RIVAROXABAN ACCORD 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jedan ili više faktora rizika, poput kongestivne insuficijencije srca, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, šećerne bolesti, pretrpljenog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4 za hemodinamički nestabilne pacijente s plućnom embolijom).

Pedijatrijska populacija

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponavljajuće VTE kod djece i adolescenata u uzastu mlađem od 18 godina i tjelesne težine od 30 kg do 50 kg nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i maksimalna preporučena doza.

Liječenje lijekom Rivaroxaban Accord mora se nastaviti dugotrajno ako je korist prevencije moždanog udara i sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako propusti dozu, pacijent mora odmah da uzme lijek Rivaroxaban Accord, a zatim od idućeg dana da nastavi da uzima lijek jednom dnevno kao što mu je preporučeno. U istom danu ne smiju da se uzmu 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije kod odraslih

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne duboke venske tromboze ili plućne embolije je 15 mg dva puta dnevno kroz prve tri nedjelje. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije uzima 20 mg jednom dnevno.

Potrebno je razmotriti kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) kod pacijenata s dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom provociranim glavnim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnim velikim hirurškim zahvatom ili traumom). Duže trajanje liječenja treba uzeti u obzir kod pacijenata s provociranom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom koji nisu povezani s glavnim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom ili ponavljajućom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom u anamnezi.

Kad je produžena prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije (nakon završetka liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci zbog duboke venske tromboze ili plućne embolije), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije visok, kao što su oni s komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je ponavljajuća duboka venska tromboza ili plućna embolija nastala tokom produžene prevencije s rivaroksabanom 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Kako bi se olakšao prelazak sa 15 mg na 20 mg nakon 21. dana dostupno je pakovanje lijeka Rivaroxaban Accord za prve 4 nedjelje za početak liječenja duboke venske tromboze/plućne embolije.

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dana), pacijent treba odmah da uzme lijek Rivaroxaban Accord da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka dnevno. U tom slučaju mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedećeg dana pacijent treba da nastavi da redovno uzima 15 mg dva puta na dan, kao što je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada se lijek uzima jednom dnevno, pacijent mora da uzme lijek Rivaroxaban Accord odmah, i sljedećeg dana da nastavi s uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod djece i adolescenata

Liječenje lijekom Rivaroxaban Accord kod djece i adolescenata u uzrastu mlađem od 18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parentralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne težine.

- Tjelesna težina od 30 do 50 kg:

preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

- Tjelesna težina od 50 kg ili više:

preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

- Za pacijente čija je tjelesna težina manja od 30 kg pogledati Sažetak karakteristika lijeka drugih na tržištu dostupnih ljekova koji sadrže granule rivaroksabana za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno pratiti tjelesnu težinu djeteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Doza se smije prilagoditi samo na osnovu promjene tjelesne težine.

Kod djece i adolescenata potrebno je nastaviti liječenje najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produžiti do najviše 12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Kod primjene kod djece, nema dostupnih podataka o smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Kod svakog pojedinog pacijenta potrebno je procijeniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije moguće nakon što se to opazi, ali samo tog istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent preskoči dozu i nastavi s uzimanjem sljedeće doze kako je propisano. Pacijent ne smije da uzme dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prelazak pacijenata s antagonista vitamina K (VKA) na rivaroksaban

• Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

Mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Rivaroxaban Accord kada je međunarodni normalizovani odnos (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 3,0.

• Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponovnog javljanja kod odraslih i liječenje VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod pedijatrijskih pacijenata:

Mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Rivaroxaban Accord kada je INR ≤ 2,5.

Kada pacijenti prelaze s terapije antagonistima vitamina K na rivaroksaban, vrijednosti INR lažno će se povećati nakon uzimanja rivaroksabana. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti rivaroksabana i zato se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak pacijenata s rivaroksabana na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaska s rivaroksabana na antagoniste vitamina K.

Tokom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da rivaroksaban može doprinijeti povišenom INR-u.

Kod pacijenata koji prelaze s rivaroksabana na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥2,0.

Tokom prva dva dana perioda prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok pacijenti istovremeno uzimaju rivaroksaban i antagonist vitamina K, INR se ne smije određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije sljedeće doze rivaroksabana. Nakon što se lijek Rivaroxaban Accord ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Potrebno je da djeca, koja prelaze s lijeka Rivaroxaban Accord na antagonist vitamina K, nastave da uzimaju lijek Rivaroxaban Accord još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Rivaroxaban Accord. Savjetuje se da se nastavi sa istovremenom primjenom lijeka Rivaroxaban Accord i antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine primjena lijeka Rivaroxaban Accord, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).

Prelazak pacijenata s parenteralnih antikoagulansa na rivaroksaban

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena rivaroksabana od 0 do 2 sata prije nego što bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionisani heparin).

Prelazak pacijenata s rivaroksabana na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Rivaroxaban Accord i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza rivaroksabana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 15- 29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi u toj populaciji pacijenata značajno povišene. Zato se lijek Rivaroxaban Accord kod tih pacijenata mora primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka kod pacijenata s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min)

oštećenom funkcijom bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

• Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom

fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

• Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije: pacijenti se trebaju liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno prve 3 nedelje.

Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze s 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ako za pacijenta procijenjen rizik od krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije.

Preporuka za uzimanje 15 mg zasniva se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kad je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata s blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min) dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

-Djeca i adolescenti s blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 - 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

- Djeca i adolescenti s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): lijek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Rivaroxaban Accord je kontraindikovan kod pacijenata s oboljenjem jetre povezanim s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente s cirozom jetre, Child-Pugh stadijuma B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2). Nema dostupnih kliničkih podataka o djeci s oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna težina

Dozu kod odraslih ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Kod pedijatrijskih pacijenata doza se određuje na osnovu tjelesne težine.

Pol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Liječenje lijekom Rivaroxaban Accord može početi ili biti nastavljeno kod pacijenata kod kojih može biti potrebna kardioverzija.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) kod pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antikoagulansima, liječenje lijekom Rivaroxaban Accord treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente, prije kardioverzije mora se zatražiti potvrda da je pacijent uzimao lijek Rivaroxaban Accord kako mu je bilo propisano. Prilikom odluke o započinjanju i trajanju liječenja moraju se uzeti u obzir preporuke iz važeće smjernice za antikoagulacijsko liječenje kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI, engl. percutaneous coronary intervention) s postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo sa smanjenom dozom rivaroksabana od 15 mg jednom dnevno (ili rivaroksaban od 10 mg jednom dnevno za pacijente s umjereno oštećenom funkcijom bubrega [klirens kreatinina 30-49 ml/min]), dodatno uz inhibitor receptora P2Y12 tokom najduže 12 mjeseci kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kojima je potrebna oralna antikoagulativna terapija, i koji se podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivaroxaban Accord kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nisu ustanovljeni u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE i prevencije ponavljajuće VTE.

Način primjene

Odrasli

Lijek Rivaroxaban Accord je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se moraju uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2.).

Usitnjavanje tableta

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, lijek Rivaroxaban Accord tableta može da se usitni i pomiješa s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije oralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjenih Rivaroxaban Accord film tableta od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uzeti obrok.

Usitnjena Rivaroxaban Accord tableta može biti primijenjena kroz gastričnu sondu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Djeca i adolescenti tjelesne težine od 30 kg do 50 kg

Lijek Rivaroxaban Accord je namijenjen za peroralnu primjenu.

Pacijenta je potrebno savjetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, tabletu je potrebno uzeti sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati u roku od 30 minuta nakon primanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povrati nakon što je od primanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se ne smije ponovo primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne smije prelomiti kako bi se pokušalo da se primijeni dio doze iz tablete.

Usitnjavanje tableta

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu treba koristiti druge na tržištu dostupne ljekove koji sadrže granule rivaroksabana za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, one se mogu dobiti usitnjavanjem tablete od 15 mg ili 20 mg i miješanjem s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja, pa primijeniti peroralno.

Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja, za koje se smatra da nose značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente s cirozom jetre, Child-Pugh stadijuma B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tokom uzimanja antikoagulansa.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju lijek Rivaroxaban Accord mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Rivaroxaban Accord mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podgrupa pacijenata, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. Kod tih pacijenata mora se pažljivo pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje ili hitna operacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci kod djece s trombozom moždanih vena i venskih sinusa, koja imaju infekciju centralnog nervnog sistema (vidjeti dio 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Rivaroxaban Accord se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Upotreba se ne preporučuje kod pacijenata s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Rivaroxaban Accord se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Lijek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcije s drugim ljekovima

Primjena lijeka Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu koja istovremeno primaju sistemsku terapiju jakim inhibitorima i CYP 3A4 i P-gp (vidjeti dio 4.5).

Važan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni ljekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti:

• s urođenim ili stečenim poremećajima krvarenja,
• s nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom,
• s drugom gastrointestinalnom bolešću bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest),
• s vaskularnom retinopatijom,
• s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procjenu da li korist od antitrombotske terapije prevazilazi rizik od krvarenja potrebno je sprovesti zasebno za svakog pacijenta s aktivnim karcinomom, a zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani s povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom. Kod pacijenata sa malignim neoplazmama s visokim rizikom od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti s vještačkim srčanim zaliscima

Lijek Rivaroxaban Accord se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ispitivane kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tome da rivaroksaban osigurava adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Liječenje lijekom Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kod tih pacijenata.

Pacijenti s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta

Klinički podaci dostupni su iz intervencijskog ispitivanja s glavnim ciljem ocjene bezbjednosti primjene kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti u ovoj populaciji su ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Nisu dostupni podaci za takve pacijente s moždanim udarom / tranzitornim ishemijskim napadom (TIA).

Hemodinamički nestabilni pacijenti s plućnom embolijom ili pacijenti kojima treba tromboliza ili plućna embolektomija

Lijek Rivaroxaban Accord se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata a sa plućnom embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultovati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili ponavljajućom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. Kod pacijenata treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, ljekar mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Nema kliničkog iskustva s primjenom 15 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se sprovode kad je antikoagulacijski efekat rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, tačno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog efekta kod svakog pacijenata nije poznato.

Za vađenje epiduralnog katetera i na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati kod mlađih pacijenata, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (vidjeti dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.

Ako dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o vremenu kada se djeci smije postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lijekom Rivaxoban Accord. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i hirurških zahvata

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju rivaroksabanom u dozi od 15 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju rivaroksabanom treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Rizik od krvarenja može se povećavati sa godinama starosti (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom

/ toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene su tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva u toku prvih nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

Informacija o pomoćnim supstancama

Lijek Rivaroxaban Accord sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nije poznato u kojem se opsegu događaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, navedene u daljem tekstu, kao i upozorenja u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istovremena primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) ili ritonavirom (600 mg dva puta dnevno) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta te do porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih efekata, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena rivaroksabana ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4 tako i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dva puta dnevno), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Interakcija s klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg tri puta na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija s eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u poređenju s pacijentima s normalnom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina aditivno je onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija s flukonazolom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istovremena primjena s rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni efekat na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih efekata na rezultate testova zgrušavanja (PV, aPTV). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba kod kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istovremeno s 500 mg acetilsalicilne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg), ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podgrupi pacijenata, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s koncentracijama P- selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Važan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti ljekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i s drugim antikoagulansima, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa SSRI i SNRI, zbog njihovog zabilježenog efekta na trombocite. Kad su se istovremeno primjenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, bile su zapažene brojčano više stope većih i manjih klinički značajnih krvarenja u svim liječenim grupama.

Varfarin

Prelazak pacijenata s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžio je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR-a do 12), dok su efekti na aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili aditivni.

Za ispitivanje farmakodinamičkih efekata rivaroksabana tokom prelaznog vremenskog perioda, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i HepTest, jer na njih varfarin ne utiče. Četvrtog dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo efekat rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamičkih efekata varfarina tokom prelaznog vremenskog perioda, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50 %, uz istovremeno slabljenje njegovih farmakodinamičkih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili kantarionom (Hypericum perforatum)) takođe može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istovremena primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati, osim ako se pacijent pažljivo ne prati zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istovremeno primjenjivani ljekovi

Pri istovremenoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp- a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti indukuje nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je uticaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, aPTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom kod ljudi radi procjene efekata na plodnost nisu vršena. U

ispitivanjima efekata na plodnost mužjaka i ženki štakora, nisu uočeni efekti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja kod životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, lijek Rivaroxaban Accord je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobijeni kod životinja ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je lijek Rivaroxaban Accord kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Rivaroksaban malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8.). Pacijenti kod kojih se jave ta neželjena dejstva ne smiju upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana procijenjena je kod odraslih u trinaest ispitivanja faze III (vidjeti tabelu 1).

Ukupno, rivaroksabanu je izloženo 69 608 odraslih pacijenata u devetnaest ispitivanja faze III i 412 pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i jednom ispitivanju faze III.

Tabela 1: Broj ispitivanih pacijenata, ukupne dnevne doze i maksimalno trajanje liječenja u ispitivanjima faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

** Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti takođe dio 4.4 i „Opis odabranih neželjenih dejstava“ niže) (tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Učestalost pojave događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata izloženih rivaroksabanu u završenim kliničkim ispitivanjima faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima rivaroksabana.

**U ispitivanju COMPASS, incidenca anemije je niska jer je primijenjen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja.

*** Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja

# Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva prijavljena uz lijek Rivaroxaban Accord navedena su niže u tabeli 3, prema klasi Sistema organa (prema MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) , veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tabela 3: Sva neželjena dejstva prijavljena kod odraslih pacijenata u ispitivanjima faze III ili nakon stavljanja lijeka u promet* kao i kod pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i jednom ispitivanju faze III

A: uočeno kod prevencije VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj

intervenciji zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno kod prevencije aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

• U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Incidenca neželjenih dejstava nije se povećala, a nakon analize ovih ispitivanja nije utvrđeno nikakvo novo neželjeno dejstvo.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana s povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) variraće u zavisnosti od mjesta i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje skrivenog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja može kod određenih grupa pacijenata biti povećan, npr. kod pacijenata sa jakom, nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom i/ili kod onih koji istovremeno primaju druge ljekove koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produženo.

Komplikacije zbog krvarenja mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i insuficijencija bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog pacijenta koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Procjena bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zasnovana je se na podacima o bezbjednosti primjene iz dva otvorena ispitivanja faze II i jednog faze III s aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu bezbjednosti primjene između rivaroksabana i komparatora bili su uglavnom slični u različitim uzrasnim grupama pedijatrijskih pacijenata. Ukupno je bezbjednosni profil kod 412 djece i adolescenata liječenih rivaroksabanom bio sličan onome opaženom kod odrasle populacije i dosljedan u svim starosnim podgrupama, iako je ta procjena ograničena malim brojem pacijenata. U poređenju s odraslima, kod pedijatrijskih pacijenata češće su bile prijavljene glavobolja (veoma često, 16,7%), povišena tjelesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povišenje bilirubina (često, 1,5%) i povišen konjugovani bilirubin (povremeno, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je bila opažena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je bila opažena u odrasloj populaciji nakon stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata bila su uglavnom blage do umjerene težine.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod odraslih su prijavljeni rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti na komplikacije krvarenja ili druga neželjena dejstva (vidjeti dio „ Postupak liječenja u slučaju krvarenja“). Za djecu su dostupni ograničeni podaci. Zbog ograničene resorpcije, maksimalni efekat bez daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više kod odraslih; međutim, nema dostupnih podataka o dozama koje su veće od terapijskih kod djece. Specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamički efekat rivaroksabana dostupan je za odrasle, ali nije ustanovljen za djecu (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa). U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog uglja kako bi se smanjila resorpcija.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odložiti ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih. Prema procjeni pomoću populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja, poluvrijeme eliminacije kod djece je kraće (vidjeti dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno, u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), hirurške hemostaze sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknade tečnosti i hemodinamske suportivne terapije, primjenom derivata krvi (koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, u zavisnosti od povezane anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamički efekat rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih ljekova kod odraslih i djece koja primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se takođe temelji i na ograničenim pretkliničkim podacima. Razmotriće se ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa i titriranje u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protaminsulfat ni vitamin K uticali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom traneksaminske kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom aminokaproinske kiseline i aprotinina kod odraslih koji primaju rivaroksaban. Nema iskustva s primjenom ovih supstanci kod djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Lijek Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutrašnji i spoljašnji put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni efekti na trombocite.

Farmakodinamički efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utiče na protrombinsko vrijeme (PV) zavisno od doze, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r = 0,98) ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitavanja PV-a treba obaviti u sekundama jer je INR kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans.

Kod pacijenata koji su dobijali rivaroksaban za liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najnižih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najnižih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su efekti pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) i vrijeme izmjereno Heptestom takođe se produžavaju zavisno od doze, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih efekata rivaroksabana. Tokom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (s kalibrisanim kvantitativnim testom) kod djece pokazuju usku korelaciju s koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l (za raspone opaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za efikasnost ili bezbjednost primjene.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Klinički program za rivaroksaban osmišljen je kako bi se pokazala efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ROCKET AF, 14264 pacijenata dobilo je dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) ili dozu varfarina titriranog na ciljni INR od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0). Medijana vremena liječenja iznosila je 19 mjeseci, a ukupno trajanje liječenja iznosilo je najviše 41 mjesec. 34,9% pacijenata uzimalo je acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III, uključujući amiodaron.

Rivaroksaban nije bio inferioran u odnosu na varfarin za primarni kompozitni ishod moždanog udara i sistemske embolije koja nije vezana za centralni nervni sistem. Kod pacijenata uključenih prema protokolu ispitivanja, moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 s varfarinom (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim pacijentima koji su analizirani prema namjeri liječenja (ITT, engl. Intention to treat), primarni događaji dogodili su se kod 269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 s varfarinom (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarni ishod, hijerarhijski poređani u analizama prema namjeri liječenja, prikazani su u tabeli 4.

Među pacijentima u grupi s varfarinom, INR vrijednosti bile su u terapijskom rasponu (2,0 do 3,0) – srednja vrijednost od 55% vremena (medijana, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Efekat rivaroksabana nije se razlikovao u odnosu na nivo centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru odnos rizika s rivaroksabanom u odnosu na varfarin iznosio je 0,74 (95% CI, 0,49 do 1,12).

Stopa incidence za glavni bezbjednosni ishod (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je slična za obje grupe pacijenata (vidjeti tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF

a)Bezbjednosna populacija, na liječenju

• Nominalno značajno

Dodatno uz ispitivanje faze III ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veće krvarenje. Bilo je uključeno 6785 pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemom u kliničkoj praksi. U ispitivanju XANTUS srednja vrijednost za CHADS2 i HAS-BLED rezultat bila je 2,0, u odnosu na ispitivanje ROCKET AF, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 rezultat bila 3,5 te srednja vrijednost za HAS-BLED rezultat 2,8. Veće krvarenje javilo se kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje prijavljeno je kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina.

Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa CNS zabilježeni su kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu s ustanovljenim bezbjednosnim profilom u ovoj indikaciji.

Pacijenti podvrgnuti kardioverziji

Kod 1504 pacijenata (oni koji su prvi put na oralnom antikoagulansu i oni koji su prethodno liječeni oralnim antikoagulansom) s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kod kojih je bila dogovorena kardioverzija, sprovedeno je prospektivno, randomizovano, otvoreno, multicentrično, eksploracijsko ispitivanje sa slijepom evaluacijom cilja (X-VERT), da bi se uporedili rivaroksaban i VKA s prilagođenom dozom (randomizovani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korišćene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (s prethodnim liječenjem 1 – 5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (s prethodnim liječenjem najmanje 3 nedjelje). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS, infarkt miokarda (IM) i kardiovaskularna smrt) pojavio se kod 5 (0,5 %) pacijenata u grupi na rivaroksabanu (n=978), odnosno kod 5 (1,0 %) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95 % CI 0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni cilj ispitivanja bezbjednosti (veća krvarenja) pojavio se kod 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacijenata na rivaroksabanu (n= 988), odnosno VKA (n= 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF – PCI) sprovedena je kod 2124 pacijenta s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI-u s postavljanjem stenta za primarnu aterosklerotsku bolest, kako bi se uporedila bezbjednost primjene dva režima s rivaroksabanom i jednog režima s antagonistom vitamina K (VKA). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u ukupnom trajanju terapije 12 mjeseci. Pacijenti s moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi su bili isključeni.

Grupa 1 dobijala je 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30 – 49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacijsku terapiju, (tj. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz nisku dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom 1, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega slijedi rivaroksaban u dozi od 15 mg (ili 10 mg za pacijente s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) jednom dnevno uz nisku dozu ASK-a. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu antagonista vitamina K (VKA) uz dvojnu antiagregacijsku terapiju tokom 1, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega slijedi prilagođena doza antagonista vitamina K (VKA) uz nisku dozu ASK-a.

Primarni ishod bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, javila su se kod 109 (15,7%) pacijenata u prvoj grupi, kod 117 (16,6%) u drugoj grupi, te kod 167 (24,0%) pacijenata u trećoj grupi (prva grupa u odnosu na treću grupu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p< 0,001; druga grupa u odnosu na treću grupu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundarni ishod (kompozitni ishod kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara) javio se kod 41 (5,9%) pacijenata u prvoj grupi, kod 36 (5,1%) u drugoj grupi, te kod 36 (5,2%) u trećoj grupi. Svaki od režima s rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA režimom kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su se podvrgnuli PCI-u s postavljanjem stenta.

Primarni cilj PIONEER AF – PCI ispitivanja bio je ocjena bezbjednosti primjene. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije

Klinički program za rivaroksaban bio je osmišljen da se dokaže efikasnost rivaroksabana početnom i kontinuiranom liječenju akutne duboke venske tromboze i plućne embolije te prevenciji ponovnog javljanja.

Ispitano je preko 12800 pacijenata u četiri randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), te je dodatno sprovedena unaprijed definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno kombinovano trajanje liječenja kroz sva ispitivanja bilo je do 21 mjesec.

U ispitivanju Einstein DVT ispitivano je liječenje duboke venske tromboze i prevencija ponavljajuće

duboke venske tromboze i plućne embolije (pacijenti sa simptomatskom plućnom embolijom nisu uključeni u ovo ispitivanje) na 3449 pacijenata sa akutnom dubokom venskom trombozom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za prve 3 nedjelje liječenja akutne duboke venske tromboze primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dva puta dnevno, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno.

U ispitivanju Einstein PE ispitivano je liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije na 4832 pacijenata sa akutnom plućnom embolijom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke slike pacijenata.

Za početno liječenje akutne plućne embolije primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dva puta dnevno tri nedjelje, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno.

U oba ispitivanja, Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sadržavao je enoksaparin primjenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji s liječenjem antagonistom vitamina K sve dok PV/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrijednosti PV/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U ispitivanju Einstein Extension proučavana je prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije kod 1197 pacijenata sa dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom. Liječenje je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, kod pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja radi venske tromboembolije, zavisno od kliničke procjene pacijenata. Terapija rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno upoređena je s placebom.

U ispitivanjima Einstein DVT, PE i Extension koristili su se isti unaprijed određeni primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatska ponavljajuća venska tromboembolija definisana kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije sa ili bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze, plućne embolije bez smrtnog ishoda te smrtnih ishoda svih uzroka.

U ispitivanju Einstein Choice, ispitivana je prevencija plućne embolije sa smrtnim ishodom ili simptomatske ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije bez smrtnog ishoda kod 3396 pacijenata s potvrđenom simptomatskom dubokom venskom trombozom i/ili plućnom embolijom koji su završili 6 do 12 mjeseci antikoagulacijskog liječenja. Pacijenti s indikacijom za nastavak terapijski dozirane antikoagulacije bili su isključeni iz ispitivanja. Liječenje je trajalo do 12 mjeseci, zavisno od datuma randomizacije pojedinog pacijenta (medijana: 351 dan). Rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno i rivaroksaban od 10 mg jednom dnevno su poređeni sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatska ponavljajuća venska tromboembolija definisana kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije sa ili bez smrtnog ishoda.

U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti Tabelu 6) dokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod efikasnosti (p<0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); odnos hazarda: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod efikasnostii i veća krvarenja) prijavljena je uz odnos rizika od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, te 55,4% vremena u populaciji s planiranim trajanjem liječenja od 3 mjeseca, 60,1% u grupi s planiranim trajanjem liječenja od 6 mjeseci i 62,8% u vremena u grupi s planiranim trajanjem liječenja od 12 mjeseci. U grupi s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između koncentracije srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih veličina i incidence ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru odnos rizika s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (veća krvarenja) bile su slične u obje liječene populacije.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja faze III Einstein DVT

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, te potom 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

*p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom odnosu rizika od 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost).

U ispitivanju Einstein PE (vidjeti Tabelu 7) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin / antagonist vitamina K za primarni ishod efikasnosti (p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); odnos hazarda: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti i veća krvarenja) prijavljena je uz odnos rizika od 0,849 ((95% CI: 0,633- 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57%, 62% i 65% vremena kod grupa s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U grupi s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između koncentracije srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim tercilima i incidence ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru odnos rizika s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bile su nešto niže u grupi liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (veća krvarenja) bila je niža u grupi liječenoj rivaroksabanom (1,1% (26/2412) nego u grupi liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja faze III Einstein PE

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, te potom 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

*p < 0,0026 (neinferiornost prema unaprijed određenom odnosu rizika od 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749–1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE (vidjeti tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize ispitivanja faze III Einstein DVT i Einstein PE

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, te potom 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

*p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom odnosu rizika od 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti i veća krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz odnos rizika od 0,771 ((95% CI: 0,614- 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U ispitivanju Einstein Extension (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban je bio superioran u odnosu na placebo kod primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti. Kod primarnog ishoda bezbjednosti (veća krvarenja) postojala je neznačajna brojčano viša stopa incidenci kod pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u poređenju s placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) pokazao je više stope kod pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja faze III Einstein Extension

a)Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

*p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087-0,393)

U ispitivanju Einstein Choice (Tabela 10) rivaroksaban od 20 mg i rivaroksaban od 10 mg bili su superiorni acetilsalicilnoj kiselini od 100 mg za primarni ishod efikasnosti. Glavni ishod ispitivanja bezbjednosti (veća krvarenja) bio je sličan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg i rivaroksabanom od 10 mg jednom dnevno u poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom od 100 mg.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja faze III Einstein Choice

* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14–0,47)

+ rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalni)

++ rivaroksaban od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominalni)

Dodatno uz program ispitivanja faze III EINSTEIN, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali ponavljajuću vensku tromboemboliju, veće krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata s akutnom dubokom venskom trombozom kako bi se ispitala dugotrajna bezbjednost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacijsku terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa većeg krvarenja bila je 0,7%, ponavljajuće venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena stratifikovana analiza prema vjerovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bili su za veće krvarenje 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za ponavljajuću vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su s ustanovljenim bezbjednosnim profilom u ovoj indikaciji.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 djece s potvrđenom akutnom VTE od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj težini pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja je bila slična onoj opaženoj kod odraslih pacijenata s DVT liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do 18 godina) s potvrđenom akutnom VTE.

Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do 6 godina i 54 djeteta uzrasta mlađeg od 2 godine.

Prva VTE bila je kategorizovana ili kao VTE povezana s centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod djece uzrasta od 12 do 18 godina bila je ne-CVC-VTE, i to kod 211 (76,4%) djece; kod djece u uzrasta od 6 do 12 godina i od 2 do 6 godina to je bila CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod djece uzrasta mlađeg od 2 godine to je bila CVC-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece mlađe od 6 mjeseci s CVST. 22 pacijenta s CVST imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bila izazvana trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) djece.

Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tijekom najmanje 5 dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj težini, ili u grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom vremenskom periodu ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta mlađeg od 2 godine s CVC-VTE). Na kraju glavnog vremenskog perioda ispitivanog liječenja ponovljena je dijagnostička pretraga krvne slike, sprovedena na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano se liječenje moglo zaustaviti u toj tački, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu uzrasta mlađeg od 2 godine s CVC-VTE do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski ponavljajući VTE. Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbjednosti primjene procijenila je centralna nezavisna komisija zaslijepljeno na dodijeljeno liječenje. Rezultati za efikasnost i bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.

Ponavljajuća VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4 od 335 pacijenta a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenta. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenata (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatska ponavljajuća VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombovima na ponovljenim analizama krvne slike javila se kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom te kod 43 od 165 pacijenta liječena komparatorom. Ti su nalazi bili uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban, i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog vremenskog perioda liječenja

*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog vremenskog perioda liječenja

* SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji s VTE bio je uveliko sličan onome u odrasloj populaciji s DVT/PE, međutim, odnos ispitanika s bilo kojim krvarenjem bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTE, u poređenju s odraslom populacijom s DVT/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane istraživača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je poređen s varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostifikovan antifosfolipidni sindrom te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost vremenskog perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata s klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Sljedeće informacije su zasnovane se na podacima dobijenim kod odraslih.

Rivaroksaban se brzo resorbuje uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete. Resorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon peroralne primjene je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun želudac. Unos s hranom ne utiče na površinu ispod krive (AUC) ili Cmax rivaroksabana pri dozi od 2,5 mg i 10 mg.

Zbog smanjenog obima resorpcije utvrđena je peroralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20 mg na prazan želudac. Kada se rivaroksaban tablete od 20 mg uzmu zajedno s hranom, primjećuje se povećanje srednje vrijednosti područja ispod krive za 39% u poređenju sa uzimanjem tablete na prazan želudac, što indikuje gotovo potpunu resorpciju i visoku peroralnu bioraspoloživost.

Rivaroksaban tablete od 15 i 20 mg moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do 15 mg jednom dnevno na prazan želudac.

Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost s dozom. Pri višim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije s povišenjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je, s interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% to 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u poređenju sa tabletom kad se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultovati smanjenom resorpcijom i s time povezanom izloženošću rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila uporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u obliku usitnjene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendovane u vodi i primijenjene putem želudačne sonde nakon čega je uslijedio tečni obrok, u poređenju sa cijelom tabletom. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerovatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeci je rivaroksaban primjenjivan u obliku tablete ili oralne suspenzije tokom ili neposredno nakon hranjenja odnosno obroka i uz tipičnu količinu tečnosti kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod djece. Kao i u slučaju odraslih, kod djece se rivaroksaban lako resorbuje nakon peroralne primjene u obliku tableta ili granula za pripremu oralne suspenzije. Nije uočena razlika u brzini resorpcije niti u opsegu resorpcije između tablete i granula za pripremu oralne suspenzije. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg tjelesne težine), što upućuje na to da za više doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju s hranom. Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja na proteine plazme kod odraslih je visok, oko 92 % do 95 %, pri čemu je glavna komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne težine i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih, oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminiše bubrezima, a druga polovina fecesom. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se direktno putem bubrega u urin u neizmijenjenom aktivnom obliku, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom. Rivaroksaban se metabolizuje pomoću CYP3A4, CYP2J2 i CYP- nezavisnih mehanizama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske grupe i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (engl. P-glycoprotein) i BCRP-a (engl. breast cancer resistance protein).

Nepromijenjeni rivaroksaban najvažnije je jedinjenje u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili aktivnih metabolita. Budući da mu sistemski klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među ljekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s poluvremenom od 5 do 9 sati kod mlađih pojedinaca, a 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne težine i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta od 2 do 12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne populacije

Pol

Kod odraslih nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između pacijenata i pacijentkinja. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dječaka i djevojčica.

Starija populacija

Stariji pacijenti su bili izloženi većim plazmatskim koncentracijama nego mlađi, pri čemu je srednja vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (vidljivog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu ne treba prilagođavati.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Kod odraslih su krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo malo uticale na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25 %). Dozu ne treba prilagođavati.

Kod djece se rivaroksaban dozira na osnovu tjelesne težine. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan učinak pothranjenosti ili pretilosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.

Međurasne razlike

Kod odraslih nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantne međurasne razlike u izloženosti rivaroksabanu između japanske, kineske i azijske djece izvan Japana i Kine u poređenju s odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod odraslih pacijenata s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadijum A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta), što je bilo približno uporedivo s vrijednostima kod odgovarajuće zdrave kontrolne grupe. Kod pacijenata s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadijum B) srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u poređenju s onom kod zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. Kod tih se pacijenata smanjila i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i kod pacijenata s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za pacijente s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod pacijenata s umjereno oštećenom funkcijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produžio za faktor 2,1. Pacijenti s umjereno oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultovalo strmijim odnosom FK/FD između koncentracije i PV-a.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente s cirozom, Child-Pugh stadijumi B i C (vidjeti dio 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece s oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih je postojalo povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. Kod osoba s blago (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih odgovora bio je izraženiji. Kod osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produžio, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente s klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Zbog visokog stepena vezivanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Ne preporučuje se primjena rivaroksabana kod pacijenata s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine ili starije s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju 20 mg rivaroksabana jednom dnevno za liječenje akutne duboke venske tromboze (DVT) geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) mikrograma/l (što ugrubo predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala doziranja).

Kod pedijatrijskih pacijenata s akutnom VTE koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj težini, koja je dovela do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata s DVT koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

o.d. = jednom dnevno, b.i.d. = dva puta dnevno, t.i.d. = tri puta dnevno, n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos između plazmatskih koncentracija rivaroksabana i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, aPTV, Heptest) procjenjivan je nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kad se za mjerenje PV koristio Neoplastin, početni PV iznosio je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati analize FK/FD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima kod zdravih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata u uzrastu do 18 godina nisu ustanovljene u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, fitotoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Efekti primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su posljedica pojačanog farmakodinamičkog djelovanja rivaroksabana. Kod pacova primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrijednostima izloženosti.

Kod pacova nisu primijećeni nikakvi efekti na plodnost mužjaka ili ženki. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost vezanu uz farmakološki način djelovanja rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi primijećene su embrio-fetalna toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri), te povećana incidenca čestih malformacija, kao i promjene na placenti. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju kod pacova uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za majke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu opaženi znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro tablete

laktoza monohidrat

kroskarmeloza natrijum (E468)

natrijum laurilsulfat (E487)

hipromeloza 2910 (E464) (nominalna viskoznost od 5,1 mPa.S) (E464)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

magnezijum stearat (E572)

Film obloga

makrogol 4000 (E1521)

hipromeloza 2910 (E464) (nominalna viskoznost od 5,1 mPa.S) (E464)

titanijum dioksid (E171)

gvožđe oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi i kaši od jabuke do 4 sata.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Providni PVC/aluminijum blisteri u kutijama sa 28 (2x14) film tableta.

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 ml vode pa primijeniti kroz nazogastričnu sondu ili gastričnu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Budući da apsorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Nakon primjene doze pripremljene od usitnjenih tableta rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg odmah mora uslijediti enteralna ishrana.

Lijek Rivaroxaban Accord sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih za:

• sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u tijelu ako imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija;
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Rivaroxaban Accord se primjenjuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina i tjelesne težine od 30 kg ili više za:

• liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u krvnim sudovima pluća, nakon početnog liječenja u trajanju od najmanje 5 dana ljekovima koji se daju injekcijom i koriste se za liječenje krvnih ugrušaka.

Lijek Rivaroxaban Accord pripada grupi ljekova koji se nazivaju antitrombotici. Djeluje tako što blokira faktore zgrušavanja krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da stvara ugruške.

Lijek Rivaroxaban Accord ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na rivaroksaban ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako prekomjerno krvarite,
• ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvati na mozgu ili očima),
• ako uzimate ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kod promjene antikoagulacijskog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim,
• ako imate bolest jetre zbog koje je povećan rizik od krvarenja,
• ako ste trudni ili ako dojite.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lijek Rivaroxaban Accord i obavijestite o tome svog ljekara.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego uzmete lijek Rivaroxaban Accord.

Budite posebno oprezni s lijekom Rivaroxaban Accord

• ako imate povećan rizik od krvarenja, što može biti slučaj kod:
• teške bolesti bubrega kod odraslih i umjerene ili teške bolesti bubrega kod djece i adolescenata, s obzirom na to da funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koji djeluje u Vašem tijelu,
• ako uzimate druge ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) kod promjene antikoagulacijskog liječenja ili dok primate heparin kroz postavljeni venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“),
• poremećaja s krvarenjem,
• vrlo visokog krvnog pritiska, koji nije kontrolisan ljekovima,
• bolesti želuca ili crijeva koje mogu rezultirati krvarenjem, npr. upala crijeva ili želuca, ili upala jednjaka npr. zbog gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest gdje se želudačna kiselina vraća gore u jednjak), ili tumore koji se nalaze u želucu ili crijevima ili genitalnom ili urinarnom traktu,
• problem sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija),
• bolesti pluća kada su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazije), ili prethodnog krvarenja u plućima,
• ako imate vještački srčani zalistak,
• ako Vaš ljekar ocijeni da Vam je krvni pritisak nestabilan ili ako je planirano drugo liječenje ili hirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća,
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Rivaroxaban Accord. Vaš ljekar će odlučiti da li smijete da uzimate ovaj lijek i da li morate biti pod pažljivim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• vrlo je važno da uzmete lijek Rivaroxaban Accord prije i poslije operacije tačno u vrijeme koje Vam je odredio ljekar;
• ako operacija obuhvata uvođenje katetera ili primjenu injekcije u kičmeni stub (npr. radi epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bola):
• vrlo je važno da uzmete lijek Rivaroxaban Accord prije i nakon injekcije ili uklanjanja katetera tačno u ono vrijeme kako Vam je ljekar rekao;
• odmah obavijestite ljekara ako na kraju anestezije osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crijevima ili mokraćnom bešikom, jer je u tom slučaju neophodna hitna medicinska pomoć.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Rivaroxaban Accord kod djece tjelesne težine manje od 30 kg. Nema dovoljno informacija o njegovoj primjeni kod djece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Ako uzimate:

• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se primjenjuju samo na koži,
• tablete ketokonazola (primjenjuju se za liječenje Cushing-ovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola),
• neke ljekove za bakterijske infekcije (npr. klaritromicin, eritromicin),
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir),
• druge ljekove koji smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K kao što su varfarin i acenokumarol),
• protivupalne ljekove i ljekove protiv bola (npr. naproksen ili acetilsalicilnu kiselinu),
• dronedaron, lijek za liječenje abnormalnog srčanog ritma,
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Rivaroxaban Accord jer njegov efekat može biti pojačan. Vaš ljekar će odlučiti da li smijete da uzimate lijek i da li morate da budete pod pažljivim nadzorom.

Ako ljekar smatra da kod Vas postoji povećan rizik za razvoj ulkusa (čira) želuca ili crijeva, može Vam dati preventivnu terapiju protiv ulkusa (čira).

Ako uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital),
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni preparat koji se koristi protiv depresije,
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Rivaroxaban Accord jer njegov efekat može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li smijete da uzimate lijek i da li morate da budete pod pažljivim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzeti lijek Rivaroxaban Accord ako ste trudni ili dojite. Ako postoji mogućnost da biste mogli da zatrudnite, koristite pouzdanu kontracepciju za vrijeme dok uzimate lijek Rivaroxaban Accord. Ukoliko zatrudnite za vrijeme uzimanja ovog lijeka, odmah to recite svome ljekaru, koji će odlučiti kako smijete da budete liječeni.

Uticaj lijeka Rivaroxaban Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Rivaroxaban Accord može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) i nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (pogledajte dio 4. Moguća neželjena dejstva). Ukoliko se kod Vas jave ti simptomi, nemojte voziti niti upravljati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rivaroxaban Accord

Lijek Rivaroxaban Accord sadrži laktozu i natrijum.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se sa ljekarom prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti tj. zanemarive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Rivaroxaban Accord morate uzeti zajedno sa obrokom. Progutajte tabletu (tablete), po mogućnosti sa vodom.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa ljekarom o drugim načinima na koje možete uzeti lijek Rivaroxaban Accord. Tableta se može usitniti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon toga odmah treba da uslijedi hrana.

Po potrebi, ljekar Vam može dati usitnjenu Rivaroxaban Accord tabletu kroz želudačnu sondu.

Koliko uzeti

Odrasli

• Za sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Rivaroxaban Accord od 20 mg jednom dnevno.

Ako imate probleme sa bubrezima, doza se može sniziti na jednu tabletu lijeka Rivaroxaban Accord od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (koji se naziva perkutana koronarna intervencija – PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi za smanjenje doze na jednu tabletu lijeka Rivaroxaban Accord 15 mg jednom dnevno (ili jednu tabletu lijeka Rivaroxaban Accord 10 mg jednom dnevno ako imate problema sa bubrezima) dodatno uz antiagregacijski lijek kao što je klopidogrel.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim sudovima pluća i prevenciju ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Rivaroxaban Accord od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon tronedjeljnog liječenja, preporučena doza je jedna tableta lijeka Rivaroxaban Accord od 20 mg jednom dnevno.

Nakon najmanje 6 mjeseci liječenja krvnih ugrušaka, ljekar može odlučiti da nastavite liječenje ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ako imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Rivaroxaban Accord od 20 mg jednom dnevno, Vaš ljekar može odlučiti da smanji dozu lijeka nakon 3 nedjelje na jednu tabletu lijeka Rivaroxaban Accord od 15 mg jednom dnevno, ako je rizik od krvarenja veći nego rizik od dobijanja drugog krvnog ugruška.

Primjena kod djece i adolescenata

Doza lijeka Rivaroxaban Accord zavisi od tjelesne težine i izračunaće je ljekar.

• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine između 30 kg i 50 kg je jedna Rivaroxaban Accord 15 mg tableta jednom dnevno.
• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine 50 kg ili više je jedna Rivaroxaban Accord 20 mg tableta jednom dnevno.

Uzmite svaku dozu lijeka Rivaroxaban Accord s pićem (npr. vodom ili sokom) tokom obroka. Uzimajte tablete svaki dan u približno isto vrijeme. Možete postaviti alarm da Vas podsjeti.

Za roditelje ili staratelje: molimo posmatrajte dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela doza.

Budući da se doza lijeka Rivaroxaban Accord određuje prema tjelesnoj težini, važno je odlaziti na dogovorene ljekarske preglede jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna težina.

Nikad nemojte sami prilagođavati dozu lijeka Rivaroxaban Accord. Dozu će prilagoditi ljekar ako to bude potrebno.

Nemojte lomiti tabletu kako biste dobili dio doze sadržane u tableti. Ako je potrebna niža doza, upotrijebite drugi oblik lijeka: granule rivaroksabana za oralnu suspenziju koja je dostupna na tržištu. Za djecu i adolescente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, upotrijebite rivaroksaban granule za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije dostupna, možete usitniti Rivaroxaban Accord tabletu i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon te mješavine treba uzeti hranu. Ako je potrebno, ljekar takođe može dati usitnjenu Rivaroxaban Accord tabletu kroz želudačnu sondu.

Ako ispljunete dozu ili povratite:

• manje od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Rivaroxaban Accord, uzmite novu dozu;

• više od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Rivaroxaban Accord, nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju uzmite sljedeću dozu lijeka Rivaroxaban Accord u uobičajeno vrijeme.

Ako nakon uzimanja lijeka Rivaroxaban Accord više puta ispljunete dozu ili povratite, obratite se ljekaru.

Kada uzimati lijek Rivaroxaban Accord

Uzimajte tabletu (tablete) svakog dana dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Nastojte da tabletu (tablete) uzimate svakoga dana u isto vrijeme, kako bi Vam to pomoglo da ne zaboravite da ih uzmete.

Ljekar će odlučiti o dužini trajanja terapije.

Za sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu: Ako Vaši srčani otkucaji treba da budu vraćeni u normalu postupkom koji se zove kardioverzija, uzmite lijek Rivaroxaban Accord u vrijeme koje Vam je rekao Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Rivaroxaban Accord nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta Rivaroxaban Accord, odmah se obratite ljekaru. Uzimanje prevelike količine lijeka Rivaroxaban Accord povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rivaroxaban Accord

Odrasli, djeca i adolescenti:

• Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a zaboravili ste da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti dvostruku dozu u jednom danu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Iduću tabletu uzmite narednog dana, a potom nastavite da uzimate jednu tabletu jednom dnevno.

Odrasli:

• Ako uzimate jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a zaboravili ste da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg u jednom danu. Ako zaboravite da uzmete dozu, možete istovremeno uzeti dvije tablete od 15 mg kako biste došli do ukupno dvije tablete (30 mg) na dan. Idućeg dana morate nastaviti s uzimanjem jedne tablete od 15 mg dva puta dnevno.

Ako prestanete da uzimate lijek Rivaroxaban Accord

Nemojte prestati da uzimate lijek Rivaroxaban Accord ukoliko se prvo niste konsultovali sa ljekarom, jer lijek Rivaroxaban Accord liječi i sprječava ozbiljna stanja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Rivaroxaban Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični lijekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka i lijek Rivaroxaban Accord može prouzrokovati krvarenje, koje može biti potencijalno opasno po život. Prekomjerno krvarenje može dovesti do iznenadnog pada krvnog pritiska (šok). U nekim slučajevima krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah se obratite ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Znakovi krvarenja
• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata.

Ovo je ozbiljno opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!)

• dugotrajno ili prekomjerno krvarenje,
• neuobičajena slabost, umor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, neobjašnjivo oticanje, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš ljekar može odlučiti da li ćete biti pod posebnim medicinskim nadzorom ili će promijeniti način Vašeg liječenja.

• Znakovi teške kožne reakcije
• intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje mjehurića ili lezija sluznice, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson sindrom / toksična epidermalna nekroliza).
• reakcija na lijek koja uzrokuje osip, povišenu tjelesnu temperaturu, upalu unutrašnjih organa, hematološke promjene i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (mogu da se jave kod do 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

• Znakovi teške alergijske reakcije
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu se javiti u do 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremena (angioedem i alergijski edem; mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ukupni spisak mogućih neželjenih dejstava zapaženih kod odraslih, djece i adolescenata

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih stanica, zbog čega koža može postati blijeda, a može uzrokovati i slabost ili nedostatak vazduha
• krvarenje u želucu ili crijevima, krvarenje u urinarnom i reproduktivnom traktu (uključujući krv u urinu i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)
• krvarenje u tkiva ili u tjelesne šupljine (hematom, modrica)
• iskašljavanje krvi
• krvarenje iz kože ili ispod kože
• krvarenje nakon hirurškog zahvata
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane
• oticanje ekstremiteta
• bol u ekstremitetima
• oštećena funkcija bubrega (može se vidjeti na testovima koje provodi Vaš ljekar)
• povišena tjelesna temperatura
• bol u trbuhu, lose varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, dijareja
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti osjećaj vrtoglavice ili nesvjestice prilikom ustajanja)
• smanjenje opšte snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica
• osip, svrab kože
• analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti nekih jetrenih enzima

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje
• krvarenje u zglobu koje uzrokuje bol i oticanje
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
• oštećenje funkcije jetre (može se vidjeti iz pretraga koje obavlja ljekar)
• analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti bilirubina, nekih pankreasnih ili jetrenih enzima ili povećan broj trombocita
• nesvjestica
• osjećanje da nijeste dobro
• ubrzani otkucaji srca
• suva usta
• koprivnjača

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišićima
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis koji uključuje oštećenje jetrenih ćelija (upala jetre,

uključujući oštećenje jetre)

• žuta boja kože i očiju (žutica)
• lokalizovano oticanje
• nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija u srčanom postupku u kojem se uvodi

kateter u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja
• povećan pritisak u mišićima nogu ili ruku nakon krvarenja, što uzrokuje bol, oticanje, promjenu osjećaja, utrnulost ili paralizu (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Neželjena dejstva zapažena kod djece i adolescenata liječenih lijekom Rivaroxaban Accord uglavnom su bila slična po tipu onima zapaženim kod odraslih i pretežno su bile blage do umjerene težine.

Neželjena dejstva koja su češće bile opažena kod djece i adolescenata:

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• povišena tjelesna temperatura
• krvarenje iz nosa
• povraćanje

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ubrzan rad srca
• analize krvi mogu pokazati povišenje vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta)
• trombocitopenija (nizak broj krvnih pločica; to su ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• obilno menstrualno krvarenje

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• analize krvi mogu pokazati povišenje jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i na blisteru iza oznake EXP.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete stabilne su u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rivaroxaban Accord

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna tableta sadrži 15 mg ili 20 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete

laktoza monohidrat

kroskarmeloza natrijum (E468)

natrijum laurilsulfat (E487)

hipromeloza 2910 (E464) (nominalna viskoznost od 5,1 mPa.S) (E464)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

magnezijum stearat (E572)

Film obloga

makrogol 4000 (E1521)

hipromeloza 2910 (E464) (nominalna viskoznost od 5,1 mPa.S)

titanijum dioksid (E171)

gvožđe oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lijek Rivaroxaban Accord i sadržaj pakovanja

Lijek Rivaroxaban Accord 15 mg: crvene, okrugle, bikonveksne film tablete približnog prečnika od 5,00 mm, sa utisnutom oznakom „IL“ na jednoj strani i brojem „2“ na drugoj strani.

Lijek Rivaroxaban Accord 15 mg film tablete pakovane su u providne PVC/aluminijum blistere dostupne kao blister sa 28 (2x14) tableta.

Lijek Rivaroxaban Accord 20 mg: tamnocrvene, okrugle, bikonveksne film tablete približnog prečnika od 6,00 mm, sa utisnutom oznakom „IL3“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Lijek Rivaroxaban Accord 20 mg film tablete pakovane su u providne PVC/aluminijum blistere dostupne kao blister sa 28 (2x14) tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp z.o.o.

Ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice, Poljska

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Rivaroxaban Accord, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:

2030/22/1878 - 5724 od 23.08.2022. godine

Rivaroxaban Accord, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:

2030/22/1879 - 5725 od 23.08.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2022. godine