PREXANIL COMBI 5mg + 1.25mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih lijekom Prexanil Combi je indikovana kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom perindoprilom.

Doziranje:

Jedna Prexanil Combi, film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, prije obroka. Kada je moguće, preporučuje se individualno određivanje doze svake od komponenata lijeka.

Ako je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na lijek Prexanil Combi.

Posebne populacije

Starije osobe (vidjeti dio 4.4)

Terapiju započeti poslije razmatranja odgovora krvnog pritiska na terapiju i bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)

Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 – 60 ml/min), preporučuje se da se terapija započne adekvatnim dozama pojedinačnih aktivnih supstanci.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 ml/min nije potrebno mijenjati dozu. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3,4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije neophodna promjena doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost perindopril arginina/indapamida kod djece nijesu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Lijek Prexanil Combi ne treba koristiti kod djece i adolescenata.

Način primjene

Oralna upotreba.

Za perindopril:

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi ACE inhibitor;
• Angioedem (Qiuncke-ov edem) u istoriji bolesti, povezan sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
• Hereditarni/idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
• Istovremena primjena lijeka Prexanil Combi sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1);
• Istovremena primjena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija lijekom Prexanil Combi ne smije se započeti prije 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

Za indapamid:

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sulfonamid;
• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min);
• Hepatička encefalopatija;
• Teško oštećenje funkcije jetre;
• Hipokalijemija.

Za lijek Prexanil Combi

• Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Usljed nedovoljnog terapijskog iskustva, Prexanil Combi ne smije koristiti kod:

• Pacijenata na dijalizi;
• Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajedničko za perindopril i inadapamid:

Litijum

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Za perindopril:

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum

Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili supstituenata soli koji sadrže kalijum obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećena funkcija bubrega.

Neki od ovih pacijenata razviju ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijente treba savjetovati da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu tjelesnu temperaturu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promjenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. (vidjeti dio 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku terapije. U ovim slučajevima terapiju perindoprilom treba momentalno prekinuti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja pacijenta. U onim slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti smrtonosan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primijeniti odgovarajuću terapiju, koja obuhvata subkutanu primjenu rastvora epinefrina 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili preduzeti druge potrebne mjere da bi se obezbijedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da je učestalost nastanka angioedema pri upotrebi ACE inhibitora veća kod crne populacije u odnosu na ostatak populacije.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, imaju povećani rizik za pojavu angioedema, tokom terapije ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne smije započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, tempsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja); ponekad se javlja bez prethodnog edema lica i sa normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnostifikuje procedurama koje uključuju CT snimanje abdomena, ultrazvuk ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali neprekidne, životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su primali ACE inhibitore i to tokom desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzibilizaciji kao i izbjegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE inhibitora najmanje 24 h prije postupka desenzitizacije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilizacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja afereze

U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) dekstran sulfatom, doživjeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (pr. AN69) koji su istovremeno liječeni ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primjenu druge grupe antihipertenzivnih ljekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja djeluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog lijeka se ne preporučuje.

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom u daljem liječenju, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo prevesti na alternativnu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Za indapamid:

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu izazvati, posebno u slušaju disbalansa elektrolita, hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se ona pojavi, primjena diuretika se mora odmah prekinuti.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko je neophodno nastaviti upotrebu diuretika, preporuka je zaštititi djelove kože izložene suncu ili vještačkom UVA zračenju.

Mjere opreza pri upotrebi lijeka

Zajedničko za perindopril i indapamid

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) terapija je kontraindikovana.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih lezija i za koje testovi ispitivanja funkcije bubrega iz krvi pokažu funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće ju je ponovo započeti ili u manjoj dozi ili samo sa komponentom lijeka.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina nakon 2 nedjelje terapije, a zatim na svaka 2 mjeseca tokom perioda stabilizacije terapije. Bubrežna insuficijencija je uglavnom prijavljena kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.

Lijek se uglavnom ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Zato treba sistematski ispitati sve kliničke znake nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, a koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Izražena hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak terapije.

Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti smanjenom dozom ili samo jednom od komponenata lijeka.

Koncentracija kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu hipokalijemije, naročito kod pacijenata oboljelih od dijabetesa ili pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kao i sa bilo kojim antihipertenzivnim lijekom koji sadrži i diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

Pomoćne supstance

Lijek Prexanil Combi sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Za perindopril

Kašalj

Suvi kašalj je prijavljen kod primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma.

Nastavak terapije se može razmotriti ukoliko propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje ima prednost.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece i adolescenata, samog ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)

Izražena stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma, produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su inicijalno imali nizak pritisak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima može zato izazvati, naročito u vrijeme prve doze i tokom prve dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalnu bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada rijetko, ovaj događaj može biti akutan, i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncetracije kalijuma u krvi. Početna doza se postepeno prilagođava prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje malom dozom.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored toga, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako je lijek Prexanil Combi propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima, malom dozom i uz praćenje bubrežne funkcije i koncentracije kalijuma, budući da se kod nekih pacijenata razvila funkcionalna bubrežna insuficijencija koja se povukla nakon prekida terapije.

Srčani zastoj/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija se započinje pod medicinskim nadzorom i sa manjom početnom dozom. Terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta blokatoru.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracija kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu.

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom prethodno liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti vrijednosti glikemije (vidjeti dio 4.5)..

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je očigledno manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, vjerovatno zbog česte pojave stanja niske vrijednosti renina u crnoj populaciji sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurški zahvati/Anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju pri primjeni anestezije, posebno kada je primijenjen anestetik sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan dan prije hirurške intervencije, kada je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Insuficijencija jetre

Rijetko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) u smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povećanja vrijednosti enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti upotrebu ACE inhibitora, i te pacijente treba pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.8).

Hiperkalijemija

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosno doba (stariji od 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (pr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid...), suplemente kalijuma ili supstituente soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju druge ljekove koji podižu nivo kalijuma u serumu (npr. heparini, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, posebno blokatori aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora, drugi ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, acetilsalicilna kiselina ≥ 3g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamjena za soli koji sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih ljekova i suplemenata neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).

Za indapamid

Balans vode i elektrolita

Nivo natrijuma

Koncentracije natrijuma treba ispitati prije početka terapije, a zatim u odgovarajućim vremenskim intervalima. Smanjenje koncentracija natrijuma u početku može biti asimptomatsko pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje koncentracije natrijuma kod starih i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (vidjeti djelove 4.8. i 4.9). Svaka terapija diuretikom može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posljedicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.

Koncentracije kalijuma

Gubitak kalijuma sa hipokalijemijom predstavlja glavni rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima. Hipokalijemija može izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/l) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao što su starije i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da uzimaju više ljekova ili ne, pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalijemija povećava srčanu toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod osoba sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik od tih pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen. Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluju kao faktori koji favorizuju početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji može biti smrtonosan.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od početka terapije.

Ako se utvrde male koncentracije kalijuma, potrebno ih je korigovati. Hipokalijemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom magnezijuma u ​​serumu može biti otporna na liječenje osim ako se koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracije kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje koncentracija kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Koncentracija magnezijuma u plazmi:

Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Mokraćna kiselina

Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efektivni jedino kada je bubrežna funkcija očuvana ili samo blago oštećena (koncentracije kreatinina manje od približno 25 mg/l, odnosno 220 mikromol/l za odrasle).

Kod starijih osoba koncentracije kreatinina u plazmi treba da budu prilagođene, uzimajući u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

clcr = (140 – godine) x tjelesna masa / 0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi.

Parametri: starost izražena u godinama

tjelesna masa u kg

koncentracija kreatinina u plazmi u mikromol/l

Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je adaptirati za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku terapije, izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida, ljekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja, prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka. Ukoliko se ne liječi, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je da se obustavi primjena lijeka što je brže moguće. Brzo medicinsko ili hirurško liječenje treba uzeti u obzir ako je intraokularni pritisak i dalje nekontrolisan. U faktore rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla može biti uključena istorija alergija na sulfonamide ili penicilin.

Zajedničke za perindopril i indapamid

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

Litijum: Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti, prijavljeno je tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).

Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju

• Baklofen: potencira antihipertenzivno dejstvo. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi doze antihipertenziva ako je potrebno.
• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), (uključujući acetilsalicilnu kiselinu > 3g/dan): kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog rizika za pogoršanje bubrežne funkcije, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanja koncentracija kalijuma u serumu naročito kod pacijenata sa prethodno oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i razmotriti potrebu za praćenjem bubrežne funkcije nakon započinjanja istovremene terapije i periodično, nakon toga.

Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju

• Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklični), neuroleptici: Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).

Za perindopril

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije 36 sati od posljednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne smije se započeti 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. siverolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi koji izazivaju hiperkalijemiju

Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu ostaje u granicama normale, hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na terapiji lijekom Prexanil Combi. Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren, amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparini, imunosupresivni ljekovi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), obzirom da je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od nastanka hiperkalijemije. Stoga, kombinacija lijeka Prexanil Combi sa gore navedenim ljekovima nije preporučljiva. Ako je istovremena primjena indikovana, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Istovremena upotreba je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)

• Aliskiren: kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i povećanja smrtnosti.
• Ekstrakorporalne terapije: ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od teške anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugačijih tipova dijaliznih membrana ili drugih grupa antihipertenzivnih lijekova.

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

• Aliskiren: kod pacijenata, osim dijabetičara ili pacijenata sa oštećenim bubrezima, povećava se rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
• Istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorima angiotenzinskih receptora: prijavljeno je u literaturi da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija inhibitorom ACE i blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog lijeka koji djeluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruku blokadu (npr. kombinovanjem ACE inhibitora sa antagonistom receptora angiotenzina II) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve sa detaljnim praćenjem bubrežne funkcije, koncentracija kalijuma i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).
• Estramustin: rizik od povećanih neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).
• Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli): hiperkalijemija (potencijalno smrtonosna), naročito kada je povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalijemijska dejstva). Kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim ljekovima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena upotreba ipak indikovana, ljekove bi trebalo koristiti uz povećani oprez i sa čestim kontrolisanjem koncentracija kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, vidjeti dio „Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju”.

Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju

• Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici): epidemiološke studije su ukazale da istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Čini se da je ova pojava vjerovatnija tokom prvih nedjelja primjene kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
• Diuretici koji ne štede kalijum: pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita, mogu doživjeti izrazito smanjenje u krvnom pritisku nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka hipotenzivnog dejstva se može smanjiti prekidom terapije diuretikom, povećanjem volumena ili unosa soli prije započinjanja terapije malim i progresivnim dozama perindoprila.Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna terapija diureticima dovela do deplecije elektrolita/tečnosti, mora se prekinuti terapija diuretikom prije započinjanja terapije ACE inhibitorom, u tom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti ili se ACE inhibitor mora započeti u maloj dozi i zatim progresivno povećavati. Kod kongestivne srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE inhibitor treba započeti u veoma malim dozama, po mogućnosti nakon smanjenja doze primijenjenog diuretika koji ne štedi kalijum. U svakom slučaju se mora pratiti funkcija bubrega (koncentracije kreatinina) tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
• Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): eplerenon ili spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora:u terapiji srčane insuficijencije NYHA klase II-IV sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji sa ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hipokalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito kod nepoštovanja propisanih preporuka vezanih za primjenu ove kombinacije. Prije započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalijemije i oštećenja funkcije bubrega. Pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije je preporučeno tokom prvog mjeseca terapije, jednom nedjeljno na početku, a kasnije jednom mjesečno.

Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju

• Antihipertenzivni ljekovi vazodilatatori: istovremena upotreba ovih ljekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima, može dovesti do daljeg sniženja krvnog pritiska.
• Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (vidjeti dio 4.4).
• Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo nekih anestetika (vidjeti dio 4.4).
• Simpatomimetici: simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
• Soli zlata: nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju nalete crvenila po licu praćene osjećajem vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su rijetko prijavljivane kod pacijenata na istovremenoj terapiji injektibilnim zlatom (nartijum aurotiomalat) i ACE inhibitorom, uključujući i perindopril.

Za indapamid

Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju

• Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes : Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su (ali nije ograničeno na): antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici fenotiazidi (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (npr. pimozid); drugi ljekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin). Prevencija malih koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT intervala.
• Ljekovi koji smanjuju nivo kalijuma: amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primjena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: Povećan rizik od hipokalijemije (aditivno dejstvo). Pratiti koncentracije kalijuma i korigovati, ako je neophodno; naročito je potrebno obratiti posebnu pažnju u slučaju terapije sa digitalisom. Treba koristiti nestimulantne laksative.
• Preparati digitalisa: Hipokalijemija i/ili hipomagneziemija predisponiraju toksične efekte digitalisa. Preporučuje se praćenje kalijuma, magnezijuma u ​​plazmi i EKG-a i, ako je potrebno, prilagođavanje terapije.
• Alopurinol: istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju

• Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata, hipokalijemija ili hiperkalijemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom) se i dalje može razviti. Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi ponovo razmotriti terapiju.
• Metformin: Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada su koncentracije kreatinina u plazmi veće od 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod žena.
• Kontrastna sredstva koja sadrže jod U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze kontrastnih sredstava koja sadrže jod. Treba izvršiti rehidrataciju prije primjene kontrastnih sredstava koja sadrže jod.
• Kalcijum (soli): Rizik od povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.
• Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promjena u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema gubitka vode i soli.

Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primjena): smanjeno je antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode pod dejstvom kortikosteroida).

Na osnovu podataka o djelovanju pojedinačnih komponenti ovog lijeka na trudnoću i laktaciju, upotreba lijeka Prexanil Combi se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lijek Prexanil Combi je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lijek Prexanil Combi se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Prexanil Combi, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća

U vezi sa perindoprilom

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3. i 4.4)

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usljed izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao donijeti konačan zaključak, ali i malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću, treba prevesti na alternativnu terapiju, čiji utvrđeni bezbjednosni profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ako je moguće, preći na drugu terapiju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna ionsuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.

Novorođenčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog moguće hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom

Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava upotreba indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Lijek Prexanil Combi se ne preporučuje tokom dojenja.

U vezi sa perindoprilom

S obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prijevremeno rođene bebe.

U vezi sa indapamidom

Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih metabolita u majčino mlijeko. Može doći do pojave preosjetljivosti na sulfonamidske derivate i hipokalijemije. Rizik po novorođenče/odojče se ne može isključiti.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije kada se primjenjuju tokom dojenja.

Indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.

Plodnost

U vezi sa perindoprilom i indapamidom

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Nijedna od ove dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u lijeku Prexanil Combi, nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija usljed pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Kao posljedica toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

• Sažetak bezbjedonosnog profila

Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i teži da smanji gubitak kalijuma izazvan indapamidom. 4% pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom od 5 mg perindopril arginina i 1,25 mg indapamida, iskusilo je hipokalijemiju (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/l).

Najčešće prijavljenje neželjene reakcije su:

• u vezi sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, spazam mišića i astenija.
• u vezi sa indapamidom: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe.
• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća neželjena dejstva su uočena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinške upotrebe i klasifikovana prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, < 1/10), povremena (≥1/1000, <1/100); rijetka (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabilježene iz spontanih prijava.

Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je dozno-zavisan efekat indapamida:

- Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 10% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 4% pacijenata. Nakon 12 nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,23 mmol/l.

- Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 25% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 10% pacijenata. Nakon 12 nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (nizak nivo natrijuma, nizak nivo kalijuma).

Terapija

Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalne vrijednosti.

Ako se javi izražena hipotenzija, ovo stanje treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se intravenskom infuzijom dati izotonični fiziološki rastvor ili se može primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sistem; ACE inhibitori i diuretici.

ATC kod: C09BA04

Lijek Prexanil Combi je kombinacija perindoprila (u obliku soli perindopril arginina), koji je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od svake komponente uzete ponaosob, sa dodatkom onih koje su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom dvije komponente lijeka kada se one kombinuju.

Mehanizam dejstva

Vezano za Prexanil Combi

Lijek Prexanil Combi dovodi do aditivnog sinergizma u antihipertenzivnom dejstvu dvije komponente.

Vezano za perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu; dodatno enzim stimuliše sekreciju aldosterona preko adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide.

Ovo rezultira:

• smanjenjem sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne podstiče negativnu povratnu spregu,
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prvenstvenim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ili refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe ispoljava kod pacijenata sa malim ili normalnim koncentracijama renina.

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril smanjuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog dejstva na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog opterećenja (eng. pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: smanjenje naknadnog opterećenja (eng. after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• smanjenje pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testa opterećenja su takođe pokazali poboljšanje.

Vezano za indapamid:

Indapamid je sulfonamidski derivat sa indolskim prstenom, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, čime se povećava ukupno izlučivanje urina praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Farmakodinamska dejstva

Vezano za Prexanil Combi

Bez obzira na godine starosti, lijek Prexanil Combi kod hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekat na dijastolni i sistolni arterijski pritisak, i u ležećem ili uspravnom položaju. Ovo antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska se postiže za manje od 1 mjeseca, bez tahifilakse; prekid terapije nema povratni efekat. Tokom kliničkih studija, istovremena primjena perindoprila i indapamida je izazvala antihipertenzivna dejstva sinergističke prirode, u odnosu na svaku komponentu primijenjenu pojedinačno.

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na hipertrofiju lijeve komore (engl. Left Ventricular Hypertrophy, LVH) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisanom kao indeks mase lijeve komore (engl. left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena) su randomizovani na terapiju perindopril terc-butilaminom/indapamidom u dozi od 2 mg/0,625mg (što odgovara 2,5 mg perindopril arginina i 0,625 mg indapamida) ili enalaprilom u dozi od 10 mg jednom dnevno, za liječenje tokom godinu dana. Doza je prilagođena vrijednostima krvnog pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika je ostalo na terapiji sa 2 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) i 0,626 mg indapamida (u odnosu na 20% sa 10 mg enalaprila).

Na kraju terapije, LVMI je značajno više smanjen u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi na enalaprilu (-1,1 g/m²) kod svih randomizovanih populacija pacijenata. Razlika između grupa u promjeni LVMI je bila -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Bolji efekat na LVMI je postignut većim dozama kombinacije perindopril/indapamid od već predviđenih za kombinacije 2,5 mg perindopril arginina/0,625 mg indapamida i 5 mg perindopil arginina/1,25 mg indapamida.

U pogledu krvnog pritiska, procijenjena srednja međugrupna razlika u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0.0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Vezano za perindopril

Perindopril je efikasan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Sniženje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska je uočena i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze je maksimalna između 4 i 6 sati i održava se tokom 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 sata, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije jednog mjeseca i održava se bez tahifilaksije. Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u rezistentnim arterijama i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

Vezano za indapamid

Indapamid primijenjen kao monoterapija ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja pri dozama u kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i smanjenju ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekoračena, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Takođe, pokazano je da, kod hipertenzivnih pacijenata, tokom kratkog, srednjeg i dugog trajanja indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, -holesterola i -holesterola nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod hipertenzivnih pacijenata oboljelih od dijabetesa.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade sistema renin-angiotenzin-aldosterons (RAAS)Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala primjenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzin II.

ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u istoriji bolesti, ili sa dijabetesom melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa.

VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena na pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ove studije nijesu pokazale značajna povoljna dejstva na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i smrtnost, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II .

Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da ispita koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili sa obje. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo , a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su mnogo češće prijavljeni u grupi koja je dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.

Upotreba u pedijatrijskoj populaciji

Ne postoje dostupni podaci za upotrebu lijeka Prexanil Combi kod djece.

Vezano za Prexanil Combi

Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove farmakokinetske osobine u poređenju sa zasebnom primjenom.

Vezano za perindopril

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne upotrebe, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 1 sat.

Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, kao i njegovu bioraspoloživost, pa perindopril arginin treba uzimati oralno, u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutru prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je otprilike 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. Dvadeset i sedam procenata datog perindoprila dospijeva u cirkulaciju kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3 do 4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Posebne populacije

Stariji

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa insuficijencijom srca ili bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

Pacijenti na dijalizi

Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 ml/min.

Ciroza

Kod pacijenata sa cirozom kinetika perindoprila je izmijenjena: hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Vezano za indapamid

Resorpcija

Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi kod ljudi se postiže za oko 1 sat poslije oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija je uglavnom urinom (70% unijete doze) i fecesom (22%), u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromijenjena.

Kombinacija perindoprila i indapamida ima blago povećanu toksičnost u odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da bubrežne promjene nijesu značajne kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom). Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim nivoima koji odgovaraju veoma visokoj granici bezbjednosti, odnosno u dozama većim od onih koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije odvojeno sprovedene sa perindoprilom i indapamidom nijesu pokazale genotoksični ili karcinogeni potencijal. Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnosti ili teratogenost i plodnost nije bila umanjena.

Jezgro film tablete

laktoza monohidrat;

magnezijum stearat (E470B);

maltodekstrin;

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);

natrijum skrob glikolat (tip A).

Film (obloga) tablete

glicerol (E422);

hipromeloza (E464);

makrogol 6000;

magnezijum stearat (E470B);

titan dioksid (E171).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bijeli kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaska tableta od polietilena niske gustine i bijelim neprovidnim zatvaračem od polietilena niske gustine sa integrisanim desikantom, u kome se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Prexanil Combi je kombinacija dvije aktivne supstance, perindoprila i indapamida. To je antihipertenzivni lijek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) kod odraslih.

Perindopril pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Oni djeluju tako što šire krvne sudove i na taj način olakšavaju srcu da pumpa krv kroz njih. Indapamid je diuretik. Diuretici povećavaju količinu izlučenog urina. Međutim, indapamid je drugačiji od ostalih diuretika, jer samo malo povećava količinu stvorenog urina. Svaka od aktivnih supstanci smanjuje krvni pritisak, a obje komponente zajedno kontrolišu Vaš krvni pritisak.

Lijek Prexanil Combi ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6),
• ako ste imali simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili težak osip po koži poslije upotrebe drugih ACE inhibitora, ili ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice imali ove simptome u drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate šećernu bolest (dijabetes) ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lijek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate teško oboljenje jetre ili patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (degenerativno oboljenje mozga),
• ako imate teško oboljenje bubrega u kojoj je dotok krvi do Vaših bubrega smanjen (stenoza bubrežne arterije),
• ako ste na dijalizi ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od uređaja koji se koristi, lijek Prexanil Combi Vam možda neće odgovarati,
• ako imate male koncentracije kalijuma u krvi,
• ako se sumnja ili je dokazano da imate dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (značajno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako ste u drugom ili trećem trimestru trudnoće (takođe je bolje izbjegavati upotrebu lijeka Prexanil Combi u ranoj trudnoći – vidjeti dio „Trudnoća“),
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate na terapiju sakubitril/valsartan, lijekom za srčanu insuficijenciju, rizik od nastanka angioedema (brzo oticanje ispod kože u predelu grla) je povećan (vidjeti odjeljke „Upozorenja i mjere opreza” i „Primjena drugih ljekova”).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Prexanil Combi:

• ako imate stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje krvnog suda koji snabdijeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu slabost ili druge probleme sa srcem,
• ako imate bilo kakve druge probleme sa bubrezima ili ste na dijalizi,
• ako osjetite smanjenje vida ili bol u očima To mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalni izliv) ili povećanje pritiska u oku i mogu se desiti u roku od nekoliko sati do nedjelja nakon uzimanja lijeka Prexanil Combi. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ako se ne liječi. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku od razvoja ove bolesti,
• ako imate poremećaje na nivou mišića, uključujući bol u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve,
• ako imate abnormalno povećane vrijednosti u krvi hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako imate problema sa jetrom,
• ako patite od kolagenske bolesti (oboljenje kože) kao što su sistemski eritremski lupus ili skleroderma,
• ako imate aterosklerozu (otvrdnjavanje arterija),
• ako imate hiperparatireoidizam (previše aktivna paratireoidna žlijezda),
• ako patite od gihta,
• ako imate šećernu bolest,
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamjene za so koje sadrže kalijum,
• ako uzimate litijum ili diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) ili suplemente kalijuma, pošto njihovu upotrebu sa lijekom Prexanil Combi treba izbjegavati (vidjeti dio „Primjena drugih ljekova ”),
• ako ste starije životne dobi,
• ako imate reakcije fotosenzitivnosti,
• ako imate tešku alergijsku reakciju sa oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla koja može izazvati otežano gutanje ili disanje (angioedem). Ovo se može desiti u bilo kom trenutku tokom terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, treba odmah da prestanete sa terapijom i obratite se ljekaru.
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzin II (takođe poznati kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću
• aliskiren.

Ljekar će Vam možda provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Vidite i informacije navedene u dijelu „Lijek Prexanil Combi ne smijete uzimati:”,

• ako ste pripadnik crne rase, pošto biste mogli imati povećani rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti manje efektivan u snižavanju vašeg krvnog pritiska u odnosu na pripadnike ostalih rasa,

- ako ste pacijent na hemodijalizi sa membranama visoke propustljivosti,

- ako uzimate neki od sledećih ljekova, rizik od nastanka angioedema je povećan:

• racekadotril (koristi se u liječenju proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge ljekove koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se u sprječavanju odbacivanja presađenih organa i u terapiji kancera),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koristi se za liječenje dugotrajne srčane slabosti,
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi ljekovi koji pripadaju grupi ljekova koji se zovu gliptini (koriste se za liječenje šećerne bolesti).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem i disanjem) je prijavljen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i lijek Prexanil Combi. Ovo se može desiti u bilo kom trenutku tokom liječenja. Ukoliko se jave takvi simptomi, treba da prestanete da uzimate lijek Prexanil Combi i odmah se obratite ljekaru. Vidite takođe dio 4.

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Upotreba lijeka Prexanil Combi se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smijete uzimati ukoliko ste trudni više od 3 mjeseca dovesti do ozbiljnog oštećenja ploda ako se uzima u ovom periodu (vidite dio „ Trudnoća, i dojenje”).

Kada uzimate lijek Prexanil Combi potrebno je da obavijestite ljekara ili medicinsko osoblje i u sljedećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili hirurškoj intervenciji,
• ako ste u posljednje vrijeme imali proliv ili povraćanje, ili ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete dijalizi ili LDL aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi pomoću aparata),
• ako treba da se podvrgnute postupku desenzitizacije da bi se smanjila alergijska reakcija na ubod pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtijevaju injekcionu primjenu kontrastnog sredstva koje sadrži jod (supstance koje omogućavaju vidljivost organa kao što su bubrezi ili želudac, na rendgenskom snimku)
• ako imate smetnje sa vidom ili bol u jednom ili oba oka tokom uzimanja lijeka Prexanil Combi. Ovo bi mogao biti znak da Vam se razvija glaukom, povišen pritisak u Vašem oku (očima). Potrebno je da prestanete sa liječenjem lijekom Prexanil Combi i potražite medicinsku pomoć.

Sportisti treba da znaju da lijek Prexanil Combi sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Djeca i adolescenti

Lijek Prexanil Combi ne treba davati djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Treba izbjegavati upotrebu lijeka Prexanil Combi sa:

- litijumom (koristi se za liječenje manije ili depresije),

• aliskiren (lijek koji se koristi za liječenje hipertenzije) ukoliko nemate šećernu bolest ili probleme sa bubrezima,
• diureticima koji štede kalijum (triamteren, amilorid), solima kalijuma, drugim ljekovima koji mogu povećati koncentracije kalijuma u Vašoj krvi (poput heparina, lijeka koji se koristi za razrjeđivanje krvi; trimetoprima ili kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol, ljekova koji se primjenjuju za liječenje infekcija)
• estramustinom (koristi se u terapiji raka),
• drugim ljekovima koji se koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska: inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatori receptora angiotenzina.

Na terapiju lijekom Prexanil Combi može uticati primjena drugih ljekova. Vaš ljekar će možda morati da Vam promijeni dozu lijeka i/ili preduzme druge mjere opreza. Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate neki od sljedećih ljekova, jer može biti neophodan dodatni oprez:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora za angiotenzin II ili aliskiren (pogledajte odjeljke “Lijek Prexanil Combi ne smijete koristiti” i “ i „Upozorenja i mjere opreza””) ili diuretike (ljekove koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi),
• ljekove koji štede kalijum koji se koriste u liječenju srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,
• ljekove koji se najčešće koriste za liječenje proliva (racekadotril) ili izbjegavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge ljekove koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora). Vidite dio „Upozorenja i mjere opreza”,
• sakubitril/valsartan (koriste se za liječenje hronične srčane slabosti). Vidite djelove „Lijek Prexanil Combi ne smijete uzimati:” i „Upozorenja i mjere opreza”,
• anestetike,
• kontrastna sredstva koja sadrže jod,
• antibiotici koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija (npr. moksifloksacin, sparfloksacin, eritromicin u obliku injekcije),
• metadon (koristi se u terapiji bolesti zavisnosti),
• prokainamid (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• alopurinol (koristi se za liječenje gihta),
• antihistaminici za liječenje polenske groznice ili alergije (npr. mizolastin, terfenadin, astemizol),
• kortikosteroide koji se koriste za liječenje različitih stanja kao što su teška astma i reumatoidni artritis,
• imunosupresive koji se koriste u terapiji autoimunskih bolesti ili nakon transplantacije da bi se spriječilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• halofantrin (koristi se za liječenje nekih oblika malarije),
• pentamidin (koristi se za liječenje pneumonije - zapaljenja pluća),
• zlato koje se daje u obliku injekcije ( (koristi se u terapiji reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se za liječenje simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starije populacije, uključujući gubitak pamćenja),
• bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris),
• ljekove koji se koriste kod problema sa srčanim ritmom (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopramid, amjodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilijum),
• cisapirid, difemanil (koriste se za liječenje želudačnih i problema sa varenjem)
• digoksin ili druge kardiotonične glikozide (za liječenje srčanih tegoba),
• baklofen (koristi se za liječenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza),
• ljekove za liječenje šećerne bolesti kao što su insulin, metformin ili gliptini
• kalcijum, uključujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantne laksative (npr. sena),
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. acetilsalicilna kiselina (supstanca se nalazi u mnogim ljekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje temperature, kao i za sprječavanje zgrušavanja krvi),
• amfotericin B u obliku injekcije (koristi se za liječenje teških gljivičnih infekcija),
• ljekove za terapiju psihičkih oboljenja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, neuroleptici (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid, haloperidol, droperidol))
• tetrakosaktid (za liječenje Kronove bolesti)
• trimetoprim (za liječenje infekcija),
• vazodilatatore, uključujući nitrate (ljekovi koji djeluju tako što šire krvne sudove),
• ljekove koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin).

Uzimanje lijeka Prexanil Combi sa hranom i pićem

Preporučuje se da se lijek uzme prije obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti Vašeg ljekara ako ste trudni ili planirate trudnoću.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati da prekinete sa upotrebom lijeka Prexanil Combi prije nego što zatrudnite, ili čim saznate da ste trudni i daće Vam drugi lijek umjesto lijeka Prexanil Combi. Upotreba lijeka Prexanil Combi se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati nakon 3. mjeseca trudnoće, pošto može izazvati ozbiljna oštećenja ploda ako se uzima poslije trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Ne preporučuje se da lijek Prexanil Combi koriste majke koje doje i Vaš ljekar može izabrati drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, posebno ukoliko je Vaša beba novorođenče ili je prijevremeno rođena.

Posjetite odmah svog ljekara.

Uticaj lijeka Prexanil Combi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Prexanil Combi obično ne remeti budnost, ali kod pojedinih pacijenata, može izazvati različite reakcije kao što su vrtoglavica ili slabost, kao posljedica sniženja krvnog pritiska. Ukoliko se to dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Prexanil Combi

Lijek Prexanil Combi sadrži laktozu monohidrat i natrijum

Lijek Prexanil Combi sadrži laktozu monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno. Vaš ljekar može odlučiti da promijeni režim doziranja ukoliko imate oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se da tabletu uzmete ujutru, prije obroka. Tabletu progutajte sa čašom vode.

Ako ste uzeli više lijeka Prexanil Combi nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta, nego što Vam je ljekar propisao, odmah se javite svom ljekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici. U slučajevima predoziranja, najčešća reakcija je sniženje krvnog pritiska.

Ukoliko se javi značajno sniženje krvnog pritiska (povezano sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, zbunjenošću, promjenama u količini urina koga stvaraju bubrezi), može Vam pomoći da legnete i podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Prexanil Combi

Važno je da uzimate ovaj lijek svakog dana u uobičajeno vrijeme, jer to čini terapiju efektivnijom. Međutim, ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek Prexanil Combi, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Prexanil Combi

Terapija povišenog krvnog pritiska je obično doživotna, pa prije prekidanja terapije porazgovarate sa svojim ljekarom.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek

Prestanite sa uzimanjem lijeka i odmah se obratite ljekaru ukoliko doživite neko od sljedećih neželjenih dejstava, koja mogu biti ozbiljna:

• teška vrtoglavica ili gubitak svijesti, usljed niskog krvnog pritiska (česta – može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek),
• bronhospazam (stezanje u grudima, zviždanje pri disanju i kratak dah (povremena - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (vidite dio 2 „Upozorenja i mjere opreza”), (povremena - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• teške reakcije na koži, uključujući multiformni eritem (osip na koži koji često počinje sa crvenim pečatima koji svrbe na Vašem licu, rukama ili nogama) ili intenzivan osip na koži, koprivnjača, crvenilo po koži preko cijelog tijela, težak svrab, pojava plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje membrane sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije (veoma rijetka – može da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• kardiovaskularni poremećaji: nepravilan rad srca, angina pektoris (bol u grudima, vilici i leđima izazvan fizičkim naporom), srčani udar (veoma rijetka - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• slabost u rukama ili nogama, problemi sa govorom koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (veoma rijetka - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• zapaljenje pankreasa koje može izazvati jak bol u stomaku i leđima praćeni veoma lošim individualnim stanjem (veoma rijetka - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) koja može biti znak hepatitisa (veoma rijetka - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• nepravilan srčani ritam koji može ugroziti život (nepoznata učestalost – ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka),
• oboljenje mozga izazvano bolešću jetre (hepatična encefalopatija) (nepoznata učestalost – ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka),
• slabost mišića, grčevi, osjetljivost ili bol, a naročito, ako se u isto vrijeme osjećate loše ili imate visoku temperaturu, to može biti uzrokovano abnormalnim slomom mišića (nepoznata).

Neželjena dejstva, navedena po opadajućoj učestalosti mogu biti sljedeća:

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):
• Niska koncentracija kalijuma u krvi, kožne reakcije kod pacijenata sa sklonošću ka alergijskim i astmatičnim reakcijama glavobolja, vrtoglavica, vertigo, trnci i žmarci, oštećenje vida, zujanje u ušima (tinitus), kašalj, nedostatak daha (dispneja), stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, , bol u stomaku, poremećaji ukusa, dispepsija ili poremećaji varenja, proliv, otežano pražnjenje crijeva), alergijske reakcije (kao što su osip po koži i svrab), grčevi u mišićima, opšta slabost.
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):
• Poremećaji raspoloženja, depresija, poremećaj spavanja, koprivnjača, purpura (crvene tačkice po koži), grupe plikova na koži, bubrežna slabost, impotencija (nemogućnost da se postigne ili održi erekcija), preznojavanje, povećan broj eozinofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca), promjene u laboratorijskim nalazima: povećane koncentracije kalijuma u krvi koje se povlače nakon prestanka terapije, smanjenje koncentracije natrijuma u krvi koje može dovesti do dehidratacije i niskog krvnog pritiska, pospanost, iznenadni gubitak svijesti, osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca (tahikardija), veoma mala koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti, zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), suva usta, povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost (reakcije fotosenzitivnosti), bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima (mialgija), bol u grudima, osjećaj slabosti, periferni otoci, povišena tjelesna temperatura, povećana koncentracija uree u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi, padovi.
• Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):
• Pogoršanje psorijaze, promjene u laboratorijskim nalazima: niska koncentracija hlorida u krvi, niska koncentracija magnezijuma u krvi, povećane vrijednosti enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u serumu, zamor, naleti crvenila, smanjenje ili odsustvo izlučivanja urina, akutna bubrežna insuficijencija.
• Taman urin, osjećaj mučnine ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptični napadi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva SIADH (sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona)
• Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):
• Zbunjenost (konfuzija), rijedak oblik zapaljenja pluća (eozinofilna pneumonija), zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis), akutna bubrežna slabost, promjene u nalazima krvi poput smanjenog broja bijelih i crvenih krvnih zrnaca, smanjena koncentracija hemoglobin, smanjen broj krvnih pločica, povećana koncentracija kalcijuma u krvi, poremećaj funkcije jetre.
• Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):
• Abnormalnosti na EKG-u, promjene u laboratorijskim nalazima: povećane koncentracije mokraćne kiseline i povećane koncentracije šećera u krvi, kratkovidost (miopija), zamućen vid, oštećenje vida, smanjenje vida ili bol u očima zbog visokog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalni izliv) ili akutni glaukom zatvorenog ugla), obezbojenje, utrnulost i bol u prstima na rukama i nogama (Raynaud-ov fenomen). Ukoliko bolujete od sistemskog eritemskog lupusa (vrsta bolesti kolagena), može doći do pogoršanja ovog oboljenja.

Mogu nastati i poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa, kao i promjene u laboratorijskim parametrima (testovima krvi). Vaš ljekar može tražiti da se urade analize krvi, da bi pratio Vaše stanje.

Ukoliko imate neke od ovih simptoma, obratite se Vašem ljekaru što prije je moguće.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju i kontejneru za tablete nakon oznake „Važi do:”. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanje.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Prexanil Combi

• Aktivne supstance su perindopril arginin i indapamid. Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila) i 1,25 mg indapamida.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza monohidrat; magnezijum stearat (E470B); maltodekstrin; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum skrob glikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: glicerol (E422); hipromeloza (E464); makrogol 6000; magnezijum stearat (E470B); titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Prexanil Combi i sadržaj pakovanja

Duguljasta film tableta bijele boje.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bijeli kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaska tableta od polietilena niske gustine i bijelim neprovidnim zatvaračem od polietilena niske gustine sa integrisanim desikantom, u kome se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dovole

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Les Laboratoires Servier Industrie,

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska

Servier (Ireland) Industries Limited,

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irska

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.,

Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1607 – 4564 od 01.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine