PREXANIL COMBI HD 10mg + 2.5mg film tableta

Lijek Prexanil Combi HD je indikovan za primjenu kao supstituciona terapija u liječenju esencijalne hipertenzije kod odraslih pacijenata, čiji je krvni pritisak kontrolisan perindoprilom i indapamidom, datim istovremeno i u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Jedna Prexanil Combi HD film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, prije obroka.

Posebne populacije

Starije osobe (vidjeti dio 4.4)

Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi mora da bude prilagođena godinama, tjelesnoj masi i polu. Terapija se može započeti ako je bubrežna funkcija očuvana i poslije razmatranja odgovora krvnog pritiska na terapiju.

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)

Kod teškog i umjerenog oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina ispod 60 ml/min), terapija je kontraindikovana. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nije neophodna promjena doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene perindoprila/indapamida kod djece i adolescenata nijesu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Lijek Prexanil Combi HD ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata.

Način primjene

Oralna upotreba.

Za perindopril:

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi ACE inhibitor;
• Angioedem (Quincke-ov edem) u istoriji bolesti, povezan sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
• Hereditarni/idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
• Istovremena primjena lijeka Prexanil Combi HD s ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1);
• Istovremena primjena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija lijekom Prexanil Combi HD ne smije se započeti prije 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

Za indapamid:

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neke druge sulfonamide;
• Teško i umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min);
• Hepatička encefalopatija;
• Teško oštećenje funkcije jetre;
• Hipokalijemija;

Za lijek Prexanil Combi HD:

• Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;

Zbog nedovoljnog terapijskog iskustva, Prexanil Combi HD se ne smije koristiti kod:

• Pacijenata na dijalizi;
• Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Litijum

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Za perindopril:

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum

Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili supstituenata soli koji sadrže kalijum obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih pacijenata su se razvile ozbiljne infekcije gdje u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba objasniti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu tjelesnu temperaturu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promjenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku terapije. U ovim slučajevima terapija perindoprilom se momentalno prekida i treba sprovesti odgovarajuće praćenje sve dok se simptomi ne povuku, prije otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se obično povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa odmah treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja može uključivati subkutanu primjenu rastvora epinefrina 1: 1000 (0.3 ml do 0.5 ml) i/ili mjere za osiguranje prohodnosti disajnih puteva.

Prijavljeno je da je učestalost nastanka angioedema kod pacijenata crne rase koji su na terapiji ACE inhibitorima veća u odnosu na pacijente koji nijesu crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).

Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti simptome opisuju kao bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez prethodnog oticanja lica i sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnostikuje procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk abdomena ili u toku operacije, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne smije započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, tempsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali produžene, životno ugrožavajuće anafilaktičke reakcije dok su primali ACE inhibitore, i to tokom liječenja desenzitizacijom otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzibilizaciji, kao i izbjegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora najmanje 24 sata prije postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilizacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) dekstran sulfatom, doživjeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su se izbjegavale privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktičke reakcije su zabilježene kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69), koji su istovremeno liječeni ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primjenu druge grupe antihipertenzivnih ljekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja djeluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog lijeka nije preporučena.

Trudnoća

Upotrebu ACE inhibitora ne treba započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Za indapamid:

Hepatička encefalopatija:

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita, hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se to desi, primjena diuretika se mora odmah prekinuti.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika, potrebno je zaštititi one djelove kože koji su izloženi sunčevoj svjetlosti ili vještačkom UVA zračenju.

Mjere opreza pri upotrebi lijeka

Zajedničke za perindopril i indapamid

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min), terapija je kontraindikovana.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodno postojećih jasnih bubrežnih lezija i za koje testovi ispitivanja funkcije bubrega iz krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće ju je ponovo početi ili u manjoj dozi ili samo sa jednom komponentom lijeka.

Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina poslije 2 nedjelje terapije, i zatim na svaka 2 mjeseca tokom perioda stabilizacije terapije. Bubrežna insuficijencija je uglavnom prijavljena kod pacijenata sa teškom srčanom ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu bubrežne arterije.

Upotreba ovog lijeka se ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze renalne arterije ili stenoze arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije pri već postojećem manjku natrijuma u krvi (uglavnom kod pacijenata sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga treba sistemski ispitati sve kliničke znake koji ukazuju na elektrolitni disbalans i dehidrataciju, a koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili smanjenom dozom ili samo sa jednom od komponenata lijeka.

Koncentracije kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu hipokalijemije, posebno kod pacijenata oboljelih od dijabetesa ili pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kao i sa bilo kojim antihipertenzivnim lijekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Prexanil Combi HD sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Za perindopril

Kašalj

Suvi kašalj je prijavljen kod primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija ACE inhibitorima prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ako, ipak, postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima nastavak terapije može biti razmotren.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece i adolescenata, samog ili u kombinaciji, još nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)

Izražena stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne insuficijencije srca ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vrijeme prve primjene i tokom prve dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalne bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada rijetko, ovo može biti akutno i sa promjenljivim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, liječenje tada treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentracije kalijuma u krvi. Početnu dozu lijeka treba zatim postepeno prilagođavati prema postignutom sniženju krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik od hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa o pacijentima sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje malom dozom.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili se ne mogu podvrgnuti takvom zahvatu.

Terapija lijekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća za pacijente sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, zato što, u ovim slučajevima, terapiju treba započeti u manjim dozama i u bolničkim uslovima.

Srčani zastoj/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija lijekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća u ovom slučaju pošto terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa manjom početnom dozom. Terapiju beta-blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracija kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu.

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti nivoe glikemije (vidjeti djelove 4.5).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, vjerovatno zbog česte pojave stanja niskih vrijednosti renina kod pripadnika crne rase sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurške intervencije/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju pri primjeni anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima hipotenzivni potencijal.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, kada je moguće, prekine jedan dan prije hirurške intervencije.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Insuficijencija jetre

Rijetko, upotreba ACE inhibitora je bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, i (ponekad) u smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povećanja vrijednosti hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba prestati sa upotrebom ACE inhibitora, i te pacijente treba medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Hiperkalijemija:

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu, ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje bubrežne funkcije, starosnu dob (stariji od 70 godina), diabetes mellitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparini, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, acetilsalicilna kiselina 3g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim) i posebno blokatori aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamjena za so koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja koncentracija kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih ljekova i suplemenata neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).

Za indapamid

Balans vode i elektrolita

Koncentracije natrijuma

Koncentraciju natrijuma treba odrediti prije početka terapije, zatim u redovnim intervalima. Smanjenje koncentracija natrijuma u početku može biti asimptomatsko pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje koncentracija natrijuma kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (vidjeti djelove 4.8 i 4.9). Svaka terapija diuretikom može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posljedicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.

Koncentracije kalijuma

Gubitak kalijuma sa hipokalijemijom predstavlja veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3.4 mmol/l) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da one uzimaju više ljekova ili ne, pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalijemija povećava srčanu toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Pacijenti sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.

Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja srčanog ritma, posebno torsade de pointes, koji mogu biti smrtonosni.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracija kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od početka terapije.

Ako se utvrde male koncentracije kalijuma, neophodno ih je korigovati. Hipokalijemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti otporna na liječenje osim ako se koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracije kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Koncentracija magnezijuma u plazmi

Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Mokraćna kiselina

Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Renalna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su u potpunosti efektivni jedino kada je bubrežna funkcija očuvana ili samo blago oštećena (koncentracije kreatinina manje od približno 25 mg/l, odnosno 220 mikromol/l za odrasle).

Kod starijih osoba, koncentraciju kreatinina u plazmi treba prilagoditi tako da se uzmu u obzir starost, tjelesna masa i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

clcr = (140 – godine) x tjelesna masa/0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi.

Pri čemu je: starost izražena u godinama

tjelesna težina izražena u kg

koncentracija kreatinina u plazmi izražen u mikromol/l

Ova formula je odgovarajuća za starije muškarce i treba je adaptirati za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija, koja je posljedica gubitaka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku liječenja, izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne uzrokuje neželjene posljedice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi, ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja, prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka. Ukoliko se ne liječi, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je da se obustavi primjena lijeka što je brže moguće. Brzo medicinsko ili hirurško liječenje treba uzeti u obzir ako je intraokularni pritisak i dalje nekontrolisan. U faktore rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla može biti uključena istorija alergija na sulfonamide ili penicilin.

Zajedničke za perindopril i indapamid:

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava toksičnosti su prijavljeni tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima.

Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba ove kombinacije pokaže kao neophodna, treba pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).

Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju

Baklofen

Potenciranje antihipertenzivno dejstvo.

Kontrola krvnog pritiska i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je neophodno.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dan)

Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracija kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju ljekova treba primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično nakon toga.

Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju

Imipraminu slični antidepresivi (triciklični), neuroleptici

Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Za perindopril:

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije 36 sati od posljednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne smije se započeti 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi koji izazivaju hiperkalijemiju:

Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu ostaje u granicama normale, hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na terapiji lijekom Prexanil Combi HD. Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren ili amilorid), inhibitori ACE, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni ljekovi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), obzirom da je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga, kombinacija lijeka Prexanil Combi HD sa gore navedenim ljekovima nije preporučljiva. Ako je istovremena primjena indikovana, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Istovremena upotreba je kontraindikovana (vidi dio 4.3)

Aliskiren

• Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i povećanja smrtnosti.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od teške anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugačijih tipova dijaliznih membrana ili drugih klasa antihipertenzivnih ljekova.

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

Aliskiren

Kod pacijenata osim dijabetičara ili pacijenata sa oštećenim bubrezima, povećava se rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i povećaj mortaliteta (vidjeti dio 4.4).

Istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorima angiotenzinskih receptora

Prijavljeno je u literaturi da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija inhibitorom ACE i blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povišenom frekvencom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog lijeka koji djeluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvojnu blokadu (npr. kombinovanjem ACE-inhibitora sa antagonistom angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve sa detaljnim praćenjem bubrežne funkcije, koncentracije kalijuma, i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).

Estramustin:

Rizik od povećanih neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli)

Hiperkalijemija (potencijalno smrtonosna), naročito kada je povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalijemijska dejstva). Kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim ljekovima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena upotreba ipak indikovana, ljekove treba koristiti uz povećani oprez i sa čestim kontrolisanjem kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, vidjeti dio „Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju“.

Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju

Antidijabetici (insulin, oralna hipoglikemici)

Epidemiološke studije su ukazale da istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Čini se da je ova pojava vjerovatnija tokom prvih nedjelja primjene kombinovane terapije, i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita, mogu doživjeti izrazito smanjenje u krvnom pritisku nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka hipotenzivnog dejstva se može smanjiti prekidom terapije diuretikom, povećanjem volumena ili unosa soli prije započinjanja terapije malim i progresivnim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna terapija diureticima dovela do deplecije elektrolita/tečnosti, mora se prekinuti terapija diuretikom prije započinjanja terapije ACE inhibitorom, u tom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora započeti u niskoj dozi i zatim progresivno povećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE inhibitor treba započeti u veoma malim dozama, po mogućnosti nakon smanjenja doze primijenjenog diuretika koji ne štedi kalijum. U svakom slučaju se mora pratiti funkcija bubrega (koncentracije kreatinina) tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon ili spironolakton u dozama između 12.5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora:U terapiji srčane insuficijencije NYHA klase II-IV sa ejekcionom frakcijom < 40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji sa ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hipokalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito kod nepoštovanja propisanih preporuka vezanih za primjenu ove kombinacije.

Prije započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalijemije i oštećenja funkcije bubrega.

Pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije je preporučeno tokom prvog mjeseca terapije, jednom nedjeljno na početku, a kasnije jednom mjesečno.

Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju

Antihipertenzivni ljekovi i vazodilatatori

Istovremena upotreba ovih sredstava može povećati hipotenzivni efekat perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dovesti do daljeg sniženja krvnog pritiska.

Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid

Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (vidjeti dio 4.4).

Anestetici

ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni efekat nekih anestetičkih ljekova (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su u rjeđim slučajevima prijavljivane kod pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u injekcijama (natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitorima uključujući perindopril.

Za indapamid:

Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju

Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes

Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez kada se koristi zajedno sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su (ali nije ograničeno na): antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici: fenotiazidi (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); butirofenoni (droperidol, haloperidol); ostali neuroleptici (npr. pimozid); drugi ljekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin i.v, metadon, astemizol, terfenadin). Prevencija malih koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT intervala.

Ljekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma

Amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primjena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: povećavaju rizik od hipokalijemije (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno; potrebno je obratiti posebnu pažnju pri upotrebi sa digitalisom. Treba koristiti nestimulantne laksative.

Preparati digitalisa

Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija predisponiraju toksične efekte digitalisa. Preporučuje se praćenje kalijuma, magnezijuma u plazmi i EKG-a i, ako je potrebno, prilagođavanje terapije.

Alopurinol

Istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)

Iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata, hipokalijemija ili hiperkalijemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom) se i dalje može razviti. Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi, ponovo razmotriti terapiju.

Metformin

Laktatna acidoza usljed primjene metformina, uzrokovana je mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom vezanom za diuretike i posebno za diuretike Henleove petlje.

Ne koristiti metformin kada su koncentracije kreatinina u plazmi veće od 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod žena.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

U slučajevima dehidratacije uzrokovane diureticima, postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike doze kontrastnih sredstava koje sadrže jod. Treba sprovoditi rehidrataciju prije primjene kontrastnih sredstava koja sadrže jod .

Kalcijum (soli)

Rizik od povećanja koncentracija kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin, takrolimus

Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promjena u koncentraciji ciklosporina, čak i kada nema gubitka soli i vode.

Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primjena)

Smanjeno je antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode pod dejstvom kortikosteroida).

Na osnovu podataka o djelovanju pojedinačnih komponenti u ovoj kombinaciji, vezano za trudnoću i dojenje:

Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće.

Lijek Prexanil Combi HD je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Prexanil Combi HD, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća

U vezi sa perindoprilom:

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usljed izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao donijeti konačan zaključak, ali i malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, čiji je bezbjednosni profil utvrđen da omogućava upotrebu u trudnoći. Kada je trudnoća potvrđena, terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti istog trenutka, i ako je moguće, preći na alternativnu terapiju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje fetusa.

Odojčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom:

Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće).

Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava upotreba indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje u toku dojenja.

U vezi sa perindoprilom:

Obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati alternativnu terapiju sa ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prijeveremeno rođenih beba.

U vezi sa indapamidom:

Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih metabolita u majčino mlijeko.

Može doći do pojave preosjetljivosti na sulfonamidske derivate i hipokalijemije. Rizik po novorođenče/odojče se ne može isključiti.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije kada se primjenjuju tokom dojenja.

Indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.

Plodnost

U vezi sa perindoprilom i indapamidom:

Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Nijedna od ove dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u lijeku Prexanil Combi HD, nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija usljed pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

• Sažetak bezbjedonosnog profila

Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i teži da smanji gubitak kalijuma izazvan indapamidom. Kod 6% pacijenata koji su na terapiji kombinacijom od 10 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida, došlo je do pojave hipokalijemije (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/l).

Najčeće prijavljenje neželjene reakcije su:

• U vezi sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezije, disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, spazam mišića i astenija.
• U vezi sa indapamidom: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makopapularne osipe.
• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinške primjene i razvrstana su prema učestalosti u sljedeće grupe:

-veoma često (≥ 1/10),

-često (≥ 1/100 do < 1/10),

-povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

-rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

-veoma rijetko (< 1/10000),

-nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabilježene iz spontanih prijava.

Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je dozno-zavisan efekat indapamida:

-Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 10% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 4% pacijenata. Nakon 12 nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,23 mmol/l.

-Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 25% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 10% pacijenata. Nakon 12 nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (niske koncentracije natrijuma, niske koncentracije kalijuma).

Terapija

Prve mjere koje treba preduzeti su brza eliminacija unijetog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalu.

Ako se javi izražena hipotenzija, ovo treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se intravenskom infuzijom dati izotonični fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE i diuretici

ATC kod: C09BA04

Lijek Prexanil Combi HD je kombinacija perindoprila (u obliku soli arginina), koji je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od svake komponente uzete posebno, sa dodatkom onih osobina koje su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom obje komponente lijeka, kada se one kombinuju.

Mehanizam dejstva

Za perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide.

Ovo rezultira:

• smanjenjem sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne podstiče negativnu povratnu spregu,
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na vaskularno korito u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril smanjuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog dejstva na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog opterećenja (engl. pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog otpora: smanjenje naknadnog opterećenja (engl. after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• smanjenje pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja, takođe, pokazuju poboljšanje.

Za indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom, farmakološki srodan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. To povećava izlučivanje natrijuma i hlorida u urinu, i u manjoj mjeri, izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Farmakodinamska dejstva

Za Prexanil Combi HD:

Bez obzira na godine starosti, lijek Prexanil Combi HD kod hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisno antihipertenzivno dejstvo na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem ili stojećem položaju.

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na hipertrofiju lijeve komore (engl. Left Ventricular Hypertrophy, LVH) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisana kao indeks mase lijeve komore (engl. left ventricular mass index, LVMI) >120g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su randomizovani ili na terapiju 2 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina)/0,625 mg indapamida ili na terapiju 10 mg enalaprila jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju terapije, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1g/m²) nego u grupi liječenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) kod svih randomizovanih populacija pacijenata. Razlika između grupa u promjeni LVMI je bila -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolji efekat na LVMI je postignut dozama od 8 mg perindoprila (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina)/2,5 mg indapamida.

Što se tiče krvnog pritiska, procijenjene srednje razlike između grupa u randomizovanoj populaciji su bile -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Za perindopril:

Pedindopril pokazuje dejstvo u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Sniženje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i stojećem položaju.

Antihipertenzivna aktivnost, poslije pojedinačne doze, je maksimalna između 4 i 6 sati i održava se tokom 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 sata, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije jednog mjeseca i održava se bez tahifilakse.

Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometrijske promjene u arterijama u kojima postoji otpor i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

Za indapamid:

Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske rastegljivosti i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora.

Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekoračena, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog i dugog trajanja, indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, -holesterola i -holesterola,
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod hipertenzivnih pacijenata oboljelih od dijabetesa.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala primjenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u istoriji bolesti ili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena na pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale značajna povoljna dejstva na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II.

Zbog toga, ACE inhibitori i blokatore receptora angiotenzin II ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili sa obje. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su mnogo češće prijavljene u grupi koja je dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.

Upotreba u pedijatrijskoj populaciji

Ne postoje dostupni podaci za upotrebu lijeka Prexanil Combi HD kod djece.

Za Prexanil Combi HD:

Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove farmakokinetske osobine, u poređenju sa njihovom odvojenom upotrebom.

Za perindopril:

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne upotrebe, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so perindopril arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. Dvadeset i sedam procenata datog perindoprila dospijeva u cirkulaciju kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3 do 4 h.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa insuficjencijom srca ili bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

Pacijenti na dijalizi

Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 ml/min.

Ciroza

Kod pacijenata sa cirozom, kinetika perindoprila je izmijenjena: hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen na polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Za indapamid:

Resorpcija

Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi postiže za oko jedan sat poslije oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Put eliminacije je uglavnom urinom (70% doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromijenjena.

Kombinacija perindoprila i indapamida ima blago povećanu toksičnost u odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da bubrežne promjene nijesu značajne kod pacova. Međutim, ova kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti pojačani kod pacova, bez teratogenog dejstva.

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana pri dozama koje su na granici bezbjedne primjene, odnosno u dozama većim od onih koje se koriste u terapiji.

Za perindopril:

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (kod pacova i majmuna), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primijećeno mutageno dejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne pokazuju znake embriotoksičnosti, ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori, kao grupa, ispoljavaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim efektima na glodare i zečeve: bubrežne lezije i povećani peri i postnatalni mortalitet. Plodnost je ostala očuvana i kod mužjaka i kod ženki pacova.

U dugotrajnim ispitivanjima na pacovima i miševima nije zabilježena karcinogenost.

Za indapamid:

Najveće doze koje su oralno primjenjivane različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) su pokazale egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno javile su se bradipneja i periferna vazodilatacija.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala embriotoksičnost ili teratogenost i plodnost je bila očuvana.

U ispitivanjima, indapamid nije pokazao mutagena i kancerogena svojstva.

Jezgro film tablete:

laktoza monohidrat;

magnezijum stearat (E470B);

maltodekstrin;

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);

natrijum skrob glikolat (tip A).

Film (obloga) tablete:

glicerol (E422);

hipromeloza (E464);

makrogol 6000;

magnezijum stearat (E470B);

titan dioksid (E171).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bijeli kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaska tableta od polietilena niske gustine i bijelim neprovidnim zatvaračem od polietilena niske gustine sa integrisanim desikantom, u kome se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Prexanil Combi HD je kombinacija dvije aktivne supstance: perindoprila i indapamida. To je antihipertenzivni lijek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzije). Pacijenti koji već uzimaju 10 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida u odvojenim tabletama mogu umjesto toga da dobijaju jednu tabletu lijeka Prexanil Combi HD koja sadrži obje ove supstance.

Perindopril pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Oni djeluju tako što šire krvne sudove i na taj način olakšavaju srcu da pumpa krv kroz njih. Indapamid je diuretik. Diuretici povećavaju količinu izlučenog urina. Indapamid je, međutim, drugačiji od ostalih diuretika, jer samo malo povećava količinu izlučenog urina. Svaka od aktivnih komponenti smanjuje krvni pritisak, a obje komponente zajedno kontrolišu Vaš krvni pritisak.

Lijek Prexanil Combi HD ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako ste doživjeli simptome kao što su šištanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili težak osip po koži poslije upotrebe ACE inhibitora, ili ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice, doživjeli ove simptome pod drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate šećernu bolest (dijabetes) ili oštećenu bubrežnu funkciju i uzimate lijek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate tešku bolest jetre ili patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (degenerativno oboljenje mozga),
• ako imate oboljenje bubrega u kojoj je dotok krvi do Vaših bubrega smanjen (stenoza bubrežne arterije),
• ako ste na dijalizi, ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. Zavisno od korišćene mašine, lijek Prexanil Combi HD Vam možda neće odgovarati,
• ako imate male koncentracije kalijuma u krvi,
• ako se sumnja da imate neliječenu dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (obimno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako ste u drugom ili trećem trimestru trudnoće (takođe je bolje izbjegavati upotrebu lijeka Prexanil Combi HD u ranoj trudnoći – pogledajte dio „Trudnoća“)
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate terapiju sakubitril/valsartan, lijek za srčanu insuficijenciju, rizik od nastanka angioedema (brzo oticanje ispod kože u predelu grla) je povećan (vidjeti dio ,, Upozorenja i mjere opreza'' i ,,Primjena drugih ljekova'').

Upozorenja i mjere opreza:

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, molimo Vas obavijestite Vašeg ljekara prije uzimanja lijeka Prexanil Combi HD:

• ako imate stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu renalne arterije (suženje arterije koja snabdijeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu slabost ili druge probleme sa srcem
• ako imate bilo kakve druge probleme sa bubrezima ili ste na dijalizi
• ako osjetite smanjenje vida ili bol u očima To mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalni izliv) ili povećanje pritiska u oku i mogu se desiti u roku od nekoliko sati do nedjelja nakon uzimanja lijeka Prexanil Combi HD. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ako se ne liječi. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku od razvoja ove bolesti,
• ako imate poremećaje na nivou mišića, uključujući bol u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve,
• ako imate povišene nivoe u krvi hormona zvanog aldosteron (primarni aldosteronizam)
• ako imate problema sa jetrom,
• ako patite od kolagenske bolesti (oboljenje kože) kao što su sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate aterosklerozu (otvrdnjavanje arterija),
• ako patite od hiperparatireoidizma (poremećaj funkcije paratireoidne žlijezde),
• ako patite od gihta,
• ako imate šećernu bolest,
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamjene za so koje sadrže kalijum,
• ako uzimate litijum ili diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) ili suplemente kalijuma, pošto njihovu upotrebu sa lijekom Prexanil Combi HD treba izbjegavati (Pogledajte dio „Primjena drugih ljekova”),
• ako ste starije životne dobi,
• ako ste imali reakcije fotosenzitivnosti,
• ako imate tešku alergijsku reakciju sa oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla koja može izazvati otežano gutanje i disanje (angioedem). Ovo se može desiti u bilo kom trenutku tokom terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, treba odmah da prestanete sa terapijom i obratite se ljekaru,
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (takođe poznati kao sartani – na primjer valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Ljekar će Vam možda provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Vidite i informacije navedene u dijelu “Lijek Prexanil Combi HD ne smijete koristiti u sljedećim slučajevima”:

• ako ste pripadnik crne rase, pošto biste mogli da imate povišeni rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti manje efektivan u snižavanju vašeg krvnog pritiska u odnosu na pripadnike ostalih rasa,
• ako ste pacijent na hemodijalizi sa membranama visoke propustljivosti,
• ako uzimate neki od sljedećih ljekova, rizik od nastanka angioedema je povećan:
• racekadotril (koristi se u liječenju proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se u sprječavanju odbacivanja presađenih organa i u terapiji kancera),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koristi se za liječenje dugotrajne srčane slabosti,
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi ljekovi koji pripadaju grupi ljekova koji se zovu gliptini (koriste se za liječenje šećerne bolesti).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) je prijavljen kod pacijenata liječenih sa ACE inhibitorima, uključujući i Prexanil Combi HD. Ovo se može desiti u bilo kom trenutku tokom liječenja. Ukoliko se jave takvi simptomi, treba da prestanete da uzimate lijek Prexanil Combi HD i odmah se obratite ljekaru. Vidjeti takođe dio 4.

Morate obavijestiti Vašeg ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati poslije prvog trimestra trudnoće jer može dovesti do ozbiljnog oštećenja ploda ako se uzima u tom periodu (Pogledajte dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lijek Prexanil Combi HD, potrebno je da obavijestite ljekara ili medicinsko osoblje i u sljedećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili hirurškoj intervenciji,
• ako ste u posljednje vrijeme imali proliv ili povraćanje ili ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete dijalizi ili aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),
• ako ćete biti podvrgnuti terapiji desenzitizacije da bi se smanjila alergijska reakcija na ubod pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtijevaju injekcionu primjenu kontrastnog sredstva koje sadrži jod (supstanca koja omogućava vidljivost organa, poput bubrega ili želuca na rendgenskom snimku),
• ako imate smetnje sa vidom ili bol u jednom ili oba oka tokom uzimanja lijeka Prexanil Combi HD. Ovo bi mogao biti znak da Vam se razvija glaukom, povećan pritisak u Vašem oku (očima). Potrebno je da prestanete sa liječenjem lijekom Prexanil Combi HD i potražite medicinsku pomoć
• ako kašljete.

Sportisti treba da znaju da lijek Prexanil Combi HD sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Djeca i adolescenti

Lijek Prexanil Combi HD ne treba davati djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Treba izbjegavati upotrebu lijeka Prexanil Combi HD sa:

• litijumom (koristi se za liječenje manije ili depresije),
• aliskirenom (lijek koji se koristi za liječenje hipertenzije) ukoliko nemate šećernu bolest ili probleme sa bubrezima,
• diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), solima kalijuma, drugim ljekovima koji mogu povećati koncentracije kalijuma u Vašoj krvi (poput heparina lijeka koji se koristi za razrjeđivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol, ljekova koji se primjenjuju za liječenje infekcija),
• estramustinom (koristi se u terapiji raka)
• drugim ljekovima koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska: inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatorima angiotenzinskih receptora.

Na terapiju lijekom Prexanil Combi HD može uticati primjena drugih ljekova. Vaš ljekar će možda morati da Vam promijeni dozu lijeka i/ili preduzme druge mjere opreza. Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate neki od sljedećih ljekova, jer može biti neophodan dodatni oprez:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska uključujući blokatore receptora za angiotenzin II ili aliskiren (vidite takođe djelove “Lijek Prexanil Combi HD ne smijete koristiti” i “ Upozorenja i mjere opreza”) ili diuretike (ljekove koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi),
• ljekovi koji štede kalijum koji se koriste u liječenju srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama između 12.5 mg i 50 mg dnevno,
• ljekovi koji se najčešće koriste za liječenje proliva (racekadotril) ili izbjegavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge ljekove koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“,
• sakubitril/valsartan (koriste se za liječenje dugotrajne srčane slabosti). Vidite dio „Lijek Prexanil Combi HD ne smijete uzimati:” i „Upozorenja i mjere opreza”
• anestetike,
• kontrastna sredstva koja sadrže jod,
• antibiotici koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija (npr. moksifloksacin, sparfloksacin, eritromicin u obliku injekcije).
• metadon (koristi se za bolesti zavisnosti),
• prokainamid (za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• alopurinol (za liječenje gihta),
• antihistaminici za liječenje polenske groznice ili alergije (npr. mizolastin, terfenadin, astemizol),
• kortikosteroide koji se koriste za liječenje različitih stanja kao što su teška astma ili reumatoidni artritis,
• imunosupresive, koriste se za terapiju autoimunih bolesti i nakon transplantacije, kako bi se spriječilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• halofantrin (koristi se za liječenje nekih oblika malarije),
• pentamidin (koristi se za liječenje pneumonije – zapaljenje pluća),
• zlato koje se daje u obliku injekcije (koristi se u terapiji reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se za liječenje simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starije populacije, uključujući gubitak pamćenja),
• bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris),
• antiaritmike (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilijum),
• cisapirid, difemanil (koriste se za liječenje želudačnih i problema sa varenjem),
• digoksin ili druge kardiotonične glikozide (za liječenje srčanih problema),
• baklofen (za liječenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza),
• ljekove u terapiji šećerne bolesti kao što su insulin, metformin ili gliptini,
• kalcijum, uključujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantne laksative (npr. sena),
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove (npr. ibuprofen) ili visoke doze salicilata (npr. acetilsalicilna kiselina (supstanca se nalazi u mnogim ljekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje temperature, kao i za sprječavanje zgrušavanja krvi)),
• amfotericin B u obliku injekcije (za liječenje teških gljivičnih infekcija),
• ljekove za terapiju psihičkih oboljenja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, neuroleptici (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid, haloperidol, droperidol))
• tetrakozaktid (za liječenje Kronove bolesti),
• trimetoprim (za liječenje infekcija)
• vazodilatatori uključujući nitrate (ljekovi koji dovode do širenja krvnih sudova)
• ljekovi koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin).

Uzimanje lijeka Prexanil Combi HD sa hranom i pićem

Preporučuje se da se lijek uzme prije obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Vaš ljekar će Vas posavjetovati da prestanete da uzimate lijek Prexanil Combi HD prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i preporučiti Vam da uzimate drugi lijek umjesto lijeka Prexanil Combi HD. Uzimanje lijeka Prexanil Combi HD se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a lijek Prexanil Combi HD se ne smije uzimati poslije 3. mjeseca trudnoće, jer može izazvati ozbiljna oštećenja ploda ako se uzima poslije 3. mjeseca trudnoće.

Dojenje

Ne preporučuje se da lijek Prexanil Combi HD koriste majke koje doje, i Vaš ljekar može izabrati drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, posebno ukoliko je Vaša beba novorođenče ili je rođena prijevremeno.

Posjetite odmah svog ljekara.

Uticaj lijeka Prexanil Combi HD na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Prexanil Combi HD obično ne remeti budnost, ali kod pojedinih pacijenata, različite reakcije kao što su vrtoglavica ili slabost mogu nastati kao posljedica sniženja krvnog pritiska. Ukoliko se to dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Prexanil Combi

Lijek Prexanil Combi HD sadrži laktozu monohidrat i natrijum

Lijek Prexanil Combi HD sadrži laktozu monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno. Preporučuje se da tabletu uzmete ujutru, prije obroka.

Tabletu progutajte sa čašom vode.

Ako ste uzeli više lijeka Prexanil Combi HD nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta, odmah se javite Vašem ljekaru ili u najbližu bolnicu. U slučajevima predoziranja, najčešća reakcija je sniženje krvnog pritiska. Ukoliko dođe do značajnog sniženja krvnog pritiska (povezano sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, promjenama u količinama urina koga stvaraju bubrezi), može Vam pomoći da legnete i podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Prexanil Combi HD

Važno je da uzimate lijek Prexanil Combi HD svakog dana, jer to čini terapiju efektivnijom. Ali, ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Prexanil Combi HD, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Prexanil Combi HD

Pošto je liječenje visokog krvnog pritiska obično doživotno, prije prekidanja terapije uvijek razgovarajte sa svojim ljekarom.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Prexanil Combi HD može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite sa uzimanjem lijeka i odmah se obratite ljekaru ukoliko doživite neko od sljedećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

• teška vrtoglavica ili gubitak svijesti usljed niskog krvnog pritiska (često – može se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• bronhospazam (stezanje u grudima, zviždanje pri disanju i kratak dah (povremena – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (vidite dio 2 ,,Upozorenja i mjere opreza''), (povremena – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• teške reakcije na koži, uključujući multiformni eritem (osip na koži koji često počinje sa crvenim pečatima koji svrbe na Vašem licu, rukama ili nogama) ili intenzivan osip na koži, koprivnjača, crvenilo po koži preko cijelog tijela, težak svrab, pojava plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje membrane sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije (veoma rijetka - mogu se jave kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• kardiovaskularni poremećaji (nepravilan rad srca, angina pektoris (bol u grudima, vilici i leđima izazvan fizičkim naporom), srčani udar) (veoma rijetko - može se javi kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• slabost u rukama ili nogama, problemi sa govorom koji mogu biti znak mogućeg šloga (veoma rijetka - može da se javi kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)
• zapaljenje pankreasa koje može izazvati jak bol u stomaku i leđima praćeni veoma lošim individualnim stanjem (veoma rijetka -može se javi kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• žuta prebojenost kože i očiju (žutica) koja može biti znak hepatitisa (veoma rijetka - može da se javi kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)
• nepravilni otkucaji koji mogu ugroziti život (nepoznata učestalost – ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
• oboljenje mozga izazvano bolešću jetre (hepatična encefalopatija) nepoznata učestalost – ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
• slabost mišića, grčevi, osjetljivost ili bol, a naročito, ako se u isto vrijeme osjećate loše ili imate visoku temperaturu, to može biti uzrokovano abnormalnim slomom mišića (nepoznata).

Neželjena dejstva navedena prema opadajućoj učestalosti, mogu biti sljedeća:

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 na pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracije kalijuma u krvi, kožne reakcije kod osoba sa sklonošću ka alergijskim i astmatičnim reakcijama, glavobolja, vrtoglavica, vertigo, trnci i žmarci, oštećenje vida, zujanje u ušima (tinitus), kašalj, nedostatak daha (dispneja), stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji ukusa, dispepsija ili poremećaji varenja, proliv, otežano pražnjenje crijeva), alergijske reakcije (kao što su osip po koži, svrab), grčevi u mišićima, opšta slabost.
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): poremećaji raspoloženja, depresija, poremećaj sna, koprivnjača, purpura (crvene tačkice po koži), grupe plikova, bubrežna slabost, impotencija (nemogućnost da se postigne ili održi erekcija), preznojavanje, povećan broj eozinofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca), promjene u laboratorijskim nalazima: povećane koncentracije kalijuma u krvi koje se povlače nakon prestanka terapije, smanjenje koncentracije natrijuma u krvi koje mogu dovesti do dehidratacije i niskog krvnog pritiska, pospanost, iznenadni gubitak svijesti, osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca (tahikardija), veoma mala koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti, zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), suva usta, povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost (reakcije fotosenzitivnosti), bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima (mialgija), bol u grudima, osjećaj slabosti, periferni otoci, povišena tjelesna temperatura, povećana koncentracija uree u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi, padovi.
• Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek): pogoršanje psorijaze, promjene u laboratorijskim nalazima: niska koncentracija hlorida u krvi, niska koncentracija magnezijuma u krvi, povećane vrijednosti enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u krvi, zamor, naleti crvenila, smanjenje ili odsustvo izlučivanja urina, akutna bubrežna insuficijencija.

Taman urin, osjećaj mučnine ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptični napadi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva SIADH (sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona).

• Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

zbunjenost (konfuzija), rijedak oblik zapaljenja pluća (eozinofilna pneumonija), zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis), akutna bubrežna slabost, promjene u nalazima krvi poput smanjenog broja bijelih i crvenih krvnih zrnaca, smanjena koncentracija hemoglobina, smanjen broj krvnih pločica, povećana koncentracija kalcijuma u krvi, poremećaj funkcije jetre.

• Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

abnormalnosti na EKG-u, promjene u laboratorijskim nalazima: povećane koncentracije mokraćne kiseline i povećane koncentracije šećera u krvi, kratkovidost (miopija), zamućen vid, oštećenje vida, smanjenje vida ili bol u očima zbog visokog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalni izliv) ili akutni glaukom zatvorenog ugla), obezbojenje, utrnulost i bol u prstima na rukama i nogama (Raynaud-ov fenomen). Ukoliko bolujete od sistemskog eritemskog lupusa (vrsta bolesti kolagena), može doći do pogoršanja ovog oboljenja.

Mogu nastati i poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa, kao i promjene u laboratorijskim parametrima (testovima krvi). Vaš ljekar može tražiti da se urade analize krvi, da bi pratio Vaše stanje.

Ukoliko imate neke od ovih simptoma, obratite se Vašem ljekaru što prije je moguće.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjeniha dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju i plastičnom kontejneru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Prexanil Combi HD

• Aktivne supstance su: perindopril arginin i indapamid. Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6.79 mg perindoprila) i 2.5 mg indapamida.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza monohidrat; magnezijum stearat (E470B); maltodekstrin; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum skrob glikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: glicerol (E422); hipromeloza (E464); makrogol 6000; magnezijum stearat (E470B); titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Prexanil Combi HD i sadržaj pakovanja

Okrugla film tableta bijele boje.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bijeli kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaska tableta od polietilena niske gustine i bijelim neprovidnim zatvaračem od polietilena niske gustine sa integrisaniim desikantom, u kome se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Les Laboratoires Servier Industrie,

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska

Servier (Ireland) Indistries Limited,

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irska

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.,

Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1608 – 4500 od 01.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine