MABTHERA 500mg/50ml koncentrat za rastvor za infuziju

Non-Hodgkinov limfom (NHL)

MabThera je indikovana za liječenje prethodno neliječenih odraslih pacijenata stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

MabThera je kao terapija održavanja indikovana za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma koji su odgovorili na indukcionu terapiju.

Monoterapija lijekom MabThera je indikovana za liječenje odraslih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još poznijeg recidiva poslije hemioterapije.

MabThera je indikovana za liječenje odraslih pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lijek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata (starosti od 6 mjeseci do manje od 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim limfomom krupnih B ćelija (DLBLC), Burkitovim limfomom (BL)/Burkitova leukemija (akutna leukemija zrelih B-ćelija) (BAL) ili limfom sličan Burkitu (BLL).

Hronična limfocitna leukemija (CLL)

MabThera je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovana za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenom i relapsirajućom/refraktornom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pacijente prethodno liječene monoklonskim antitijelima uključujući lijek MabThera, kao i za pacijente refraktorne na liječenje lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom.

Vidjeti dio 5.1 za dodatne informacije.

Reumatoidni artritis

MabThera je u kombinaciji sa metotreksatom indikovana za liječenje odraslih pacijenata sa teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji ili nijesu adekvatno reagovali , ili nijesu podnosili druge antireumatske ljekove koji mijenjaju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), uključujući i jednu ili više terapija inhibitorima faktora tumorske nekroze (TNF).

Pokazalo se da MabThera u kombinaciji sa metotreksatom usporava napredovanje oštećenja zglobova, ocijenjeno radiografski te poboljšava fizičku funkciju.

Granulomatoza sa poliangitisom i mikroskopski poliangitis

MabThera je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovana za terapiju kod odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangitisom (Wegenerova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangitisom (MPA).

Lijek MabThera, u kombinaciji sa glukokortikoidima, je indikovana u indukciji remisije kod pedijatrijskih pacijenata (starosti od 2 do manje od 18 godina) sa ozbiljnim, aktivnim GPA (Wegener-ova granulomatoza) i MPA.

Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)

Lijek MabThera je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom običnog pemfigusa (PV).

Mabthera se treba davati pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u okruženju gdje su odmah na raspolaganje sve mogućnosti za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija i profilaksa

Sve indikacije

Prije svake primjene lijeka MabThera uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Non-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija

Kod odraslih pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom potrebno je da se razmotri premedikacija glukokortikoidima ako se MabThera ne primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom, premedikaciju sa paracetamolom i H1-antihistaminicima (difenhidramin ili ekvivalent) trebalo bi primijeniti 30 do 60 minuta prije početka infuzije lijeka MabThera. Dodatno, prednizon bi trebalo primijeniti kako je navedeno u Tabeli 1.

Kod pacijenata sa dijagnozom hronične limfocitne leukemije, preporučuje se profilaksa adekvatnom hidratacijom i primjenom ljekova koji inhibišu stvaranje mokraćne kiseline i to 48 sati prije početka terapije kako bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa dijagnozom hronične limfocitne leukemije čiji je broj limfocita > 25 x 109/L preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno prije infuzije lijeka MabThera kako bi se smanjila stopa i ozbiljnost akutne reakcije na infuziju i/ili sindroma otpuštanja citokina.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangitisom (GPA), mikroskopski poliangitis (MPA) i obični pemfigus

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA ili MPA u stanju remisije ili običnim pemfigusom, treba primijeniti premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski radi smanjenja učestalosti i težine reakcija povezanih sa infuzijom, a primjena mora da se završi 30 minuta prije početka infuzije lijeka MabThera.

Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA se prije prve infuzije lijeka MabThera preporučuje intravenska primjena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan tokom 1 do 3 dana (posljednja doza metilprednizolona može da se da istog dana kao i prva infuzija lijeka MabThera). Nakon toga, treba tokom i nakon četiri nedjelje kursa indukcione terapije lijekom MabThera peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na dan i što brže postupno smanjivati dozu, zavisno od kliničke potrebe).

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji imaju GPA/MPA i odraslih pacijenata koji imaju PV, preporučuje se profilaksa pneumonije uzrokovane Pneumocystic jirovecii (PCP), tokom i poslije terapije lijekom MabThera, prema potrebi i u skladu s lokalnim vodičima za kliničku praksu.

Kod pedijatrijske populacije sa dijagnozom GPA ili MPA, preporučuje se premedikacija metilprednizolonom, primjenjena intravenski tokom tri dana u dozi od 30 mg/kg dnevno (koje ne prelaze dozu od 1 g na dan), u liječenju teških simptoma vaskulitisa. Dodatne 3 dnevne doze od 30 mg/kg intravenski primijenjenog metilprednizolona mogu biti primjenjene prije prve infuzije lijeka Mabthera.

Nakon intravenske primjene metilprednizolona, pedijatrijskim pacijentima treba primjeniti oralno prednizon 1 mg/kg dnevno (ne prekoračiti 60 mg dnevno) uz modifikovanje doze što je brže moguće prema kliničkim potrebama (vidjeti dio 5.1)

Doziranje

Važno je da se provjeri tekst na pakovanju lijeka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka (formulaciju za intravensku ili subkutanu primjenu), u skladu sa onim što je propisano.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka MabThera. Kada se MabThera daje u kombinaciji sa hemioterapijom, trebalo bi primijeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih ljekova.

Non-Hodgkinov limfom

Folikularni non-Hodgkinov limfom (NHL)

Kombinovana terapija

Preporučena doza lijeka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak liječenja prethodno neliječenih pacijenata sa folikularnim NHL, kao i pacijenata sa relapsom ili onih koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju, iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

MabThera se treba primijenjivati prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. davanja kortikosteroidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno neliječeni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine,jedanput svaka 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon zadnje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno 12 infuzija).

• Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa Relapsni/refraktorni folikularni limfom koji su odgovorili na indukciono liječenje iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine,jedanput svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon zadnje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno 8 infuzija).

Monoterapija

• Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka MabThera kada se daje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m2 tjelesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom nedjeljno u toku četiri nedjelje.

Kod ponovne primjene monoterapije lijekom Mabthera kod pacijenata sa relapsni/refraktorni folikularni limfom koji su odgovorili na prethodno liječenje lijekom Mabthera kao monoterapija, preporučena doza je 375 mg/m2 tjelesne površine u vidu i.v. infuzije jednom nedjeljno u trajanju od četiri nedjelje (vidjeti dio 5.1.).

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija kod odraslih pacijenata

MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza lijeka MabThera iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine i daje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon i.v. davanja kortikosteroidne komponente CHOP protokola. Bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera nijesu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim agensima u liječenju difuznog non- Hodgkinov limfoma krupnih B ćelija.

Hronična limfocitna leukemija

Preporučena doza lijeka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno neliječene pacijente i pacijente koji nijesu odgovorili na liječenje ili su u relapsuiznosi 375 mg/m2 tjelesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m2 tjelesne površine prvog dana svakog sljedećeg ciklusa od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba dati nakon primjene infuzije lijeka MabThera.

Reumatoidni artritis

Pacijenti koji se liječe lijekom MabThera moraju kod svake infuzije dobiti karticu sa upozorenjima za pacijente.

Jedan ciklus davanja lijeka MabThera sastoji se od dvije i.v. infuzije po 1000 mg. Preporučena doza lijeka MabThera iznosi 1000 mg i.v. infuzijom poslije čega slijedi druga infuzija od 1000 mg i.v. dvije nedjelje kasnije.

Potrebu za daljim ciklusima liječenja potrebno je procijeniti 24 nedjelje nakon prethodnog ciklusa. Liječenje tada treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, a u suprotnom ga treba odgoditi dok se bolest ponovno ne aktivira.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 1624 nedjelje od početnog ciklusa liječenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih u tom razdoblju nema vidljivih znakova koristi terapije.

Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Pacijenti koji se liječe lijekom MabThera moraju kod svake infuzije dobiti karticu sa upozorenjima za pacijente .

Indukcija remisije kod odraslih pacijenata

Preporučena doza lijeka MabThera za podsticanje remisije kod odraslih pacijenata GPA i MPA iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine primijenjeno intravenskom infuzijom jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanja kod odraslih pacijenata

Nakon indukcije remisije lijekom MabThera, terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA bi trebalo započeti najranije 16 nedjelja nakon posljednje infuzije lijeka MabThera.

Nakon indukcije remisije sa drugim standardima liječenja kao što su imunosupresivni ljekovi, terapija održavanja lijekom MabThera bi trebala da započne tokom perioda od četiri nedjelje nakon remisije bolesti.

Lijek MabThera bi trebalo primijeniti kao dvije intravenske infuzije u dozi od 500 mg odvojene periodom od dvije nedjelje, a nakon toga ponavljati infuziju u dozi od 500 mg na svakih šest mjeseci. Pacijenti bi trebali da primaju lijek MabThera najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih znaka i simptoma). Za pacijente koji su u visokom riziku od relapsa, ljekari bi trebali da razmotre i dužu terapiju održavanja lijekom MabThera, do pet godina.

Obični pemfigus

Pacijenti liječeni lijekom MabThera uz svaku infuziju moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Preporučena doza lijeka MabThera za liječenje običnog pemfigusa je 1000 mg primjenjeno i.v. infuzijom, a potom se nakon dvije nedjelje primjenjuje druga doza od 1000 mg i.v. infuzijom u kombinaciji sa glukokortikoidima čija se doza postepeno smanjuje.

Terapija održavanja

Za terapiju održavanja treba primjeniti dozu od 500 mg i.v. infuzijom 12-og i 18-og mjeseca, a zatim na svakih 6 mjeseci, ukoliko je potrebno, u zavisnosti od kliničke procjene.

Liječenje relapsa

U slučaju relapsa pacijenti mogu primiti i.v. dozu od 1000 mg. Zdravstveni radnik treba da razmotri i nastavak primjene ili povećanje doze glukokortikoida u zavisnosti od kliničke procjene.

Naredna infuzija se može primijeniti najranije 16 nedjelja nakon prethodne infuzije.

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Non-Hodgkin-ov limfom

Kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 mjeseci do manje od 18 godina sa prethodno neliječenim, uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim limfomom B ćelija DLBCL/BL/BAL/BLL, lijek MabThera treba primjenjivati u kombinaciji sa sistemskom Limfom Malin B (LMB) hemioterapijom (vidjeti Tabele 1 i 2). Preporučena doza lijeka MabThera iznosi 375mg/m2 tjelesne površine, primijenjeno u vidu intravenske infuzije. Nije neophodno prilagođavanje doze, sem na osnovu tjelesne površine pacijenta.

Bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata od 6 mjeseci do manje od 18 godina starosti nije procjenjivana u drugim indikacijama sem prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente ispod 3 godine starosti. Vidjeti dio 5.1. za dodatne informacije.

Lijek MabThera ne bi trebalo primijeniti kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do < 6 godina starosti sa CD20 pozitivnim difuznim limfomom krupnih B ćelija (vidjeti dio 5.1)

Tabela 1 Doziranje lijeka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom

Tabela 2 Terapijski plan za pedijatrijske pacijente sa non-Hodgkin-ovim limfomom: konkomitantna primjena lijeka MabThera sa hemioterapijom

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Indukcija remisije

Preporučeno doziranje lijeka MabThera za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata sa ozbiljnim, aktivnim GPA ili MPA je 375 mg/m2 tjelesne površine, primijenjeno u vidu intravenske infuzije, nedjeljno, tokom četiri nedjelje.

Bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata (starosti od 2 do manje od 18 godina) nijesu utvrđene u drugim indikacijama sem ozbiljnog, aktivnog GPA ili MPA.

Lijek MabThera ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine sa ozbiljnim, aktivnim GPA ili MPA jer postoji mogućnost neodgovarajućeg imunskog odgovora prilikom dečije vakcinacije protiv uobičajenih, dečijih bolesti koje se preveniraju vakcinom (npr. male boginje, mumps, rubeola i poliomijelitis) (vidjeti dio 5.1)

Gerijatrijska populacija

Kod pacijenata životnog doba od 65 i više godina nije potrebno podešavanje doze.

Način primjene

Sve indikacije

Pripremljeni rastvor lijeka Mabthera treba davati kao i.v. infuziju kroz za to određenu liniju. Ne smije se davati u vidu brze i.v. injekcije, niti bolusa.

Pacijente treba strogo nadgledati da se uoči pojava sindroma oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4.). Pacijente koji razviju simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije treba odmah skinuti sa infuzije. Pacijente sa non-Hodgkinovim limfomom tada treba pregledati da se identifikuju simptomi sindroma liziranja tumora, podvrgnuti potrebnim laboratorijskim ispitivanjima, i utvrditi eventualnu plućnu infiltraciju koristeći rendgenski snimak pluća. Ni kod jednog pacijenta infuzija se ne smije ponovo započinjati dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. U ovom trenutku, infuzija inicijalno može biti ponovo započeta najviše na pola pređašnje brzine. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba donijeti poslije brižljivog razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.

Blage do umjerene reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti dio 4.8.) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća po ublažavanju simptoma.

NonHodgkin-ov limfom, hronična limfocitna leukemija, reumatoidni artritis i obični pemfigus kod odraslih pacijenata i granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA) kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg na čas; nakon prvih 30 minuta, može se povećavati za po 50 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Naredne infuzije

Naredne doze lijeka MabThera mogu se davati infuzijom čija je početna brzina 100 mg/h, a potom se povećava za po 100 mg/h svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Non-Hodgkin-ov limfom-pedijatrijski pacijenti

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/čas (maksimalno 50 mg/h); može se povećati za po 0,5mg/kg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas, ukoliko ne postoje reakcije hipersenzitivnosti ili reakcije povezane sa infuzijom.

Naredne infuzije

Naredne doze lijeka MabThera mogu se primijeniti infuzijom čija je početna brzina 1 mg/kg/čas (maksimalno 50 mg/čas) može se povećati za 1 mg/kg/čas svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Reumatoidni artritis

Alternativni raspored primjene narednih infuzija većom brzinom

Ako pacijenti nijesu razvili ozbiljnu reakciju na infuziju tokom prve ili neke od sljedećih infuzija doze od 1000 mg lijeka MabThera primijenjene prema standardnom rasporedu primjene, druga ili naredne infuzije mogu da se daju većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/ml u zapremini od 250 ml). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/sat tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od 600 mg/sat tokom narednih 90 minuta. Ako pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani se raspored može primijeniti i u narednim infuzijama.

Pacijentima koji boluju od klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne smije se primijeniti brža infuzija.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih materija navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Teški imunokompromitovani pacijenti.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca samo kod primjene za liječenje reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangitisom, mikroskopskog poliangitisa i običnog pemfigusa (vidjeti dio 4.4. za druge kardiovaskulane bolesti).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost biološkog lijeka, naziv primijenjenog gotovog lijeka i broj serije lijeka koji je pacijent primio treba jasno zabilježiti (navesti) u pacijentovom kartonu.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svim pacijentima sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim pemfigusom koji se liječe lijekom MabThera potrebno je uz svaku infuziju dati karticu sa upozorenjima za pacijenta. Kartica sadrži važne informacije o bezbjednosti za pacijente, vezane uz potencijalno povećani rizik od infekcija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi PML a sa smrtnim ishodom nakon primjene lijeka MabThera za liječenje reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti (uključujući sistemski eritemski lupus [engl. systemic lupus erythematosus, SLE] i vaskulitis) i tokom primjene lijeka MabThera za liječenje NHL a i CLL a nakon stavljanja lijeka u promet (pri čemu je većina pacijenata primala lijek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili u sklopu transplantacije matičnih ćelija hematopoeze). Pacijenti se moraju redovno nadgledati zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, dalju primjenu treba prekinuti dok se PML ne isključi. Ljekar treba pregledati pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indikovano, potrebno je razmotriti konsultaciju sa neurologom.

Postoji li dvoumljenje, treba razmotriti sprovođenje daljih analiza, uključujući MR oslikavanje, po mogućnosti sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinale tečnosti na DNK JC virusa i ponavljanje neuroloških analiza.

Ljekar treba naročitu pažnju pokloniti simptomima koji ukazuju na PML, a koje pacijent ne mora zamijetiti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Pacijentima takođe treba savjetovati da obavijeste partnera ili staratelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

Ako se kod pacijenata razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno obustaviti.

Zapažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovne uspostave funkcije imunološkog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PMLom. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PMLa i prekid liječenja lijekom MabThera dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda.

Srčani poremećaji

Angina pektoris ili srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija ili infarkt miokarda zabilježeni su kod pacijenata koji su primali MabTheru. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu terapiju moraju se držati pod strogim nadzorom (vidjeti reakcije na infuziju u nastavku).

Infekcije

S obzirom na mehanizam djelovanja lijeka MabThera i činjenicu da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunog odgovora, pacijenti su izloženi povećanom riziku od infekcije nakon liječenja lijekom MabThera (vidjeti dio 5.1). Ozbiljne infekcije, uključujući one sa fatalnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije lijekom MabThera (vidjeti dio 4.8). MabThera se ne smije dati pacijentima sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili teško imunokompromitovanim pacijentima (npr. kada su nivoi CD4 ili CD8 ćelija veoma niski). Ljekari trebaju biti oprezni ako razmatraju primjenu lijeka MabThera kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8), npr. hipogamaglobulinemijom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se prije početka liječenja lijekom MabThera odrediti nivoe imunoglobulina.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon terapije lijekom MabThera treba odmah pregledati i liječiti na odgovarajući način. Prije primjene sljedećeg ciklusa lijeka MabThera treba ponovo procijeniti stanje pacijenta kako bi se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.

Za informacije o progresivnoj multifokalnoj leukoencefalopatiji (PML) vidjeti prethodni odjeljak o PMLu.

Nakon primjene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Infekcije virusom hepatitisa B

Kod osoba koji su primali lijek Mabthera zabilježeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući one sa fatalnim ishodom. Većina ovih osoba bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim CLLom ukazuju da liječenje lijekom MabThera može takođe pogoršati ishod primarne infekcije hepatitisom B.

Svi pacijenti prije početka liječenja lijekom MabThera moraju se testirati na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) trebaju prije početka liječenja konsultovati stručnjake za bolesti jetre te ih treba nadgledati i liječiti u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonova sindroma, neke od njih sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost sa lijekom MabThera, liječenje se mora trajno prekinuti.

Non-Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija

Reakcije na infuziju

Primjena lijeka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda klinički se neće moći da razlikuje od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora te anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku.

Pri primjeni lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu nakon njenog stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije lijeka MabThera. Kod tih reakcija bili su karakteristični plućni događaji, a u nekim slučajevima uključivale su brzu lizu tumora i obilježja sindroma lize tumora, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).

Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma liziranja tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku grudnog koša. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom.

Pacijente koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah skinuti s infuzije (vidjeti dio 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom liziranja tumora i plućna infiltracija ne razriješe ili povuku. Dalje liječenje pacijenata po kompletnom povlačenju znaka i simptoma rijetko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (25 x 109/l) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa CLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba tretirati sa izuzetnim oprezom i samo kada su iscrpljene sve druge terapijske alternative. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podjeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa I svakog narednog ciklusa ako je broj leukocita I dalje >25 x 109/l.

Kod 77% pacijenata liječenih lijekom MabThera primijećene su neželjene reakcije povezane uz primjenu infuzije (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), vidjeti dio 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije MabThere i davanjem analgetika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i kortikosteroida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate gore dio o sindromu oslobađanja citokina.

Anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti su zabilježene po i.v. davanju proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Ljekovi za terapiju reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i kortikosteroidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primijeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja MabThere. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti su zabilježene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene kod nekih slučajeva obuhvatile su infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

Budući da tokom primjene lijeka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova prije infuzije MabThere.

Hematološke toksičnosti

Iako MabThera nije mijelosupresivna kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o liječenju pacijenata koji imaju < 1,5 x109/l neutrofila i/ili broj trombocita < 75x109/l, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvijek ograničeno. MabThera je primijenjivana kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji koštane srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija koštane srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lijekom MabThera potrebno je redovno kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Imunizacija

Sigurnost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon liječenja lijekom MabThera nije ispitivana kod pacijenata sa NHLom i CLLom pa se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti liječeni lijekom MabThera mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na neživu vakcinu mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti u relapsu NHLa niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju lijekom MabThera su u poređenju sa zdravim neliječenim kontrolisanim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinisanje antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 76% kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među bolestima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa CLLom bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije, vidjeti dio 5.1

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA) i obični pemfigus

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nijesu liječeni metotreksatom

Primjena lijeka MabThera ne preporučuje se kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni metotreksatom jer nije utvrđen povoljan odnos koristi i rizika.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primjena lijeka MabThera praćena je reakcijama na infuziju koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških infuzionih reakcija sa fatalnim ishodom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Kod reumatoidnog artritisa je većina infuzionih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima bila blage do umjerene težine. Najčešći simptomi bile su alergijske reakcije, kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip, urtikarija, hipertenzija i povišena temperatura. Uopšte je udio pacijenata koji su imali neku reakciju povezanu sa infuzijom bio veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije u bilo kom ciklusu liječenja. Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom smanjivala se u daljnjim ciklusima (vidjeti dio 4.8). Zabilježene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije lijeka MabThera i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida, po potrebi. Pacijente sa postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali neželjene reakcije na srcu i plućima treba strogo nadgledati. Zavisno o težini infuzijske reakcije i potrebnim intervencijama valja privremeno ili trajno prekinuti primjenu lijeka MabThera.U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa 50% smanjenjem brzine (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje MabThera, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primjenu sve lijekove za terapiju reakcija preosjetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbjednosti davanja lijeka MabThere pacijentima sa umjerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata liječenih MabTherom zabilježena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata za koje znamo da imaju kardiološku anamnezu, i onih koji su ranije imeli neželjene reakcije na srcu i plućima prije liječenja lijekom MabThera treba razmotriti rizik od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja lijeka. Budući da tokom infuzije MabThere može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lijekova 12 časova prije davanja infuzije MabThere.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa GPA,MPA i običnim pemfigusom bile su konzistentne sa onima primijećenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja (vidjeti dio 4.8).

Odgođena neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka MabThera, redovno tokom najduže

6 mjeseci nakon prestanka liječenja te po pojavi znakova ili simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8).

Vakcinacija

Ljekari treba da preispitaju vakcinacioni status pacijenti bi trebalo, ako je moguće, doneti odluku o vakcinaciji u skladu sa kod kojih se planira upotreba MabThere i prate lokalne/nacionalne smjernice za vakcinaciju prije terapije lijekom MabThera. Vakcinaciju treba završiti najmanje četiri nedjelje prije prvog davanja lijeka MabThera.

Bezbjednost vakcinacije živim virusnim vakcinama nakon terapije lijekom MabThera nije ispitivana. Zbog toga se ne preporučuje vakcinacija živim virusnim vakcinama za vrijeme primjene lijeka MabThera odnosno dok je prisutna deplecija Bćelija u perifernoj krvi.

Pacijenti liječeni lijekom MabThera mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na neživu vakcinu mogu biti smanjene. U randomizovanom ispitivanju pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni lijekom MabThera i metotreksatom imali su, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, usporedive stope odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), a umanjene stope odgovora na pneumokokno polisaharidnu vakcinu (43% u odnosu na 82% za najmanje dva serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), koji su primijenjeni 6 mjeseci nakon lijeka MabThera. Ako je potrebno vakcinisanje neživom vakcinom tokom primjene lijeka MabThera, ono se mora dovršiti najmanje 4 nedjelje prije početka sljedećeg ciklusa lijeka MabThera.

Sveukupno iskustvo sa ponavljanim ciklusima lijeka MabThera tokom godine dana u liječenju reumatoidnog artritisa pokazalo je da su učešća pacijenata sa pozitivnim titrom antitijela protiv S. pneumoniae, influence, zauški, rubele, varičele i toksoida tetanusa uopšte bili slični učešćima na početku liječenja.

Istovremeno/sekvencijalno davanje drugih antireumatskih ljekova koji mijenjaju tok bolesti (DMARD)

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka MabThera i drugih antireumatskih lijekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Ograničeni su podaci iz kliničkih studija, pa se ne može u potpunosti procijeniti bezbjednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i ostale biološke ljekove) po terapiji lijekom MabThera (vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci pokazuju da je stopa klinički značajnih infekcija nepromijenjena kada se ti ljekovi primjenjuju kod pacijenata koji su prethodno liječeni lijekom MabThera. Ipak, pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se po terapiji lijekom MabThera koriste biološki ljekovi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju rizik od maligniteta. Međutim, raspoloživi podaci ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta kod primjene rituksimaba u indikacijama za liječenje autoimunih bolesti, osim rizika od maligniteta koji su već povezani sa postojećim autoimunim stanjem.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 2,3 mmol (ili 52,6 mg) natrijuma u bočici od 10 ml i 11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrijuma u bočici od 50 ml, što je ekvivalentno 2,6% (za bočicu od 10 ml) i 13,2% (za bočicu od 50 ml) preporučenog dnevnog unosa prema SZO koji predstavlja 2 g natrijuma za odrasle osobe.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lijekova sa MabTherom su ograničeni.

Kod pacijenata sa CLLom čini se da istovremena primjena lijeka MabThera nije uticala na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku lijeka MabThera.

Istovremeno davanje sa metotreksatom nije imalo dejstva na farmakokinetiku lijeka MabThera kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrima humanih anti-mišjih antitijela (engl. Human Anti-Mouse Antibody/Human Anti-Chimeric Antibody, HAMA/) ili antitijela na lijek (anti-drug antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitijelima.

Nakon primjene lijeka MabThera 283 pacijenta sa reumatoidnim artritisom nastavila su terapiju nekim biološkim DMARDom. Kod tih je pacijenata stopa klinički značajnih infekcija za vrijeme primjene lijeka MabThera iznosila 6,01 na 100 pacijentgodina, u poređenju sa 4,97 na 100 pacijentgodina nakon primjene biološkog DMARDa.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti odgovarajuće mjere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 mjeseci po posljednjoj dozi MabThere.

Plodnost

Studije na životinjama nijesu ukazale na štetne efekte rituksimaba na reproduktivne organe.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki MabTheri nijesu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene lijeku MabThera. Slični efekti su primijećeni u Sudijama na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog toga se lijek MabThera ne smije primjenjivati kod trudnica, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko ukazuju na vrlo niske koncentracije lijeka u mlijeku (relativna doza u odojčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene djece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom liječenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni idućih 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva lijeka MabThera na sposobnosti za vožnju ili upravljanje mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabilježena ne ukazuju na to da MabThera ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Iskustva sa primjenom kod Non-Hodgkinov limfoma i hronične limfocitne leukemije kod odraslih pacijenata

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil lijeka MabThera u terapiji non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti liječeni su ili lijekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali lijek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primjeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza lijeka MabThera.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL, te kod 30-50% pacijenata tokom kliničkog ispitivanja pacijenata sa CLL-om.

Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije bile su:

• Reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
• Infekcije, vidjeti dio 4.4.
• Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija prijavljenih sa lijekom MabThera samim ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 3 ispod. Kategorije učestalosti su definisane kao veoma često (  1/10), često (  1/100 to < 1/10), povremeno (  1/1,000 to < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) , veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz podataka koji su dostupni). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo tokom postmarketinškog praćenja, i za koje učestalost nije procijenjena, navedene su u dijelu “nepoznato”, vidjeti fusnote.

Tabela 3Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i CLL liječenih MabThera monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Sljedeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lijekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabilježene su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i ukrućenost. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javili su se u oko 12% slučajeva.

Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna sršana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganski poremećaji, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primjenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primjeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lijek MabThera.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata, ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana candida infekcija, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji sa MabTherom u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabiliežene su sa MabTherom u terapiji održavanja do dvije godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije lijekom MabThera. Većina pacijenata dobijala je lijek MabThera sa hemioterapijom ili kao dio terapije pri transplantaciji hematopoetskih stem ćelija. Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivena multifokalna leukoencefalopatija (PML)), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (vidjeti dio 4.4.). Slučajevi PMLa sa fatalnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su i primjeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila kod pacijenata koji su primali lijek MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim CLLom incidenca hepatitis B infekcije stepena 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) iznosila je 2% kod primjene RFC terapije u odnosu na 0% kod primjene FC terapije.Progresija Kapoši sarkoma zabilježena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primjeni lijeka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primjenom MabThera monoterapije tokom 4 nedjelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabilježena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata.

Tokom terapije održavanja sa lijekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% vs 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% vs.4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska ( <1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. Za vrijeme liječenja u studijama sa lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19%), pancitopenija (R-FC 3% vs FC 1%) obično su prijavljene su sa većom učestalošću nego pri primjeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata liječenih lijekom MabThrea i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima liječenim samo hemioterapijom. Ispitivanjima prethodno neliječenog i relapsirajućeg/refraktornog CLLa utvrdilo se da je u do 25% pacijenata koji su primali RFC neutropenija bila produžena (definirano kao broj neutrofila koji je ostao niži od 1 x 109/l između 24. i 42. dana od posljednje doze) ili se pojavila kasnije (definisano kao broj neutrofila niži od 1 x 109/l nakon više od 42 dana od posljednje doze kod pacijenata koji ranije nijesu imali produženu neutropeniju ili u onih koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja lijekom MabThera u kombinaciji sa FCom. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primjene poslednje infuzije lijeka MabThera. U ispitivanju prve linije liječenja CLLa, pacijenti u stadijumu C bolesti prema Binetovoj klasifikaciji koji su primali RFC imali su više neželjenih reakcija u poređenju sa onim koji su primali FC (RFC 83% u odnosu na FC 71%). U ispitivanju relapsirajućeg/refraktornog CLLa trombocitopenija stepena 3/4 prijavljena je u 11% pacijenata u grupi koja je primala RFC u poređenju sa 9% pacijenata u grupi koja je primala FC.

U studijama sa MabTherom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primijećeno je prolazno povećanje nivoa serumkog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 mjeseca.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa MabThera monoterapijom zabilježeni su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primjene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata liječenih lijekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih lijekom MabThera i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procjenjivale liječenje lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6.9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1.5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primjeni infuzije MabThera ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primijećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U studiji koja je ispitivala liječenje CLL lijekom MabThera u prvoj terapijskoj liniji, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska (4% R-FC, 3% FC).

Respiratormi sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim ishodom.

Neurološka neželjena dejstva

Tokom perioda liječenja (period početnog liječenja koji se sastojao od primjene R-CHOP tokom najviše 8 ciklusa), četiri pacijenta (2%) liječena R-CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne događaje i CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. U studiji koja je ispitivala liječenje CLL lijekom MabThera u prvoj terapijskoj liniji, ukupna incidenca poremećaja nervnog sistema stepena 3 i 4 bila je niska (4% R-FC, 4% FC) i u ispitivanju relapsne-refraktorne bolesti (3% R-FC, 3% FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemoterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabilježene su kod pacijenata koji su dobijali lijek MabThera u terapiji non-Hodgkin limfoma. U većini ovih slučajeva, MabThera je primjenjivana sa hemioterapijom.

Nivoi IgG

U kliničkim studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lijekom MabThera, srednji nivoi IgG bili su ispod donje granice normale (LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi na lijeku MabThera. U kontrolnoj grupi, srednji nivo IgG postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi na lijeku MabThera ostao je konstantan. Udio pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u MabThera grupi tokom dvije godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).

Zabilježen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije kod pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom MabThera, od kojih su neki bili ozbiljni i zahtijevali dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa fatalnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata – monoterapija lijekom MabThera

Pacijenti starijeg životnog doba (65 i više godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lijek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (ispod 65 godina).

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nijesu imali voluminoznu tumorsku masu (25.6 % vs. 15.4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lijek svih stepena bila je slična u ove dvije grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje pri ponovnoj terapiji lijekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje po inicijalnom izlaganju (ma kakav neželjeni događaj i neželjene događaje stepena 3 ili 4).

Subpopulacije pacijenata – kombinovana terapija lijekom MabThera

Pacijenti starijeg životnog doba (65 i više godina):

Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4 bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (ispod 65 godina) sa prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim CLLom.

Iskustvo s primjenom kod DLBCL-a/BL-a/B-AL-a/BLL-a kod pedijatrijskih pacijenata

Sažetak bezbjednosnog profila

Sprovedeno je multicentrično, otvoreno, randomizovano ispitivanje hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) u kombinaciji s lijekom MabThera ili bez njega kod pedijatrijskih pacijenata (starosti od 6 mjeseci do manje od 18 godina) s prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om.

Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata je primilo lijek MabThera i bilo uključeno u populaciju za analizu bezbjednosti. Pedijatrijski pacijenti randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju LMB u kombinaciji s lijekom MabThera ili oni uključeni u dio ispitivanja sa samo jednom grupom primali su lijek MabThera u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine te su primili ukupno šest i.v. infuzija lijeka MabThera (po dvije tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa terapije konsolidacije protokolom LMB).

Bezbjednosni profil lijeka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata (starosti od 6 mjeseci do manje od 18 godina) s prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om u načelu je s obzirom na vrstu, prirodu i težinu neželjenih dejstava odgovarao poznatom bezbjednosnom profilu opaženom kod odraslih pacijenata s NHL-om i KLL-om. Dodavanje lijeka MabThera hemioterapiji dovjelo je do povećanog rizika od nekih događaja, uključujući infekcije (uključujući sepsu), u odnosu na lječenje samo hemioterapijom.

Iskustva sa primjenom u reumatoidnom artritisu

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil lijeka MabThera u reumatoidnom artritisu zasniva se na podacima o pacijentima iz kliničkih studija i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

Bezbjednosni profil lijeka MabThera kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) sažeto je prikazan u nastavku. U kliničkim studijama je više od 3100 pacijenata primilo barem jedan ciklus liječenja, a praćeni su u razdobljima od 6 mjeseci do više od 5 godina; približno 2400 pacijenata primilo je dva ili više ciklusa liječenja dok je više od 1000 pacijenata primilo pet ili više ciklusa. Informacije o bezbjednosti prikupljene nakon stavljanja lijeka u promet odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je bio vidljiv u kliničkim studijama lijeka MabThera (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg MabThere odvojeno u intervalima od dvije nedjelje. Uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedjeljno). Infuzije MabThere primjenjivane su poslije intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su dobijali i terapiju oralnim prednizolonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 4. Učestalost je definisana kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procjeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redosljedu opadajuće ozbiljnosti.

Neželjene reakcije koje su uočene samo tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti fusnote.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posljedica primanje lijeka MabThera bile su reakcije na infuziju. Ukupna učestalost reakcija povezanih sa infuzijom u kliničkim studijama bila je 23% nakon prve infuzije te se smanjivala sa narednim infuzijama. Ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom bile su manje česte (0,5% pacijenata) i pretežno su uočene tokom početnog ciklusa. Uz neželjene reakcije lijeka MabThera zabilježene u kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.4) i reakcija nalik serumskoj bolesti.

Tabela 4Sažetak neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim studijama ili nakon stavljanja lijeka u promet sa reumatoidnim artritisom koji su primali lijek MabThera

Višestruki ciklusi liječenja

Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih dejstava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih dejstava nakon prve izloženosti lijeku MabThera bila je najveća tokom prvih 6 mjeseci, a potom se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije povezane sa infuzijom (najčešće tokom prvog ciklusa liječenja), egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one javljale češće tokom prvih 6 mjeseci liječenja.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije povezane s infuzijom

Najčešće neželjene reakcije nakon primjene lijeka MabThera u kliničkim studijama bile su reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti Tabelu 4). Od 3189 pacijenata liječenih lijekom MabThera, njih je 1135 (36%) imalo barem jednu reakciju povezanu sa infuzijom, a 733/3189 (23%) pacijenata imalo je reakciju povezanu sa infuzijom nakon prve infuzije pri prvom izlaganju lijeku MabThera. Učestalost pojave reakcija povezanih sa infuzijom smanjuje se u svim narednim infuzijama. Manje od 1% (17/3189) pacijenata u kliničkim studijama imalo je ozbiljnu reakciju povezanu sa infuzijom. U kliničkim studijama nijesu zabilježene reakcije povezane sa infuzijom 4. stepena prema opštim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC) kao ni fatalni slučajevi povezani sa infuzijom. Udio događaja 3. stepena prema CTC kriterijima i reakcija povezanih sa infuzijom koje su dovele do prekida liječenja smanjivao se nakon svakog ciklusa i takvi su događaji bili su rijetki od 3. ciklusa nadalje. Prethodna intravenska primjena glukokortikoida značajno je smanjila učestalost i težinu reakcija povezanih sa infuzijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških infuzijskih reakcija sa fatalnim ishodom.

U studji osmišljenoj da procijeni bezbjednost primjene brže infuzije lijeka MabThera kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju povezanu sa infuzijom tokom ili unutar 24 sata od prve ispitivane infuzije smjeli su da prime 2satnu intravensku infuziju lijeka MabThera. U studiju nijesu mogli biti uključeni pacijenti koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lijek za reumatoidni artritis. Učestalost, vrsta i težina reakcija povezanih sa infuzijom bile su u skladu sa onim koje su primijećene u ranijim studijama. Nijesu zapažene ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom.

Infekcije

Ukupna stopa infekcija prijavljena u kliničkim studijama iznosila je približno 94 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali lijek MabThera. Infekcije su obično bile blago do umjerene i uglavnom infekcije gornjih disajnih puteva i urinarnog trakta. Incidenca infekcija koje su bile ozbiljne ili zahtijevale i.v. primjenu antibiotika iznosila je otprilike 4 na 100 pacijentgodina. Stopa ozbiljnih infekcija nije se značajno povećala nakon višestrukih ciklusa lijeka MabThera. Tokom kliničkih ispitivanja prijavljene su infekcije donjih disajnih puteva (uključujući upalu pluća), a incidenca im je bila slična u grupama koje su primale lijek MabThera i u kontrolnim grupama.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne virusne infekcije kod RA pacijenata koji su primali lijek rituksimab.

Nakon primjene lijeka MabThera u liječenju autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom. To uključuje primjenu u reumatoidnom artritisu i neodobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti kao što su sistemski eritemski lupus i vaskulitis.

Kod pacijenata sa nonHodgkinovim limfomom koji primaju lijek MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemoterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (vidjeti nonHodgkinov limfom). Reaktivacija infekcije hepatitisom B prijavljena je vrlo rijetko kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji primaju lijek MabThera (vidjeti dio 4.4.).

Kardiovaskularna neželjena dejstva

Ozbiljnai kardiološka neželjena dejstva prijavljena su po stopi od 1,3 na 100 pacijentgodina kod pacijenata liječenih lijekom MabThera u poređenju sa 1,3 na 100 pacijentgodina kod pacijenata koji su primali placebo. Udio pacijenata koji su doživjeli kardiološka neželjena dejstva (sve ili samo ozbiljne) nije se povećao tokom višestrukih ciklusa.

Neurološka neželjena dejstva

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom liječenja lijekom MabThera zabilježeni su slučajevi neutropenije koji su većinom bili prolazni te blagog do umjerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti i nekoliko mjeseci nakon primjene lijeka MabThera (vidjeti dio 4.4).

U placebom kontrolisanim razdobljima kliničkih studija kod 0,94% (13/1382) pacijenata liječenih lijekom MabThera te 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo razvila se teška neutropenija.

Neutropenija, uključujući slučajeve teške odgođene i perzistentne neutropenije, je prijavljena rijetko nakon stavljanja lijeka u promet, a neki od prijavljenih slučajeva bili su povezani sa fatalnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa fatalnim ishodom.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom MabThera zabilježena je hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrijednosti). Nakon sniženja nivoa IgGa ili IgMa nije se povećala stopa ukupnih infekcija niti ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije kod pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom MabThera, od kojih su neki bili teški i zahtijevali dugotrajnu supstitucijsku terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nijesu poznate.

Iskustva sa primjenom kod granulomatoze sa poliangitisom (GPA) i mikroskopskog poliangitisa (MPA)

Ukupan bezbjednosni profil lijeka MabThera kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji imaju GPA/MPA bazira se na podacima o pacijentima iz 3 klinička ispitivanja i na praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

Indukcija remisije kod odraslih pacijenata (1. studija kod GPA/MPA)

U 1. studiji kod GPA/MPA, 99 odraslih je bilo liječeno lijekom MabThera za indukciju remisije GPA i MPA u kliničkoj studiji (375 mg/m2, jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje) i glukokortikoidima (vidjeti dio 5.1).

Neželjena dejstva iz 1. studije kod GPA/MPA navedena u Tabeli 5 u kategoriji učestalosti „često“ ili „veoma često“ sva su neželjena dejstva koja su se javila sa incidencom od ≥ 5% u grupi odraslih pacijenata koja je primala lijek MabThera kao i većom učestalošću u odnosu na grupu koja je primala komparator.

Neželjene reakcije koje su uočene samo tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti fusnote.

Iz kliničkih studija kod ljudi, dostupno je ograničeno iskustvo sa primjenom većih doza intravenske formulacije lijeka MabThera od odobrenih. Najviša do sada ispitivana intravenska doza lijeka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu studije postupnog povećanja doze kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nijesu uočeni dodatni bezbjednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih nadgledati.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lijekom MabThera. Za tri slučaja nije prijavljena nijedno neželjeno dejstvo. Dva prijavljena neželjena dejstva odnosile su se na simptome poput gripa pri dozi od 1,8 g rituksimaba te na zatajenje disajnog sistema sa fatalnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka

ATC kod: L01FA01

Mehanizam djelovanja

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na > 95% svih B ćelijskih non-Hodgkinovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitijela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitijela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može da pokrene funkcije imunološkog efektora da se posreduje liziranje B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovanog ćelijskog liziranja spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitijela (ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Farmakodinamički efekti

Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrijednost ispod normale po završetku prve doze MabThere. Kod pacijenata koji su liječeni od hematoloških maligniteta, replecija B ćelija započinje u roku od 6 mjeseci po terapiji, a vraća se na normalne nivoe u okviru 12 mjeseci po završetku terapije, iako kod nekih pacijenata to može trajati duže (do medijana vremena obnove od 23 mjeseca nakon uvođenja liječenja).. Kod oboljelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi billeži se poslije dvije infuzije od 1000 mg MabThere koje se daju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedjelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedjelje, bilo da se MabThera daje kao monoterapija, ili u kombinaciji sa metotreksatom. Mali udio pacijenata imao je dugotrajnu depleciju perifernih B ćelija u trajanju od 2 godine ili više nakon posljednje doze lijeka MabThera. Kod pacijenata sa GPA i MPA broj perifernih B ćelija smanjio se na < 10 ćelija/µl nakon dvonedjeljne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 i održao na tom nivou kod većine pacijenata do trenutka mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Većina pacijenata je (81%) pokazala znakove povrata B ćelija, uz vrijednosti od > 10 ćelija/µl do 12. mjeseca, što se povećalo na 87% pacijenata do 18. mjeseca.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička efikasnost i bezbjednost u liječenju non-Hodgkinov-og limfoma i hronične limfocitne leukemije

Folikularni limfom:

Monoterapija

Inicijalna terapija, jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje

U jednoj probnoj studiji, 166 pacijenata sa recidivirajućim ili hemorezistentnim niskogradiranim ili nisko-malignim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 MabThere kao intravensku infuziju jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Ukupna stopa odgovora na liječenje (engl. overall response rate, ORR) u populaciji koja je namjeravano liječena (engl. intent-to-treat ITT) iznosila je 48% (CI95% 41% - 56%) sa 6% kompletnih odgovora (engl. complete response,CR) i 42% djelimičnih odgovora (engl. partial response, PR). Projektovano srednje vrijeme do progresije (engl. time to progression, TTP) za pacijente koji su reagovali iznosilo je 13,0 mjeseci. U analizi podgrupa ORR je bila veća kod pacijenata sa IWF B, C i D histološkim podtipom u poređenju sa podtipom IWF A (58% prema 12%), veća kod pacijenata čija je najveća lezija iznosila <5 cm u poređenju sa 7 cm po najvećem prečniku (53% prema 38%) i veća kod pacijenata sa hemiosenzitivnim recidivom u poređenju sa hemiorezistentnim (definisano kao trajanje odgovora < 3 mjeseca) recidivom (50% prema 22%). ORR kod pacijenata prethodno tretiranih autolognim transplantatom koštane srži (ABMT) iznosila je 78% prema 43% kod pacijenata bez ABMT. Ni godine starosti, pol, stepen limfoma, inicijalna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo voluminozne tumorske mase, normalni ili visoki LDH niti prisustvo ekstranodalne bolesti nijesu imali statistički značajno dejstvo (Fišerov test egzaktnosti) na odgovor MabThere. Statistički značajna korelacija je bila primijećena između stope odgovora i zahvaćenosti koštane srži. Odgovorilo je 40% pacijenata sa transplantatom koštane srži u poređenju sa 59% pacijenata bez zahvaćenosti koštane srži (p=0,0186). Ovakav nalaz nije potvrđen postepenom logističkom regresionom analizi u kojoj su kao prognostički faktori identifikovani sljedeći: histološki tip, bcl-2 pozitivnost prije započinjanja terapije, rezistencija na posljednju hemioterapiji i voluminozna tumorska masa.

Inicijalna terapija, jednom nedeljno tokom 8 nedjelja

U jednoj multicentričnoj studiji bez kontrolne grupe, 37 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su po 375 mg/m2 MabThere u vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosila 57% (95% Interval pouzdanosti (CI); 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 19,4 mjeseci (raspon 5,3 do 38,9 mjeseci).

Inicijalna terapija, voluminozna tumorska masa, jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje

U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja, 39 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim oblikom bolesti, voluminoznom tumorskom masom (pojedinačna lezija 10 cm u prečniku), nisko gradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 MabThere u vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno ukupno četiri doze. ORR je iznosila 36% (CI95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 9,6 mjeseci (raspon 4,5 do 26,8 mjeseci).

Ponovna terapija, jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje

U jednoj multicentričnoj studiji bez kontrolne grupe, 58 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL koji su postigli objektivni klinički odgovor na prethodnu kuru MabThere, ponovo su tretirani sa po 375 mg/m2 MabThere u vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Tri su pacijenta već primila dva ciklusa liječenja lijekom MabThera prije uključivanja u studiju te su u studiji bila podvrgnuta trećem ciklusu liječenja. Dvoje pacijenata su dva puta ponovo tretirani tokom ispitivanja. Za 60 ponovnih tretmana u ovom ispitivanju, ORR je iznosila 38% (CI95% 26% - 51%; CR 10%, PR 28%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 17,8 mjeseci (raspon 5,4 do 26,6 mjeseci). Ovo djeluje dobro u poređenju sa TTP postignutim poslije prethodne kure MabThere (12,4 mjeseci).

Inicijalni tretman, u kombinaciji sa hemioterapijom

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno neliječenih pacijenata oboljelih od niskogradiranog ili folikularnog B ćelijskog NHL bilo je nasumično raspodijeljeno da prima ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanje 8 ciklusa ili lijek MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). MabThera je davana prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP) primalo je terapiju i analizirana je efikasnost. U vrijeme analize, srednje trajanje posmatranja iznosilo je 53 mjeseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u poređenju sa liječenjem CVP-om za postizanje primarnog cilja studije, vremena do neuspjeha tretmana (27 mjeseci u poređenju sa 6,6 mjeseci, p<0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (CR, CRu, PR) bio je značajno veći (p<0.0001 Chi-Square test) u R-CVP grupi (80.9%) u poređenju sa CVP grupom (57.2%). Liječenje sa R-CVP značajno je produžilo vrijeme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33.6 u poređenju sa 14.7 mjeseci (p<0,0001, log-rank test). Srednje trajanje odgovora bilo je 37.7 mjeseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13.5 mjeseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p=0.029, log-rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 mjeseca bio je 80.9% u grupi na R-CVP u poređenju sa 71.1% pacijenata u CVP grupi.

Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je MabThera primjenjivana u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u tabeli 8.

Tabela 8. Pregled ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze III koje su procjenjivale korist od primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

EFS – Preživljavanje bez događaja

TTP - Vrijeme do progresije bolesti ili smrti

PFS -Preživljavanje bez progresije bolesti

TTF - Vrijeme do neuspjeha terapije

Stopa OS – stopa preživljavanja u vrijeme analize rezultata

Terapija održavanja

Prethodno neliječeni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj otvorenoj, međunarodnoj multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno neliječenim uznaprdeovalim folikularnim limfomom primalo je početnu terapiju RCHOPom (n = 881), RCVPom (n = 268) ili RFCMom (n = 44) prema odabiru istraživača. Na početno liječenje odgovorilo je ukupno 1078 pacijenata, od kojih je njih 1018 randomizirano u grupi koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera (n = 505) ili u opservacijsku grupu (n = 513). Ove dvije terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika prije uvođenja terapije. Terapija održavanja lijekom MabThera sastojala se od jedne infuzije lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 površine tijela na svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili najduže do dvije godine.

Predefinisana primarna analiza je urađena nakon srednjeg perioda opservacije od 25 mjeseci od randomizacije, terapija održavanja lijekom MabThera kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog cilja studije, preživljavanje bez progresije bolesti procijenjeno od strane istraživača (PFS) u poređenju sa opservacionom grupom (Tabela 9).

Značajna korist od terapije održavanja lijekom MabThera je primijećena u primarnoj analizi i u postizanju sekundarnih ciljeva studije preživljavanje bez pojave događaja (engl. event-free survival - EFS), vrijeme do sljedeće anti-limfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment - TNLT), vrijeme do sljedeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy - TNCT) i ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate - ORR) (Tabela 9).

Podaci koji su prikupljeni iz produženog praćenja pacijenata koji su učestvovali u studiji (medijana vremena praćenja od 9 godina) potvrđjuju dugoročni benefit terapije održavanja lijekom Mabthera u pogledu PFS-a, EFS-a, TLNT-a i TNCT-a (Tabela 9).

Tabela 9. Pregled rezultata efikasnosti održavanja terapije lijekom Efikasnost lijeka MabThera u odnosu na opservacionu grupu u protokolom definisanoj primarnoj analizi i nakon medijane praćenja od 9 godina (finalna analiza)

*na kraju perioda održavanja/praćenja; rezultati finalne analize na osnovu medijane vremena praćenja od 73 mjeseca. NR: nije postignuto za vrijeme trajanja studije, TNCT: vrijeme do sljedeće hemioterapije; TLNT: vrijeme do sljedeće antilimfomske terapije.

Terapija održavanja lijekom MabThera donijela je dosljednu korist u svim unaprijed definisanim ispitanim podgrupama: s obzirom na pol (muški, ženski), uzrast (< 60 godina, >= 60 godina), FLIPI indeks (<= 1, 2 ili >= 3) i početnu terapiju (RCHOP, RCVP ili RFCM) te bez obzira na kvalitet odgovora na početnu terapiju (CR/CRu ili PR). Eksploracijske analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje izražen efekat u starijih pacijenata (> 70 godina), no uzorci su bili mali.

Folikularni limfom u relapsu/refraktorni folikularni limfom

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom randomizovano je u prvom koraku u grupi koja je primala početno liječenje CHOPom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n = 231) odnosno u grupi koja je primala lijek MabThera u kombinaciji s CHOPom (RCHOP, n = 234). Dvije su terapijske grupe bile dobro uravnotežene u pogledu početnih karakteristika i stanja bolesti. Ukupno je 334 pacijenta kod kojih je nakon indukcione terapije došlo do potpune ili djelomične remisije u drugom koraku randomizovano u grupu koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera (n = 167) ili u opservacijsku grupu (n = 167). Terapija održavanja lijekom MabThera sastojala se od primjene jedne infuzije lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 površine tijela svaka tri mjeseca do progresije bolesti ili najduže dvije godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente randomizovane u oba dijela ispitivanja. Nakon medijana vremena promatranja od 31 mjeseca za pacijente randomizirane u indukcijsku fazu, RCHOP je u poređenju sa CHOPom znatno poboljšao ishod bolesti kod pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10: Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti CHOP-a i R-CHOP-a (medijana vremena praćenja je 31 mjeseci)

1) Procjene su izračunate prema odnosima rizika

2) Zadnji tumorski odgovor koji je procijenio istraživač. “Primarni” statistički test za “odgovor” bio je trend test: CR u odnosu na PR u odnosu na izostanak odgovora (p < 0,0001)

Skraćenice: ND: nije dostupno, ORR: stepen ukupnog odgovora na liječenje, CR: potpun odgovor, PR: djelimičan odgovor

Za pacijente randomizovane u fazu održavanja u ovom ispitivanju medijana vremena promatranja bio je 28 mjeseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja lijekom MabThera dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja u primarnoj mjeri ishoda, što je bio PFS (vrijeme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti), u poređenju sa opservacijskom grupom (p < 0,0001, lograng test). Medijana PFSa iznosio je 42,2 mjeseca u grupi koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera u poređenju sa 14,3 mjeseca u opservacijskoj grupi. Coxova regresijska analiza pokazala je da terapija održavanja lijekom MabThera smanjuje rizik od progresije bolesti i smrti za 61% u poređenju sa opservacijskom grupom (95% CI 45%72%). Prema Kaplan-Meierovoj procjeni, stope bez progresije bolesti nakon 12 mjeseci iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja lijekom MabThera u poređenju sa 57% u opservacijskoj grupi. Analiza ukupnog preživljenja potvrdila je značajnu korist terapije održavanja lijekom MabThera u odnosu na opservacijsku grupu (p = 0,0039, lograng test). Terapija održavanja lijekom MabThera smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI 22%75%).

Tabela 11: Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti u grupi koja je primala MabTheru u poređenju sa opservacionim pristupom (srednje vrijeme posmatranja 28 mjeseci)

nr – nije dostignut; a) primjenjuje se samo na pacijente koji dostignu cr

Korist od terapije održavanja lijekom MabThera potvrđena je u svim analiziranim podgrupa nezavisno od uvodnog režima liječenja (CHOP ili RCHOP) i kvaliteta odgovora na uvodno liječenje (CR ili PR) (tabela 11). Terapija održavanja lijekom MabThera značajno je produžila medijanu PFSa kod pacijenata koji su odgovorili na uvodnu terapiju CHOPom (medijana PFSa 37,5 mjeseci u odnosu na 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i u onih koji su odgovorili na indukciju RCHOPom (medijana PFSa 51,9 mjeseci u odnosu na 22,1 mjeseci, p = 0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja lijekom MabThera donijela je značajnu korist u smislu ukupnog preživljenja kako pacijentima koji su odgovorili na CHOP tako i onima koji su odgovorili na RCHOP. Ipak, za potvrdu tog zapažanja potrebno je duže praćenje.

Difuzni non-Hodgkinov limfom B krupnih ćelija kod odraslih pacijenata

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno neliječenih pacijenata starijeg životnog doba (starosti 60 do 80 godina) oboljelih od difuznog B krupnoćelijskog limfoma primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedjelje tokom trajanja 8 ciklusa ili lijek MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera je davana prvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali srednje vrijeme praćenja od približno 31 mjesec. Dvije terapijske grupe bile su ujednačene u osnovnim karakteristikama bolesti i stanju bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R-CHOP praćena klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez znakova događaja (osnovni parametar efikasnosti; ovdje se pod događajima podrazumijevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma (p=0,0001). Kaplan-Majerova analiza procjenjuje srednje trajanje preživljavanja bez događaja na 35 mjeseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 mjeseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Poslije 24 mjeseci, procjena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja obavljena sa srednjim trajanjem praćenja od 60 mjeseci potvrdila je korist od R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP. Stopa potpunog odgovora poslije 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%.

U svim podgrupama pacijenata (pol, godine starosti, IPI podešen za godine starosti, stadijum An Arbor, ECOG, 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, voluminozna tumorska masa, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost koštane srži), koeficijenti rizika za preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP je bio povezan sa poboljšanjem ishoda za pacijente visokog i niskog rizika u skladu sa IPI podešenom za godine starosti.

Klinički laboratorijski nalazi

Ni kod jednog od 67 pacijenata ispitivanih na humano anti-mišje antitijelo (HAMA) nije zabilježen odgovor. Od 356 pacijenata procjenjivanih na antitijela na lijek (anti-drug antibody, ADA), pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).

Hronična limfocitna leukemija

U otvorenoj randomizovanoj studiji, ukupno 817 prethodno neliječenih pacijenata i 522 pacijenta sa relapsirajućim/refraktornim CLL-om randomizovani su tako da dobijaju i FC hemioterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, prva tri dana) svake 4 nedjelje tokom 6 ciklusa, ili lijek MabThera u kombinaciji sa FC (R-FC). MabThera je primjenjivana u dozi od 375 mg/m2 tokom prvog ciklusa, jedan dan prije hemioterapije, i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sljedećeg terapijskog ciklusa. Pacijenti su isključeni iz ispitivanja relapsirajućeg/refraktornog CLLa ako su prethodno liječeni monoklonskim antitijelima, ili ako nijesu odgovorili (nijesu postigli djelomičnu remisiju tokom najmanje šest mjeseci) na fludarabin ili bilo koji nukleozidni analog. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) za studiju prve linije terapije (Tabela 12a i Tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) za studiju relaps/refraktarne CLL (Tabela 13) analizirano je pri procjeni efikasnosti terapije.

U ispitivanju u prvoj liniji liječenja, nakon medijana praćenja od 48,1 mjeseci, medijana preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 55 mjeseci u RCF grupi i 33 mjeseca u FC grupi (p < 0,0001, lograng test). Analiza ukupnog preživljenja pokazala je značajnu korist RFC terapije u odnosu na primjenu samo FC hemoterapije (p = 0,0319, lograng test) (Tabela 12a). Korist u smislu PFSa dosljedno je zapažena u većini podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti (Binet stadiji AC) (tabela 12b).

Tabela 12a. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa FC vs. samo FC (48.1 mjeseci srednje vrijeme praćenja)

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primjenom Chi-kvadrat testa.

*: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR; NR: nije postignut; n.a. nije priemjenljivo

**: primjenljivo samo na pacijente koji su postigli CR

Tabela 12b. Prva linija liječenja hronične limfociten leukemije. Odnos rizika za preživljavanje bez progresije bolesti prema Binetovom stadijumu (ITT populacija) - medijana vremena praćenja je 48,1 mjeseci

CI: interval pouzdanosti

U ispitivanju relapsirajućeg/refraktornog CLLa medijana preživljenja bez progresije bolesti (primarna mjera ishoda) bila je 30,6 mjeseci u grupi RFC i 20,6 mjeseci u grupi FC (p = 0,0002, lograng test). Korist u smislu PFSa bila je uočena u gotovo svim podgrupama pacijenata analiziranima prema početnom riziku bolesti. Prijavljeno je blago, ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljenja u RFC grupi u poređenju sa FC grupom.

Tabela 13. Liječenje relapsirajuće/refraktorne hronične limfocitne leukemije - pregled rezultata efikasnosti za lijek MabThera + FC u odnosu na samo FC (medijana vremena praćenja je 25,3 mjeseci)

Stopa odgovora i CR stope analizirani su pomoću hi-kvadrat testa.

*: primjenjivo samo za pacijente koji su postigli CR, nPR ili PR; NR: nije dostignuto; n.a.: nije primjenjivo

**: primjenjivo samo za pacijente koji su postigli CR

Rezultati iz drugih studija primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) u liječenju prethodno neliječenih pacijenata i/ili pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim CLLom takođe su pokazali visoku stopu ukupnog odgovora i korist liječenja u smislu PFS stopa, iako s nešto višom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ova ispitivanja podupiru primjenu lijeka MabThera sa bilo kojom hemoterapijom.

Podaci o približno 180 pacijenata prethodno liječenih lijekom MabThera pokazali su kliničku korist liječenja (uključujući CR) i podupiru ponovno liječenje lijekom MabThera.

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je multicentrično, otvoreno, randomizovano ispitivanje hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, visokodozni metotreksat, citarabin, doksorubicin, etopozid i trojna intratekalna terapija [metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) primjenjene samostalno ili u kombinaciji s lijekom MabThera kod pedijatrijskih pacijenata s prethodno nelječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om. Uznapredovala bolest definiše se kao bolest stadijuma III praćena povišenim vrijednostima LDH (LDH > 2 puta iznad gornje granice normale za odrasle osobe prema kriterijima ustanove), ili bilo koja bolest stadijuma IV ili B-AL. Pacijenti su bili randomizovani za primanje hemioterapije LMB ili šest i.v. infuzija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine u kombinaciji s hemioterapijom LMB (po dvije tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa terapije konsolidacije protokolom LMB). Ukupno je u analize efikasnosti bilo uključeno 328 randomizovanih pacijenata, među kojima je jedan pacijent mlađi od 3 godine primao lijek MabThera u kombinaciji s hemioterapijom LMB.

Obije liječene grupe – LMB (hemioterapija LMB) i R-LMB (hemioterapija LMB u kombinaciji s lijekom MabThera) – bile su dobro ujednačene s obzirom na početne faktore. Medijana starosti pacijenata iznosila je 7 godina u grupi koja je primala LMB i 8 godina u onoj koja je primala R-LMB. Približno polovina pacijenata pripadala je grupi B (50,6% onih iz grupe koja je primala LMB i 49,4% pacijenata iz grupe koja je primala R-LMB), 39,6% pacijenata iz obije grupe pripadalo je grupi C1, a 9,8% onih koji su primali LMB i 11,0% onih koji su primali R-LMB pripadalo je grupi C3. Prema Murphy-jevoj klasifikaciji za određivanje stadijuma bolesti, većina pacijenata imala je 43 ili BL stadijuma III (45,7% u grupi koja je primala LMB i 43,4% onih u grupi koja je primala R-LMB) ili B-AL koji nije zahvatao CNS (21,3% u grupi koja je primala LMB i 24,4% onih u grupi koja je primala R-LMB). Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obije grupe) bolest je zahvatala koštanu srž, a kod većine pacijenata (72,6% u grupi koja je primala LMB i 73,2% onih u grupi koja je primala R-LMB) nije zahvatala CNS. Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je EFS, pri čemu se događaj definisao kao progresija bolesti, relaps, druga maligna bolest, smrt zbog bilo kojeg uzroka ili izostanak odgovora utvrđen pronalaženjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog ciklusa protokola CYVE, zavisno o tome što je nastupilo prvo. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su OS i potpuna remisija.

U trenutku sprovođenja unaprijed specificirane interim analize nakon medijane praćenja od približno godinu dana opaženo je klinički značajno poboljšanje EFS-a kao primarne mjere ishoda, čija je procijenjena 1-godišnja stopa iznosila 94,2% (95% CI: 88,5% - 97,2%) u grupi koja je primala R-LMB naspram 81,5% (95% CI: 73,0% - 87,8%) u onoj koja je primala LMB, uz prilagođeni Coxov odnos hazarda od 0,33 (95% CI: 0,14 - 0,79). Nakon preporuke nezavisnog povjerenstva za praćenje podataka utemeljene na tom rezultatu, randomizacija je obustavljena i pacijentima koji su primali LMB dopušteno je da pređu u drugu grupu kako bi primali lijek MabThera.

Primarne analize podataka o efikasnosti sprovedene su kod 328 randomizovanih pacijenata nakon medijane praćenja od 3,1 godine. Rezultati su opisani u Tabeli 14.

Tabela 14. Pregled rezultata primarne analize podataka o efikasnosti (ITT populacija)

Primarna analiza podataka o efikasnosti pokazala je koristan učinak na EFS kod dodavanja lijeka MabThera hemioterapijskom protokolu LMB u odnosu na primjenu samo hemioterapije LMB, uz HR za EFS od 0,32 (90% CI: 0,17 - 0,58), utvrđen Coxovom regresionom analizom prilagođenom za nacionalnu pripadnost, histološke faktore i liječenu grupu. Iako između dvije liječene grupe nijesu opažene velike razlike u broju pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, koristan učinak dodavanja lijeka MabThera hemioterapiji LMB primijećen je i za sekundarnu mjeru ishoda – OS, uz HR za OS od 0,36 (95% CI: 0,16 - 0,81).

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka MabThera u svim podgrupama pedijatrijske populacije s folikularnim limfomom i CLL-om te u pedijatrijskoj populaciji djece mlađe od 6 mjeseci s CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Klinička efikasnost i bezbjednost u liječenju reumatoidnog artritisa

Efikasnost i bezbjednost lijeka MabThera za ublažavanje simptoma i znakova reumatoidnog artritisa kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na liječenje TNF-inhibitorima pokazani su u pivotalnoj, randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostrukoslijepoj, multicentričnoj kliničkoj studiji (Prva studija).

Prva studija je obuhvatila 517 pacijenata koji su imali ili neadekvatni odgovor ili nijesu podnosili jednu ili više terapija inhibitorima TNF. Uključeni su pacijenti koji su imali aktivni reumatoidni artritis, dijagnostikovan u skladu sa kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR).Lijek MabThera su primali u obliku dvije zasebne intravenske infuzije u razmaku od 15 dana. Pacijenti su primali dvije intravenske infuzije od 1000 mg MabThere, ili placebo u kombinaciji sa metotreksatom. Svi pacijenti su primali istovremeno i 60 mg oralnog prednizolona od 2-7 dana, i 30 mg od 8-14 dana, poslije prve infuzije. Pacijenti su praćeni i poslije 24. nedjelje zbog dugoročnih ciljeva studije, uključujući i radiološku procjenu u 56. nedjelji i 104. nedjelji. Tokom ovog perioda, 81% pacijenata koji su u početku bili u grupi na placebu, dobili su rituksimab između 24. i 56. nedjelje, u otvorenoj produženoj studiji.

U ispitivanjima primjene lijeka MabThera kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenata koji prethodno nijesu liječeni metotreksatom i pacijenta koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat, no još nijesu liječeni inhibitorima TNFalfa) postignute su primarne mjere ishoda. MabThera nije indikovana za te pacijente jer nema dovoljno podataka o bezbjednosti dugotrajnog liječenja lijekom MabThera, naročito u pogledu rizika od razvoja malignih bolesti i PMLa.

Ishod u pogledu aktivnosti bolesti

MabThera je u kombinaciji sa metotreksatom značajno povećala procenat pacijenata koji su postigli najmanje 20% poboljšanje skora ACR u poređenju sa onima koji su primali samo metotreksat (Tabela 15). U svim razvojnim isoitivanjima korist liječenja za pacijente bio je sličan nezavisno od godina starosti, pola, površine tijela, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti.

Klinički i statistički značajno poboljšanje zabilježeno je i po svim pojedinačnim komponentama odgovora ACR (broj bolno osjetljivih i otečenih zglobova, globalna procjena stanja od strane ljekara i samog pacijenta, skorovi indeksa onesposobljenosti (HAQ), procjena bola i C-reaktivni protein (mg/dL).

Non-Hodgkinov limfom kod odraslih pacijenata

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije 298 NHL pacijenata koji su dobili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačne terapije ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primijenjena doza rituksimaba od 100 do 500 mg/m2), procjene za specifičnu populaciju pacijenata bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0.14 L/dan, specifični klirens (CL2) koji vjerovatno zavisi od količine B ćelija ili veličine tumora 0.59 L/dan, i centralni volumen distribucije (V1) 2.7 L/dan. Procijenjeno srednje poluvrijeme eliminacije rituksimaba bilo je 22 dana (opseg od 6.1 do 52 dana). Broj CD19-pozitivnih ćelija i veličina mjerljivih tumorskih lezija doprinose donekle varijabilnosti CL2 rituksimaba, prema podacima dobijenim analizom rezultata kod 161 pacijenta koji su dobijali 375 mg/m2 kao intravensku infuziju jednom u 4 nedjelje. Pacijenti sa višim nivoom CD19-pozitivnih ćelija ili većom tumorskom masom imali su viši CL2. Ipak, velika inter-individualna varijabilnost za CL2 ostala je i nakon korekcija vezanih za broj CD19-pozitivnih ćelija i veličinu tumorske mase. V1 varirao je u zavisnosti od površine tijela (BSA) i primijenjene CHOP terapije. Ova varijabilnost V1 (27.1% i 19.0%) u zavisnosti od opsega BSA (1.53 do 2.32 m2) i primijenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine, uzrast i WHO status nijesu imali nikakvog uticaja na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza ukazuje da prilagođavanje doze rituksimaba datog u kombinaciji sa bilo kojom drugom terapijom ne bi dovelo do značajnog smanjenja u farmakokinetičkoj varijabilnosti.

Nakon primjene rituksimaba kao intravenske infuzije u dozi od 375 mg/m2 u četiri nedjeljne doze kod 203 pacijenta sa NHL koji ranije nijesu dobijali rituksimab, srednja Cmax nakon četvrte infuzije iznosila je 486 μg/ml (opseg 77.5 do 996.6 μg/ml). Rituksimab se može detektovati u serumu pacijenata 3-6 mjeseci nakon završetka terapije.

Nakon primjene rituksimaba kao intravenske infuzije u dozi od 375 mg/m2 u osam nedjeljnih doza kod 37 pacijenata sa NHL koji ranije nijesu dobijali rituksimab, srednja Cmax povećavao se nakon svake infuzije, od srednje vrijednosti od 243 μg/ml (opseg 16 - 582 μg/ml) nakon prve infuzije, do 550 μg/ml (opseg 171 - 1177 μg/ml) nakon osme infuzije.

Farmakokinetićki profil rituksimaba nakon primjene 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan kao i pri primjeni samog rituksimaba.

DLBCL/BL/B-AL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata

U kliničkom ispitivanju koje je sprovedeno kod pedijatrijskih pacijenata s DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om farmakokinetika se ocjenjivala u podgrupi koja je uključivala 35 pacijenata starosti od 3 ili više godina. Farmakokinetika je bila uporediva u obje starosne grupe (≥ 3 do < 12 godina naspram ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dvije i.v. infuzije lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 tokom svakog od dva ciklusa indukcione terapije (1. i 2. ciklus), nakon kojih je uslijedila po jedna infuzija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 u svakom od dva ciklusa terapije konsolidacije (3. i 4. ciklus), maksimalna koncentracija bila je najviša nakon četvrte infuzije (2. ciklus), pri čemu je geometrijska srednja vrijednost iznosila 347 mikrograma/ml. Nakon toga je geometrijska srednja vrijednost maksimalnih koncentracija bila niža (4. ciklus: 247 mikrograma/ml). Tim su se režimom doziranja održale najniže koncentracije (geometrijske srednje vrijednosti: 41,8 mikrograma/ml [pre doze u 2. ciklusu; nakon 1 ciklusa], 67,7 mikrograma/ml [pre doze u 3. ciklusu, nakon 2 ciklusa] i 58,5 mikrograma/ml [pre doze u 4. ciklusu, nakon 3 ciklusa]). Medijana poluvremena eliminacije kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 3 ili više godina iznosila je 26 dana.

Farmakokinetičke karakteristike lijeka MabThera kod pedijatrijskih pacijenata s DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om bile su slične onima opaženima u odraslih pacijenata sa NHL-om.

Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za starosnu grupu od ≥ 6 mjeseci do < 3 godine, ali predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara u toj populaciji govore u prilog uporedivoj sistemskoj izloženosti (PIK, Ctrough) u toj starosnoj grupi i grupi od ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja početna veličina tumora povezana je s većom izloženošću zbog manjeg klirensa zavisnog od vremena; međutim, nivoi sistemske izloženosti uslovljene različitim veličinama tumora i dalje su u rasponu izloženosti koja je bila efikasna i imala prihvatljiv bezbjednosni profil.

Tabela 24. Predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara praćene nakon primjene doznog režima rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/BAL/BLL

rezultati su prezentovani kao medijana (min – maks); Cthrough se odnosi na vrijednost prije primjene doze u 4. ciklusu

Hronična limfocitna leukemija

MabThera je primijenjena intravenskom infuzijom u dozi od 375 mg/m2 u prvom ciklusu, koja je povećana na 500 mg/m2 u svakom od narednih pet ciklusa, u kombinaciji s fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa CLLom. Prosječni Cmax (N = 15) nakon pete infuzije od 500 mg/m2 iznosio je 408 µg/ml (raspon 97764 µg/ml), dok je prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije blio 32 dana (raspon 1462 dana).

Reumatoidni artritis

Poslije dvije intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u razmaku od dvije nedjelje, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens bio je 0,23 L/dan (raspon 0,091 do 0,67 L/dan), a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 L (raspon 1,7 do 7,51 L). Analiza populacione farmakokinetike istih podataka dala je slične vrijednosti za sistemski klirens i poluživot (0,26 L/dan odnosno 20,4 dana). Populaciona farmakokinetička analiza otkrila je takođe da su BSA i pol najznačajnije kovarijable kojima se objašnjavaju i razlike u farmakokinetičkim parametrima između pojedinih pacijenata. Po podešavanju za BSA, muškarci su imali veći volumen distribucije i brži klirens od žena. Farmakokinetičke razlike po polu ne smatraju se klinički relevantnim, pa stoga nije potrebno podešavanje doze.

Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa oštećenjem jetre ili bubrega.

Farmakokinetika rituksimaba ispitivana je nakon dvije intravenske ( i.v.) doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene 1- i 15. dana u četiri studije. U svim su tim studijama farmakokinetičke osobine rituksimaba bile su srazmjerene dozi u ograničenom ispitivanom rasponu doza. Prosječni Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije kretao se između 157 i 171 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno između 298 i 341 µg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije se prosječni Cmax kretao između 183 i 198 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno između 355 i 404 µg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je od 15 do 16 dana u grupi koja je primala dozu od 2 x 500 mg te 17 do 21 dan u grupi koja je primala dozu od 2 x 1000 mg. Prosječni Cmax za obe doze je bio 16% do 19% veći nakon druge infuzije u poređenju sa prvom infuzijom.

Ispitane su farmakokinetičke osobine rituksimaba nakon dvije intravenske doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene u ponovnom liječenju u drugom ciklusu. Prosječni Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije bio je 170 do 175 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno 317 do 370 µg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije vrijednost Cmax iznosila je 207 µg/ml pri dozi od 2 x 500 mg te 377 do 386 µg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije nakon druge infuzije i drugog ciklusa iznosio je 19 dana za dozu od 2 x 500 mg te od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. Farmakokinetički parametri za rituksimab bili su slični tokom dva ciklusa liječenja.

Farmakokinetički (PK) parametri u populaciji koja neodgovarajuće reaguje na anti-TNF terapiju, po istom režimu doziranja (2 x 1000 mg, i.v., u razmaku od 2 nedjelje) bili su slični sa srednjim maksimalnim koncentracijama u serumu od 369 µg/ml i srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)

Populacija odraslih pacijenata

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka za 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom koji su primali lijek MabThera u dozi od 375 mg/m2 jedanput nedjeljno tokom četiri nedjelje, procijenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije bila je 23 dana (raspon od 9 do 49 dana). Srednja vrijednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,313 l/dan (raspon: 0,116 do 0,726 l/dan), a volumen raspodjele 4,50 l (raspon: 2,25 do 7,39 l). Maksimalna koncentracija tokom prvih 180 dana (Cmax), minimalna koncentracija u 180. danu (C180) i kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (AUC180) su (medijana [opseg] 372.6 (252.3-533.5) µg/ml, 2.1 (0-29.3) µg/ml i 10302 (3653-21874)µg/ml*dani, respektivno. Čini se da su farmakokinetički parametri rituksimaba kod tih odraslih pacijenata sa GPA i MPA slični onima primijećenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Pedijatrijska populacija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 25 djece (starosti od 6 do 17 godina) s GPA i MPAom koja su primila četiri doze lijeka MabThera od 375 mg/m2 jedanput nedeljno, procjenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 22 dana (raspon od 11 do 42 dana). Srednja vrijednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,221 l/dan (raspon od 0,0996 do 0,381 l/dan), a srednja vrijednost volumena distribucije 2,27 l (opseg od 1,43 do 3,17 l). Maksimalna koncentracija lijeka tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [opseg]) 382,8 (270,6  513,6) µg/ml, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 0,9 (0  17,7) µg/ml, dok je kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (AUC180) iznosila 9787 (4838  20 446) µg/ml*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata s GPA ili MPA bili su slični onima kod odraslih s GPA ili MPA, uzimajući u obzir uticaj tjelesne površine na klirens i volumen distribucije.

Obični pemfigus

Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa PV koji su primili lijek MabThera u dozi od 1000 mg 1., 15., 168. i 182. dana sažeto su prikazani u Tabeli 25.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod makaki majmuna pokazala su da nema drugog dejstva od očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na makaki majmunima u dozama do 100 mg/kg (tretman 20.-50. dan gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabilježena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju, i bila praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Nijesu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti jer takvi testovi nijesu relevantni za ovu molekulu. Nijesu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi kancerogeni potencijal rituksimaba.

Nijesu sprovedena specifična istraživanja kojim bi se utvrdio efekat rituksimaba na plodnost. U istraživanjima opšte toksičnosti na makaki majmunima nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka niti ženki.

Natrijum citrat (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Natrijum hlorid

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH) (E524)

Hlorovodonična kisjelina (za podešavanje pH) (E507)

Voda za injekcije

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka MabThera i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Neotvorena bočica

36 mjeseci.

Razblažen lijek

• Nakon aseptičkog razblaživanja u rastvoru natrijum hlorida

Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka MabThera u 0,9% rastvoru natrijum hlorida fizički je i hemijski stabilan 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još dodatna 24 sata na temperaturi ≤ 30°C.

• Nakon aseptičkog razblaživanja u rastvoru glukoze

Pripremljeni infuzioni rastvor lijeka MabThera u 5% rastvoru glukoze fizički je i hemijski stabilan 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još dodatnih 12 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno se rastvor ne čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2oC do 8oC, osim ako se razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2oC - 8oC). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži da se zaštiti od svijetla.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti dio 6.3.

MabThera 100 mg: Staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem koje sadrže 100 mg rituksimaba u 10 ml. Pakovanje sa 2 bočice.

MabThera 500 mg: Staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem koje sadrže 500 mg rituksimaba u 50 ml. Pakovanje sa 1 bočicom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Lijek MabThera je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez konzervansa.

Koristite sterilnu iglu i špric prilikom pripreme lijeka MabThera. U aseptičnim uslovima izvući potrebnu količinu lijeka MabThera i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%) rastvor za injekcije ili 5% rastvor D-glukoze u vodi. Za miješanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbjegne stvaranje pjene. Mora se voditi računa da se obezbijedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lijek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primijeniti aseptična tehnika. Parenteralne ljekove treba vizuelno provjeriti na prisustvo čestica i promjenu boje prije aplikacije.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek MabThera

Mabthera sadrži aktivnu supstancu “rituksimab”. To je vrsta proteina koji se zove “monoklonsko antitijelo”. Veže se na površinu specifičnih bijelih krvnih zrnaca, koji se zovu “B limfociti”. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, on izaziva njenu smrt.

Čemu je lijek MabThera namijenjen

MabThera se može koristiti za liječenje nekoliko različitih bolesti kod odraslih pacijenata i djece. Vaš ljekar Vam može propisati lijek MabThera za liječenje sljedećih bolesti:

• non-Hodgkinovog limfoma

Non-Hodgkinov limfom je oboljenje limfatičkog sistema (dio imunog sistema) koji zahvata jednu vrstu bijelih krvnih zrnaca, limfocita tipa B.

Kod odraslih pacijenata lijek MabThera se može koristiti kao monoterapija ili sa drugim ljekovima koji se zovu „hemioterapijom“. Kod odraslih pacijenata kod kojih se liječenje pokaže efikasnim, MabThera se može primjenjivati kao terapija održavanja tokom 2 godine nakon završetka početnog liječenja. Kod djece i adolescenata, lijek MabThera se koristi u kombinaciji sa ’’hemioterapijom’’.

• Hronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je najčešći oblik leukemije kod odraslih. Hronična limfocitna leukemija zahvata određene limfocite, Bćelije, koje nastaju u koštanoj srži, a razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa hroničnom limfocitnom leukemijom imaju previše abnormalnih limfocita, koji se uglavnom nakupljaju u koštanoj srži i krvi. Bujanje tih abnormalnih Blimfocita prouzrokuje simptome koje možda imate. MabThera u kombinaciji sa hemoterapijom uništava te ćelije koje se postupno uklanjaju iz tijela biološkim procesima.

• Reumatoidnog artritisa

MabThera se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je oboljenje zglobova. B limfociti su uključeni u simptome koje možete imati. MabThera se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa kod ljudi koji su već isprobali neke druge ljekove koji su prestali da djeluju, nijesu dovoljno dobro djelovali, ili su prouzrokovali neželjena dejstva. MabThera se obično uzima u kombinaciji sa jednim drugim lijekom koji se zove metotreksat.

MabThera usporava oštećenje zglobova prouzrokovano reumatoidnim artritisom i poboljšava sposobnost obavljanja uobičajenih dnevnih aktivnosti.

Najbolji odgovor na lijek MabThera uočen je kod pacijenata koji imaju pozitivan nalaz testa na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitijela na ciklične citrulinirane peptide (anti-CCP) u krvi. Oba su testa obično pozitivna u slučaju reumatoidnog artritisa te olakšavaju potvrdu dijagnoze.

• Granulomatoze sa poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

MabThera se u kombinaciji sa kortikosteroidima primjenjuje u terapiji odraslih i djece od 2 godine i starijih, sa granulomatozom sa poliangitisom (ranije se zvala Wegenerova granulomatoza) i mikroskopskim poliangitisom.

Granulomatoza sa poliangitisom i mikroskopski poliangitis su dva oblika upale krvnih sudova koji uglavnom zahvataju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti igraju ulogu u izazivanju tih bolesti.

e) Običnog pemfigusa

Lijek MabThera se koristi za liječenje pacijenata sa umjerenim do teškim običnim pemfigusom. Obični pemfigus je autoimuna bolest koja uzrokuje stvaranje bolnih mehura na koži i sluznici usta, nosa, grla i polnih organa.

Lijek MabThera ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi na rituksimab, na druge bjelančevine slične rituksimabu ili na bilo koji od sastojaka ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)
• ako trenutno imate tešku aktivnu, infekciju
• ako imate oslabljen imunološki sistema
• ako imate tešku srčanu insuficijenciju ili tešku nekontrolisanu srčanu bolest i imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangitisom, mikroskopski poliangitis ili obični pemfigus.

Nemojte da primate lijek MabThera ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera:

• ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju hepatitisom. Naime, u nekim slučajevima MabThera može ponovno da aktivira hepatitis B, što u vrlo rijetkim slučajevima može biti smrtonosno. ljekar će pažljivo da nadgleda pacijente koji su imali infekciju virusom hepatitisa B kako bi uočio moguće znakove infekcije
• ako ste ikada imali srčane smetnje (tj. anginu pektoris, palpitacije, ili srčanu slabost) ili ste patili od problema sa disanjem.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera.Vaš ljekar će o Vama posebno voditi računa tokom terapije lijekom MabThera.

Takođe se obratite svom ljekaru ako mislite da ćete u bliskoj budućnosti primiti neku vakcinu, uključujući onu koja je obavezna prije putovanja u druge zemlje. Neke vakcine se ne smiju davati istovremeno sa lijekom MabThera ili nekoliko mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera. Vaš ljekar će provjeriti da li morate primiti neku vakcinu prije nego što primite lijek MabThera.

Ako imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangitisom, mikroskopski poliangitis ili obični pemfigus, svom ljekaru takođe recite:

• ako smatrate da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, poput prehlade. Ćelije na koje djeluje MabThera pomažu u borbi protiv infekcija, pa treba da sačekate da infekcija prođe prije nego što Vam se da MabThera. Isto tako, molimo Vas da svom ljekaru kažete ako ste u prošlosti imali veliki broj infekcija ili ako patite od teških infekcija.

Djeca i adolescenti

Non-Hodgkin-ov limfom

Lijek MabThera se može koristiti u terapiji djece i adolescenata, dobi 6 mjeseci i starijih, sa non-Hodgkin-ovim limfomom, konkretno CD20 pozitivni difuzni limfom krupnih B ćelija (DLBLC), Burkitovim limfomom (BL)/Burkitovom leukemijom (akutna leukemija zrelih B ćelija) (BAL) ili limfomu sličnom Burkitovom limfomu (BLL).

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite ovaj lijek, ako Vi ili Vaše djete, imate manje od 18. godina.

Granulamatoza sa poliangitisom ili mikroskopski poliangitis

Lijek MabThera se može koristiti u terapiji djece i adolescenata, starosti od 2 godine i starijih, sa granulamatozom sa poliagitisom (prethodno zvana Vegenerova granulamatoza) ili mikroskopskim poliangitisom. Nema mnogo informacija o upotrebi lijeka MabThera kod djece i adolescenata sa drugim bolestima.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek ako ste Vi ili Vaše dijete mlađi od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta i biljne ljekove. To je veoma važno jer MabThaera može uticati na način djelovanja nekih ljekova. Isto tako neki ljekovi mogu uticati na način djelovanja lijeka MabThera.

Posebno je važno da kažete ljekaru:

• ako uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska. Možda te ljekove nećete smjeti da uzimate 12 sati prije primjene lijeka MabThera zato što nekim pacijentima može pasti krvni priptisak tokom primjene lijeka MabThera.
• ako ste ikada uzimali ljekove koji mogu uticati na imunološki sistem, kao što su hemioterapija ili ljekovi koji potiskuju imunološki sistem (imunosupresivi).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek MabThera.

Plodnost, trudnoća i dojenje

morate saopštiti svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako ste trudni, ili ako mislite da ste trudi, ili ako namjeravate da imate dijete. To je potrebno zato što MabThera koje može da prolazi kroz placentu i utiče na Vašu bebu.

Ako ste žena koja može da rađa, Vi i Vaš partner morate koristiti i efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije lijekom MabThera. Morate to činiti i još 12 mjeseci poslije uzimanja posljednje doze MabThere.

MabThera se u veoma malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Budući da dugoročni efekti na odojčad nisu poznati, iz predostrožnosti se dojenje ne preporučuje tokom liječenja lijekom MabThera niti u periodu od 6 mjeseci nakon liječenja.

Uticaj lijeka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li MabThera umanjuje Vašu sposobnost da vozite automobil ili da koristite mašine.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka MabThera

Lijek MabThera sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži 52,6 mg natrijuma u bočici od 10 ml (glavna komponenta kuhinjske soli) i 263,2 mg natrijuma u bočici od 50 ml. To odgovara 2,6% (za bočicu od 10 ml) i 13,2% (za bočicu od 50 ml) preporučenog dnevnog unosa za odraslu osobu.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Kako se lijek MabThera upotrebljava

Lijek MabThera će Vam dati ljekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primjeni te vrste ljekova. Pažljivo će Vas nadgledati dok budete primali lijek kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava. Lijek MabThera ćete uvijek primiti ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Ljekovi koji se daju prije svake primjene lijeka MabThera

Prije nego što primite lijek MabThera, primit ćete druge ljekove (premedikaciju) koji sprječavaju ili ublažavaju moguća neželjena dejstva.

Koliko ćete lijeka primiti i koliko često

• Pacijenti koji se liječe od non-Hodgkinovog limfoma
• ako se liječite samo lijekom MabThera

Lijek MabThera primat ćete jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje, ciklusi liječenja lijekom MabThera mogu se ponavljati.

• ako se liječite lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom

Lijek MabThera primit ćete istoga dana kada i hemioterapiju, koji se obično daju 8 puta u razmacima od 3 nedjelje.

• Ako ste dobro odreagovali na terapiju, možda ćete i dalje dobijati lijek MabThera kao terapija održavanja svaka dva ili tri mjeseca tokom 2 godine. Ljekar to može da promijeni u sladu sa Vašim odgovorom na lijek.
• ako ste mlađi od 18 godina, lijek MabThera će Vam biti primjenjen sa hemoterapijom. Primićete lijek MabThera do šest puta tokom perioda od 3.5 – 5.5 mjeseci.
• Pacijenti koji se liječe od hronične limfocitne leukemije

Kada se liječite lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, dobijaćete infuzije lijeka MabThera nultog dana svakog prvog ciklusa, a zatim prvog dana svakog sljedećeg ciklusa tokom ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakom infuzije lijeka MabThera. Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno da dobijate istovremeno suportivnu terapiju.

• Pacijenti koji se liječe od reumatoidnog artritisa

Svaki terapijski ciklus se sastoji od dvije odvojene infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedjelje. Ciklusi liječenja lijekom MabThera se mogu ponavljati. Zavisno od znakova i simptoma Vaše bolesti, Vaš ljekar će odlučiti kada treba da primite još lijeka MabThera. Ovo može biti tek za nekoliko mjeseci.

d) Pacijenti koji se liječe od granulomatoze sa poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

Liječenje lijekom MabThera obuhvata četri zasebne infuzije koje se daju u razmacima od nedjelju dana. Obično će se prije početka liječenja lijekom MabThera primijeniti injekcije kortikosteroida. Liječnik Vam za liječenje Vaše bolesti može u bilo kojem trenutku propisati kortikosteroide koji se uzimaju oralno.

Ukoliko imate 18 i više godina i dobro odgovorite na liječenje, možda ćete primati lijek MabThera kao terapiju održavanja. U tom slučaju lijek se primjenjuje u obliku 2 zasebne infuzije u razmaku od 2 nedjelje, a zatim se daje 1 infuzija na svakih 6 mjeseci tokom najmanje 2 godine. Ljekar Vam može produžiti liječenje lijekom MabThera (do 5 godina), u zavisnosti od toga kako odgovorite na lijek.

e) Pacijenti koji se liječe od običnog pemfigusa

Svaki ciklus liječenja sastoji se od dvije zasebne infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedjelje. Ukoliko dobro odgovorite na liječenje, možda ćete primati lijek MabThera kao terapiju održavanja. U tom slučaju, lijek ćete primiti nakon 12 i nakon 18 mjeseci od početka liječenja, a zatim na svakih 6 mjeseci po potrebi ili prema odluci Vašeg ljekara, u zavisnosti od toga koliko dobro odgovorite na liječenje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek MabThera može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umjerena, ali neka mogu biti i teška i iziskivati terapiju. Rijetko neke od ovih reakcija mogu da budu fatalne.

Reakcije na infuziju

Tokom, ili u prva 24 časa nakon infuzije, možete dobiti povišenu temperaturu i drhtavicu. Rjeđe se dešava da se kod nekih bolesnika pojavi bol na mjestu infuzije plikovi, svrab, mučnina, umor, glavobolja, problemi s disanjem, povišen krvni pritisak, šištanje, neprijatnost u grlu, osjećaj da Vam jezik ili grlo otiču, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo praćeno osjećajem vrućine ili osjećaj lupanja srca, srčani udar ili mali broj krvnih pločica (trombocita). Ako imate bolest srca ili anginu pectoris, ove reakcije mogu da se pogoršaju. Ako dođe do razvoja ovih simptoma kod Vas ili Vašeg deteta, to odmah kažite zdravstvenom radniku koji Vam daje infuziju, jer to može da znači da infuziju treba usporiti ili na neko vrijeme prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija ljekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada se ovi simptomi uklone, ili ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je vjerovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti poslije druge infuzije. Ljekar može da odluči da ne prekine liječenje lijekom MabThera ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavijestite ljekara ako Vi ili Vaše dijete razvijete znakove infekcije, uključujući:

• povišenu tjelesnu temperaturu, kašalj, glavobolju, osjećaj bolnog peckanja dok mokrite, slabost ili da se uopšte osjećate loše
• gubitak pamćenja, smetnje pri razmišljanju, poteškoće pri hodu ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu biti posljedica vrlo rijetke i ozbiljne infekcije mozga koja može završiti smrću (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML)
• povišenu tjelesnu temperaturu, glavobolju i ukočen vrat, nekoordinaciju (ataksiju), promjenu ličnosti, halucinacije, izmijenjeno stanje svjesti, napad ili komu- oni mogu biti posljedica ozbiljne infekcije mozga (enterovirusni meningoencefalitis), koja može biti smrtonosna.

Tokom liječenja lijekom MabThera možda ćete biti podložniji infekcijama.

Često je riječ o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća, infekcije mokraćnih puteva i ozbiljnih virusnih infekcija. One su navedena u dijelu „Ostala neželjena dejstva“.

Ako se liječite od reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom, mikroskopskog poliangiitisa, ili običnog pemfigusa, ove ćete informacije naći i u Kartici za pacijente koju Vam je dao ljekar. Važno je da tu karticu nosite sa sobom i pokažete je svom partneru ili staratelju.

Kožne reakcije

Vrlo rijetko mogu da se razviju ozbiljne kožne reakcije sa plikohima, koje mogu biti opasne po život. Na koži ili sluznicama, na primjer u ustima, na genitalijama ili kapcima može se pojaviti crvenilo, često udruženo sa mjehurićima, a moguća je i povišena temperatura. Odmah obavijestite svog ljekara ako primjetite neki od tih simptoma.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

a) Ako se Vi ili Vaše dijete lječite od non-Hodgkinovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• bakterijske i virusne infekcije, upala bronhija (bronhitis)
• mali broj bijelih krvnih ćelija, sa ili bez povišene temperture, mali broj krvnih pločica koje se zovu „trombocitit“
• mučnina
• alopecija, jeza, glavobolja
• oslabljen imunitet – posljedica niskih nivoa antitijela zvanih „imunoglobulini“ (IgG) u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba):

• infekcije krvi (sepsa), upala pluća, herpes zoster, upale bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, upala sinusa, hepatitis B
• mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija), mali broj svih krvnih ćelija
• alergijske reakcije (preosjetljivost)
• povišen nivo šećera u krvi, gubitak tjelesne težine, oticanje lica i tijela, povišeni nivoi enzima (LDH) u krvi, niski nivoi kalcijuma u krvi
• abnormalni osjećaji na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje, žarenje, osjećaj da nešto gmiže po koži, smanjeno čulo dodira.
• nemir, teškoće sa spavanjem,
• jako crvenilo lica i na drugim djelovima kože kao posljedica proširenja krvnih sudova,
• osjećaj vroglavice ili anksioznost
• pojačano suzenje, poremećaji sa suznim kanalima, upala oka (konjunktivitis)
• zvonjenje u ušima, bol u uhu
• srčani poremećaji (srčani udar, nepravilno ili ubrzamo kucanje srca)
• visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska posebno nakon podizanja u uspravan položaj)
• stezanje mišića u disajnim putevima koje prouzrokuje šištanje pri disanju (bronhospazam), upala, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak vazduha, curenje iz nosa
• povraćanje, proliv, bol u stomaku, nadraženost i/ili pojava vrijedova u grlu i ustima, otežano gutanje, zatvor, probavne tegobe.
• poremećaji u prehrani, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka težine
• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje
• mišićne tegobe - kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima
• tumorski bol
• opšta nelagodnost, uznemirenost ili umor, drhtavica, znaci prehlade
• slabost više organa.

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba):

• tegobe sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i pojačano uništavanje crvenih krvnih ćelija (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili povećani limfni čvorovi
• neraspoloženost i gubitak interesa ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza
• tegobe sa čulom okusa – kao što je promjena ukusa
• srčane tegobe - kao što su usporeno kucanje ili bol u grudnom košu
• astma, dotok premale količine kiseonika u tjelesne organe
• oticanje abdomena.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba):

• kratkotrajno povišenje količine nekih vrsta antitijela u krvi (imunoglobulina – IgM), hemijski poremećaji krvi prouzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka
• oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica
• insuficijencija srca
• upale krvnih sudova uključujući one koje izazivaju kožne simptome
• slabost disanja
• oštećenje zidova crijeva (perforacija)
• teški problemi sa kožom uz stvaranje mjehurića na koži koji mogu biti opasni po život. Na koži ili sluznicama, na primjer u ustima, na genitalijama ili kapcima može se pojaviti crvenilo, često praćeno mjehurićima, a moguća je i groznica.
• insuficijencija bubrega
• tešak gubitak vida.

Nepoznata učestalost (nije poznato koliko često se te pojave pojavljuju):

• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah
• smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije-može se povući, ali u rijetkim slučajevima može imati fatalni ishod.
• gubitak sluha
• gubitak drugih čula
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis).

Djeca i adolescenti sa non-Hodgkin-ovim limfomom:

Uopšteno su neželjene reakcije kod djece i adolescenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom bile slične onima kod odraslih sa non-Hodgkin-ovim limfomom ili hroničnom limfocitnom leukemijom. Najčešće primijećene neželjene reakcije bile su groznica povezana s niskim nivoima jedne vrste bjelih krvnih zrnaca (neutrofila), upala ili ranice u usnoj šupljini i alergijske reakcije (preosjetljivost).

• Pacijenti koji se liječe od reumatoidnog artritisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod kod više od 1 na 10 osoba):

• infekcije kao što je upala pluća (bakterijska)
• bol pri mokrenju (infekcija mokraćnih putova)
• alergijske reakcije koje su najvjerojatnije tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije
• promjene krvnog pritiska, mučnina, osip, groznica, svrab, curenje iz nosa ili začepljen nos te kijanje, drhtavica, ubrzano kucanje srca i umor
• glavobolja
• promjene u analizama laboratorijskih pretraga koje sprovodi Vaš ljekar. To uključuje smanjenje nivoa nekih specifičnih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba):

• infekcije kao što je upala bronhija (bronhitis)
• osjećaj začepljenosti ili pulsirajuća bol iza nosa, obraza i očiju (sinuziits), bol u stomaku, povraćanje i proliv, tegobe sa disanjem
• gljivična infekcija stopala (atletsko stopalo)
• povišen nivo holesterola u krvi
• abnormalni osjećaji na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje ili žarenje, išijas, migrena, vrtoglavica
• opadanje kose
• anksioznost, depresija
• probavne smetnje, proliv, refluks kiseline, iritacija i/ili pojava vrijedova u grlu i ustima
• bol u stomaku, leđima, mišićima i/ili zglobovima.

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba):

• prekomjerno zadržavanje tečnosti na licu i u tijelu
• upala, iritacija i/ili stezanje u plućima i grlu, kašalj
• kožne reakcije kao što su koprivnjača, svrab i osip
• alergijske reakcije koje obuhvataju piskanje ili nedostatak vazduha, natečenost lica i jezika, kolaps.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba):

• grupa simptoma koji se pojavljuju u roku od nekoliko nedjelja od dobijanja infuzije lijeka MabThera, a obuhvataju reakcije nalik alergijskima kao što su osip, svrab, bol u zglobovima, otečeni limfni čvorovi i groznica
• stvaranje teških plihova po koži koji mogu ugroziti život. Na koži ili sluznicama, na primjer u ustima, na genitalijama ili kapcima može se pojaviti crvenilo, često praćeno mjehurićima, a moguća je i groznica.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• ozbiljne virusne infekcije
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis).

Ostala rijetko prijavljena neželjena dejstva lijeka MabThera uključuju smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (neutrofila) koje pomažu u savladavanju infekcija. Neke infekcije mogu biti ozbiljne (vidjeti informacije u dijelu Infekcije u ovom dijelu Uputstva).

• ako se Vi ili Vaše dete liječite od granulomatoze s poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod kod više od 1 na 10 osoba):

• infekcije kao što su infekcije u grudima, infekcije mokraćnih puteva (bol pri mokrenju), prehlade i herpes
• alergijske reakcije koje su najvjerovatnije tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije
• proliv
• kašalj ili nedostatak vazduha
• krvarenje iz nosa
• povišen krvni pritisak
• bolovi u zglobovima ili leđima
• trzanje ili drhtanje mišića
• vrtoglavica
• tremor (drhtanje, često šaka)
• poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• oticanje šaka ili zglobova.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba):

• probavne smetnje
• zatvor
• kožni osip, uključujući akne ili mrlje
• navale crvenila ili crvenilo kože
• groznica
• začepljen nos ili curenje nosa
• napeti ili bolni mišići
• bol u mišićima ili u šakama ili stopalima
• nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
• nizak broj krvnih pločica
• povećan nivoa kalijuma u krvi
• promjene srčanog ritma ili srce kuca brže nego obično.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba):

• stvaranje teških plihova po koži koji mogu ugroziti život. Na koži ili sluznicama, na primjer u ustima, na genitalijama ili kapcima može se pojaviti crvenilo, često praćeno mjehurićima, a moguća je i groznica.
• povratak ranije hepatitis B infekcije.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• ozbiljne virusne infekcije
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis).

Djeca i adolescenti sa granulamotozom sa poliangitisom ili mikroskopskim poliangitisom

Uopšteno, neželjena dejstva kod djece i adolescenata sa granulamatozom sa poliangitisom ili mikroskopskim poliangitisom su bili sličnog tipa kao i kod odraslih sa granulamatozom sa poliangitisom ili mikroskopskim poliangitisom. Najčešća neželjena dejstva koja su uočena su infekcije, alergijske reakcije i osjećaj mučnine.

• Pacijenti koji se liječe od običnog pemfigusa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• alergijske reakcije koje se najčešće javljaju prilikom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije
• glavobolja
• infekcije poput infekcija grudnog koša
• dugotrajna depresija
• opadanje kose.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• infekcije poput prehlade, herpesa, infekcija oka, gljivične infekcije usne šupljine kandidom i infekcija mokraćnih puteva (bol pri mokrenju),
• poremećaji raspoloženja poput razdražljivosti i depresije
• poremećaji kože poput svraba, koprivnjače i dobroćudnih kvržica
• umor ili vrtoglavica
• groznica
• bol u zglobovima i leđima
• bol u trbuhu
• bol u mišićima
• ubrzanje srčanog rada.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• ozbiljne virusne infekcije
• infekcija/zapaljenje mozga i moždanih opni (enterovirusni meningoencefalitis).

Lijek MabThera može prouzrokovati i promjene u analizama laboratorijskih pretraga koje sprovodi Vaš ljekar. Ako lijek MabThera primate zajedno sa drugim ljekovima, neki od neželjenih efekata koje će se možda pojaviti mogu biti prouzrokovani drugim ljekovima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza “EXP” ili “Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2oC – 8oC). Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju da bi se zaštitila od svijetla.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek MabThera

• Aktivna supstanca je rituksimab.

MabThera, 100 mg: Jedna bočica sadrži 100 mg rituksimaba (10 mg/ml).

MabThera, 500 mg: Jedna bočica sadrži 500 mg rituksimaba (10 mg/ml).

• Pomoćne supstance su: natrijum citrat, polisorbat 80, natrijum hlorid, natrijum hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek MabThera i sadržaj pakovanja

Lijek MabThera je bistar, bezbojan rastvor, dostupan kao koncentrat za rastvor za infuziju.

Pakovanje od 10 ml sadrži 2 bočice.

Pakovanje od 50 ml sadrži 1 bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

''Hoffmann - La Roche LTD'' D.S.D. Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Mabthera, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 ml (10 mg/ml), 2 bočice sa 10 ml koncentrata

2030/22/1345 - 7740 od 28.06.2022. godine

Mabthera, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 ml (10 mg/ml), 1 bočica sa 50 ml koncentrata:

2030/22/1347 - 7741 od 28.06.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine