorovi,
• neraspoloženost i gubitak interesa ili zadovoljstva u obavljanju uobičajenih aktivnosti, nervoza,
• promjene ukusa,
• poremećaji rada srca (usporeno kucanje srca, nepravilno kucanje srca, bol u grudima-angina),
• astma, nedostatak vazduha,
• uvećanje trbuha.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata):

• privremeno povišen nivo imunoglobulina, hemijski poremećaji u krvi prouzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka,
• oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica,
• slabost srca,
• upala krvnih sudova uključujući onu koja izaziva kožne simptome,
• slabost disanja,
• perforacija zidova crijeva,
• stvaranje teških plikova po koži koji mogu ugroziti život,
• slabost bubrega,
• težak gubitak vida (znak oštećenja moždanih nerava).

Neželjena dejstva čija je učestalost nepoznata:

• kasno smanjenje broja bijelih krvnih ćelija,
• smanjenje broja trombocita (reverzibilno) neposredno nakon infuzije, u rijetkim slučajevima može imati smrtni ishod,
• gubitak sluha, gubitak drugih čula,
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis).

Lijek MabThera može prouzrokovati i promjene u rezultatima laboratorijskih analiza koje sprovodi Vaš ljekar.

Ako lijek MabThera primate zajedno sa drugim ljekovima, neka od neželjenih dejstava koja će se možda pojaviti mogu biti prouzrokovana drugim ljekovima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2oC – 8oC). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštitite od svjetlosti.

Nakon prvog otvaranja

Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C bez direktnog uticaja sunčeve svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, lijek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek MabThera

• Aktivna supstanca je rituksimab. Jedna bočica sadrži 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Jedan ml sadrži 120 mg rituksimaba.

• Pomoćne supstance su: rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20), L-histidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, α,α-trehaloza dihidrat, L-metionin, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek MabThera i sadržaj pakovanja

Lijek MabThera je bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta tečnost, pH vrijednosti 5,2  5,8 i osmolalnosti 300  400 mOsmol/kg.

Lijek je dostupan u staklenoj bočici (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom, aluminijumskim zaštitnim zatvaračem i plavim plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

''Hoffmann - La Roche LTD'' D.S.D. Podgorica

Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann-La Roche AG, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2432 - 3923 od 23.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine