PRENEWEL 2mg + 0.625mg tableta

Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete

Esencijalna hipertenzija.

Lijek Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije lijekom Prenewel, 4 mg/1.25 mg, tablete je indikovano kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom perindoprila.

Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete

Supstituciona terapija za liječenje esencijalne hipertenzije kod pacijenata kod kojih je krvni pritisak kontrolisan istovremenom primjenom perindoprila i indapamida.

Kontraindikacije koje su u vezi sa upotrebom perindoprila:

• Preosjetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor;
• Anamnestički podaci o postojanju angiedema (Qiuncke-ov edem) povezanog sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
• Hereditarni/idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
• Istovremena primjena lijeka Prenewel sa ljekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1);
• Istovremena primjena sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa primjenom lijeka Prenewel ne smije se početi prije isteka 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporealne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jednog fukcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

Kontraindikacije za terapiju indapamidom:

• Preosjetljivost na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid;
• Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
• Hepatička encefalopatija;
• Teška insuficijencija jetre;
• Hipokalemija.

Kontraindikacije u vezi sa kombinacijom perindoprila i indapamida:

• Preosjetljivost na bilo koji ekscipijens lijeka Prenewel
• Teško ili umjereno renalno oštećenje, u zavisnosti od doze (pogledati dio 4.2).

Usljed nedovoljnog terapijskog iskustva, Prenewel ne treba koristiti kod:

• Pacijenata na dijalizi;
• Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Posebna upozorenja u vezi sa kombinovanom terapijom perindoprilom i indapamidom

Samo za lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete

Pri primjeni lijeka Prenewel, 2 mg + 0,625 mg nije pokazano značajno smanjenje neželjenih reakcija na lijek u poređenju sa najmanjim dozvoljenim dozama pojedinačnih komponenti lijeka, osim hipokalemije (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost idiosinkratskih reakcija ne može se isključiti ukoliko je pacijent istovremeno izložen dejstvu dva antihipertenzivna lijeka koji su novi za njega. Pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se rizik sveo na minimum.

Litijum

Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Za perindopril

Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije.

Neki od ovih pacijenata razviju ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita putem laboratorijskih analiza krvi i pacijente treba savjetovati da prijave svaki znak infekcije (npr. upalu grla, groznicu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega je prisutan kada se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječi ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Terapija diureticima može biti dodatni faktor rizika. Gubitak bubrežne funkcije može se javiti i sa manjim promjenama vrijednosti kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/ Angioneurotski edem (Quincke-ov edem)

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko opisan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima terapiju perindoprilom treba momentalno prekinuti i pacijenta pratiti na odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja pacijenta. U onim slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Ako se javi otok jezika, glotisa ili larinksa koji može dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primijeniti odgovarajuću prvu pomoć. Ona obuhvata subkutanu injekciju adrenalina 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) i/ili preduzeti druge potrebne mjere da bi se obezbijedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema pri upotrebi ACE inhibitora veća kod crne populacije u odnosu na ostatak populacije.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti, koji nije povezan sa uzimanjem inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema, tokom terapije ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez edema lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem se dijagnostifikuje CT snimanjem abdomena, ultrazvukom, pri operativnom zahvatu i prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Sa terapijom sakubitril/valsartanom se ne smije započeti prije isteka 36 sati od uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa terapijom perindoprilom se ne smije započeti prije isteka 36 sati od uzimanja posljednje doze sakubitril/valsartana. (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez prilikom uvođenja u terapiju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin), kod pacijenata koji su već na terapiji ACE inhibitorom.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su tokom terapije ACE inhibitorima bili podvrgnuti tretmanu desenzitizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzitizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE inhibitora najmanje 24 h prije tretmana desenzitizacije kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.

Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja aferezi

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze dekstran sulfatom su rijetko doživljavali životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi visokopropusnim membranama (pr. AN69) na konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili druge klase antihipertenziva.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne ljekove koji djeluju inhibirajuće na renin-angiotenzin sistem. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog lijeka.

Diuretici koji štede kalijum, ljekovi i dijetetski suplementi koji sadrže kalijum ili soli kalijuma

Upotreba perindoprila sa diureticima koji štede kalijum, ljekovima i dijetetskim suplementima koji sadrže kalijum ili soli kalijuma se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

Trudnoća

Tearapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko se terapija perindoprilom smatra neophodnom u daljem liječenju, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na alternativnu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbjednosni profil tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorom bi odmah po utvrđivanju trudnoće trebalo obustaviti, i ukoliko je neophodno, uvesti alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Za indapamid

Hepatička encefalopatija

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju, koja može dovesti do hepatičke kome, pogotovo u slučaju elektrolitnog disbalansa. U ovom slučaju, primjena diuretika treba biti odmah prekinuta.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su primali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom primjene lijeka, preporučuje se prekid liječenja. Ukoliko je neophodno nastaviti upotrebu diuretika, preporuka je zaštititi djelove kože izložene suncu ili vještačkim UV- zracima.

Posebne predostrožnosti za primjenu

Zajedničke za perindopril i indapamid

Renalna insuficijencija

U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 ml/min) terapija je kontraindikovana.

Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete

U slučajevima teške i umjerene renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 60 ml/min) terapija je kontraindikovana.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće je obnoviti sa niskom početnom dozom ili samo sa jednim konstituentom.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina nakon 2 nedjelje terapije, a zatim na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje funkcije bubrega je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili prikrivenim oštećenjem bubrega, uključujući stenozu renalne arterije.

Lijek se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Zato treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja.

Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti redukovanom dozom ili samo jednim od konstituenata.

Nivo kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, naročito kod dijabetičnih pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao kod bilo kog antihipertenziva koji se kombinuje sa diuretikom, treba sprovoditi redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.

Pomoćne supstance

Lijek Prenewel ne treba davati pacijentima sa rijetkim nasljednim problemom intolerancije na galaktozu, deficita total laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Za perindopril

Kašalj

Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma.

Nastavak terapije se može razmotriti ukoliko propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje ima prednost.

Djeca i adolescenti

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece, samog ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)

Značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma, produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su inicijalno imali nizak pritisak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima može zato izazvati, naročito u vrijeme prve doze i tokom prve dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, pokazajući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada rijetko, ovaj događaj može biti akutan, i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u krvi. Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje nižim dozama.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Pored toga, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Lijek Prenewel, 2 mg + 0,625 mg i 4 mg + 1,25 mg, tablete

Ako je Prenewel propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima, malom dozom i uz praćenje renalne funkcije i nivoa kalijuma, budući da se kod nekih pacijenata razvila funkcijska bubrežna insuficijencija koja se povukla nakon prekida terapije.

Lijek Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tablete

Terapija lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije prikladna za pacijente sa poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije zato što bi terapiju trebalo otpočeti u bolničkim uslovima sa nižom dozom nego što je ona u lijeku Prenewel 8 mg + 2,5 mg.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija se započinje pod medicinskim nadzorom redukovanom inicijalnom dozom, te stoga lijek Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije prikladna terapijska opcija za inicijalno doziranje. Terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta blokatoru.

Dijabetični pacijenti

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracije kalijuma), terapija lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg nije preporučljiva, zato što terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom.

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti nivoe glikemije (vidjeti dio 4.5).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, vjerovatno zbog niskog nivoa renina u crnoj populaciji sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurški zahvati/Anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju u slučaju anestezije, posebno kada je primijenjen anestetik sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan dan prije hirurške intervencije, kada je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Oštećenje jetre

Rijetko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povišenja hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti upotrebu ACE inhibitora i te pacijente treba pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.8).

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju budući da inhibiraju oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika koji štede kalijum (pr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju druge ljekove koji podižu nivo kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i naročito antagonisti aldosterona ili antagonisti receptora angiotenzina, acetilsalicilna kiselina u dozi od ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što je ciklosporin ili takrolimus). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom može doveti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste receptora angiotenzina treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, uz redovno praćenje nivoa kalijuma u krvi i kontrolu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Za indapamid

Balans vode i elektrolita:

Nivo natrijuma

Nivo natrijuma treba ispitati prije početka terapije, a zatim u odgovarajućim vremenskim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati smanjenje nivoa natrijuma, što može imati ozbiljne posljedice. Smanjenje nivoa natrijuma u početku može biti asimptomatsko pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje i praćenje nivoa natrijuma kod starih i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (vidjeti djelove 4.8. i 4.9).

Hiponatremija sa hipovolemijom može dovesti do dehidratacije i ortostatske hipotenzije. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.

Nivo kalijuma

Smanjenje nivoa kalijuma sa hipokalemijom je glavni rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima Hipokalijemija može uzrokovati poremećaje u mišićima. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom kod teške hipokalijemije. Rizik od smanjenja nivoa kalijuma (< 3,4 mmol/l ) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao što su stare i/ili loše uhranjene osobe, bilo da uzimaju više ljekova ili ne, cirotični pacijenti sa razvijenim edemom i ascitom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod pacijenata sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik tih pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen.

Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji može biti i fatalan.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od početka terapije.

Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je korekcija.

Hipokalijemija praćena niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti neizliječiva, ukoliko se nivo magnezijuma u serumu ne poboljša.

Nivo magnezijuma

Primijećeno je da tiazidni i njima srodni diuretici uključujući indapamid povećavaju urinarnu sekreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije (vidjeti dio 4.5 i 4.8)

Nivo kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti do ispitivanja paratiroidne funkcije.

Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je nivo kalijuma nizak.

Mokraćna kiselina

Tendencija ka napadu gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Renalna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici su potpuno efektivni kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo kreatinina niži od približno 25 mg/l, odnosno 220 umol/l za odrasle).

Kod starijih osoba vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude regulisana, uzimajući u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli:

clcr = (140 – godine) x tjelesna masa / 0,814 x nivo kreatinina u plazmi.

Parametri: starost u godinama

tjelesna masa u kg

nivo kreatinina u plazmi u mikromol/l

Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je adaptirati za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku terapije, izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja može rezultovati horoidalnom efuzijom sa oštećenjem vidnog polja, prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primjene lijeka što je prije moguće. Hitno medicinsko ili hirurško liječenje se može razmotriti ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergije na sulfonamide ili peniclin u anamnezi.

Zajedničke za perindopril i indapamid

Kombinacije koje se ne preporučuju

• Litijum: Reverzibilno povećanje nivoa litijuma u serumu i pojava toksičnosti, je prijavljeno tokom uporedne uporebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo pratititi nivoe litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju

• Baklofen: Potenciranje antihipertenzivnog efekta. Kontrola krvnog pritiska i renalne funkcije i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je neophodno.
• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući aspirin ≥ 3g dnevno: Upotreba NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Konkomitantna primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne funkcije, uključujući i akutnu renalnu insuficijenciju i povećanje serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa prethodno oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja konkomitantne terapije i periodično, nakon toga.

Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju

• Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklični), neuroleptici: Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).

Za perindopril

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji povjećavaju rizik od nastanka angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema. Sakubitril/valsartan se ne smije započeti prije 36 sati nakon posljednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne smije započeti prije 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana.

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od angioedema.

Ljekovi koji uzrokuju hiperkalemiju

Iako serumski nivo kalijuma obično ostaje unutar normalnih granica, hiperkalemija može nastati kod nekih pacijenata koji se liječe lijekom Prenewel. Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu povećati učestalost hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, NSAID, heparini, imunosupresivni ljekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), budući da je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalemije. Stoga, kombinacija Prenewelsa gore pomenutim ljekovima se ne preporučuje. Ako je istovremena upotreba neophodna, treba ih koristiti sa oprezom i uz čestu kontrolu serumske koncentracije kalijuma.

Istovremena primjena koja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)

• Aliskiren: Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, povećan je rizik od pojave hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
• Ekstrakorporealne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitril membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takva terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnog lijeka.
• Sakubitril/valsartan: Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer može povećati rizik od pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)

Kombinacije koje se ne preporučuju

• Aliskiren: Kod pacijenata koji nijesu oboljeli od dijabetesa i sa očuvanom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
• Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina: U literaturi je zabilježeno da je kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina povezana sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom primjenom ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve kod kojih su bubrežna funkcija, nivo kalijuma u krvi i krvni pritisak pod pažljivim nadzorom (vidjeti dio 4.4).
• Estramustin: Rizik od povećanja učestalosti neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).
• Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid…) i kalijum (so) mogu izazvati hiperkalemiju (potencijalno smrtonosnu), posebno u kombinaciji s oštećenjem funkcije bubrega (dodatan učinak hiperkalemije). Kombinacija perindoprila s gore spomenutim ljekovima nije preporučena (vidi dio 4.4). Ako je istovremena primjena ipak nužna, treba je provoditi s oprezom uz čestu kontrolu serumske koncentracije kalijuma. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, vidi dio "Istovremena primjena koja zahtijeva posebnu pažnju".

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju

• Antidijabetička sredstva (insulin, oralni hipoglikemici): Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedjelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
• Diuretici koji ne štede kalijum: Pacijenti na terapiji diureticima, a posebno oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita u organizmu, mogu doživjeti prekomjerno smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva se može smanjiti obustavom primjene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili soli prije započinjanja terapije niskim i rastućim dozama perindoprila.
• U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima uzrokovala depleciju elektrolita/tečnosti, mora se ili obustaviti primjena diuretika prije početka terapije ACE inhibitorom, pri čemu se diuretici koji ne štede kalijum mogu naknadno ponovo uvesti u terapiju, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati. U slučaju primjene diuretika kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, primjenu ACE inhibitora treba započeti veoma malom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum. U svim slučajevima, bubrežna funkcija (koncentracije kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
• Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): Eplerenon ili spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i male doze ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hiperkalemije, potencijalno letalne, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primjenu ove kombinacije. Prije početka primjene ove kombinacije potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije jednom nedjeljno tokom prvog mjeseca terapije, a potom jednom mjesečno.

Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju

• Antihipertenzivni ljekovi i vazodilatatori: Istovremena primjena ovih ljekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak
• Alopurinol, citostatska i imunosupresivna sredstva, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije (vidjeti dio 4.4).
• Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni efekat nekih anestetika (vidjeti dio 4.4).
• Soli zlata: Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su rijetko prijavljivane kod pacijenata na terapiji injektibilnim zlatom (natrijum aurotiomalat) i udruženom sa terapijom ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.
• Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Za indapamid

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju

• Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes : Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su između ostalih
• antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, disopiramid);
• antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);
• neki antipsihotici: fenotiazini (npr. hlorpomazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (pimozid);
• druge supstance (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin).

Prevencija niskog nivoa kalijuma i korekcija ako je potrebno: praćenje QT intervala.

• Ljekovi koji smanjuju nivo kalijuma: amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: Povećan rizik od niskog nivoa kalijuma (aditivni efekat). Pratiti nivo kalijuma i korigovati, ako je nophodno; naročito je potrebno obratiti pažnju pri upotrebi sa kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.
• Glikozidi digitalisa: Hipokalijemija i/ili hipomagnezemija potenciraju toksične efekte digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma, magnezijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, prilagoditi terapiju.
• Alopurinol: Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju

• Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne, hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili dijabetesom) se mogu ipak javiti. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ukoliko je neophodno, revidirati terapiju.
• Metformin: Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je nivo kreatinina u plazmi iznad 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod žena.
• Jodirana kontrastna sredstva: U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranih kontrastnih sredstava. Treba izvršiti rehidrataciju prije primjene jodiranih jedinjenja.
• Kalcijum (soli): Rizik povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane eliminacije kalcijuma urinom.
• Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanja nivoa kreatinina bez promjena nivoa cirkulišućeg ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.
• Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjeno antihipertenzivno dejstvo (usljed zadržavanja soli i vode zbog primjene kortikosteroida).

Na osnovu efekata pojedinačnih komponenti ovog lijeka na trudnoću i laktaciju, upotreba lijeka Prenewel se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, dok je tokom drugog i trećeg trimestra kontraindikovana.

Upotreba lijeka Prenewel nije preporučljiva tokom dojenja, pa je na osnovu neophodnosti terapije za majku potrebno odlučiti da li da se prekine dojenje ili terapija lijekom Prenewel.

Trudnoća

U vezi sa perindoprilom

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3. i 4.4)

Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili konačni, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću, treba da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ako je moguće, preći na alternativnu terapiju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti kod ljudi (oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko su se ACE inhibitori upotrebljavali u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.

Novorođenčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog moguće hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produženo izlaganje tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životnjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao preventivnu mjeru, preporučljivo je izbjegavati upotrebu indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Upotreba lijeka Prenewel nije preporučljiva u toku dojenja.

U vezi sa perindoprilom

S obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbjedonosnim profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prijevremeno rođene bebe.

U vezi sa indapamidom

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mlijeko. Moguća je pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Indapamid je blisko povezan sa tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem i čak supresijom laktacije.

Upotreba indapamida nije preporučljiva tokom dojenja.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Uticaj na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

U vezi sa perindoprilom, indapamidom i lijekom Prenewel

Dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u lijeku Prenewel ne utiču na sposobnost prilikom vožnje i upravljanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Kao posljedica toga, sposobnost za vožnju ili upravljanje mašinama može biti smanjena.

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, nesvjesticom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (nizak nivo natrijuma, nizak nivo kalijuma).

Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita dok se ne vrate u normalu.

Ako se javi izražena hipotenzija, ovo stanje treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se i.v. dati fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivna forma perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na kardiovaskularni sistem; ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sistem; ACE inhibitori i diuretici.

ATC kod: C09BA04

Lijek Prenewel je kombinacija perindoprila u obliku soli arginina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od svake komponente uzete ponaosob sa dodatkom onih koje su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom dvije komponente u kombinaciji.

Farmakološki mehanizam dejstva

Lijek Prenewel dovodi do aditivnog sinergizma u antihipertenzivnom dejstvu dvije komponente.

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu; dodatno enzim stimuliše sekreciju aldosterona preko adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

• redukcijom sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prvenstvenim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode ili refleksnom tahikardijom pri dugotrajnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe ispoljava kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril redukuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja (pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija naknadnog opterećenja (after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
• redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja su takođe pokazali poboljšanje.

U vezi sa indapamidom

Indapamid je sulfonamidski derivat sa indolskim prstenom, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, čime se povećava ukupno izlučivanje urina praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Karakteristike antihipertenzivnog dejstva

U vezi sa lijekom Prenewel

Bez obzira na godine starosti, Prenewel kod hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekat na dijastolni i sistolni arterijski pritisak i u ležećem i uspravnom položaju. Ovaj antihipertenzivni efekat traje 24 h. Redukcija krvnog prtiska se postiže za manje od 1 mjeseca, bez tahifilakse; prekid terapije nema povratni efekat. Tokom kliničkih studija, istovremena primjena perindoprila i indapamida je izazvala antihipertenzivno dejstvo sinergističke prirode, u odnosu na svaku komponentu primijenjenu pojedinačno.

U vezi samo sa lijekom Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tablete.

Nije ispitivan efekat niske doze kombinacije perindopril/indapamid u vidu lijeka Prenewel 2 mg + 0,625 mg na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet.

PICXEL, multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala efekat kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U ovoj studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisanom kao indeks mase lijeve komore (LVMI)>120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena) su randomizovani na terapiju perindopril terc-butilaminom/ indapamidom u dozi od 2 mg 0,625mg (što odgovara 2,5 mg perindopril arginina i 0,625 mg indapamida) ili enalaprilom u dozi od 10 mg jednom dnevno, za liječenje tokom godinu dana. Doza je prilagođena vrijednostima krvnog pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na terapiji sa 2 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) i 0,626 mg indapamida (u odnosu na 20% sa 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI je značajno više smanjen u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi na enalaprilu (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata. Razlika među grupama u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Bolji efekat na LVMI je postignut čak većim dozama kombinacije perindopril/indapamid od već predviđenih za Prenewel.

U vezi sa lijekom Prenewel 8 mg + 2,5 mg tablete

Bolji efekat na LVMI je postignut sa primjenom kombinacije perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg.

U pogledu krvnog pritiska, procijenjena međugrupna razlika u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0.0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je efikasan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska je uočena i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze je maksimalna između 4 i 6 h i održava se tokom 24 h.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 h, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilaksije. Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u rezistentnim arterijama i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika vodi aditivnom sinergizmu.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

U vezi sa indapamidom

Indapamid primijenjen kao monoterapija ima antihipertenzivni efekat koji traje 24 h. Ovaj efekat se javlja u dozama u kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Takođe, pokazano je da, kod hipertenzivnih pacijenata, tokom kratkog, srednjeg i dugog perioda indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, -holesterola i - holesterola
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod dijabetičnih hipertenzivnih pacijenata.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosterons sistema (RAAS)

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se zato ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i/ili hroničnom bolešću bubrega. Studija je okončana ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Prenewel kod djece.

Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa kombinacijom perindoprila i indapamida

Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove farmakokinetske osobine u poređenju sa zasebnom primjenom.

Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa perindoprilom

Resorpcija i bioraspoloživost

Primijenjen oralno perindopril se brzo resorbuje i najviša koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata.

Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 1 sat.

Pošto unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril terc-butilamin treba primjenjivati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutru, prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, pretežno za angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. 27% ukupno unijetog perindoprila u cirkulaciju pretvara se u aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3-4 h.

Izlučivanje

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je u prosjeku 17 sati, dovodeći do stanja mirovanja u roku od 4 dana.

Eliminacija perindoprila je smanjena kod starijih osoba, kao i kod pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearni odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je poželjno, zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

Pacijenti na dijalizi

Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.

Ciroza jetre

Kod pacijenata sa cirozom kinetka perindoprila je izmijenjena: hepatički klirens početnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije potrebno podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Farmakokinetičke karakteristike u vezi sa indapamidom

Resorpcija

Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalni nivo u plazmi ljudi se postiže 1 h poslije oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Biotransformacija i izlučivanje

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 h (prosječno 18 h). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija je uglavnom urinom (70% unijete doze) i fecesom (22%), u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromijenjena.

Lijek Prenewel ima nešto veću toksičnost u odnosu na njegove komponente. Izgleda da renalne promjene nijesu značajne kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da su pojačani toksični efekti u majki pacova (u poređenju sa perindoprilom). Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana pri vrlo visokim dozama u odnosu na bezbjednosne granice terapijskih doza.

Pretkliničke studije posebno sprovedene sa perindoprilom i indapamidom nijesu pokazale genotoksični ili karcinogeni potencijal. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost i plodnost nije bila narušena.

U vezi sa perindoprilom:

U studijama hronične oralne toksičnosti (na pacovima i majmunima), ciljni organ su bubrezi, sa reverzibilnim oštećenjima. Nema mutagenosti u in vitro ili in vivo studijama. Studije toksičnosti reprodukcije (na pacovima, miševima, zečevima i majmunima) nijesu pokazale znakove embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, inhibitori angiotenzinske konvertaze, kao klasa, pokazali su da izazivaju neželjene efekte na kasni fetalni razvoj, što dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih efekata kod glodara i zečeva: zabilježene su bubrežne lezije i povećanje peri- i postnatalnog mortaliteta. Plodnost nije bila narušena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova. Nema kancerogenosti zabilježene u dugoročnim studijama na pacovima i miševima.

U vezi sa indapamidom:

Najveće doze koje su oralno primijenjene različitim vrstama životinja (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su pogoršanje diuretskih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom studija akutne toksičnosti sa indapamidom primijenjenim intravenozno ili intraperitonealno odnosili su se na farmakološku akciju indapamida, tj. bradipneju i periferne vazodilatacije. Studije toksičnosti reprodukcije nijesu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost, a plodnost nije bila narušena. Indapamid je testiran kao negativan u pogledu mutagenih i kancerogenih svojstava.

Celuloza mikrokristalna

Laktoza monohidrat

Natrijum hidrogen karbonat

Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani

Magnezijum stearat

Kalcijum hlorid heksahidrat

Krospovidon

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Prenewel

- Aktivne supstance su perindopril i indapamid.

Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta:

Svaka tableta sadrži 2 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 1,669 mg perindoprila) i 0,625 mg

indapamida.

Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tableta:

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 3,338 mg perindoprila) i 1,25 mg indapamida.

Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta:

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (odgovara 6,68 mg perindoprila) i 2,5 mg indapamida.

- Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna; laktoza monohidrat; natrijum hidrogen karbonat; silicijum dioksid, koloidni, hidratisani; magnezijum stearat; kalcijum hlorid heksahidrat i krospovidon.

Kako izgleda lijek Prenewel i sadržaj pakovanja

Prenewel, 2 mg + 0,625 mg, tableta:

Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje, fasetiranih ivica, sa utisnutom kratkom crtom sa jedne strane.

Prenewel, 4 mg + 1,25 mg, tableta:

Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje, fasetiranih ivica, sa utisnutom podionom linijom sa jedne strane. Podiona linija služi samo da olakša lomljenje tablete kako bi se lijek lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.

Prenewel, 8 mg + 2,5 mg, tableta:

Okrugle, blago bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje, sa utisnutom podionom crtom sa jedne strane. Podiona linija služi samo da olakša lomljenje tablete kako bi se lijek lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Prenewel, tableta, 2 mg + 0,625 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/612 - 5735 od 06.02.2025. godine

Prenewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/613 - 5736 od 06.02.2025. godine

Prenewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/614 - 5737 od 06.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

Lijek Prenewel ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Prenewel,
• ako ste imali simptome kao što su šištanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili ozbiljan osip poslije upotrebe drugih ACE inhibitora ili ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice imali ove simptome u drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate dijabetes ili oštećenu bubrežnu funkciju i uzimate lijek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate ozbiljnu bolest jetre ili patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (degenerativno oboljenje mozga),
• ako imate ozbiljnu bolest bubrega ili stanje usljed kojeg je smanjen dotok krvi u bubrege (stenoza bubrežne arterije),
• ako idete na dijalizu ili bilo koji drugi tip filtracije krvi. U zavisnosti od uređaja koji se koristi, lijek Prenewel možda nije pogodan za Vas,
• ako imate nizak ili povišen nivo kalijuma u krvi,
• ako se sumnja ili je dokazano da imate dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (značajno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako ste u drugom ili trećem trimestru trudnoće (takođe je bolje izbjegavati upotrebu lijeka Prenewel u ranoj trudnoći – vidjeti dio „Primjena lijeka Prenewel u periodu trudnoće i dojenja“),
• ako trenutno uzimate ili ste uzimali lijek sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročne (hronične) srčane slabosti kod odraslih, budući da je povećan rizik od pojave angioedema (naglo oticanje ispod kože ili u nekom području kao što je grlo).

Upozorenja i mjere opreza:

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, molimo Vas da se obratite svom ljekaru prije uzimanja lijeka Prenewel:

• ako imate stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu renalne arterije (suženje krvnog suda koji snabdijeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu slabost ili bilo kakve druge probleme sa srcem,
• ako imate probleme sa bubrezima ili ako idete na dijalizu,
• ako primijetite smanjenje vida ili bolove u očima. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili povećanja pritiska u oku, što se može desiti u periodu od nekoliko sati do nedjelju nakon uzimanja lijeka Prenewel. Ovo može dovesti do trajnog gubitka vida ako se ne liječi. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamide, možete biti u većem riziku od razvoja ovog stanja.
• ako imate poremećaje u mišićima, uključujući bolove u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve,
• ako u krvi imate abnormalno povećanje vrijednosti hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako imate problema sa jetrom,
• ako patite od kolagenoza (kožnih bolesti) kao što su sistemski lupus eritematozus ili sklerodermija,
• ako imate aterosklerozu (oštećenje arterija),
• ako imate hiperparatireoidizam (poremećaj funkcije paratireoidne žlijezde),
• ako imate giht,
• ako imate dijabetes,
• ako ste na dijeti sa restrikcijom soli ili koristite kalijumovu so kao zamjenu,
• ako ste na terapiji diureticima koji štede litijum ili kalijum (spironolakton, triamteren), pošto upotrebu ovih ljekova sa lijekom Prenewel treba izbjegavati (vidjeti dio “Primjena drugih ljekova“),
• ako ste starije životne dobi,
• ako ste imali reakcije fotosenzitivnosti,
• ako imate tešku alergijsku reakciju sa oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla, koja može prouzrokovati otežano gutanje ili disanje (angioedem). Ovo se može dogoditi bilo kada tokom terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem lijeka i odmah se obratite ljekaru,
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – pr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom
• aliskiren.
• Ljekar će Vam možda provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (pr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.
• Pogledajte i informacije navedene u dijelu “Lijek Prenewel ne smijete koristiti u sljedećim slučajevima”.
• ako ste pripadnik crne rase, možete biti pod povećanim rizikom od nastanka angioedema i ovaj lijek može biti manje efikasan u smanjenju Vašeg krvnog pritiska u odnosu na pripadnike ostalih rasa,
• ako ste pacijent na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti,
• ako uzimate neki od sljedećih ljekova, povećan je rizik od nastanka angioedema (naglog oticanja ispod kože u nekom području kao što je grlo):
• racekadotril (koristi se u terapiji proliva),
• ljekovi koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenih organa i u terapiji raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koristi se za liječenje dugoročne srčane insuficijencije,
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi ljekovi koji spadaju u grupu gliptina (koji se koriste u liječenju šećerne bolesti).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija koja uključuje oticanje lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) zabilježena je kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i lijek Prenewel. Ovo se može dogoditi u bilo kojem trenutku u toku terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem lijeka Prenewel i odmah se obratite svom ljekaru. Vidjeti takođe dio 4.

Obavezno obavijestite svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni ili da biste mogli biti trudni. Upotreba lijeka Prenewel se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati u drugom i trećem trimestru jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se uzima u ovom periodu (vidjeti dio „Primjena lijeka Prenewel u periodu trudnoće i dojenja“).

Potrebno je da se obratite ljekaru ili drugom medicinskom osoblju i u sljedećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili bilo kakvoj hirurškoj intervenciji,
• ako ste u posljednje vrijeme patili od proliva ili povraćanja ili ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi pomoću aparata),
• ako ćete se podvrgnuti tretmanu desenzitizacije na ujed pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtijevaju primjenu jodiranih kontrastnih sredstava (supstance koje omogućavaju vidljivost organa kao što su bubrezi ili želudac, na rendgenskom snimku).
• ako imate smetnje sa vidom ili bol u jednom ili oba oka tokom uzimanja lijeka Prenewel. Ovo mogu biti znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom dijelu oka (horoidalne efuzije) ili da se kod Vas razvija glaukom, povišeni očni pritisak i može se pojaviti nakon par sati ili nedjelja u toku terapije lijekom Prenewel. Ukoliko se ne liječi, može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste imali alergiju na peniciline ili sulfonamide, rizik od ove pojave može biti veći. Potrebno je da prestanete sa uzimanjem lijeka Prenewel i potražite medicinsku pomoć.

Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Djeca i adolescenti

Lijek Prenewel ne treba koristiti kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara, ukoliko uzimate ili ste do skoro uzimali neke ljekove, uključujući i ljekove koji se uzimaju bez ljekarskog recepta.

Treba izbjegavati upotrebu lijeka Prenewel u kombinaciji sa:

• litijumom (koristi se za liječenje depresije),
• aliskirenom (lijekom koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska) ako nemate šećernu bolest ili problem sa bubrezima,
• suplementima kalijuma (uključujući zamjene za so), diureticima koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) i drugim ljekovima koji mogu prouzrokovati povećanje kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijama; ciklosporin, imunosupresivni lijek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenog organa; i heparin, lijek koji se koristi za razrjeđivanje krvi u cilju sprečavanja pojave krvnih ugrušaka),
• estramustinom (koristi se u terapiji raka),
• drugim ljekovima koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska: inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatori receptora angiotenzina.

Drugi ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka Prenewel. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar promijeni dozu lijeka koju uzimate i/ili preduzme druge mjere predostrožnosti. Obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska (antihipertenzivi) uključujući blokatore receptora za angiotenzin II (ABR) ili aliskiren (pogledajte djelove “Lijek Prenewel ne smijete koristiti” i “Upozorenja i mjere opreza:”) ili diuretike (ljekove za izmokravanje koji povećavaju količinu mokraće proizvedene od strane bubrega),
• ljekove koji štede kalijum, a koriste se u terapiji srčane slabosti: eplerenon i spironolakton, u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,
• lijek koji se najčešće koristi za liječenje proliva (racekadotril) ili ljekove koji se najčešće koriste za sprečavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju grupi tzv. mTOR inhibitora). Vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”.
• anestetike,
• kontrastna sredstva joda,
• injekcije eritromicina, moksifloksacin, sparfloksacin (antibiotici),
• metadon (koristi se za liječenje zavisnosti),
• prokainamid (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• alopurinol (koristi se za liječenje gihta),
• terfenadin ili astemizol, mizolastin (antihistaminici za polensku kijavicu ili alergije),
• kortikosteroide koji se koriste za liječenje različitih stanja kao što su teška astma ili reumatoidni artritis,
• imunosupresive koji se koriste za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije da bi se spriječilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• ljekove za liječenje karcinoma,
• halofantrin (koristi se za liječenje nekih oblika malarije),
• pentamidin (koristi se za liječenje upale pluća),
• injektibilno zlato (koristi se za liječenje reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se za liječenje kognitivnih poremećaja kod starije populacije, uključujući gubitak pamćenja),
• bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris),
• sultoprid (koristi se za liječenje psihoza),
• ljekove koji se koriste kod problema sa srčanim ritmom (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopramid, amjodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, bretilijum),
• cisaprid, difemanil (koristi se u terapiji gastričnih i digestivnih tegoba),
• digoksin ili drugi srčani glikozidi (za liječenje srčanih tegoba),
• baklofen (koristi se za liječenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza),
• ljekove za liječenje šećerne bolesti kao što su metformin, insulin ili gliptini,
• kalcijum, uključujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantne laksative (npr. sena),
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove (npr. ibuprofen) ili visoke doze salicilata (npr. aspirin supstanca koja se nalazi u mnogim ljekovima koji se koriste za ublažavanje bola i snižavanje temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi),
• injekcije amfotericina B (koristi se za liječenje teških gljivičnih infekcija),
• ljekove za terapiju psihičkih oboljenja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija. (npr. triciklične antidepresive, antipsihotike), neuroleptici (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid, haloperidol, droperidol),
• tetrakozaktid (za liječenje Kronove bolesti),
• trimetoprim (koristi se za liječenje infekcija),
• vazodilatatore, uključujući nitrate (ljekovi koji djeluju tako što šire krvne sudove),
• ljekove koji se koriste u terapiji niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),

Uzimanje lijeka Prenewel sa hranom ili pićem

Preporučuje se uzimanje lijeka prije obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ako mislite da ste trudni ili da biste mogli biti trudni.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati da prekinete sa upotrebom lijeka Prenewel prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i uzmete drugi lijek umjesto lijeka Prenewel. Upotreba lijeka Prenewel se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati poslije prvog trimestra trudnoće, pošto može izazvati ozbiljne posljedice po razvoj Vaše bebe.

Dojenje

Uzimanje lijeka Prenewel nije preporučljivo u toku dojenja.

Recite odmah svom ljekaru ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem.

Uticaj lijeka Prenewel na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Prenewel obično ne remeti budnost, ali kod pojedinih pacijenata, može izazvati različite reakcije kao što su omaglica ili slabost, kao posljedica sniženja krvnog pritiska. Ukoliko se to dogodi, Vaša sposobnost za vožnju automobila ili upravljanje mašinama može biti smanjena.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Prenewel

Lijek Prenewel sadrži laktozu i natrijum. Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se svom ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što će reći da je suštinski „bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno. Ljekar Vam može povećati dozu na dvije tablete dnevno, ako je potrebno, odnosno može modifikovati način uzimanja lijeka ukoliko imate oštećenje bubrega.

Preporučljivo je da tabletu uzmete ujutru, prije obroka. Tabletu progutajte sa čašom vode.

Primjena kod djece i adolescenata

Efikasnost i bezbjednost primjene ovog lijeka u djece nije utvrđena. Zbog toga, nemojte davati ovaj lijek djeci.

Ako ste uzeli više lijeka Prenewel nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je ljekar propisao, odmah se javite svom ljekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici. Najčešća posljedica predoziranja je sniženje krvnog pritiska.

Ukoliko se javi značajno smanjenje pritiska (zajedno sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, konfuzijom, promijenjenoj količini urina koju produkuju bubrezi), može Vam pomoći da legnete sa glavom ispod nivoa tijela i podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Prenewel

Važno je da uzimate lijek svakog dana u uobičajeno vrijeme, jer je redovna terapija efektivnija. Međutim, ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek Prenewel, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Prenewel

Terapija hipertenzije je obično doživotna. Prije prekidanja terapije bi trebalo da porazgovarate sa svojim ljekarom.

Ukoliko imate dodatnih pitanja vezanih za ovaj lijek, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Prenewel može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko doživite neko od sljedećih neželjenih dejstava, odmah prekinite sa uzimanjem lijeka i obratite se svom ljekaru:

• Jaka vrtoglavica ili nesvjestica usljed niskog krvnog pritiska (Često – može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Bronhospazam (stezanje u grudima, šištanje u grudima i nedostatak daha) (Povremeno – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (vidjeti dio 2 "Upozorenja i mjere opreza"), (Povremeno – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Teške reakcije na koži, uključujući multiformni eritem (osip na koži koji često počinje pojavom crvenih pečata na licu, rukama ili nogama, koji svrbe) ili intenzivan osip na koži, koprivnjača, crvenilo po koži čitavog tijela, težak svrab, pojava plikova, perutanje i oticanje kože, zapaljenje membrane sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Kardiovaskularni poremećaji (nepravilan srčani ritam, angina pektoris (bol u grudima, vilici i leđima, izazvan fizičkim naporom), srčani udar) (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće sa govorom, koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Zapaljenje pankreasa koje može prouzrokovati težak bol u stomaku i leđima, praćen opštim lošim stanjem (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Žuta prebojenost kože ili očiju (žutica), koja može biti znak hepatitisa (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• Životno-ugrožavajući nepravilan srčani ritam (Nepoznato – učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka),
• Oboljenje mozga uzrokovano bolešću jetre (hepatička encefalopatija) (Nepoznato – učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
• Mišićna slabost, grčevi, preosjetljivost ili bol, a pogotovo ako se u isto vrijeme, osjećate loše ili imate povišenu tjelesnu tempoeraturu, mogu biti uzrokovani rabdomiolizom, (Nepoznato – učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva, navedena po opadajućoj učestalosti, mogu biti sljedeća:

• Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): reakcije preosjetljivosti, uglavnom kožne reakcije kod osoba koje imaju sklonost prema alergijskim i astmatičnim reakcijama, glavobolja, omaglica, vrtoglavica, trnjenje u nogama, poremećaji vida, zujanje u ušima, malaksalost zbog niskog krvnog pritiska, kašalj, nedostatak daha, stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u želucu, anoreksija, bol u stomaku, poremećaji ukusa, suva usta, gorušica ili poremećaji varenja, proliv, zatvor), alergijske reakcije (osip po koži, svrab), mišićni spazmi, osjećaj umora, nizak nivo kalijuma u krvi.
• Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): poremećaji raspoloženja, depresija, poremećaj sna, povećan broj eozinofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca), promjene laboratorijskih parametara: povećana koncentracija kalijuma u krvi, koja se povlači nakon prestanka primjene lijeka, smanjena koncentracija natrijuma u krvi koja može uzrokovati dehidrataciju i nizak krvni pritisak, koprivnjača, purpura (crvene tačkice po koži), problemi sa bubrezima, impotencija (erektilna disfunkcija), nesvjestica, osjećaj lupanja srca (palpitacije), tahikardija (ubrzan srčani ritam), hipoglikemija (veoma niska koncentracija šećera u krvi) kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti, vaskulitis (zapaljenje zidova krvnih sudova), reakcije fotosenzitivnosti (povećana osjetljivost kože na sunce), koprivnjača (osip), artralgija (bol u zglobovima), mialgija (bol u mišićima), bol u grudima, slabost, periferni edemi, povišena tjelesna temperatura, povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi, padovi, znojenje.
• Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek): pogoršanje psorijaze, promjene u laboratorijskim parametrima: povećane vrijednosti enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u serumu, nizak nivo hlorida u krvi, nizak nivo magnezijuma u krvi, umor, smanjena ili obustavljena sekrecija urina, napadi vrućine, akutna insuficijencija bubrega, tamna boja urina, mučnina ili povraćanje, grčevi mišića, konfuzija i napadi. Ovo mogu biti simptomi stanja zvanog SIADH (Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona).
• Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek): konfuzija, eozinofilna pneumonija (rijedak oblik upale pluća), rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa), promjene u vrijednostima krvne slike kao što je smanjen broj bijelih i crvenih krvnih zrnaca, smanjena vrijednost hemoglobina i hematokrita, smanjen broj trombocita, poremećaj funkcije jetre, visoka koncentracija kalcijuma.
• Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka): abnormalni EKG, promjene u laboratorijskim parametrima: smanjena koncentracija natrijuma u krvi uz smanjenje volumena krvi što uzrokuje dehidrataciju i vrtoglavicu pri ustajanju, povećana koncentracija mokraćne kiseline i šećera u krvi, kratkovidost (miopija), zamućen vid, oštećenje vida ili bol u očima usljed povišenog pritiska (simptomi mogućeg nakupljanja tečnosti u vaskularnom dijelu oka (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla), promjena boje oka, utrnulost i bol u prstima ruku i nogu (Raynaud-ov sindrom). Ako patite od sistemskog lupusa eritematozusa (vrsta kolagenske bolesti), bolest se može pogoršati.

Mogu nastati i poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa, kao i promjene u laboratorijskim parametrima (testovima krvi). Vaš ljekar može tražiti da se urade analize krvi, da bi pratio Vaše stanje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.