MABTHERA 1400mg rastvor za injekciju

MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu je indikovana kod odraslih, za non-Hodgkin-ov limfom (NHL).

MabThera je indikovana za liječenje prethodno neliječenih pacijenata stadijuma III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

MabThera je kao terapija održavanja indikovana za liječenje pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma koji su odgovorili na indukcionu terapiju.

MabThera je indikovana za liječenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lijek Mabthera treba davati pod strogim nadzorom iskusnog ljekara, i u okruženju gdje su odmah na raspolaganju sve mogućnosti za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).

Prije svake primjene lijeka MabThera uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se za liječenje non-Hodgkin-ovog limfoma MabThera ne primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Doziranje

Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu kod odraslih pacijenata je jedna subkutana injekcija lijeka u fiksnoj dozi od 1400 mg, nezavisno od površine tijela pacijenta.

Prije početka primjene subkutanih injekcija lijeka MabThera, svi pacijenti uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom da prime cijelu dozu lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (vidjeti dio 4.4).

Ako pacijenti prije prelaska na formulaciju za subkutanu primjenu nijesu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti da primaju formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza.

Zbog toga je prelaz na formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.

Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka, kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka (formulaciju za intravensku ili subkutanu primjenu), u skladu sa onim što je propisano.

Formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo subkutanom injekcijom. Jačina 1400 mg je namijenjena za subkutanu primjenu isključivo kod non-Hodgkin-ovog limfoma.

Folikularni non-Hodgkin-ov limfom (NHL)

Kombinovana terapija

Preporučena doza lijeka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak liječenja prethodno neliječenih pacijenata sa folikularnim NHL, kao i pacijenata sa relapsom ili onih koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju, je sljedeća: u prvom ciklusu primjenjuje se formulacija lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine, a zatim se u sljedećim ciklusima injicira formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lijek MabThera treba primjenjivati prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon primjene kortikosteroidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno neliječeni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju iznosi: 1400 mg jedanput svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon zadnje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno 12 infuzija).

• Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu upotrebu kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukciono liječenje iznosi 1400 mg jedanput svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon zadnje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno 8 infuzija).

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija

MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza je sljedeća: u prvom ciklusu primjenjuje se formulacija lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine, a zatim se u sljedećim ciklusima injicira formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

MabThera se primjenjuje prvog dana svakog ciklusa hemoterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOPa.

Bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera nijesu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim agensima u liječenju difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka MabThera. Kada se Mabthera primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, moraju da se primijene uobičajena smanjenja doze hemioterapijskih ljekova (vidjeti dio 4.8).

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Gerijatrijska populacija

Kod pacijenata životnog doba od 65 i više godina nije potrebno podešavanje doze.

Način primjene

Subkutane injekcije:

Formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu smije se primijeniti isključivo u obliku subkutane injekcije tokom približno 5 minuta. Hipodermička igla za injekciju se smije pričvrstiti za špric samo neposredno prije primjene, kako bi se izbjeglo moguće začepljenje igle.

MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu injicira se subkutano u trbušni zid, ali nikada na područjima gdje je koža crvena, prekrivena modricama, bolna na dodir ili tvrda, niti na područjima gdje ima mladeža ili ožiljaka.

Nema dostupnih podataka o injiciranju lijeka na drugim mjestima na tijelu, pa primjenu injekcija treba ograničiti na trbušni zid.

Tokom ciklusa liječenja lijekom MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu, druge ljekove za subkutanu primjenu poželjno je davati na drugim mjestima.

Ako se injekcija prekine, njena primjena se može nastaviti na istom mjestu ili, po potrebi, na nekom drugom mjestu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine, hijaluronidazu ili bilo koju od pomoćnih materija navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sledivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Informacije u dijelu 4.4 odnose se na primjenu lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u odobrenoj indikaciji Liječenje non-Hodgkin-ovog limfoma. Za informacije povezane sa drugim indikacijama vidjeti Sažetak karakteristika lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.

Primjena lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu kao monoterapija i kod pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon hemioterapije ne može se preporučiti, jer bezbjednost subkutane primjene jednom nedjeljno nije ustanovljena.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Primjena lijeka MabThera može biti povezana sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Pacijenti se moraju redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, dalju primjenu treba prekinuti dok se PML ne isključi. Ljekar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indikovano, potrebno je razmotriti konsultaciju sa neurologom.

Postoji li nedoumica, treba razmotriti sprovođenje daljih analiza, uključujući MR snimanje, po mogućnosti sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na DNK JC virusa, i ponavljanje neuroloških analiza.

Ljekar treba da naročitu pažnju posveti simptomima koji ukazuju na PML, a koje pacijent ne mora da primijeti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Pacijentima takođe treba savjetovati da obavijeste partnera ili staratelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

Ako se kod pacijenata razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno obustaviti.

Zapažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PMLom. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PMLa i prekid liječenja lijekom MabThera dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda.

Reakcije na infuziju/primjenu

Primjena lijeka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju/primjenu, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ova grupa reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora, kao i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku. One nijesu posebno povezane sa određenim putem primjene lijeka MabThera, pa je njihova pojava moguća kod primjene obije formulacije.

Pri primjeni lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu nakon njenog stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije lijeka MabThera. Kod tih reakcija bili su karakteristični plućni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora te obilježja sindroma lize tumora, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).

Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku grudnog koša. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom.

Pacijente koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah skinuti s infuzije (vidjeti dio 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razriješe ili povuku. Dalje liječenje pacijenata po kompletnom povlačenju znakova i simptoma rijetko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina.

Pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (25 x 109/l) malignih ćelija u cirkulaciji, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, smiju se liječiti samo sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom cijelog trajanja prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata pri primjeni prve doze, ili o podjeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa, ali i svakog narednog ciklusa ako je broj limfocita i dalje >25 x 109/l.

Anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti su zabilježene po i.v. davanju proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Ljekovi za terapiju reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i kortikosteroidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primijeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja MabThere. Kliničke manifestacije anafilakse mogu izgledati slično kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti su zabilježene rjeđe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene kod nekih slučajeva obuhvatile su infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

Budući da tokom infuzije MabThere može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova prije infuzije MabThere.

Kod 77% pacijenata liječenih lijekom MabThera primijećene su neželjene reakcije povezane uz primjenu infuzije (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), vidjeti dio 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije MabThere i davanjem analgetika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i kortikosteroida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate gore dio o sindromu oslobađanja citokina.

Reakcije na primjenu primijećene su kod do 50% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Reakcije koje su se javljale u roku od 24 sata nakon subkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrab, osip i reakcije na mjestu injekcije, poput bola, otoka i crvenila, a u principu su bile blage ili umjerene težine (stepena 1 ili 2) te prolazne prirode.

Lokalne kožne reakcije bile su vrlo česte kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrab i osip (vidjeti dio 4.8). Neke lokalne kožne reakcije pojavile su se više od 24 sata nakon subkutane primjene lijeka MabThera. Lokalne kožne reakcije zabilježene nakon primjene formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu većinom su bile blage ili umjerene težine i povukle su se bez posebnog liječenja.

Prije početka primjene subkutanih injekcija lijeka MabThera, svi pacijenti uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom da prime cijelu dozu formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primjenu generalno je primijećen u prvom ciklusu liječenja. Započinjanje liječenja intravenskom infuzijom lijeka MabThera omogućava bolje zbrinjavanje reakcija na primjenu lijeka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.

Ako pacijenti prije prelaza na formulaciju za subkutanu primjenu nijesu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti da primaju formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza. Zbog toga je prelaz na formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.

Kao i kod formulacije za intravensku primjenu, formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu treba primjenjivati u okruženju u kojem su direktno dostupni svi uređaji za oživljavanje, kao i pod direktnim nadzorom zdravstvenog radnika sa iskustvom. Prije svake doze formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu treba uvijek primijeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Treba razmotriti i premedikaciju kortikosteroidima.

Pacijenta treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon subkutane primjene lijeka MabThera. Taj će nadzor možda biti potrebno produžiti kod pacijenata sa povećanim rizikom od reakcija preosjetljivosti.

Pacijente treba uputiti da se odmah obrate ljekaru koji ih liječi ako se u bilo kom trenutku nakon primjene lijeka pojave simptomi koji ukazuju na tešku preosjetljivost ili sindrom otpuštanja citokina.

Srčani poremećaji

Angina pektoris ili srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija ili infarkt miokarda zabilježeni su kod pacijenata koji su primali MabTheru. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu terapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološke toksičnosti

Iako MabThera nije mijelosupresivna kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o liječenju pacijenata koji imaju <1,5 x109/l neutrofila i/ili broj trombocita <75x109/l, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. MabThera u formulaciji za intravensku primjenu je primjenjivana kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lijekom MabThera potrebno je redovno kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa fatalnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije lijekom MabThera (vidjeti dio 4.8). MabThera se ne smije dati pacijentima sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).

Ljekari trebaju biti oprezni ako razmatraju primjenu lijeka MabThera kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8).

Kod osoba koje su primale formulaciju lijeka Mabthera za intravensku primjenu zabilježeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih osoba bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Svi pacijenti prije početka liječenja lijekom MabThera moraju se testirati na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) trebaju prije početka liječenja konsultovati stručnjake za bolesti jetre te ih treba nadgledati i liječiti u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su kod pacijenata sa NHL-om nakon stavljanja formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu u promet (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata dobijala je lijek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.

Nakon primjene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Imunizacija

Sigurnost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon liječenja lijekom MabThera nije ispitivana kod pacijenata sa NHLom, pa se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti liječeni lijekom MabThera mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na neživu vakcinu mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti u relapsu NHLa niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu su u poređenju sa zdravim neliječenim kontrolisanim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinisanje antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 69 % kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela).

Srednja vrijednost titra antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lajelov sindrom) i Stivens-Džonsonovog sindroma, neke od njih sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost sa lijekom MabThera, liječenje se mora trajno prekinuti.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih ljekova sa MabTherom su ograničeni.

Istovremeno davanje lijeka MabThera nije uticalo na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku lijeka MabThera.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitijela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitela na lijek (engl. Anti-Drug Antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitijelima.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 mjeseci po posljednjoj dozi MabThere.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki MabTheri nijesu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene lijeku MabThera. Slično je dejstvo primijećeno i u studijama na životinjama (vidi dio 5.3). Zbog toga se lijek MabThera ne smije primjenjivati kod trudnica, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko ukazuju na vrlo niske koncentracije lijeka u mlijeku (relativna doza u odojčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene djece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom liječenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni idućih 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nijesu ukazale na štetna dejstva rituksimaba niti rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.

Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva lijeka MabThera na sposobnosti upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabilježena ukazuju na to da lijek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Informacije u ovom dijelu odnose se na primjenu lijeka MabThera u onkologiji.

Za informacije povezane sa primjenom lijeka u indikacijama autoimunih bolesti vidjeti Sažetak karakteristika lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.

Sažetak bezbjednosnog profila

Tokom razvojnog programa, bezbjednosni profil formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu bio je uporediv sa bezbjednosnim profilom formulacije za intravensku primjenu, uz izuzetak lokalnih kožnih reakcija. Lokalne kožne reakcije uključujući reakcije na mjestu primjene injekcije bile su veoma česte kod pacijenata koji su primali formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu. U Studiji Faze 3 nazvane SABRINA (BO22334), lokalne kožne reakcije bile su prijavljene kod do 20% pacijenata koji su primali subkutanu formulaciju lijeka MabThera. Najčešće lokalne kožne reakcije u grupi liječenoj formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu bile su eritem na mjestu injekcije (13%), bol na mjestu injekcije (7%) i edem na mjestu injekcije (4%). Događaji primijećeni nakon subkutane primjene bili su blagi ili umjerene težine, izuzev kod jednog pacijenta koji je prijavio lokalnu kožnu reakciju 3. stepena težine (osip na mjestu injekcije) nakon prve subkutane primjene lijeka MabThera (2. ciklus). Lokalne kožne reakcije bilo kojega stepena u grupi liječenoj subkutanom formulacijom lijeka MabThera bile su najčešće tokom prvog ciklusa subkutane primjene (2. ciklus), a zatim tokom drugog ciklusa, pa se incidenca kod sljedećih injekcija smanjivala.

Neželjena dejstva prijavljena pri upotrebi lijeka MabThera za subkutanu primjenu

Rizik od akutnih reakcija povezanih sa primjenom subkutane formulacije lijeka MabThera ocijenjen je u dvije otvorene studije kod pacijenata sa folikularnim limfomom tokom uvodne terapije i terapije održavanja (SABRINA BO22334) i tokom samo terapije održavanja (SparkThera BP22333). U Studiji SABRINA, ozbiljne reakcije povezane sa primjenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod dva pacijenta (2%) nakon primjene formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Ti događaji su bili osip na mjestu injekcije 3. stepena i suva usta. U Studiji SparkThera nisu prijavljene teške reakcije povezane sa primjenom.

Neželjena dejstva prijavljena kod primjene formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu

Iskustva sa primjenom kod Non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Ukupan bezbjednosni profil lijeka MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti liječeni su ili lijekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek kod pacijenata koji su primali lijek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primjeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza lijeka MabThera.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sa pacijentima sa NHL, te kod 30-50% pacijenata tokom kliničkog ispitivanja pacijenata sa CLL-om.

Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije na lijek bile su:

• Reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina i sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
• Infekcije, vidjeti dio 4.4.
• Kardiovaskularni poremećaji, vidjeti dio 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija prijavljenih sa lijekom MabThera samim ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 1 ispod. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (  1/10), često (  1/100 ; < 1/10), povremeno (  1/1,000; < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000; < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo tokom postmarketinškog praćenja, i za koje učestalost nije procijenjena, navedene su u dijelu “nepoznato”, vidjeti fusnote.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i CLL liječenih MabThera monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Sljedeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lijekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabilježene su kod više od 50% pacijenata koji su u kliničkim studijama primali formulaciju lijeka MabThera za intravensku upotrebu, i uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i ukočenost. U ostale simptome spadaju: navale crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javili su se u oko 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganski poremećaji, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primjenom narednih infuzija i iznosi <1% pacijenata pri primjeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lijek MabThera.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana candida infekcija, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji MabTherom u randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabilježene su sa MabTherom u terapiji održavanja do dvije godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije lijekom MabThera. Većina pacijenata dobijala je lijek MabThera sa hemioterapijom ili kao dio terapije pri transplantaciji hematopoetskih stem ćelija. Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (vidjeti dio 4.4.). Slučajevi PMLa sa fatalnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su i primjeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primjeni lijeka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Progresija Kapoši sarkoma zabilježena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primjeni lijeka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primjenom MabThera monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabilježena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja sa lijekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% vs 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% vs. 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. Za vrijeme liječenja u studijama sa lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%), neutropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%), obično su prijavljene sa većom učestalošću nego pri primjeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata liječenih lijekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima liječenim samo hemioterapijom. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primjene posljednje infuzije lijeka MabThera.

U ispitivanjima primjene lijeka MabThera kod pacijenata s Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja serumskih vrijednosti IgM-a nakon početka liječenja, što može biti povezano s hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje vrijednosti IgM-a obično se vratilo barem na početnu vrijednost u roku od 4 mjeseca.

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji tokom kliničkih studija sa MabThera monoterapijom zabilježeni su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primjene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata liječenih lijekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih lijekom MabThera i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procjenjivale liječenje lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6.9%) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1.5%). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primjeni infuzije MabThera ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primijećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti.

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim ishodom.

Neurološki događaji

Tokom perioda liječenja (period početnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) liječena R-CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja.

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabilježene su kod pacijenata koji su dobijali lijek MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma. U većini ovih slučajeva, MabThera je primjenjivana sa hemioterapijom.

Nivoi IgG

U kliničkim studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lijekom MabThera, srednji nivoi IgG bili su ispod donje granice normale (LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi na lijeku MabThera. U kontrolnoj grupi, srednji nivo IgG postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi na lijeku MabThera ostao je konstantan. Udio pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u MabThera grupi tokom dvije godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa fatalnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata - monoterapija lijekom Mabthera

Pacijenti starijeg životnog doba (65 i više godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lijek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (ispod 65 godina).

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25.6% vs. 15.4%). Incidenca neželjenih reakcija na lijek svih stepena bila je slična u ove dvije grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje pri ponovnoj terapiji lijekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje po inicijalnom izlaganju (neželjeni događaj bilo kog stepena i neželjene događaje stepena 3 ili 4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iz kliničkih studija kod ljudi dostupno je ograničeno iskustvo sa primjenom većih doza intravenske formulacije lijeka MabThera. Najviša do sada ispitivana intravenska doza lijeka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu studije postupnog povećanja doze kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nijesu uočeni dodatni bezbjednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih nadzirati.

U studiji SABRINA (BO22334), u kojoj se ispitivala formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu, kod tri pacijenta je intravenskim putem slučajno primijenjena formulacija za subkutanu primjenu u dozi koja je sadržavala najviše 2780 mg rituksimaba, ali nijesu zabilježeni neželjeni događaji.

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja ili medicinske greške treba pažljivo nadgledati.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lijekom MabThera. Za tri slučaja nije prijavljeno nijedno neželjeno dejstvo. Dva prijavljena neželjena dejstva odnosile su se na simptome poput gripa pri dozi od 1,8 g rituksimaba te na respiratornu insuficijenciju sa fatalnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka

ATC kod: L01FA01

Formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i resorpcije istovremeno primijenjenih ljekova, kada se oni primjenjuju subkutano.

Mehanizam djelovanja

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikozilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na >95% svih B ćelijskih non-Hodgkin-ovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitijela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitijela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može da pokrene funkcije imunološkog efektora na posredovanje lize B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovanog ćelijskog liziranja spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitijela (ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Farmakodinamički efekti

Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrijednost ispod normale po završetku prve doze MabThere. Kod pacijenata koji su liječeni od hematoloških maligniteta, replecija B ćelija započinje u roku od 6 mjeseci po terapiji, a vraća se na normalne nivoe u okviru 12 mjeseci po završetku terapije, iako kod nekih pacijenata to može trajati duže (do medijana vremena obnove od 23 mjeseca nakon uvođenja liječenja). Kod oboljelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi bilježi se poslije dvije infuzije od 1000 mg MabThere koje se daju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedjelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedjelje, bilo da se MabThera daje kao monoterapija, ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u liječenju non-Hodgkin-ovog limfoma

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u liječenju nonHodgkin-ovog limfoma zasniva se na podacima iz kliničke studije faze III (SABRINA BO22334) kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL), te studije faze Ib namijenjene utvrđivanju/potvrđivanju doze (SparkThera BP22333) kod pacijenata sa FLom. Rezultati iz studije BP22333 prikazani su u dijelu 5.2.

Studija BO22334 (SABRINA)

Međunarodna, multicentrična, randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III u dva dijela sprovedena je kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom kako bi se ispitale neinferiornost farmakokinetičkog profila te bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u kombinaciji sa CHOPom ili CVPom u odnosu na lijek MabThera u formulaciji za intravensku primjenu u kombinaciji sa CHOPom ili CVPom.

Cilj prvoga dijela studije bio je utvrditi subkutanu dozu rituksimaba koja će dovesti do uporedljivih nivoa Ctrough u serumu kod primjene lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u poređenju sa formulacijom za intravensku primjenu, kada se primjenjuju kao dio početne terapije svake 3 nedjelje (vidjeti dio 5.2). U 1. dio bili su uključeni prethodno neliječeni pacijenti (n=127) s CD20-pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stepena 1, 2 ili 3a.

Cilj 2. dijela bio je pružiti dodatne podatke o efikasnosti i bezbjednosti subkutane formulacije rituksimaba u poređenju sa i.v. formulacijom rituksimaba, uz primjenu subkutane doze od 1400 mg utvrđene u 1. dijelu studije. U 2. dio bili su uključeni prethodno neliječeni pacijenti sa CD20-pozitivnim folikularnim limfomom stepena 1, 2 ili 3a (n=283).

Cjelokupan dizajn studije bio je identičan u oba dijela, a pacijenti su bili randomizovani u sljedeće dvije terapijske grupe:

MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu (n=205): u prvom ciklusu primjenjivala se MabThera u formulaciji za intravensku primjenu, a zatim je uslijedilo još 7 ciklusa u kojima se primjenjivala MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primijenjene svake 3 nedjelje.

MabThera u formulaciji za intravensku primjenu davala se u standardnoj dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine.

MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu davala se u fiksnoj dozi od 1400 mg.

Pacijenti koji su postigli barem djelimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lijekom MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu jedanput svakih 8 nedjelja tokom 24 mjeseca.

MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (n=205): 8 ciklusa lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primijenjene svake 3 nedjelje.

MabThera u formulaciji za intravensku primjenu davala se u standardnoj dozi od 375 mg/m2 površine tijela.

Pacijenti koji su postigli barem djelimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu jedanput svakih 8 nedjelja tokom 24 mjeseca.

Ključni rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu analize objedinjenih podataka za 410 pacijenata u SABRINA djelovima 1 i 2 prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2 Rezultati efikasnosti - SABRINA (BO22334) populacija sa namjerom liječenja

ORR – stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate)

CRR – stopa potpunog odgovora (engl. Complete Response Rate)

PFS – preživljavanje bez progresije bolesti (udeo pacijenata sa događajem, progresija bolesti/relaps ili smrt bilo kog uzroka)

a- na kraju indukcione terapije

b- za vrijeme sprovođenja završne analize (medijana trajanja praćenja: 58 mjeseci)

Eksploracijske analize pokazale su da se stepen odgovora u podgrupama prema tjelesnoj površini, hemioterapiji i polu nije značajno razlikovao od onog primijećenih u ITT populaciji svih randomizovanih pacijenata sa namjerom liječenja.

Imunogenost

Podaci iz razvojnog programa formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu pokazuju da je nastanak antitijela na rituksimab nakon subkutane primjene uporediv sa onim primijećenim nakon intravenske primjene. U studiji SABRINA (BO22334), incidenca liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rituksimab bila je niska i slična u grupi koja je primala i.v. formulaciju i grupi koja je primala subkutanu formulaciju (1.9% naspram 2%). Incidenca liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rHuPH20 iznosila je 6% u grupi liječenoj i. v. formulacijom u poređenju sa 9% u grupi koja je primala subkutanu formulaciju, a nijedan od pacijenata s pozitivnim nalazom antitijela na rHuPH20 nije bio pozitivan na neutralizirajuća antitijela.

Ukupan udio pacijenata kod kojih su pronađena antitijela na rHuPH20 generalno je ostao konstantan tokom perioda praćenja u obije kohorte. Klinički značaj razvoja antitijela na rituksimab ili antitijela na rHuPH20 nakon liječenja formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu nije poznat. Prisutnost antitijela na rituksimab ili rHuPH20 nije imala primjetan uticaj na bezbjednost ni efikasnost.

Klinička efikasnost i bezbjednost MabThera koncentrata za rastvor za infuziju u liječenju non-Hodgkin-ovog limfoma

Folikularni limfom:

Inicijalni tretman, u kombinaciji sa hemioterapijom

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno neliječenih pacijenata oboljelih od niskogradiranog ili folikularnog B ćelijskog NHL bilo je nasumično raspodijeljeno da prima ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedjelje tokom trajanje 8 ciklusa, ili lijek MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). MabThera je davana prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP) primao je terapiju i analizirana je efikasnost. U vrijeme analize, srednje trajanje posmatranja iznosilo je 53 mjeseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u odnosu na CVP za postizanje primarnog cilja studije, vremena do neuspjeha tretmana (27 mjeseci u poređenju sa 6,6 mjeseci, p<0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (CR, CRu, PR) bio je značajno veći (p<0.0001 Hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80.9%) u poređenju sa CVP grupom (57.2%). Liječenje sa R-CVP značajno je produžilo vrijeme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33.6 u poređenju sa 14.7 mjeseci (p<0,0001, log-rank test). Srednje trajanje odgovora bilo je 37.7 mjeseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13.5 mjeseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p=0.029, log-rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 mjeseca bio je 80.9% u grupi na R-CVP u poređenju sa 71.1% pacijenata u CVP grupi.

Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je MabThera primjenjivana u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara, kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u tabeli 3.

Tabela 3 Pregled ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze III koje su procjenjivale

korist od primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

EFS – Preživljavanje bez događaja

TTP - Vrijeme do progresije bolesti ili smrti

PFS - Preživljavanje bez progresije bolesti

TTF - Vrijeme do neuspjeha terapije

Stopa OS – stopa preživljavanja u vrijeme analize rezultata

Terapija održavanja

Prethodno neliječeni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj otvorenoj, međunarodnoj multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno neliječenim uznapredovalim folikularnim limfomom primalo je početnu terapiju RCHOPom (n=881), RCVPom (n=268) ili RFCMom (n=44) prema odabiru istraživača. Na početno liječenje odgovorilo je ukupno 1078 pacijenata, od kojih je njih 1018 randomizovano u grupu koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera (n=505) ili u opservacijsku grupu (n=513). Ove dvije terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika prije uvođenja terapije. Terapija održavanja lijekom MabThera sastojala se od jedne infuzije lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 površine tijela na svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili najduže do dvije godine.

Predefinisana analiza je urađena nakon medijane posmatranja od 25 mjeseci od randomizacije terapija održavanja lijekom MabThera kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom dovela je do klinički i statistički značajnog poboljšanja u primarnoj mjeri ishoda, tj. preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača, u poređenju sa opservacijskom grupom (Tabela 4).

Uočena je i značajna korist od terapije održavanja lijekom MabThera u primarnoj analizi u pogledu sekundarnih mjera ishoda: preživljavanje bez pojave događaja (EFS), vremena do sljedećeg liječenja limfoma (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vremena do sljedeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) te stope ukupnog odgovora (ORR) (Tabela 4).

Podaci koji su prikupljeni iz produženog praćenja pacijenata koji su učestvovali u studiji (medijana vremena praćenja od 9 godina) potvrđuju dugoročni benefit terapije održavanja lijekom Mabthera u pogledu PFS-a, EFS-a, TLNT-a i TNCT-a (Tabela 4).

Tabela 4 Pregled rezultata efikasnosti održavanja terapije lijekom MabThera u odnosu na opservacijsku grupu u protokolom definisanoj primarnoj analizi i nakon medijane praćenja od 9 godina

*na kraju perioda održavanja/praćenja; rezultati finalne analize na osnovu medijane vremena praćenja od 73 mjeseca. NR: nije postignuto za vrijeme trajanja studije, TNCT: vrijeme do sljedeće hemioterapije; TLNT: vrijeme do sljedeće antilimfomske terapije.

Terapija održavanja lijekom MabThera donijela je dosljednu korist u svim unaprijed definisanim ispitanim podgrupama: s obzirom na pol (muški, ženski), uzrast (< 60 godina, >= 60 godina), FLIPI indeks (<= 1, 2 ili >= 3) i početnu terapiju (RCHOP, RCVP ili RFCM) te bez obzira na kvalitet odgovora na početnu terapiju (CR/CRu ili PR). Eksploracijske analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina), no uzorci su bili mali.

Folikularni limfom u relapsu/refraktorni folikularni limfom

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom randomizovano je u prvom koraku u grupi koja je primala početno liječenje CHOPom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) odnosno u grupi koja je primala lijek MabThera u kombinaciji s CHOPom (RCHOP, n=234). Dvije terapijske grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu početnih karakteristika i stanja bolesti. Ukupno je 334 pacijenta kod kojih je nakon indukcione terapije došlo do potpune ili djelimične remisije u drugom koraku randomizovano u grupu koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera (n=167) ili u opservacijsku grupu (n=167). Terapija održavanja lijekom MabThera sastojala se od primjene jedne infuzije lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 površine tijela svaka tri mjeseca do progresije bolesti ili najduže dvije godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente randomizovane u oba dijela ispitivanja. Nakon medijana vremena posmatranjaod 31 mjeseca za pacijente randomizovane u indukcijsku fazu, RCHOP je u poređenju sa CHOPom znatno poboljšao ishod bolesti kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom (vidjeti Tabelu 5).

Tabela 5 Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti CHOP-a i R-CHOP-a (medijana vremena

praćenja je 31 mjesec)

1) Procjene su izračunate prema odnosima rizika

2) Zadnji tumorski odgovor koji je procijenio istraživač. “Primarni” statistički test za “odgovor” bio je trend test: CR u odnosu na PR u odnosu na izostanak odgovora (p < 0,0001)

Skraćenice: ND: nije dostupno, ORR: stepen ukupnog odgovora na liječenje, CR: potpun odgovor, PR: djelimičan odgovor

Za pacijente randomizovane u fazu održavanja u ovom ispitivanju, medijana vremena posmatranja bila je 28 mjeseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja lijekom MabThera dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja u primarnoj mjeri ishoda, što je bio PFS (vrijeme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti), u poređenju sa opservacijskom grupom (p < 0,0001, lograng test). Medijana PFSa iznosila je 42,2 mjeseca u grupi koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera u poređenju sa 14,3 mjeseca u opservacijskoj grupi. Koksova regresijska analiza pokazala je da terapija održavanja lijekom MabThera smanjuje rizik od progresije bolesti i smrti za 61% u poređenju sa opservacijskom grupom (95% CI 45%72%). Prema Kaplan-Majerovoj procjeni, stope bez progresije bolesti nakon 12 mjeseci iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera u poređenju sa 57% u opservacijskoj grupi. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu prednost terapije održavanja lijekom MabThera u odnosu na opservacijsku grupu (p = 0,0039, lograng test). Terapija održavanja lijekom MabThera smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI 22%75%).

Tabela 6 Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti u grupi koja je primala MabTheru u

poređenju sa opservacionim pristupom (srednje vrijeme posmatranja 28 mjeseci)

nr – nije dostignut; a) primjenjuje se samo na pacijente koji dostignu cr

Korist od terapije održavanja lijekom MabThera potvrđena je u svim analiziranim podgrupama nezavisno od uvodnog režima liječenja (CHOP ili RCHOP) ili kvaliteta odgovora na uvodno liječenje (CR ili PR) (tabela 6). Terapija održavanja lijekom MabThera značajno je produžila medijanu PFSa kod pacijenata koji su odgovorili na uvodnu terapiju CHOPom (medijana PFSa 37,5 mjeseci u odnosu na 11,6 mjeseci, p<0,0001) kao i u onih koji su odgovorili na indukciju RCHOPom (medijana PFSa 51,9 mjeseci u odnosu na 22,1 mjesec, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja lijekom MabThera donijela je značajnu korist u smislu ukupnog preživljavanja kako pacijentima koji su odgovorili na CHOP tako i onima koji su odgovorili na RCHOP. Ipak, za potvrdu tog zapažanja potrebno je duže praćenje.

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom B krupnih ćelija

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno neliječenih pacijenata starijeg životnog doba (starosti 60 do 80 godina) oboljelih od difuznog B krupnoćelijskog limfoma primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedjelje tokom trajanja 8 ciklusa ili lijek MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera je davana prvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali srednje vrijeme praćenja od približno 31 mjesec. Dvije terapijske grupe bile su ujednačene u osnovnim karakteristikama bolesti i stanju bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R-CHOP praćena klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez znakova događaja (osnovni parametar efikasnosti; ovdje se pod događajima podrazumijevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma (p=0,0001). Kaplan-Majerova analiza procjenjuje srednje trajanje preživljavanja bez događaja na 35 mjeseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 meseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Poslije 24 mjeseca, procjena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja obavljena sa srednjim trajanjem praćenja od 60 mjeseci potvrdila je korist od R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez bolesti, trajanja odgovora) potvrdila je dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP. Stopa potpunog odgovora poslije 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%.

U svim podgrupama pacijenata (pol, godine starosti, IPI podešen za godine starosti, stadijum An Arbor, ECOG, 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, voluminozna tumorska masa, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost kostne srži), koeficijenti rizika za preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP je bio povezan sa poboljšanjem ishoda za pacijente visokog i niskog rizika u skladu sa IPI podešenom za godine starosti.

Klinički laboratorijski nalazi

Ni kod jednog od 67 pacijenata ispitivanih na HAMA nije zabilježen odgovor. Od 356 pacijenata procjenjivanih na ADA, pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka MabThera u svim podgrupama pedijatrijske populacije s folikularnim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Resorpcija

Farmakokinetika rituksimaba nakon primjene jedne doze lijeka MabThera za subkutanu primjenu od 375 mg/m2, 625 mg/m2 i 800 mg/m2 upoređena je sa onom nakon primjene lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 375 mg/m2 kod pacijenata sa FLom. Nakon subkutane primjene, resorpcija rituksimaba je spora, pa se maksimalne koncentracije dostižu približno 3 dana nakon primjene. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 71%. Izloženost rituksimabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu subkutanih doza od 375 mg/m2 do 800 mg/m2. Farmakokinetički parametri poput klirensa, zapremine distribucije i poluvremena eliminacije bili su uporedivi za obije formulacije.

Studija BP22333 (SparkThera)

Studija faze Ib u dva dijela, u kojoj su ispitivane farmakokinetika, bezbjednost i podnošljivost formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu kao dijela terapije održavanja kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL). U 2. dijelu studije se MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu primjenjivala u fiksnoj dozi od 1400 mg subkutanom injekcijom tokom terapije održavanja, nakon najmanje jednog ciklusa liječenja formulacijom lijeka MabThera za intravensku primjenu, kod pacijenata sa FLom koji su prethodno odgovorili na uvodno liječenje lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.

Poređenje predviđene medijana vrijednosti Cmax za formulacije lijeka MabThera za subkutanu i intravensku primjenu sažeto su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7 Studija BP22333 (SparkThera): Resorpcija – Farmakokinetički parametri lijeka

MabThera za subkutanu primjenu (s.c.) u poređenju sa formulacijom za intravensku primjenu (i.v.)

Medijana vrijednosti Tmax kod primjene lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu iznosio je približno 3 dana, dok je kod primjene formulacije za intravensku primjenu Tmax nastupio na kraju ili pri kraju infuzije.

Studija BO22334 (SABRINA)

U početnoj terapiji kod prethodno neliječenih pacijenata sa FLom, nakon prvog ciklusa u kojem je primijenjena MabThera u formulaciji za intravensku primjenu, primjenjivala se MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu, u fiksnoj dozi od 1400 mg subkutano u tronedjeljnim intervalima tokom 6 ciklusa u kombinaciji sa hemioterapijom. U 7. ciklusu, Cmax rituksimaba u serumu bio je sličan u obije liječene grupe, pri čemu je geometrijska srednja vrijednost (CV%) za intravensku formulaciju iznosila 250,63 (19,01) µg/ml, a za subkutanu formulaciju 236,82 (29,41) µg/ml; pri tom je geometrijska srednja vrijednost odnosa (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) iznosila 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).

Distribucija/eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost Ctrough i geometrijska srednja vrijednost AUCτ iz Studija BP22333 i BO22334 sažeto su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8 Distribucija/eliminacija – Farmakokinetički parametri lijeka MabThera za subkutanu

primjenu u odnosu na lijek MabThera za intravensku primjenu

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod 403 pacijenta sa folikularnim limfomom koji su primali lijek MabThera u formulaciji za subkutanu i/ili intravensku primjenu, jednu ili više infuzija lijeka Mabthera, samostalno ili u kombinaciji sa hemioterapijom, procjene za tipičnu populaciju pacijenata bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,194 l/dan, početni specifični klirens (CL2) kojem su vjerovatno pridonijele Bćelije ili zahvaćenost tumorom 0,535 l/dan, a za zapreminu distribucije u središnjem dijelu (V1) 4,37 l/dan. Procijenjena medijana vrijednosti terminalnog poluvremena eliminacije lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu iznosila je 29,7 dana (raspon: 9,9 do 91,2 dana). Skup podataka za analizu sadržio je 6003 mjerljiva uzorka prikupljena kod 403 pacijenta koji su primali rituksimab za subkutanu i/ili intravensku primjenu u ispitivanjima BP22333 (3736 uzoraka od 277 pacijenta) i BO22334 (2267 uzoraka od 126 pacijenta). Dvadeset i devet (0,48%) rezultata nakon primjene doze (svi iz studije BP22333) bilo je ispod granice mjerljivosti. Nije nedostajala niti jedna kovarijantna vrijednost, osim broja Bćelija na početku ispitivanja. Zahvaćenost tumorom na početku ispitivanja bila je dostupna samo u studiji BO22334.

Posebne grupe pacijenata

U kliničkoj studiji BO22334 tokom ciklusa 7 zabilježen je uticaj između veličine tijela i odnosa izloženosti rituksimabu između rituksimaba u subkutanoj dozi od 1400 mg jedanput svake 3 nedjelje i rituksimaba u intravenskoj dozi od 375 mg/m2 jedanput svake 3 nedjelje, pri čemu je omjer Ctrough iznosio 2.29, 1.31 i 1.41 kod pacijenata sa malom, srednjom i velikom tjelesnom površinom, redom (mala površina tijela ≤ 1.70 m2; 1.70 m2 < srednja površina tijela < 1.90 m2 velika površina tijela ≥ 1.90 m2). Odgovarajući odnosi AUCτ  iznosili su 1,66; 1,17 i 1,32.

Nije bilo dokaza klinički značajnih zavisnosti farmakokinetike rituksimaba od uzrasta ili pola.

Antitijela na rituksimab pronađena su samo kod 13 pacijenata i nisu prouzrokovala klinički značajna povećanja klirensa u stanju dinamičke ravnoteže.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod makaki majmuna pokazala su da nema drugog dejstva od očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na makaki majmunima u dozama do 100 mg/kg (tretman 20.-50. dan gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabilježena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju, i bila praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal rituksimaba ili da se odredi njegovo dejstvo na fertilitet mužjaka ili ženki. Standardni testovi da se ispita mutagenost nisu obavljeni, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul.

Nisu sprovedene specifične studije kojima bi se utvrdio efekat rituksimaba ili rHuPH20 na plodnost. U studijama opšte toksičnosti na makaki majmunima nisu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka niti ženki. Takođe, nisu primijećeni ni efekti rHuPH20 na kvalitet sperme.

U studijama embriofetalnog razvoja na miševima rHuPH20 je uzrokovao smanjenje tjelesne težine ploda te gubitak zametaka pri nivoima sistemske izloženosti znatno većim od terapijske izloženosti kod ljudi. Nema dokaza dismorfogeneze (tj. teratogeneze) kao posljedica sistemske izloženosti rHuPH20.

Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20)

L-histidin

L-histidin hidrohlorid monohidrat

α,α-trehaloza dihidrat

L-metionin

Polisorbat 80 (E433)

Voda za injekcije

Nisu primijećene inkopatibilinosti između lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za špriceve kao ni igala za izvlačenje i injiciranje od nerđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon prvog otvaranja

Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i indirektnoj sunčevoj svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, lijek treba pripremiti u kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima. Uslovi prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2oC do 8oC). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom, aluminijumskim zaštitnim zatvaračem i ružičastim plastičnim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

MabThera je dostupna u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez konzervansa. Koristite sterilnu iglu i špric prilikom pripreme lijeka MabThera. Na bočicama se nalazi odvojiva naljepnica na kojoj su navedeni jačina, put primjene i indikacija. Tu naljepnicu treba prije primjene odlijepiti sa bočice i zalijepiti na špric.

Neophodno je strogo se pridržavati sljedećih smjernica povezanih sa upotrebom i odlaganjem špriceva i drugih oštrih medicinskih predmeta:

Igle i špricevi se nikada ne smiju ponovno upotrijebiti.

Sve upotrijebljene igle i špriceve treba odložiti u posudu za oštre predmete (neprobojna posuda za jednokratnu upotrebu).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek MabThera

Lijek MabThera sadrži aktivnu supstancu “rituksimab”. To je vrsta proteina koji se zove “monoklonsko antitijelo”. Veže se na površinu specifičnih bijelih krvnih ćelija koje se zovu “B limfociti”. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, ona umire.

Lijek MabThera je dostupna kao lijek koji se daje ukapavanjem u venu (MabThera 100 mg ili MabThera 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju) i kao lijek koji se injicira pod kožu (MabThera 1400 mg ili MabThera 1600 mg, rastvor za subkutanu injekciju).

Čemu je lijek MabThera namijenjen

Lijek MabThera se koristiti za liječenje non-Hodgkin-ovog limfoma kod odraslih.

• Non-Hodgkin-ov limfom je oboljenje limfnog tkiva (dio imunološkog sistema) koji zahvata jednu vrstu bijelih krvnih ćelija, B limfocite.

Lijek MabThera se može koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim ljekovima koji se zovu „hemioterapija“.

Lijek MabThera na početku liječenja ćete uvijek da primite ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Nakon toga, lijek MabThera ćete da primate injekcijom pod kožu. Ljekar će odlučiti kada će započeti sa primjenom injekcija lijeka MabThera.

Kod pacijenata kod kojih se liječenje pokaže efikasno, lijek MabThera se može koristiti kao kontinuirana terapija (terapija održavanja) tokom 2 godine nakon završetka početnog liječenja.

Lijek MabThera ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi na rituksimab, na druge slične bjelančevine ili na bilo koji od sastojaka ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),
• ako ste alergični na hijaluronidazu (enzim koji pomaže da se poveća resorpcija injicirane aktivne supstance),
• ako trenutno imate tešku aktivnu infekciju,
• ako imate oslabljen imuni sisitem.

Nemojte da koristite lijek MabThera ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek MabThera:

• ako mislite da sada imate infekciju virusom hepatitisa ili ako ste je imali u prošlosti. U nekim slučajevima kod pacijenata koji su imali hepatitis B, lijek MabThera može ponovo aktivirati hepatitis B, koji u vrlo rijetkim slučajevima može biti smrtonosan . Pacijente koji su ranije imali hepatitis B će njihov ljekar pažljivo pregledati da utvrdi eventualno postojanje znakova aktivnog hepatitisa B.
• ako ste imali srčano oboljenje (tj. anginu pektoris, palpitacije, ili srčanu slabost) ili ste patili od problema sa disanjem.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera. Ljekar će možda morati da Vas lično, pažljivo nadgleda tokom liječenja lijekom MabThera.

Takođe se obratite svom ljekaru ako mislite da ćete u bliskoj budućnosti primiti neku vakcinu, uključujući onu koja je obavezna prije putovanja u druge zemlje. Neke vakcine se ne smiju davati istovremeno sa lijekom MabThera ili nekoliko mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera. Vaš ljekar će provjeriti da li morate primiti neku vakcinu prije nego što primite lijek MabThera.

Djeca i adolescenti

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek ako ste Vi ili Vaše dijete mlađi od 18 godina. Naime, nema mnogo informacija o primjeni lijeka MabThera kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Prije početka liječenja svakako obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge ljekove (uključujući i one koje ste nabavili bez recepta u apoteci ili specijalizovanoj prodavaonici). To je veoma važno jer MabThera može da utiče na način djelovanja nekih ljekova. Takodje neki ljekovi mogu da utiču na način djelovanja lijeka MabThera.

Naročito je važno da obavijestite ljekara:

ako uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska. Možda te ljekove nećete smjeti da uzimate 12 sati prije primjene lijeka MabThera zato što nekim pacijentima može da padne krvni pritisak tokom primjene lijeka MabThera.

ako ste ikada uzimali ljekove koji mogu da utiču na imuni sistem, kao što su hemioterapija ili ljekovi koji potiskuju imuni sistem (imunosupresivi).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera.

Plodnost, trudnoća i dojenje

morate saopštiti svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako ste trudni, ili ako mislite da ste trudni, ili ako namjeravate da zatrudnite. To je potrebno zato što je MabThera antitijelo koje može da prolazi kroz placentu i utiče na Vašu bebu.

Ako ste žena koja može da rađa, Vi i Vaš partner morate da koristite efikasnu metodu zaštite tokom terapije lijekom MabThera, i još 12 mjeseci poslije uzimanja posljednje doze lijeka MabThera.

MabThera se u veoma malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Budući da dugoročni efekti na odojčad nijesu poznati, iz predostrožnosti se dojenje ne preporučuje tokom liječenja lijekom MabThera, niti u periodu od 6 mjeseci nakon liječenja.

Uticaj lijeka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lijek MabThera umanjuje Vašu sposobnost da vozite automobil ili da koristite mašine.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka MabThera

Lijek MabThera sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici od 11,7 ml, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek MabThera će Vam dati ljekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primjeni te vrste ljekova. Pažljivo će Vas nadgledati dok budete primali lijek, kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava.

Lijek MabThera na početku liječenja ćete uvijek da primite ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Nakon toga, lijek MabThera ćete da primate injekcijom pod kožu (subkutana injekcija) tokom otprilike 5 minuta. Na staklenoj bočici nalazi se odvojiva naljepnica na kojoj je tačno navedeno o kom se lijeku radi. Vaš ljekar ili medicinska sestra zalijepiće tu naljepnicu na špric prije injekcije.

Ljekar će odlučiti kada će započeti sa primjenom injekcija lijeka MabThera.

Kada se injicira pod kožu, lijek se mora dati na području stomaka i ne smije se primijeniti ni na jednom drugom mjestu na tijelu. Lijek se ne smije primijeniti na onim područjima stomaka gdje je koža crvena, prekrivena modricama, bolna na dodir, tvrda, ili prekrivena mladežima ili ožiljcima.

Ljekovi koji se daju prije svake primjene lijeka MabThera

Prije nego što primite lijek MabThera, primićete druge ljekove (premedikaciju) koji sprečavaju ili ublažavaju moguća neželjena dejstva.

Koliko ćete lijeka da primite i koliko često

Lijek MabThera ćete da primite istog dana kad i hemioterapiju. Ona se obično primjenjuje svake 3 nedjelje, najviše 8 puta.

Ako dobro odgovorite na liječenje, možda ćete lijek MabThera da primate kao terapiju održavanja svaka 2 do 3 mjeseca tokom dvije godine.

Vaš ljekar to može da promijeni, zavisno od Vašeg odgovora na liječenje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek MabThera može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umjerena, ali neka mogu biti i teška i zahtijevati terapiju. Rijetko neke od ovih reakcija mogu da budu smrtonosne.

Reakcije na mjestu injiciranja lijeka

Kod mnogih pacijenata se javljaju lokalna neželjena dejstva na mjestu gdje se lijek MabThera injicira. Ona uključuju bol, oticanje, nastanak modrica, krvarenje, crvenilo kože, svrab i osip.

Vaš ljekar može da odluči da se prekine liječenje lijekom MabThera ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavijestite ljekara ako dobijete znakove infekcije, uključujući:

• povišenu temperaturu, kašalj, bol u grlu, osjećaj bolnog peckanja dok mokrite, slabost ili da se uopšte osjećate loše,
• gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće pri kretanju ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu da budu posljedica vrlo rijetke i ozbiljne infekcije mozga koja može završiti fatalno (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML),
• povišenu tjelesnu temperaturu, glavobolju i ukočen vrat, nekoordinaciju (ataksiju), promjenu ličnosti, halucinacije, izmijenjeno stanje svjesti, napad ili komu - oni mogu biti posljedica ozbiljne infekcije mozga (enterovirusni meningoencefalitis), koja može biti smrtonosna.

Tokom liječenja lijekom MabThera možda ćete biti podložniji infekcijama. Često je riječ o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća ili infekcije mokraćnih puteva. Ona su navedena u dijelu „Ostala neželjena dejstva“.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• bakterijske ili virusne infekcije, upala bronhija (bronhitis),
• mali broj bijelih krvnih ćelija, sa ili bez povišene temperture, mali broj krvnih pločica koji se zovu „trombociti“,
• mučnina,
• mjesta na poglavini bez kose, jeza, glavobolja,
• oslabljen imunitet - posljedica niskog nivoa antitijela koja se zovu „imunoglobulini“ (IgG) u krvi, koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• infekcije kao što su sepsa i upala pluća, herpes zoster, prehlada, upale bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, upala sinusa, hepatitis B,
• mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija), mali broj svih krvnih ćelija,
• alergijske reakcije (preosjetljivost),
• povišen nivo šećera u krvi, gubitak tjelesne težine, prekomjerno zadržavanje tečnosti na licu i u tijelu, povišen nivo enzima (LDH) u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi,
• abnormalni osjećaji na koži, kao što su utrnulost, trnjenje, peckanje, žarenje, osjećaj da nešto gmiže po koži, smanjeno čulo dodira,
• nemir, teškoće sa spavanjem,
• jako crvenilo lica ili na drugim dijelovima tijela koje su posljedica proširenja krvnih sudova,
• vrtoglavica, anksioznost,
• pojačano suzenje, poremećaj sekrecije i prolaska suza, upala oka (konjunktivitis),
• zvonjenje u ušima, bol u uhu,
• poremećaji rada srca (srčani udar, nepravilno kucanje srca, prebrzo kucanje srca),
• visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska nakon podizanja u uspravan položaj),
• stezanje mišića u disajnim putevima koje prouzrokuje pištanje pri disanju (bronhospazam), upala, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak vazduha, curenje iz nosa,
• povraćanje, proliv, bol u trbuhu, iritacija i/ili pojava čireva u grlu i ustima, otežano gutanje, zatvor, slabo varenje,
• poremećaji u ishrani: smanjenje unosa hrane koje dovodi do opasnog gubitka težine,
• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje,
• mišićne tegobe - kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u vratu i leđima,
• bol u predjelu tumora,
• opšta nelagodnost, uznemirenost ili umor, drhtavica, sindrom sličan gripu,
• poremećena funkcija više organa.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• abnormalno zgrušavanje krvi, smanjeno stvaranje krvnih ćelija, autoimuno smanjenje crvenih krvnih ćelija, otečeni/povećani limfni čvorovi,
• neraspoloženost i gubitak interesa ili zadovoljstva u obavljanju uobičajenih aktivnosti, nervoza,,
• promjene ukusa,
• poremećaji rada srca (usporeno kucanje srca, nepravilno kucanje srca, bol u grudima-angina),
• astma, nedostatak vazduha,
• uvećanje trbuha.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata):

• privremeno povišen nivo imunoglobulina, hemijski poremećaji u krvi prouzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka,
• oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica,
• slabost srca,
• upala krvnih sudova uključujući onu koja izaziva kožne simptome,
• slabost disanja,
• perforacija zidova crijeva,
• stvaranje teških plihova po koži koji mogu ugroziti život,
• slabost bubrega,
• težak gubitak vida (znak oštećenja moždanih nerava).

Neželjena dejstva čija je učestalost nepoznata:

• kasno smanjenje broja bijelih krvnih ćelija,
• smanjenje broja trombocita (reverzibilno) neposredno nakon infuzije, u rijetkim slučajevima može imati smrtni ishod,
• gubitak sluha, gubitak drugih čula,
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis).

Lijek MabThera može prouzrokovati i promjene u analizama laboratorijskih analiza koje sprovodi Vaš ljekar.

Ako lijek MabThera primate zajedno sa drugim ljekovima, neki od neželjenih događaja koji će se možda pojaviti mogu biti prouzrokovani drugim ljekovima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon prvog otvaranja

Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i indirektnoj sunčevoj svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, lijek treba pripremiti u kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima. Uslovi prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek MabThera

• Aktivna supstanca je rituksimab. Jedna bočica sadrži 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Jedan ml sadrži 120 mg rituksimaba.

• Pomoćne supstance su: rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20), L-histidin, L- histidinhlorid hidrat, α,α-trehaloza dihidrat, L-metionin, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek MabThera i sadržaj pakovanja

Lijek MabThera je bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta tečnost pH vrijednosti 5,2 5,8 i osmolalnosti 300  400 mOsmol/kg.

Lijek je dostupan u staklenoj bočici (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom, aluminijumskim zaštitnim zatvaračem i ružičastim plastičnim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

''Hoffmann - La Roche LTD'' D.S.D. Podgorica

Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann-La Roche AG, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2431 – 5226 od 23.07.2025.godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine