HYPRESSIN PLUS 2mg + 0.625mg tableta

Lijek je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka HYPRESSIN PLUS dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, prije obroka. Ukoliko krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan, poslije mjesec dana terapije doza može da se duplira.

Starije osobe (vidjeti dio 4.4)

Terapiju bi trebalo započeti uobičajenom dozom, jednom tabletom lijeka HYPRESSIN PLUS dnevno.

Pacijenti sa oštećenom renalnom funkcijom (vidjeti dio 4.4)

Kod teškog oštećenja renalne funkcije (vrijednost klirensa kreatinina manja od 30 ml/min ), terapija lijekom HYPRESSIN PLUS je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem renalne funkcije (vrijednost klirensa kreatinina od 30–60 ml/min), maksimalna dnevna doza je jedna tableta lijeka HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg dnevno.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 ml/min nije potrebno podešavanje doze.

Uobičajeno medicinsko praćenje obuhvata redovnu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3,4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije neophodno podešavanje doze.

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost kombinacije perindoprila i indapamida nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji, pa se primjena ovog lijeka ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Za perindopril:

• Preosjetljivost na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor;
• Angioedem (Quinckeov edem) u anamnezi kod pacijenata prethodno liječenih ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.4);
• Hereditarni ili idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4. i 4.6.);
• Istovremena primjena lijeka HYPRESSIN PLUS i ljekova koji sadrže aliskiren, kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.5. i 5.1.);
• Istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje HYPRESSINOM PLUS ne smije biti započeto prije nego što prođe 36 sati nakon primjene posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• Signifikantna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

Za indapamid:

• Preosjetljivost na indapamid ili na bilo koji drugi sulfonamid;
• Teško oštećenje renalne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min);
• Hepatična encefalopatija;
• Teško oštećenje funkcije jetre;
• Hipokalijemija.

Za kombinaciju perindopril + indapamid:

• Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1

Zbog nedovoljnog terapijskog iskustva, HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tablete ne bi trebalo da se primjenjuju kod:

• Pacijenata na dijalizi;
• Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajednička za perindopril i inadapamid

Osim hipokalijemije, pri upotrebi kombinacije malih doza aktivnih supstanci, nije bilo značajnog smanjenja broja neželjenih reakcija u poređenju sa najmanjim preporučenim dozama pojedinačnih komponenti (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost idiosinkratskih reakcija ne može da se isključi kod pacijenata koji su simultano izloženi antihipertenzivnim ljekovima koje do tada nisu koristili. Da bi se smanjio ovaj rizik, pacijente treba pažljivo pratiti.

Litijum

Istovremena primjena litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Za perindopril

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zato ne preporučuje (vidjeti dio 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona može da se sprovede samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum

Ne preporučuje se istovremena primjena perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, prijavljeni su slučajevi neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije. Kod pacijenata sa očuvanom renalnom funkcijom i u odsustvu drugih faktora, neutropenija se rijetko javlja.

Perindopril treba da se primjenjuje sa posebnim oprezom kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, kod pacijenata koji su na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom i kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ako postoji prethodno oštećenje funkcije bubrega.

Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje, u pojedinim slučajevima, ne reaguju na intenzivnu terapiju antibioticima. Ako se perindopril primjenjuje kod ovih pacijenata, potrebno je periodično praćenje broja leukocita, a pacijentima se savjetuje da prijave sve simptome koji mogu da ukažu na infekciju (npr. bol u grlu, groznica) (vidjeti dio 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od hipotenzije i renalne insuficijencije kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega koji se liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Liječenje diureticima može da bude dodatni faktor rizika. Gubitak renalne funkcije može da se javi i uz manje promjene serumskog kreatinina čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko opisan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8).

Ovo može da se dogodi u bilo koje vrijeme tokom liječenja. U ovim slučajevima terapiju perindoprilom treba odmah prekinuti i pacijenta treba pratiti na odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može da bude sa smrtnim ishodom. Ako se javi otok jezika, glotisa ili larinksa koji može dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primijeniti odgovarajuću prvu pomoć, koja obuhvata subkutanu injekciju adrenalina 1: 1000 (0,3 mL-0,5 ml) i/ili druge potrebne mjere da bi se obezbijedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema pri upotrebi ACE inhibitora veća kod crne populacije u odnosu na ostatak populacije.

Pacijenti koji su ranije imali angioedem koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora imaju povećan rizik za pojavu angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima se javljao bez edema lica, a vrijednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem se dijagnostikuje CT snimanjem abdomena, ultrazvukom, pri operativnom zahvatu i prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorima.

Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Sakubitril/valsartan ne smije da se uključi dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom ne smije da se započne dok se ne navrši 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora i NEP inhibitora (npr.racekadotril), mTOR inhibitora (npr.sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može da poveća rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez otežanog disanja) (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, potreban je oprez na početku liječenja sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr.sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su tokom terapije ACE inhibitorima bili podvrgnuti terapijskom procesu desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilisanih pacijenata, kao i izbjegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije mogu da se spriječe privremenim obustavljanjem ACE inhibitora najmanje 24 sata prije terapije desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja LDL aferezi

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze dekstran sulfatom, su rijetko doživljavali životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije mogu da se izbjegnu privremenim isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi visokopropusnim membranama (npr. AN69®) koji su istovremeno uzimali ACE inhibitore. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili druge klase antihipertenziva.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje njihova primjena.

Trudnoća

Tearapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom u daljem liječenju, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na terapiju drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbjednosni profil za primjenu tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorom bi odmah po utvrđivanju trudnoće trebalo obustaviti, i ukoliko je neophodno, uvesti terapiju drugim antihipertenzivima (vidjeti dio 4.3. i 4.6).

Za indapamid

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre smanjena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu da izazovu, posebno u slučajevima narušene ravnoteže elektrolita hepatičku encefalopatiju koja može progredirati do hepatičke kome. Ako do toga dođe, treba odmah prekinuti primjenu diuretika.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su primali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom primjene lijeka, preporučuje se prekid liječenja. Ukoliko je neophodno nastaviti primjenu diuretika, preporuka je zaštititi dijelove kože izložene suncu ili vještačkim UVA zracima.

Mjere opreza pri primjeni

Zajedničke za perindopril i indapamid

Oštećenje renalne funkcije:

U slučajevima teškog oštećenja renalne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) terapija je kontraindikovana.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez prethodnih jasnih renalnih lezija i za koje testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti, a eventualno ponovno liječenje započeti niskom dozom ili samo jednom komponentom lijeka.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, nakon dvije nedjelje terapije, a zatim na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda.

Renalna insuficijencija je uglavnom zabilježena kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili prikrivenim oštećenjem bubrega, uključujući stenozu renalne arterije.

Lijek se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i nedostatak vode i elektrolita:

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Zato treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu da nastanu kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može da zahtjeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija može ponovo da se započne smanjenom dozom ili samo jednim od komponenti.

Koncentracija kalijuma:

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu hipokalijemije, naročito kod pacijenata oboljelih od dijabetesa ili pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Kao kod bilo kog antihipertenziva koji se kombinuje sa diuretikom, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

Laktoza:

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da koriste ovaj lijek.

Za perindopril

Kašalj

Tokom liječenja ACE inhibitorima, prijavljen je suvi kašalj. Karakteristično, radi se o kašlju koji perzistira tokom terapije, a povlači nakon obustave primjene lijeka. Kašalj jatrogene etiologije, treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kašlja. Ako liječenje ACE inhibitorom i dalje ima prednost može da se razmotri nastavak terapije.

Pedijatrijska popilacija:

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece, samog ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, nedostatka vode i elektrolita itd.):

Značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su inicijalno imali nizak pritisak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema ACE inhibitorima može da izazove, naročito nakon prve doze i tokom prve dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada rijetko, ovaj događaj može da bude akutan i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe:

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Pacijenti sa aterosklerozom:

Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje nižim dozama.

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored toga, ACE inhibitori mogu da budu korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivnu hiruršku intervenciju ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako je ovaj lijek propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima, malom dozom i uz praćenje renalne funkcije i koncentracije kalijuma, s obzirom na to da se kod nekih pacijenata razvila funkcionalna renalna insuficijencija, koja se povukla nakon prekida terapije.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija:

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa smanjenom početnom dozom. Liječenje beta-blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracije kalijuma), terapija se započinje pod medicinskim nadzorom i sa smanjenom početnom dozom.

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti vrijednosti glikemije (vidjeti dio 4.5).

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, vjerovatno zbog niskih vrijednosti renina u crnoj populaciji sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurški zahvati/anestezija:

ACE inhibitori mogu da izazovu hipotenziju tokom primjene anestezije, naročito kada se primjenjuje anestetik sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija ACE inhibitorima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan dan prije hirurške intervencije, kada je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zalistka/hipertofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Insuficijencija jetre:

Rijetko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičnu nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povišenja vrijednosti hepatičnih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primjenu ACE inhibitora i te pacijente treba medicinski pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.8).

Hiperkalijemija:

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, je uočena povišena koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu da uzrokuju hiperkalijemiju, jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Ovo obično nema značaja kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosno doba (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju druge ljekove koji podižu koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, druge ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora, acetilsalicilnu kisjelinu ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitore i neselektivne NSAIL, imunosupresivne ljekove kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može da prouzrokuje teške, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina treba sa oprezom koristiti kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, a koncentraciju kalijuma u serumu i bubrežnu funkciju potrebno je pratiti. Ukoliko je konkomitantna upotreba prethodno navedenih ljekova neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).

Za indapamid

Balans vode i elektrolita

Koncentracija natrijuma:

Koncentraciju natrijuma treba ispitati prije početka terapije, a zatim u odgovarajućim vremenskim intervalima. Smanjenje koncentracije natrijuma u početku može da bude asimptomatsko, pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje i praćenje koncentracije natrijuma kod osoba starije životne dobi i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (vidjeti dio 4.8. i 4.9). Liječenje bilo kojim od diuretika može da izazove hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posljedicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može da bude odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može da dovede do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovih efekata su neznatni.

Koncentracija kalijuma:

Smanjenje koncentracije kalijuma sa hipokalijemijom je glavni rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima. Hipokalijemija može da uzrokuje mišićna oboljenja. Prijavljeni su slučajevi rhabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/l ) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao što su stare i/ili loše uhranjene osobe, bilo da uzimaju više ljekova ili ne, pacijenti sa cirozom, sa razvijenim edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalijemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod pacijenata sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik tih pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen. Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, što može biti i sa smrtnim ishodom.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od početka terapije.

Ako je utvrđena niska koncentracija kalijuma, potrebna je korekcija.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu da smanje izlučivanje kalcijuma urinom i da izazovu blago i prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može da bude povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom. U ovim slučajevima terapija treba da se prekine do ispitivanja paratiroidne funkcije.

Glukoza u krvi:

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma niska.

Mokraćna kiselina:

Tendencija ka napadu gihta može da bude povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Renalna funkcija i diuretici:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici su potpuno efektivni kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (koncentracija kreatinina niža od približno 25 mg/l, odnosno 220 mikromola/l za odrasle).

Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude regulisana, uzimajući u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

Clcr = (140 – godine) x tjelesna masa / 0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi

• Parametri:

starost: u godinama

tjelesna masa: u kg

koncentracija kreatinina u plazmi: u mikromol/l

Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba da se adaptira za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku terapije, izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može da bude povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može da pogorša već postojeće oštećenje renalne funkcije.

Sportisti:

Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Efuzija sudovnjače, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla:

Ljekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu da izazovu idiosinkratsku reakciju koja može da dovede do efuzije sudovnjače i ispada u vidnom polju, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javlja u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje podrazumijeva prekid primjene lijeka što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, možda će biti potrebno promptno da se razmotri medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključuju porodičnu anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

Zajedničke za perindopril i indapamid

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Litijum: Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže neophodnom, potrebno je da se pažljivo prati koncentracija litijuma u serumu. (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena koja zahtjeva posebnu pažnju

Baklofen: Povećanje antihipertenzivnog dejstva. Potrebno je kontrolisanje krvnog pritiska i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je neophodno.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan): kada se ACE inhibitori daju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (npr. acetilsalicilnom kiselinom u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitorima i neselektivnim nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima), može da dođe do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i mogućnost nastanka akutne insuficijencije bubrega, kao i do rizika od povećanja serumskog kalijuma, posebno kod pacijenata sa već postojećom slabom funkcijom bubrega.

Ovu kombinaciju ljekova treba primjenjivati oprezno, posebno kod starijih osoba. Pacijenti bi trebalo da su adekvatno hidrirani, a trebalo bi da se razmotri i praćenja funkcije bubrega na početku istovremenog liječenje, kao i periodično u nastavku.

Istovremena primjena koja zahtijeva pažnju

Imipraminu slični antidepresivi (triciklički), neuroleptici: pojačano je antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Za perindopril

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena renalna funkcija (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dio 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji mogu da povećaju rizik od pojave angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora i sakubitril/valsartana je kontraindikovana, zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti 4.3 i 4.4). Sakubitril/valsartan ne smije da se uključi dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne smije da se započne dok se ne navrši 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može da poveća rizik od angioedema (vidi 4.4).

Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje nepromijenjena, hiperkalijemija može da se javi kod nekih pacijenata liječenih lijekom HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg. Neki ljekovi ili terapijske grupe ljekova mogu da povećaju mogućnost pojave hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni anitinflamatorni ljekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao amiloridu sličan diuretik koji štedi kalijum. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Zbog toga, kombinacija HIPRESSINA PLUS sa prethodno navedenim ljekovima se ne preporučuje. Ako je istovremena primjena indikovana, potrebno je da se primjeni uz oprez i česte kontrole serumskog kalijuma.

Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalijemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta se povećava.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su određene membrane visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) na aparatima za dijalizu ili hemofiltraciju, kao i tokom afereze lipoproteina niske gustine primjenom dekstran sulfata, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takvo liječenje neophodno, treba razmotriti primjenu drugačije vrste dijalizne membrane ili druge klase antihipertenzivnog lijeka.

Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4):

Aliskiren:

Kod pacijenata koji nemaju dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega, rizik od hiperkalijemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta se povećava (vidjeti dio 4.4).

Istovremena terapija ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina:

Podaci iz literature pokazali su da je kod pacijenta sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem renalne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. kombinovanjem ACE inhibitora sa antagonistom receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve uz pažljivo praćenje renalne funkcije, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).

Estramustin:

Povećan je rizik od nastanka neželjenih reakcija kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijumove soli:

Hiperkalijemija (moguće letalna), naročito u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalijemijska dejstva).

Ne preporučuje se istovremena primjena perindoprila sa prethodno navedenim ljekovima (vidjeti dio 4.4).

Međutim, ukoliko je istovremena primjena neophodna, trebalo bi da se primjenjuju uz oprez i sa čestim određivanjem koncentracije kalijuma u serumu. Za primjenu spironolaktona kod srčane insuficijencije, vidjeti u nastavku (Istovremena primjena koja zahtijeva posebnu pažnju“).

Istovremena primjena koja zahtjeva posebnu pažnju:

Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Rezultati epidemioloških studija pokazuju da istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetika (insulina, oralnih hipoglikemika) može da pojača efekat smanjenje koncentracije glukoze u krvi, uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedjelja istovremene terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum

Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, posebno kod onih sa gubitkom tečnosti i/ili elektrolita, može da dođe do prekomjernog pada krvnog pritiska po započinjanju terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzije može da se smanji prekidom primjene diuretika, povećanjem unosa tečnosti i elektrolita prije započinjanja terapije niskim i rastućim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom izazvalo gubitak elektolita/tečnosti, ili se liječenje diuretikom mora da se obustavi prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovo da uvede diuretik koji ne štedi kalijum, ili liječenje ACE inhibitorom mora da se započne nižom dozom koja se postepeno povećava.

Kod kongestivne srčane insuficijencije koja se liječi diuretikom, liječenje ACE inhibitorom treba da se započne veoma niskom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima renalna funkcija (nivo kreatinina) mora da se prati tokom prvih nekoliko nedjelja po započinjanju terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dnevnim dozama između 12,5 mg i 50 mg i sa niskim dozama ACE inhibitora.

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom ˂40%, kod pacijenata prethodno liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povećan je rizik od nastanka hiperkalijemije, potencijalno letalne, naročito pri nepridržavanju preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije ljekova.

Prije započinjanja liječenja ovom kombinacijom, treba da se isključi postojanje hiperkalijemije i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca i nakon toga jednom mjesečno.

Istovremena primjena koja zahtijeva izvjesnu pažnju:

Antihipertenzivni ljekovi i vazodilatatori

Istovremena primjena ovih ljekova može da pojača hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima, može dodatno da snizi krvni pritisak.

Alopurinol, citostatska i imunosupresivna sredstva, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od nastanka leukopenije (vidjeti dio 4.4).

Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo nekih anestetika (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su rijetko zabilježene kod pacijenata koji su istovremeno dobijali injekcije zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitore, uključujući perindopril.

Za indapamid

Istovremena primjena koja zahtijeva posebnu pažnju

Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, disopiramid); antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici – fenotiazini (hlorpomazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (pimozid); druge supstance kao što je bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskih koncentracija kalijuma i korekcija ako je potrebno: praćenje QT intervala.

Ljekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma: amfotericin B (i.v. primena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: Povećan rizik od niske koncentracije kalijuma (aditivni efekat). Pratiti koncentraciju kalijuma i korigovati ako je neophodno; naročito je potrebno obratiti pažnju pri upotrebi sa kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.

Kardiotonični glikozidi: Niska koncentracija kalijuma favorizuje toksični efekat kardiotoničnih glikozida.

Treba pratiti koncentraciju kalijuma i EKG i ako je neophodno, ponovo razmotriti terapiju.

Alopurinol: istovremeno liječenje sa indapamidom može da poveća incidencu reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): iako su racionalne kombinacije korisne kod nekih pacijenata, hipokalijemija ili hiperkalijemija (posebno kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili dijabetesom) mogu da se pojave. Potrebno je da se prate vrijednosti kalijuma u plazmi i EKG i ako je neophodno, procijeniti nastavak liječenja.

Metformin: Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je vrijednost kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L (135 mikromola/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromola/l) kod žena.

Jodna kontrastna sredstva: U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodnih kontrastnih sredstava. Treba izvršiti rehidrataciju prije primjene jodnih jedinjenja.

Kalcijum (soli): Rizik povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promjena koncentracije cirkulišućeg ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjen antihipertenzivni efekat (zadržavanje vode i soli zbog kortikosteroida).

Na osnovu dejstva pojedinačnih komponenti ove kombinacije ljekova na trudnoću i dojenje, HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tablete se ne preporučuju tokom prvog trimestra trudnoće.

HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tablete su kontraindikovane tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tablete su kontraindikovane u toku dojenja. Potrebno je da se donese odluka da li treba da se prekine dojenje ili prekine liječenje ovim lijekom, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

U vezi sa perindoprilom:

Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka koji se odnose na rizik od teratogenog dejstva nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije se mogao donijeti konačan zaključak; ipak, ne smije da se isključi malo povećanje rizika. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću trebalo bi da se prevedu na antihipertenzivnu terapiju drugim ljekovima za koje postoji dokazan bezbednosni profil u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, odmah bi trebalo da se prekine terapiju ACE inhibitorima i započne, ako je moguće, terapija drugim ljekovima.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje fetusa. Kod odojčadi čije su majke koristile ACE inhibitore tokom trudnoće trebalo bi da se provjeri da li postoji hipotenzija (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom:

Podaci o primjeni indapamida kod trudnica su ograničeni ili ih nema (manje od 300 ishoda trudnoće).

Produženo izlaganje tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može da smanji volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da uzrokuje fetoplacentalnu ishemiju i usporavanje rasta.

Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala direktni ili indirektni štetni efekat u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3)

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu indapamida u trudnoći.

Dojenje

HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tablete se ne preporučuju u toku dojenja.

U vezi sa perindoprilom:

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prijevremeno rođene bebe.

U vezi sa indapamidom:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mlijeko.

Može da se pojavi preosjetljivost na sulfonamidske derivate i hipokalijemija. Rizik kod novorođenčeta/odojčeta ne može da se isključi.

Indapamid je usko povezan sa tiazidnim diureticima koji su u povezanosti sa smanjenjem ili čak supresijom izlučivanja mlijeka u toku dojenja.

Indapamid se ne preporučuje u toku dojenja.

Plodnost

Za perindopril i indapamid

Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale da nema uticaja na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3).

Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u lijeku HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tabletama ne utiču na sposobnost prilikom vožnje i upravljanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može da dođe do pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može da bude smanjena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

• Sažetak bezbjednosnog profila

Primjena perindoprila inhibira osovinu renin-angiotenzin-aldosteron i teži da smanji gubitka kalijuma izazvan indapamidom. Kod 2% pacijenata koji se liječe kombinacijom perindopril + indapamid zabilježena je hipokalijemija (koncentracija kalijuma <3,4 mmol/l).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su:

Za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, poremećaji ukusa, poremećaj vida, vertigo, tinitius, pad krvnog pritiska, kašalj, dispneja, abdominalna bol, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

Za indapamid: reakcije preosjetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za razvoj alergijskih i astmatičnih reakcija i makulopapularni osip.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog praćenja perindoprila, klasifikovana po učestalosti na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko ( <1/10000), nepoznate učestalosti (ne može da se procjeni na osnovu dostupnih podataka):

*Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za neželjena dejstva detektovana iz spontanih prijava

Slučajevi sindroma nedovoljnog izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH) prijavljeni su tokom liječenja ostalim ACE inhibitorima. Sindrom nedovoljnog izlučivanja antidiuretskog hormona može da se uzme u obzir kao veoma rijetka, ali ipak moguća komplikacija povezana sa primjenom ACE inhibitora uključujući perindopril.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da progredira do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu da se jave poremećaji vode i elektrolita (niska koncentracija natrijuma, niska koncentracija kalijuma).

Terapija

Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unesenog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate u normalu. Ako se javi izražena hipotenzija, pacijenta je potrebno staviti u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se i.v. dati fiziološki rastvor ili može da se primijeni neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivna forma perindoprila, može da bude dijaliziran (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori i diuretici

ATC kod: C09BA04

HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tablete su kombinacija soli perindopril terc-butilamina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Farmakološke osobine ovog lijeka potiču od svake komponente uzete posebno, kao i njihovog aditivnog sinergističkog dejstva u kombinaciji.

Mehanizam dejstva

Vezano za perindopril i indapamid

Kombinacija perindoprila i indapamida dovodi do aditivnog sinergističkog antihipertenzivnog dejstva dvije aktivne komponente.

Vezano za perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu; dodatno enzim stimuliše sekreciju aldosterona preko adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

- redukcijom sekrecije aldosterona,

- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,

- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prvenstvenim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode ili refleksnom tahikardijom pri dugotrajnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe ispoljava kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril smanjuje srčani rad:

- preko vazodilatatornog dejstva na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog opterećenja (pre-load),

- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: smanjenje naknadnog opterećenja (afterload).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

- smanjenje pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,

- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,

- povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja su takođe pokazali poboljšanje.

Vezano za indapamid:

Indapamid je sulfonamidski derivat sa indolskim prstenom, farmakološki srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, čime se povećava ukupno izlučivanje urina praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Farmakodinamsko dejstvo

Vezano za perindopril + indapamid

Bez obzira na godine starosti, kombinacija perindopril + indapamid kod hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekt na dijastolni i sistolni arterijski pritisak, i u ležećem i uspravnom položaju. Ovaj antihipertenzivni efekt traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska se postiže za manje od 1 mjeseca, bez tahifilaksije; prekid terapije nema povratni efekt. Tokom kliničkih studija, istovremena primjena perindoprila i indapamida je izazvala antihipertenzivno dejstvo sinergističke prirode, u odnosu na svaku komponentu primijenjenu pojedinačno.

Efekat kombinacije niskih doza perindopril + indapamida na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije proučavan.

PICXEL, multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala efekat kombinacije perindopril + indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U ovoj studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisanom kao indeks mase lijeve komore (LVMI) >120g/m² kod muškaraca i > 100g/m² kod žena) su randomizovani na terapiju perindopril terc-butilamina 2 mg (što odgovara 2,5 mg perindopril arginina) + indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom u dozi od 10 mg jednom dnevno, za liječenje tokom godinu dana. Doza je prilagođena vrijednostima krvnog pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na terapiji sa 2 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) i 0,626 mg indapamida (u odnosu na 20% sa 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI je značajno više smanjen u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (- 10,1g/m²) nego u grupi na enalaprilu (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata. Razlika među grupama u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Bolji efekt na LVMI postignut je sa višim dozama perindoprila/indapamida od perindoprila/indapamida 2,5 mg + 0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg + 1,25 mg.

U pogledu krvnog pritiska, procijenjena međugrupna razlika u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Vezano za perindopril:

Perindopril je efikasan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska je uočeno i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze je maksimalna između četvrtog i šestog sata i održava se tokom 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima posle 24 sata, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije mjesec dana i održava se bez tahifilaksije. Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u rezistentnim arterijama i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika vodi aditivnom sinergizmu.

Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

Vezano za indapamid:

Indapamid primijenjen kao monoterapija ima antihipertenzivni efekt koji traje 24 sata. Ovaj efekt se javlja u dozama u kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Takođe, pokazano je da, kod hipertenzivnih pacijenata, tokom kratkog, srednjeg i dugog perioda indapamid:

- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL- holesterola

- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod hipertenzivnih pacijenata obolelih od dijabetesa.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ti rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se prema tome istovremeno da primjenjuju kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili antagonistom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili i jednom i drugom. Ispitivanje je bilo prekinuto prije vremena zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni kod djece.

Vezano za perindopril + indapamid

Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove farmakokinetičke osobine u poređenju sa odvojenom primjenom.

Vezano za perindopril

Resorpcija i bioraspoloživost

Primijenjen oralno perindopril se brzo resorbuje i najviša koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata.

Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 1 sat.

Zato što unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril treba da se primjenjuje oralno kao pojedinačna dnevna doza, ujutru, prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje za proteine plazme je 20%, pretežno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. Oko 27% ukupne količine primijenjenog perindoprila, pretvara se u aktivni metabolit perindoprilat. Osim aktivnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi ostvaruje se unutar 3 do 4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se izlučuje putem urina, a poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže tokom 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Dokazana je linearna veza između doze perindoprila i njegove izloženosti plazmi.

Posebne populacije

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba, kao i kod pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom.

Renalna insuficijencija

Prilagođavanje doze u slučajevima renalne insuficijencije je poželjno i zavisi od stepena oštećenja (klirens kreatinina).

Pacijenti na dijalizi

Dijalizni klirens perindoprilata iznosi 70 ml/min.

Ciroza jetre:

Kinetika perindoprilata je modifikovana kod pacijenata sa cirozom: hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Ipak, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Vezano za indapamid

Resorpcija

Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi je postignuta kod ljudi približno jedan sat nakon oralne primjene.

Distribucija

Vezanje za protein plazme iznosi 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sati (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija je uglavnom urinom (70% unesene doze) i fecesom (22%), u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Renalna insuficijencija

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromijenjena.

Kombinacija perindoprila i indapamida ima nešto veću toksičnost u odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da renalne promjene nisu značajne kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Međutim, ova neželjena dejstva su zabilježena pri dozama koje odgovaraju veoma visokoj granici bezbjednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije odvojeno sprovedene sa perindoprilom i indapamidom nijesu pokazale genotoksični, i karcinogeni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost i plodnost nije bila narušena.

• Laktoza monohidrat
• Laktoza, bezvodna
• Celuloza, mikrokristalna
• Silicijum dioksid koloidni, anhidrovani
• Magnezijum stearat (E470b)

Nije pimjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je OPA-Alu-PVC/Alu blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek HYPRESSIN PLUS je kombinacija dvije aktivne supstance, perindoprila i indapamida. HYPRESSIN PLUS je antihipertenzivni lijek, odnosno lijek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenziji) kod odraslih.

Perindopril pripada grupi ljekova koji se zovu ACE inhibitori. Oni djeluju tako što šire krvne sudove i na taj način olakšavaju srcu da pumpa krv kroz njih. Indapamid je diuretik. Diuretici povećavaju količinu urina koju proizvode bubrezi. Međutim, indapamid se razlikuje od ostalih diuretika, jer samo malo povećava količinu stvorenog urina. Svaka od aktivnih supstanci smanjuje krvni pritisak, a obje komponente zajedno kontrolišu Vaš krvni pritisak.

Lijek HYPRESSIN PLUS ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u tački 6) (vidjeti tačku 6);
• ako ste ranije imali simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika; izražen osip i svrab po koži, usljed prethodne upotrebe ACE inhibitora ili ako ste Vi ili član Vaše porodice ranije imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem);
• ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) ili oštećenu funkciju bubrega i liječite se lijekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren;
• ako imate teško oboljenje jetre ili stanje koje se zove hepatička encefaloptija (oboljenje mozga koje nastaje kao posljedica oštećenja funkcije jetre);
• ako imate probleme sa bubrezima gdje je smanjen dotok krvi u bubrege (stenoza bubrežne arterije);
• ako ste na hemodijalizi ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od aparata za hemodijalizu koji se koristi, ovaj lijek možda neće da bude pogodan za Vas;
• ako imate nisku koncentraciju kalijuma u krvi;
• ako se sumnja ili je dokazano da imate dekompenzovanu srčanu slabost (karakteristični simptomi su značajno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje);
• ako ste trudni duže od tri mjeseca (takođe je bolje izbjegavati primjenu ovog lijeka i u ranoj fazi trudnoće - vidjeti tačku „Trudnoća i dojenje”);
• ako ste uzimali ili uzimate sakubitril/valsartan, lijek za srčanu slabost, jer to može da poveća rizik od angioedema (brzo oticanje ispod kože u predjelu grla) (vidjeti „Upozorenja i mjere opreza“ i „Primjena drugih ljekova“).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek HYPRESSIN PLUS:

• ako imate aortnu stenozu (suženje glavnog krvnog suda koji vodi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja bubrege snabdijeva krvlju);
• ako imate srčanu slabost ili bilo kakve druge probleme sa srcem;
• ako imate problema sa bubrezima ili ste na dijalizi;
• ako osjetite slabljenje vida ili bol u oku. To mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kojem su smješteni krvni sudovi (efuzija sudovnjače) ili povećanja pritiska u oku, a mogu da se jave u roku od nekoliko sati do sedam dana nakon primjene ovog lijeka. Ukoliko se ne liječi, može da dovede do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin i sulfonamid, možete da budete izloženi većem riziku za njihov razvoj,
• ako imate mišićne poremećaje uključujući mišićnu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve,
• ako imate abnormalno povećanje vrijednosti hormona zvanog aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam);
• ako imate problema sa jetrom;
• ako bolujete od kolagenoza (kožna bolest), kao što je sistemski eritemski lupus ili sklerodermija;
• ako imate aterosklerozu (naslage na arterijama);
• ako imate hiperparatireoidizam (prekomjerna funkcija paratireoidne žljezde);
• ako imate giht;
• ako imate šećernu bolest;
• ako ste na režimu ishrane sa smanjenim unosom soli ili koristite zamjene za so koje sadrže kalijum;
• ako ste na terapiji litijumom ili diureticima koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) ili dodacima kalijuma pošto primjenu ovih ljekova sa lijekom HYPRESSIN PLUS treba izbjegavati (vidjeti tačku “ Drugi ljekovi i HYPRESSIN PLUS“);
• ako ste starija osoba;
• ako ste imali fotosenzitivne reakcije;
• ako imate tešku alergijsku reakciju praćenu oticanjem lica, usana, usne duplje, jezika ili grla što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja (angioedem). Ovo može da se pojavi bilo kad tokom liječenja. Ako Vam se pojave takvi simptomi, trebalo bi da prestanete sa primjenom ovog lijeka i odmah se javite ljekaru;
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:

- blokatore receptora angiotenzina II (takođe poznati kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,

- aliskiren.

Ljekar može od Vas da zahtijeva da u pravilnim vremenskim intervalima provjeravate bubrežnu funkciju, krvni pritisak i elektrolite u krvi (npr. kalijum). Vidjeti takođe informacije pod naslovom „Lijek HYPRESSIN PLUS ne smijete da koristite”).

• ako ste pripadnik crne rase možete da imate veći rizik od nastanka angioedema i ovaj lijek može da bude manje efikasan u smanjivanju Vašeg krvnog pritiska nego kod pacijenata koji pripadaju drugim rasama;
• ako ste na hemodijalizi sa membranama visoke propusnosti;
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, rizik od angioedema se povećava:

- racekadotril (koristi se za liječenje proliva);

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se za spriječavanje odbacivanja presađenih organa);

- sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), primenjuje se kod dugotrajnog liječenja srčane slabosti,

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i ostale ljekove koji pripadaju klasi zvanoj gliptini (koriste se za liječenje dijabetesa).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanih gutanjem ili disanjem) prijavljen je kod pacijenata koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući lijek HYPRESSIN PLUS. Ovo može da se javi bilo kada tokom liječenja. Ako Vam se jave takvi simptomi, prekinite uzimanje ovog lijeka i odmah se javite ljekaru. Takođe, vidjeti tačku 4.

Morate obavijestiti svog ljekara ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Primjena lijeka HYPRESSIN PLUS se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije da se uzima poslije trećeg mjeseca trudnoće, jer može ozbiljno da našteti Vašoj bebi ako se primjenjuje u toj fazi trudnoće (vidjeti tačku „Trudnoća i dojenje“).

Trebalo bi da obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsko osoblje da primjenjujete ovaj lijek:

• ako treba da budete podvrgnuti anesteziji i/ili operativnom zahvatu;
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje ili ste dehidrirali;
• ako ćete da idete na dijalizu ili LDL-aferezu (uklanjanje holesterola iz Vašeg organizma putem aparata);
• ako ćete da idete na terapiju desenzitizacije za smanjenje alergijske reakcije na ubod pčele ili ose;
• ako idete na medicinsko testiranje (pretragu) koje zahtijeva primjenu injekcije kontrastnog sredstva koje sadrži jod (kontrastno sredstvo omogućava da organi poput bubrega ili želuca budu vidljivi na rendgenu);
• ako tokom primjene ovog lijeka primjetite poteškoće sa vidom ili bol u jednom ili oba oka. To bi moglo da ukaže na razvoj glaukoma (povećan pritisak u oku/očima). U tom slučaju treba prekinuti primjenu ovog lijeka i hitno se javiti ljekaru.

Sportisti treba da znaju da HYPRESSIN PLUS 2 mg + 0,625 mg tablete sadrže aktivnu supstancu (indapamid), koja može da da pozitivnu reakciju prilikom doping testiranja.

Deca i adolescenti

Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda da uzimate bilo koje druge ljekove.

Treba izbjegavati primjenu ovog lijeka u kombinaciji sa:

• litijumom (koristi se za liječenje bipolarnog poremećaja);
• aliskirenom (lijek za liječenje hipertenzije) ako nemate šećernu bolest ili probleme sa bubrezima;
• diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), zamjenama za so koje sadrže kalijum, ostalim ljekovima koji povećavaju količinu kalijuma u Vašem organizmu (kao što su heparin, lijek u terapiji krvnih ugrušaka; trimetoprim i kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, za liječenje bakterijskih infekcija);
• estramustin (koristi se u terapiji raka);
• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska: ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina.

Drugi ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka HYPRESSIN PLUS. Vaš ljekar će možda morati da Vam promijeni dozu i/ili preduzme druge mjere opreza. Obavijestite Vašeg ljekara ako primjenjujete bilo koji od sljedećih ljekova, budući da u tom slučaju može da bude potrebna posebna pažnja:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II ili aliskiren (vidjeti takođe informacije pod naslovima „Lijek HYPRESSIN PLUS ne smijete koristiti” i „Upozorenja i mjere opreza”) ili diuretike (ljekove koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi);
• diuretike koji štede kalijum koji se koriste u liječenju srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan;
• ljekove koji se najčešće koriste u liječenju proliva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju grupi takozvanih inhibitora mTOR-a). Vidjeti tačku „Upozorenja i mjere opreza”;
• ljekove koji sadrže kombinaciju sakubitril/valsartan (koriste se za dugotrajno liječenje srčane slabosti). Vidjeti takođe informacije pod naslovom „Lijek HYPRESSIN PLUS ne smijete koristiti” i “Upozorenja i mjere opreza”;
• anestetike;
• kontrastna sredstva na bazi joda;
• moksifloksacin, sparfloksacin, eritromicin putem injekcije (antibiotici: ljekovi za liječenje infekcija);
• metadon (lijek za liječenje bolesti zavisnosti);
• prokainamid (za liječenje nepravilnog rada srca);
• alopurinol (za liječenje gihta);
• mizolastin, terfenadin ili astemizol (antihistaminici za liječenje polenske groznice ili alergija);
• kortikosteroide, ljekovi koji se koriste za liječenje različitih stanja uključujući teški oblik astme i reumatoidni artritis;
• imunosupresive (ljekovi koji smanjuju odbrambene mehanizme organizma) koji se koriste u terapiji autoimunskih oboljenja ili poslije transplantacije organa (npr. ciklosporin, takrolimus);
• halofantrin (primjenjuje se za liječenje nekih vrsta malarije);
• pentamidin (za liječenje zapaljenja pluća);
• injekcije sa solima zlata (za liječenje reumatoidnog poliartritisa);
• vinkamin (za simoptomatsko liječenje kognitivnih oboljenja kod starijih pacijenata, uključujući gubitak pamćenja);
• bepridil (za liječenje angine pektoris);
• ljekovi za liječenje problema srčanog ritma (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilium);
• cisaprid, difemanil (za liječenje želudačnih i probavnih smetnji);
• digoksin ili ostali srčani glikozidi (za liječenje problema sa srcem);
• baklofen (za liječenje ukočenosti mišića kod bolesti kao što je multipla skleroza);
• ljekove za liječenje dijabetesa (insulin, metformin ili gliptini);
• kalcijum, uključujući dodatke kalcijuma;
• stimulativne laksativi (npr. sena);
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove za ublažavanje bolova (npr. ibuprofen) ili visoke doze salicilata (npr. acetilsalicilne kiseline, supstanca prisutna u mnogim ljekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje tjelesne temperature, kao i za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka),
• amfotericin B injekciono (za liječenje teških gljivičnih infekcija);
• ljekove za liječenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici) (kao što su amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid, haloperidol, droperidol),
• tetrakosaktid (za liječenje Kronove bolesti);
• trimetoprim (za liječenje infekcija);
• vazodilatatore uključujući nitrate (ljekove koji šire krvne sudove);
• ljekove za liječenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin).

Uzimanje lijeka HYPRESSIN PLUS sa hranom ili pićem

Preporučuje se uzimanje lijeka prije obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili

farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate da obavijestite svog ljekara ako mislite da ste trudni (ili postoji mogućnost da zatrudnite).

Ljekar će Vam savjetovati da prestanete da uzimate lijek HYPRESSIN PLUS prije nego što zatrudnite ili odmah nakon što saznate da ste trudni i savjetovaće Vam da uzmete neki drugi lijek u zamjenu za ovaj lijek.

Uzimanje lijeka HYPRESSIN PLUS se ne preporučuje u ranoj trudnoći. Lijek HYPRESSIN PLUS se ne smije uzimati nakon 3. mjeseca trudnoće, jer može da izazove ozbiljna oštećenja kod Vaše bebe, ukoliko se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Lijek HYPRESSIN PLUS se ne preporučuje u toku dojenja. Recite odmah svom ljekaru ukoliko dojite ili planirate da počnete sa dojenjem.

Uticaj lijeka HYPRESSIN PLUS na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek HYPRESSIN PLUS obično ne utiče na pažnju, ali može da se javi vrtoglavica ili slabost kod nekih pacijenata kao posljedica pada krvnog pritiska. Ukoliko Vam se ovo dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može da bude smanjena.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka HYPRESSIN PLUS

Lijek HYPRESSIN PLUS sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta, jedanput na dan. Ljekar može da Vam poveća dozu na 2 tablete dnevno, ako je potrebno, odnosno može da modifikuje način uzimanja lijeka ukoliko imate oštećenje funkcije bubrega.

Preporučljivo je da tabletu uzmete ujutru, prije obroka. Tabletu progutajte sa dovoljnom količinom vode (jedna čaša vode).

Ako ste uzeli više lijeka HYPRESSIN PLUS nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli preveliki broj tableta, odmah se obratite ljekaru ili najbližoj ustanovi za pružanje hitne medicinske pomoći. Ako dođe do predoziranja, najvjerovatnije je da će da se snizi krvni pritisak. Ukoliko se javi značajno smanjenje krvnog pritiska (simptomi kao što su mučnina, povraćanje, grčevi, vrtoglavica, pospanost zbunjenost, smanjena količina urina), može da Vam pomogne ako legnete sa glavom ispod nivoa tijela i podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek HYPRESSIN PLUS

Važno je da uzimate lijek svakog dana, jer se redovnim uzimanjem postiže najbolji efekat. Ukoliko zaboravite da uzmete jednu dozu ovog lijeka, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek HYPRESSIN PLUS

S obzirom na to da je liječenje ovim lijekom obično doživotno, ne prekidajte uzimanje lijeka bez konsultacije sa ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek HYPRESSIN PLUS može da izazove neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svakoga.

Prestanite da primjenjujete lijek i odmah se javite ljekaru, ako Vam se javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

• teška vrtoglavica ili nesvjestica zbog niskog krvnog pritiska (često - mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek);
• bronhospazam (stezanje u grudima, zviždanje i kratak dah (povremeno - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek);
• oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (vidjeti tačku 2 „Upozorenja i mjere opreza”) (povremeno - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek);
• teške reakcije na koži, uključujući multiformni eritem (osip na koži koji obično počinje kao crveni pečati na koži lica, ruku ili nogu) ili intenzivan osip po koži, koprivnjača, crvenilo kože cijelog tijela, uporan svrab, stvaranje mjehurića po koži, ljuštenje i otok kože, zapaljenje sluzokoža (Stevens Johnson Sindrom) ili ostale alergijske reakcije (veoma rijetko -(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek);
• kardiovaskularna oboljenja (nepravilan srčani ritam, angina pektoris (bolovi u grudima, vilici i leđima koji se pojačavaju prilikom fizičkog napora), srčani udar) (veoma rijetko - (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek);
• slabost u rukama ili nogama, ili problemi sa govorom, što može da ukazuje na mogući udar (veoma rijetko - (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek);
• zapaljenje pankreasa koje može da uzrokuje jak bol u stomaku i leđima a uz to se osjećate veoma loše (veoma rijetko - (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek);
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica), što može da bude znak zapaljenja jetre (veoma rijetko - (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek);
• životno ugrožavajući, nepravilan srčani ritam (nepoznate učestalosti);
• oboljenje mozga uzrokovano bolešću jetre (hepatička encefalopatija) (nepoznate učestalosti)
• mišićna slabost, grčevi, osjetljivost ili bol, a posebno ako se u isto vrijeme osjećate loše ili imate visoku tjelesnu temperaturu, što može da bude uzrokovano abnormalnim kidanjem mišića (nepoznate učestalosti).

Prema opadajućem redoslijedu u odnosu na učestalost, mogu da se jave neželjena dejstva:

• Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

Reakcije na koži kod pacijenata predisponiranih za razvoj alergijskih i astmatičnih reakcija, glavobolja, vrtoglavica, vertigo, žmarci, poremećaji vida, tinitius (osjećaj zujanja u ušima), kašalj, kratak dah (dispneja), gastrointestinalna oboljenja (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaj ukusa, dispepsija ili teškoće sa probavom, proliv, zatvor), alergijske reakcije (kao što su osip na koži, svrab), grčevi, osjećaj umora.

• Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

Poremećaji raspoloženja, poremećaji sna, koprivnjača, purpura (crvene tačkice po koži), plikovi po koži, problemi sa bubrezima, impotencija, znojenje, povećan broj eozinofila (vrsta bijelih krvnih ćelija), promjene laboratorijskih parametara: visoka koncentracija kalijuma u krvi koji se vraća na normalne vrijednosti po završetku terapije, niska koncentracija natrijuma u krvi, pospanost, nesvjestica, palpitacije (subjektivni osjećaj lupanja srca), tahikardija (ubrzan srčani ritam), hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi) kod pacijenata sa šećernom bolešću, vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), suva usta, fotosenzitivne reakcije (povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost), artralgija (bol u zglobovima), mialgija (bol u mišićima), bol u grudima, malaksalost, periferni edem, groznica, povećana koncentracija uree u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi, padovi.

• Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

Pogoršanje psorijaze, promjene laboratorijskih parametara: povećane vrijednosti jetrenih enzima, visok nivo bilirubina u serumu, umor.

• Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata):

Zbunjenost, eozinofilna pneumonija (rijedak oblik zapaljenja pluća), rinitis (začepljenost nosa), ozbiljni problemi sa bubrezima, promjene u krvnoj slici kao što su smanjen broj bijelih i crvenih krvnih ćelija, snižene vrijednosti hemoglobina, trombocita, visoka koncentracija kalcijuma u krvi, poremećena funkcija jetre.

• Nepoznate učestalosti (ne može da se procjeni na osnovu raspoloživih podataka): abnormalni EKG nalaz, promjene laboratorijskih parametara: niska koncentracija kalijuma, visoka koncentracija mokraćne kisjeline, visoka koncentracija šećera u krvi, kratkovidost (miopija), zamagljen vid, pogoršan vid, oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog pritiska (mogući znakovi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kojem su smješteni krvni sudovi (efuzija sudovnjače) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla, diskoloracija, utrnulost i bol u prstima šake ili stopala (Raynaud ov fenomen). Ako imate sistemski lupus (vrsta kolagenoze), može da dođe do njegovog pogoršanja.

Mogu da nastanu i poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa, kao i promjene u laboratorijskim parametrima (testovima u krvi). Vaš ljekar može da traži da se urade analize krvi da bi pratio Vaše stanje.

Koncentrovan urin (tamno obojen), osjećate se loše ili Vam je loše, imate grčeve u mišićima, osjećate se zbunjeno i imate napade. To može da bude posljedica nedovoljnog stvaranja ADH (antidiuretski hormon). Ako imate ove simptome potražite ljekarsku pomoć što prije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek HYPRESSIN PLUS

• Aktivne supstance su perindopril terc-butilamin i indapamid. Jedna tableta sadrži 2 mg perindopril terc-butilamina i 0,625 mg indapamida.
• Pomoćne supstance su: laktoza monohidrat, laktoza, bezvodna, celuloza, mikrokristalna, silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani, magnezijum stearat (E470b).

Kako izgleda lijek HYPRESSIN PLUS i sadržaj pakovanja

Okrugla, bikonveksna tablete su bijele do skoro bijele boje.

Unutrašnje pakovanje je OPA-Alu-PVC/Alu blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora,

Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Bosnalijek d.d., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/3571 – 761 od 03.07.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2024. godine