VOXABAN 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za informacije o primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina i tjelesne mase od 30 kg do 50 kg, nakon najmanje 5 dana inicijalnog liječenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lijekom Voxaban treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba smjesta da uzme lijek Voxaban i da nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

•provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,

•neprovocirane TDV ili PE ili

•pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primjenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent mora odmah da uzme lijek Voxaban da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Voxaban dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lijek treba da se uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Voxaban i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvije doze lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata

Terapiju lijekom Voxaban kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne mase:

-Tjelesna masa od 30 kg do 50 kg:

Preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

-Tjelesna masa od 50 kg ili više:

Preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalan dnevna doza.

-Za pacijente tjelesne mase manje od 30 kg namijenjene su granule za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu djeteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Prilagođavanje doze treba uraditi samo na osnovu promjena tjelesne mase.

Kod djece i adolescenata potrebno je primjenjivati terapiju najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produžiti do 12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Kod primjene kod pedijatrijske populacije, nema dostupnih podataka o smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Potrebno je procijeniti odnos koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno nakon 3 mjeseca kontinuirane terapije, uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije moguće, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent preskoči dozu i nastavi sa uzimanjem sljedeće doze kako je propisano. Pacijent ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin K Antagonist, VKA) na terapiju lijekom Voxaban

Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA moraju prekinuti, a terapiju lijekom Voxaban da započnu kada je vrijednost INR engl. International Normalizde Ratio ≤ 3,0.

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju sa VKA moraju prekinuti, a terapiju lijekom Voxaban da započnu kada je vrijednost INR (engl. International Normalized Ratio) ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na lijek Voxaban, INR vrijednosti će nakon uzimanja lijeka Voxaban biti lažno povećane. INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Voxaban i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prevođenje pacijenta sa terapije lijekom Voxaban na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa terapije lijekom Voxaban na terapiju lijekom iz grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Voxaban može doprineti povećanju vrijednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka Voxaban na VKA, oba lijeka se moraju primjenivati istovremeno dok vrijednost INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primjeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek Voxaban i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon primjene prethodne doze, ali se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Voxaban. Kada se primjena lijeka Voxaban prekine, određivanje vrijednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Potrebno je da djeca i adolescenti, koji prelaze sa lijeka Voxaban na antagonist vitamina K, nastave da uzimaju lijek Voxaban još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene, potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Voxaban. Savjetuje se nastavak terapije, istovremenom primjenom lijeka Voxaban i antagonistom vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon prestanka uzimanja lijeka Voxaban, INR se može pouzdano odrediti 24 sata od posljednje uzete doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Voxaban

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, primjenu parenteralnih antikoagulanasa mora se prekinuti, a primjenu lijek Voxaban treba započeti 0 do 2 sata prije predviđenog termina za primjenu sljedeće doze parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lijekom Voxaban na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Voxaban.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su kod njih koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, lijek Voxaban treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili ozbiljnom (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) insuficijencijom bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

-za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

-za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: Pacijente treba tretirati sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba uzeti u obzir ukoliko se procijeni da rizik od krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2)

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

-Djeca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 – 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

-Djeca i adolescenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): lijek Voxaban se ne preporučuje, jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Voxaban je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child Pugh B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu tjelesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primjena lijeka Voxaban može početi ili biti nastavljena kod pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lijekom Voxaban treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikioagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente, prije izvođenja kardioverzije mora se tražiti potvrda da je pacijent uzimao lijek Voxaban kako mu je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa važećim smjernicama za antikoagulantnu terapiju pacijenta koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI (perkutana koronarna intervencija) sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze lijeka Voxaban, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg lijeka Voxaban jednom dnevno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Voxaban kod djece uzrasta od 0 do < 18 godina nijesu utvrđene u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. U skladu sa tim, ne preporučuje se primjena kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE i prevencije rekurentne VTE.

Način primjene

Odrasli

Za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Voxaban 15 mg i 20 mg se moraju uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Voxaban može da se usitni i pomiješa sa vodom ili sokom od jabuke, neposredno prije primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Voxaban od 15 mg ili 20 mg, odmah treba unijeti hranu.

Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno. Usitnjena tableta treba da bude primijenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Voxaban od 15 mg ili 20 mg, odmah treba primijeniti enteralnu ishranu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Djeca i adolescenti tjelesne mase preko 50 kg

Lijek Voxaban je namijenjen za oralnu primjenu.

Pacijenta je potrebno posavjetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, potrebno je tabletu uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povrati nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se ne smije ponovo primjeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne smije dijeliti, da bi se obezbijedio dio doze iz tablete.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili sumnju na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena trapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim okolnostima promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child Pugh B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Tokom čitavog perioda liječenja preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacijskom praksom.

Rizik od krvarenja

Kao i kod primjene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lijek Voxaban treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u uslovima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Voxaban mora se prekinuti ukoliko dođe do ozbiljnih krvarenja (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitalno-urinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće primijećeni tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem VKA. Prema tome, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i procjeni kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni kao odgovarajuće.

Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u nastavku, imaju povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju liječenja (vidjeti dio 4.8).

U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska neophodno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci kod djece i adolescenata sa trombozom moždane vene i tromboze venskih sinusa koja imaju infekciju CNS-a (vidjeti dio 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije ili tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Voxaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15- 29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min. (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Lijek Voxaban treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Lijek Voxaban ne treba koristiti kod djece i adolescenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije ˂ 50 ml/min/1,73 m2), pošto nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcije sa drugim ljekovima

Ne preporučuje se upotreba lijeka Voxaban kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp-a, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe ljekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antitrombotička sredstva, rivaroksaban se ne preporučje kod pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
• drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);
• vaskularnom retinopatijom;
• bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu u isto vrijeme da budu pod visikom rizikom i od krvarenja i od tromboze. Individualni benefit od antitrombotičke terapije treba uporediti sa rizikom od pojave krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije kancera, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su dovedeni u vezu sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Upotreba rivaroksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamijeni aortnog zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.

Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju

Lijek Voxaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili mogu dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer u ovim kliničkim situacijama bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu utvrđene.

Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primjenjuju stalni epiduralni kateteri ili ljekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom 20 mg lijeka Voxaban u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Zamjenu ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak. Tačno vrijeme kada se postiže dovoljno niska antikoagulantna aktivnost kod svakog pacijenta nije poznato i potrebno ga je procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana, da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalne punkcije najbolje je izvoditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab. Tačno vrijeme kada se postiže dovoljno niska antikoagulantna aktivnost kod svakog pacijenta nije poznato i potrebno ga je procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Bazirano na PK karakteristikama i najmanje dvostrukog poluvremena eliminacije rivaroksabana, od posljednje primjene rivaroksabana kod mlađih pacijenata vađenja epiduralnog katetera mora proći najmanje 18 sati, dok kod starijih pacijenata, vrijeme koja mora da prođe između posljednje primjene rivaroksabana i vađenja epiduralnog katetera iznosi 26 sati. (vidjeti dio 5.2.) Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sljedeće primjene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Nema dostupnih podataka o tačnom vremenskom periodu kada djeci treba postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lijekom Voxaban. U takvim slučajevima, potrebno je razmotriti prekid terapije rivaroksabanom i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških intervencija

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Voxaban 20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Voxaban treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom (vidjeti dio 4.8). Izgleda se da su pacijenti izloženi najvećem riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosjetljivosti koji je u vezi sa lezijama na sluzokoži.

Nije poznato u kojem se opsegu događaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku

populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, navedene u

daljem tekstu kao i upozorenja u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga, lijek Voxaban se ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, povećavao je srednje vrijednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrijednosti Cmax 1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je doveo do dvostrukog povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana i povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umjereno inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrijednosti PIK 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primjenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P- selektina i GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi ljekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI / SNRI

Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da pacijenti imaju povećan rizik od krvarenja u slučaju istovremene primjene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Tokom istovremene primjene u kliničkom programu rivaroksabana, primijećene su veće stope obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Cmin rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim nadzorom kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.

Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban bio primijenjen istovremeno sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, očekivano, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Voxaban nijesu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primjena lijeka Voxaban je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Voxaban kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nijesu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost muških i ženskih pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).

Lijek Voxaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procjenjena u trinaest studija Faze III (vidjeti Tabelu 1).

Ukupno 69 609 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i u jednoj studiji faze III su primali rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i dio „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih studija III faze

* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju, prijavljuju i procjenjuju.

** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije jer je primijenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja

***Primijenjen selektivni pristup neželjenim dejstvima

# Iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma česta: (≥ 1/10) ; Česta: (≥1/100 do 1/10); Povremena: (≥1/1000 do 1/100) ; Rijetka: (≥1/10 000 do 1/1000) ; Veoma rijetka: (< 1/10 000); Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom primjene nakon stavljanja leka u promet*

A uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena

B uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često kod žena < 55 godina

C uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup prikupljanja neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije COMPASS nijesu uključeni u izračunavanju učestalosti u ovoj tabeli.

Opis određenih neželjenih dejstava

Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak liječenja u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistakse, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna krvarenja) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji drugim ljekovima koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4 “Rizik od krvarenja”).

Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bljedila, vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posljedica anemije primijećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posljedica ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom i insuficijencija bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procjene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a

Procjena bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbjednosti iz dvije studije faze II i jedne otvorene studije faze III sa aktivnom kontrolom, kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Podaci o bezbjednosti u pogledu primjene rivaroksabana i komparatora bili su generalno slični kod pedijatrijske populacije različitih starosnih grupa. Sveobuhvatno, bezbjednosni profil rivaroksabana kod 412 djece i adolescenata bio je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih i konzistentan kod svih starosnih podgrupa, iako je procjena ograničena malim brojem pacijenata.

U poređenju sa odraslima, sljedeće reakcije su prijavljene sa većom učestalošću kod pedijatrijske populacije: glavobolja (veoma često 16,7%), groznica (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povišene vrijednosti bilirubina (često, 1,5%) i povišene vrijednosti konjugovanog bilirubina (povremeno, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je zapažena u 6,6 % slučajeva (često), kod adolescenata ženskog pola nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je zapažena kod odrasle populacije nakon stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije lijeka kod pedijatrijskih pacijenata su uglavnom bile blage do umjerene težine.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kod odraslih su prijavljeni rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija usljed krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. (vidjeti dio „Postupak u slučaju krvarenja“). Za primjenu kod pedijatrijske populacije dostupni su ograničeni podaci. Kod odraslih, usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri dozama iznad terapijskih od 50 mg rivaroksabana ili višim. Međutim, kod pedijatrijske populacije nema dostupnih podataka za primjenu doza koje su veće od terapijskih.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sviježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primjene traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog velikog stepena vezivanja za protein plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30s. Kod najmanjih koncentracija (na kraju doznog intervala – pred narednu dozu) (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod djece pokazuju usku korelaciju sa koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se izmjere kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l (za raspone zapaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za efikasnost ili bezbjednost primjene.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji i zamijene zgloba kuka ili koljena

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U glavnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14 264 pacijenta od koji su neki primali rivaroksaban 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenati kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljnog vrijednosti INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Prosječno vrijeme trajanja terapije je bilo 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjesec.

34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin kod postizanja primarnog zbirnog parametra praćenja kod moždanog udara i ne CNS sistemske embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na rivaroksabanu (2,12% po godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja prema testu po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u tabeli 4.

Među pacijentima u varfarin grupi, INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona (2,0 do 3,0), a prosjek za 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Uticaj rivaroksabana se nije razlikovao unakrsno preko nivoa centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (glavni ili ostali klinički relevantni događaji krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz Faze III ROCKET AF

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali troboembolijske događaje i ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije van CNS u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrijednost CHADS2 skora bila je 1,9, a HAS-BLED skora je bila 2.0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3.5, dok je srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2.8. ozbiljna krvarenja su se javila kod 2.1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je prijavljeno kod 0.2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krarenje kod 0.4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0.8 na 100 pacijent-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, rivaroksaban je primjenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom kod više od 162 000 pacijenata u 4 zemlje. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,74 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacijent-godina. Stope događaja na 100 pacijent-godina za događaje krvarenja koje su zahtijevale hospitalizaciju bile su 0,43 (95% CI 0,31-0,53) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična eksplorativna studija sa zaslijepljenom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0.5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1.0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0.50; 95% CI 0.15-1.73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod ispitivanja bezbjednosti (velika krvarenja) pojavio se kod 6 (0.6%) i 4 (0.8%) pacijenta na rivaroksabanu (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0.76; 95% CI 0.21-2.67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između grupa liječenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2.5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12 inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu [ASK] tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz niskodoznu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15.7%), 117 (16.6%), odnosno kod 167 (24.0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0.59; 95% CI 0.47-0.76; p<0,001 i HR 0,63; 95%CI 0,50-0,80, p<0,001, redom). Sekundarni ishod (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio redom kod 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 1, grupe 2 i grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanje je uključeno preko 12 800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3 449 pacijenata sa akutnnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije je bila 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiji je uključeno 4 832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obije studije, Einstein DTV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primjenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je PT/INR bio u terapijskom opsegu ( 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji uključeno je 1197 pacijenata sa TDV ili PE radi prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina prevencije dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentne TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, ne-fatalne PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3 396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju fatalne PE ili ne-fatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih DVT ili fatalnih ili ne-fatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti tabelu  6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus veća krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR-a centra (Time in Target INR Range 2.0 – 3.0) u jednako velikim trećinama i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tertila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije Einstein DVT

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje nakon čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, nakon čega slijedi VKA

*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042),p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (vidjeti tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 (95%CI: 0,633 – 1,139) nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 63% vrijemena za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vrijemena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR - Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (obilna ili klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije Einstein PE

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon toga 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa VKA

*p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR od 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Faze III studija Einstein DVT i Einstein PE

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon toga doza od 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa VKA

*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unapred definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus događaji obilnog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz HR 0,771 (95% CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna i klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije Einstein Extension

a)Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (događaji obilnog krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III studije Einstein Choice

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalni)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalni)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza procjene sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali ostali ometajući faktori (eng. residual confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenta u uzrastu od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom sa 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 djete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 djeteta uzrasta < 2 godine.

Prvi VTE bio je kategorizovan ili kao VTE povezan sa centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenta u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to kod 211 (76,4%) djeteta; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci sa CVST-om. 22 pacijenta sa CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio izazvan perzistentnim, tranzitornim ili i perzistentnim i tranzitornim faktorima rizika kod 438 (87,6%) djece.

Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinom tokom najmanje 5 dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE-om). Na kraju glavnog perioda ispitivanog lijčeenja ponovljeno je dijagnostičko ispitivanje, urađeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano liječenje moglo se zaustaviti u tom trenutku ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu uzrasta < 2 godine sa CVC-VTE-om do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE. Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od ozbiljnog krvarenja i klinički relevantnog manjeg krvarenja(engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbjednosti primjene procijenila je centralna nezavisna komisija koja nije imala podataka o dodeljenom liječenju. Rezultati za efikasnost i bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentna VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kompozitna mjera sastavljena od ozbiljnog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) liječenih komparatorom. Neto klinička korist (simptomatska rekurentna VTE plus događaji ozbiljnog krvarenja) prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija tromba na ponovljenim dijagnostičkim ispitivanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata liječenih komparatorom. Ti rezultati bili su uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti primjene na kraju glavnog perioda liječenja

*FAS (engl. full analysis test) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbjednosti primjene na kraju glavnog perioda liječenja

• *SAF (engl.Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana kod pedijatrijskih pacijenata sa VTE bio je uglavnom sličan onom kod odraslih pacijenata sa DVT/PE, međutim, odnos ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je viši u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom populacijom s DVT/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa lijekom Voxaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Sljedeće se informacije se zasnivaju na podacima dobijenim kod odraslih.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Unošenje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Lijek Voxaban tablete od 15 mg i 20 mg treba uzimati uz obrok (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima natašte. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg uzete poslije obroka su pokazale proporcionalnost sa dozom. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% PIK vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva.

Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrijednosti PIK i Cmax) bila je uporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke ili suspendovanog u vodi i primijenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije vjerovatno se mogu primijeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su uzimala rivaroksaban tablete ili suspenziju za oralnu primjenu tokom ili neposredno nakon hranjenja ili uzimanja hrane i sa odgovarajućom količinom tečnosti kako bi se obezbjedilo pouzdano doziranje kod djece.

Kao i kod odraslih, rivaroksaban se resorbuje brzo nakon oralne primjene tableta ili granula za oralnu suspenziju kada se primjenjuje kod djece. Nije uočena razlika u stepenu ili obimu resorpcije između tableta i granula za oralnu suspenziju. Nijesu dostupni podaci o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod djece, tako da apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece nije poznata. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti usljed povećanja doza (po mg/kg tjelesne mase), što upućuje na to da za više doze postoji ograničenje reosorpcije, čak i kad se uzimaju sa hranom.

Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti tokom hranjenja ili uzimanja hrane (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umjeren, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

In vitro podaci ne upućuju na relevantne razlike u vezanju rivaroksabana na proteine plazme između djece različitih uzrasnih grupa u odnosu na odrasle. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modelovanje kod djece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg

Biotransformacija i eliminacija

Približno dvije trećine uzete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P- gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifično za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena CL korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modelovanja kod djece (raspon godina od 0 do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za ispitanike tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena (t½) dispozicije procijenjene korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modelovanja smanjuje se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dječaka i djevojčica.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (< 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece se rivaroksaban dozira na osnovu tjelesne mase. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivarksabanu kod djece.

Etničke razlike

Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bijele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana. Eksplorativna analiza nije pokazala značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu kod japanske, kineske ili azijske djece izvan Japana i Kine, u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je približno uporedivo sa vrijednostima kod odgovarajućih zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjereno oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka vezanih za djecu za oštećenjem jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu vrijednosti klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrijednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma ukloniti dijalizom zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine i starije sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska sredinja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) od 2  4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila je 215 (22  535) i 32 (6  239) μg/l, tim redom.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali dozu rivaroksabana prilagođenu prema tjelesnoj masi, koja je dovela do izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa DVT koji su uzimali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzorka, koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90%)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

o.d = jednom dnevno, b.i.d = dva puta dnevno, t.i.d = tri puta dnevno, n.c = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl.lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima ½ LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, PT vrijednosti se bolje opisuju linearnim modelom (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada se za mjerenje PT koristio Neoplastin, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova su pri klinički značajnim vrijednostima izloženosti primijećene povećane koncentracije IgG i IgA u plazmi.

Nije primjećen uticaj na plodnost mužijaka ni ženki pacova. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nijesu primijećeni znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro tablete:

Manitol

Kroskarmeloza natrijum

Hidroksipropilmetilceluloza

Natrijum laurilsulfat

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Voda, prečišćena

Film obloga tablete:

Opadry 04F2500010 Red Powder, sastava:

HPMC 2910/Hipromeloza

Makrogol/PEG

Titan dioksid

Gvožđe (III)-oksid, crveni

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Voxaban sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

-sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u tijelu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.

-liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Voxaban se koristi kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina starosti sa tjelesnom težinom od 30 kg i više za:

• liječenje krvnih ugrušaka i sprečavane stvaranja krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća, nakon početne terapije najmanje 5 dana sa ljekovima koji se ubrizgavaju i služe za liječenje krvnih ugrušaka.

Lijek Voxaban pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotici. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Voxaban ne smijete koristiti:

-ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

-ukoliko obilno krvarite;

-ukoliko imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima);

-ukoliko koristite ljekove koji sprečavaju zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promijene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;

-ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;

-ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Voxaban i obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Voxaban. Kada uzimate lijek Voxaban, budite posebno oprezni:

-ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u sljedećim situacijama:

●teškog oboljenja bubrega kod odraslih, umjereno ili teško oboljenje bubrega kod djece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem organizmu;

● ako uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacionu terapiju ili dok dobijate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (vidjeti dio „Primjena drugih ljekova “);

●poremećaja krvarenja;

●veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima;

●oboljenja želuca i crijeva koje mogu da dovedu do krvarenja (kao što su zapaljenje crijeva ili želuca, zapaljenje jednjaka, npr. usljed gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest gde želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumore u želucu ili crijevima ili genitalnom traktu ili urinarnom traktu;

●problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

●oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja u plućima;

-ukoliko imate vještački srčani zalistak;

-ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanaka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti da li treba promjeniti terapiju;

-ukoliko Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Voxaban. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Voxaban i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

-veoma je važno da lijek Voxaban, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar;

-ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bola):

•veoma je važno da lijek Voxaban uzmete u tačno određeno vrijeme koje Vam je ljekar odredio;

•odmah obavijestite svog ljekara, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crijevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Voxaban se ne preporučuje djeci sa tjelesnom težinom ispod 30 kg. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

-Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

●neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;

●ketokonazol tablete (koriste se za liječenje Cushing-ovog sindroma - kada tijelo proizvodi veće količine hormona kortizola);

●neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);

●neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);

●druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);

●ljekove za liječenje zapaljenja (antiinflamatorni ljekovi) ili za ublažavanje bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);

●dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma;

●neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina [SSRI] ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina [SNRI]).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Voxaban, pošto njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Voxaban i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko Vaš ljekar smatra da kod Vas postoji povećan rizik od nastanka čira na želucu ili crijevima, možda će Vam uvesti terapiju za sprečavanje nastanka čira.

-Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

●neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital);

●kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za liječenje depresije;

●rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavjestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Voxaban, pošto mu efekat može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Voxaban i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lijek Voxaban. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Voxaban. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lijek, odmah obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Voxaban na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Voxaban može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ne bi trebalo da upravljate vozilima ili rukujete mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tabletu(e) je poželjno progutati sa vodom.

Uzmite lijek Voxaban zajedno sa obrokom.

Ukoliko imate problema da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije primjene. Nakon primjene odmah uzmite obrok.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu lijeka Voxaban kroz stomačnu sondu.

Koliko uzeti

• Odrasli

-Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Voxaban od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu lijeka Voxaban od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija - PCI sa postavljanjem stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu lijeka Voxaban od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu lijeka Voxaban od 10 mg na dan, u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

-Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Voxaban od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Za liječenje nakon 3 nedjelje, preporučena doza je jedna tableta lijeka Voxaban od 20 mg jednom dnevno.

Poslije najmanje 6 mjeseci od početka liječenja krvnih ugrušaka, Vaš ljekar može da odluči da liječenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Voxaban 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš ljekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedjelje terapije doza lijeka smanji na 15 mg jednom dnevno.

• Djeca i adolescenti

Doza lijeka Voxaban zavisi od tjelesne težine i izračunaće je ljekar.

- Preporučene doze za djecu i adolescente sa tjelesnom težinom između 30 kg i manje od 50 kg je jedna tableta od 15 mg, jednom dnevno.

- Preporučene doze za djecu i adolescente sa tjelesnom težinom od 50 kg ili više je jedna tableta od 20 mg, jednom dnevno.

Uzmite svaku dozu lijeka Voxaban sa pićem (npr.vodom ili sokom) tokom obroka. Uzimajte tablete svaki dan u približno isto vrijeme. Možete postaviti alarm da Vas podsjeti.

Za roditelje ili staratelje: molimo pratite dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela doza.

Budući da se doza lijeka Voxaban zasniva na tjelesnoj težini, važno je odlaziti na dogovorene ljekarske preglede, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna težina.

Nikad nemojte sami prilagođavati dozu lijeka Voxaban. Dozu će prilagoditi ljekar ako to bude potrebno.

Nemojte lomiti tabletu kako biste dobili dio doze sadržane u tableti. Ako je potrebna niža doza, upotrebite drugi oblik Voxaban: granule za oralnu suspenziju.

Za djecu i adolescente koji ne mogu progutati cijele tablete, potrebno je primijeniti Voxaban granule za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije dostupna, možete smrviti Voxaban tabletu i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke naposredno prije uzimanja. Nakon te mješavine treba uzeti hranu. Ako je potrebno, ljekar takođe može dati smrvljenu Voxaban tabletu kroz želudačnu sondu.

Ako ispljunete dozu ili povratite

•manje od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Voxaban, uzmite novu dozu

•više od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Voxaban, nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju uzmite sljedeću dozu lijeka Voxaban u uobičajeno vrijeme.

Obratite se ljekaru, ako se više puta ponavlja da ispljunete ili povraćate nakon uzimanja lijeka Voxaban.

Kada se uzima lijek Voxaban

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vrijeme svakog dana kako biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lijek.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da traje liječenje.

Da bi se spriječio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu: Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalne vrijednosti procedurom koja se naziva kardioverzija, lijek Voxaban uzimajte tačno u ono vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Voxaban

Odrasli, djeca i adolescenti:

-Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

Odrasli:

-Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dvije tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka Voxaban nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg j ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Voxaban. Uzimanje previše lijeka Voxaban povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete da uzimate lijek Voxaban

Nemojte prestati da uzimate lijek Voxaban, ukoliko prethodno o tome nijeste razgovarali sa svojim ljekarom, pošto lijek Voxaban sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Voxaban može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, i lijek Voxaban može izazvati krvarenje koje može biti po život ugrožavajuće. Obilno krvarenje može dovesti do iznenadnog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sljedećih neželjenih efekata:

-krvarenje u mozgu ili u lobanji (simptomi mogu biti glavobolja, slabost na jednoj strani, povraćanje, epileptični napadi, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo je ozbiljno i hitno stanje. Odmah potražite ljekarsku pomoć!);

-dugotrajno ili obilno krvarenje;

-neuobičajena slabost, zamor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim praćenjem ili da promijeni način Vašeg liječenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah obavijestite ljekara ako se kod Vas pojave kožne rekcije kao što su:

-intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens- Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek);

-reakcija na lijek u vidu osipa na koži, groznice (povišena tjelesna temperatura), zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaja krvi i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti

pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah obavijestite Vašeg lijekara ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

-oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-smanjenje broja crvenih krvnih ćelija što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

-krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;

-krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

-krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (krvni podlivi, modrice);

-iskašljavanje krvi;

-krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;

-krvarenje nakon operacije;

-curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;

-otok ekstremiteta;

-bol u ekstremitetima;

-oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar);

-groznica (povišena tjelesna temperatura);

-bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje crijeva, dijareja;

-nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti osjećaj vrtoglavice ili nesvjestica prilikom ustajanja);

-osjećaj opšteg smanjenja snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;

-osip, svrab kože;

-laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

-krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;

-krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

-trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi);

-alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

-poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar);

-laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili enzima jetre ili broja trombocita;

-nesvjestica;

-opšte loše stanje;

-ubrzan rad srca;

-suva usta;

-koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

-krvarenje u mišiće;

-holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre uključujući oštećenje ćelija jetre);

-žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);

-lokalizovani otok;

-nakupljanje krvi (podliv - hematom) u preponi koji nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Veoma rijetko (javljaju se kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

-nakupljanje eozinofila, tipa granulocitnih bijelih krvnih ćelija, koja izazivaju zapaljenja u plućima (eozinofilna pneumonija)

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

-otkazivanje bubrega nakon ozbiljnog krvarenja

-krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulanasa)

-povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet:

-Angioedem i alergijski edem (otok lica, usana, usta, jezika ili grla).

-Trombocitopenija (smanjen broj trombocita, koji omogućavaju zgrušavanje krvi)

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Uglavnom, nežejena dejstva koja su uočena kod djece i adolescenata koji se liječe lijekom Voxaban su bila slična po tipu onima koja su uočena kod odraslih i primarno su bila od blage do umjerene težine.

Neželjena dejstva koja su češće bila zapažena kod djece i adolescenata:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-glavobolja

-groznica

-krvarenje iz nosa

-povraćanje

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-ubrzan rad srca

-testovi krvi mogu da pokažu povećanje bilirubina (žučnog pigmenta)

-trombocitopenija (nizak broj trombocita, to su krvne ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi)

-obilno mentrualno krvarenje

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- testovi krvi mogu da pokažu povećanje podkategorije bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek VOXABAN

-Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; kroskarmeloza natrijum; hidroksipropilmetilceluloza; natrijum laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; voda, prečišćena

Film obloga tablete: Opadry 04F250010 Red Powder, sastava: HPMC 2910/Hipromeloza; Makrogol/PEG; titandioksid; gvožđe (III)-oksid, crveni

Kako izgleda lijek Voxaban i sadržaj pakovanja

Okrugle ispupčene film tablete braon crvene boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“NOBEL” D.O.O. PODGORICA, Aerodromska bb, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

NOBEL ILAC SANAYII VE TICARET A.S., Sancaklar Mh. Eski Akcakoca Cad. No. 299, 81100 Duzce, Turska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/5439 – 2663 od 18.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine