PACLITAXEL EBEWE 100mg/16.7ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili rezidualnim oboljenjem (> 1cm) poslije incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspjele standardne terapije ljekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke:

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa nodus–pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan kao inicijalna terapija lokalno uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijenata kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijenata sa prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspješna ili kod pacijenata kod kojih terapija antraciklinom ne bi bila odgovarajuća.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Lijek Paclitaxel Ebewe je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nijesu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspješna. Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled relevantnih studija je prikazan u odjeljku 5.1.

Premedikacija: Prije primjene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima, u cilju prevencije ozbiljne hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od:

Tabela 1. Shema premedikacije

Lijek	Doza	Primjena prije paklitaksela
Deksametazon	20 mg oralno* ili I.V. **	Za oralnu primjenu: približno 12 i 6 sati ili
Difenhidramin***	50 mg I.V.	30 do 60 minuta
Cimetidin ili ranitidin	300 mg I.V.	30 do 60 minuta

* 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom

**I.V.- intravenski

*** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hloramfeniramin 10 mg I.V., primijenjen 30-60 min prije paklitaksela

Paklitaksel treba primijeniti kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom, veličine pora ≤0,22 mikrometra.

Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje infuzionog mjesta zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka.

Prva linija hemioterapije za liječenje karcinoma ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina.

Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m2 koji se daje intravenski u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedjelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajanju od 24 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa (vidjeti odjeljak 5.1).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem infuzije utrajanju od 3 sata, svake treće nedjelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primijeniti 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenski u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedjelje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje intravenski u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa. Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan poslije prve doze trastuzumaba ili neposredno poslije primjene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijent prethodnu dozu dobro podnio.

Druga linija hemoterapije karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primjenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primjenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedjelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 3 sata svake dve nedelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primjenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primjena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x109 /l (≥1x109/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100x109 /l (≥75x109/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 0,5x109/l tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijenate sa Kapošijevim sarkomom) (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem jetre:

Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2). Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijski pacijenti:

Primjena paklitaksela se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti.

Lijek Paclitaxel Ebewe je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosjetljivosti na paklitaksel, makrogolglicerol ricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) (vidjeti odjeljak 4.4) ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.

Primjena lijeka Paclitaxel Ebewe je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.6).

Paklitaksel se ne smije primjenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila prije početka terapije < 1,5 x 109/l (< 1x 109/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) ili broj trombocita <100 x 109/l (<75 x 109/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim teškim, nekontrolisanim infekcijama lijek Paclitaxel Ebewe je takođe kontraindikovan.

Paklitaksel ne treba primjenjivati kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre.

Lijek Paclitaxel Ebewe treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije preosjetljivosti na lijek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema za reagovanje u tim situacijama.

Zbog moguće ekstravazacije, savjetuje se pažljivo praćenje mjesta primjene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja lijeka.

Prije upotrebe paklitaksela kod svih pacijenata mora da se sprovede premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2-receptor antagonistima (vidjeti odjeljak 4.2). Paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina kada se koristi u kombinovanoj terapiji (vidjeti odjeljak 4.5).

Značajne reakcije preosjetljivosti na lijek, koje se karakterišu dispneom i hipotenzijom koje zahtijevaju liječenje, angioedemom i generalizovanom urtikarijom, javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija vjerovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lijek. Makrogolglicerol ricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje), pomoćna supstanca u lijeku Paclitaxel Ebewe, može da izazove navedene reakcije.

Supresija koštane srži, primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom primjene treba često pratiti krvnu sliku pacijenta. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primjenu lijeka Paclitaxel Ebewe sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5x109/l (≥ 1,0x109/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100x109/l (≥ 75x109/l kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne loze (G-CSF).

Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabilježeni su rijetko kada se paklitaksel primjenjuje samostalno. Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti srca u toku primjene paklitaksela, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom dalje primjene paklitaksela.

Tokom primjene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtijevaju liječenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno tokom prvog sata primjene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili jajnika. Samo jedan slučaj srčane insuficijencije je zabilježen kao posljedica davanja paklitaksela u AIDS- KS kliničkoj studiji.

Kada se paklitaksel primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog karcinoma dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcija srca. Kod kandidata za terapiju paklitakselom u navedenim kombinovanim terapijama, prije početka terapije mora se izvršiti kardiološki pregled, uključujući anamnezu, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram, i/ili MUGA scan (Multiple Gated Acquisition scan). Srčanu funkciju treba dalje pratiti tokom terapije (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje može pomoći da se pravovremeno otkriju pacijenti kod kojih je nastala srčana disfunkcija. Ordinirajući ljekar na osnovu pažljive procjene kumulativne doze primljenog (mg/m2) antraciklina, donosi odluku o učestalosti procjene ventrikularne funkcije. Kada testovi pokazuju pogoršanje srčane funkcije, čak iako je to pogoršanje asimptomatsko, ljekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se sa terapijom nastavlja, kontrola srčane funkcije treba da bude češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije pogledati Sažetke karakteristika lijeka za trastuzumab ili doksorubicina.

Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se rijetko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod svih narednih ciklusa terapije paklitakselom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća primjena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primjena paklitaksela kao monoterapije. Kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma, u prvoj liniji hemioterapije primjena tročasovne infuzije paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primjena kombinacije ciklofosfamida i cisplatina.

Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije stepen III-IV. Nema podataka da je toksičnost paklitaksela povećana kada se primjenjuje kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre. Nema podataka o primjeni paklitaksela kod pacijenata sa teškom holestazom. Kada se paklitaksel primjenjuje kao infuzija koja traje duže, može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (vidjeti odjeljak 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne treba primjenjivati paklitaksel.

Etanol: Ovaj lijek sadrži 50% (zapreminski procenat) etanola (alkohol), to jest do 20 g po dozi, što odgovara 520 ml piva ili 210 ml vina po dozi. Ova količina može biti rizična kod alkoholičara. Ovo se takođe mora uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene ovog lijeka kod djece ili visokorizičnih grupa kao što su oni koji imaju oboljenje jetre ili epilepsiju. Količina alkohola koja se nalazi u ovom lijeku može da promijeni dejstva drugih ljekova.

Intraarterijska primjena lijeka: Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primjena paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva nakon intraarterijske primene.

Pseudomembranozni kolitis je zabilježen rijetko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nijesu istovremeno bili liječeni antibioticima. Ovo neželjeno dejstvo treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja tokom ili ubrzo nakon liječenja paklitakselom.

Lijek Paclitaxel Ebewe u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki slijed, može doprineti razvoju intersticijalnog pneumonitisa.

Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim eksperimentima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi, kao i njihovi partneri, bi trebalo da primjenjuju kontraceptivna sredstva najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene paklitaksela (vidjeti odjeljak 4.6). Pacijentima muškog pola se savjetuje da zatraže savjet o kriokonzervaciji sperme prije terapije, zbog mogućeg irevezibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom paklitaksela.

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se rijetko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

Ovaj lijek sadrži polioksil ricinusovo ulje koje može izazvati teške alergijske reakcije.

Na klirens paklitaksela ne utiče premedikacija cimetidinom.

Cisplatin: Preporučuje se da se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina. Kada se paklitaksel primijeni prije cisplatina, bezbjednosni profil paklitaksela odgovara zabilježenom bezbjednosnom profilu kada se lijek primjenjuje kao monoterapija. Primjena paklitaksela poslije cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela oko 20%. Pacijenti koji se liječe paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja bubrežne insuficijencije u odnosu na primjenu samo cisplatina kod ginekoloških karcinoma.

Doksorubicin: S obzirom da se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja liječenja metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel treba primijeniti 24 sata poslije doksorubicina (vidjeti odjeljak 5.2).

Aktivne supstance koje se metabolišu u jetri: Potreban je oprez prilikom istovremene primjene ljekova koji se metabolišu u jetri, jer ove supstance mogu da inhibiraju metabolizam paklitaksela. Citohrom P450 (CYP450) izoenzimi CYP2C8 i 3A4 katabolišu, djelimično, metabolizam paklitaksela (vidjeti odjeljak 5.2).

Kliničke studije su pokazale da je metabolizam paklitaksela posredstvom CYP2C8, (na 6α- hidroksipaklitaksel), glavni metabolički put kod ljudi. Na osnovu sadašnjih saznanja, klinički relevantne interakcije između paklitaksela i drugih supstrata CYP2C8 nijesu očekivane. Istovremena primjena ketokonazola, poznati (potentni inhibitor enzima CYP3A4), ne inhibira eliminaciju paklitaksela kod pacijenata, te se oba lijeka mogu primjenjivati zajedno bez podešavanja doze. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni. Zbog toga treba biti oprezan kod primjene paklitaksela istovremeno sa ljekovima za koje se zna da inhibiraju (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, efavirenz, nevirapin) bilo CYP2C8 ili 3A4.

Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više ljekova istovremeno, pokazuju da je sistemski klirens paklitaksela bio znatno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu indinavira. Nema dovoljno podataka o interakcijama sa drugim proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.

Trudnoća

Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića (vidjeti odjeljak 5.3).

Nema podataka o primjeni paklitaksela kod trudnica. Ako se primjenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični ljekovi može dovesti do oštećenja fetusa.

Paklitaksel ne treba primjenjivati u trudnoći, osim ako klinička slika ne zahtijeva liječenje paklitakselom.

Ženama treba savjetovati da tokom terapije paklitakselom izbjegavaju da zatrudne, a ukoliko pacijentkinja zatrudni za vrijeme terapije paklitakselom treba odmah obavijestiti ljekara. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 mjeseci nakon terapije paklitakselom.

Dojenje

Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mlijeko. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja. Za vrijeme terapije lijekom Paclitaxel Ebewe, dojenje treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (vidjeti odjeljak 5.3). Muškarcima treba preporučiti da potraže savjet u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta.

Sposobnost za upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama može biti smanjena zbog sadržaja alkohola u ovom lijeku.

Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sledeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbjednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim studijama. Pošto je populacija oboljelih od Kapošijevog sarkoma vrlo specifična, na kraju ovog odjeljka predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih dejstava, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijenata koji primaju paklitaksel u liječenju karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost.

Najučestalije značajno neželjeno djejstvo bilo je supresija koštane srži. Teška neutropenija (<0,5 x 109/L) javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju ≥ 7 dana. Trombocitopenija je zabilježena kod 11% pacijenata. 3% pacijenata imalo je najniži broj trombocita <50 x 109/L barem jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb <8,1 g/dL) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrijednostima hemoglobina prije početka studije.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m2 (85% neurotoksičnost, 15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m2 (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel primjenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa karcinomom jajnika koji su liječeni paklitakselom u trajanju od 3 sata posle koga je primijenjen cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primjene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko mjeseci posle prekida primjene paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatije koje su bile rezultat prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom.

Artralgija ili mialgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata.

Teška reakcija preosjetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahtijeva terapiju, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahtijeva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta. 34% pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) imalo je blage reakcije preosjetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtijevale terapijsku intervenciju niti su spriječile nastavak terapije paklitakselom.

Reakcije na mjestu primjene injekcije - prilikom intravenske primjene može doći do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabilježeno je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promjene boje kože. Ponovna pojava kožnih reakcija na mjestu prethodne ekstravazacije poslje primjene paklitaksela na različitim mjestima, tj. ponovljena reakcija, rijetko je zabilježena. Specifično liječenje reakcija ekstravazacije za sada nije poznato.

U nekim slučajevima se dogodi izbijanje reakcije na mjestu uboda injekcije, odnosno na mjestu ubrizgavanja ili se reakcija pojavi tokom produžene infuzije, ili se pojava te reakcije odloži za nedelju ili 10 dana.

U daljem tekstu navode se neželjena dejstva bez obzira na težinu povezanu sa primjenom samo paklitaksela koji se daje kao tročasovna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata iz kliničkih studija). Neželjena dejstva su zabilježena u postmarketiškom praćenju lijeka*.

Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sledećih konvencija: Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetka (≥1/10000 i < 1/1000); veoma rijetka (< 1/10000); nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Infekcije i infestacije	Veoma česta: infekcije (uglavnom infekcije urinarnog trakta i i gornjih partija respiratornog trakta), sa prijavljenim slučajevima sa fatalnim ishodom
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma česta: mijelosupresija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija, krvarenje
Imunološki poremećaji	Veoma česta: minorne hipersenzitivne reakcije (uglavnom crvenilo lica i osip)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma rijetka *: anoreksija
Psihijatrijski poremećaji	Veoma rijetka*: konfuzno stanje
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta: neurotoksičnost (uglavnom: periferna neuropatrija)
Poremećaji oka	Veoma rijetka*: poremećaji optičkog nerva i/ili poremećaji vida (scintilirajući skotomi), naročito kod pacijenata koji su dobijali veće doze od preporučenih
Poremećaji uha i centra za ravnotežu	Veoma rijetka*: ototoksičnost, gubitak sluha, tinitus, vertigo
Kardiološki poremećaji	Česta: bradikardija
Vaskularni poremećaji	Veoma česta: hipotenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Rijetka*: dispnea, pleuralni izliv, intersticijalna pneumonija, fibroza pluća,
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta: mučnina, povraćanje, dijareja, mukozne upale
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma rijetka*: hepatična nekroza, hepatična encefalopatija (sa prijavljenim
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma česta: alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Veoma česta: artalgija, mialgija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Česta: reakcije na mjestu primjene lijeka (uključujući lokalizovani edem, bol, eritem, induracija, povremeno ekstravazacija može dovesti do celulitisa, fibroza kože i nekroza kože)
Laboratorijska ispitivanja	Česta: značajan porast AST (SGOT), značajan porast alkalne fosfataze

Pacijenti sa karcinomom dojke koji su primali paklitaksel u adjuvantnoj terapiji posle AC terapije imaju veću učestalost: neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mialgija, anemije, infekcija, groznice, mučnina / povraćanja i proliva od pacijenata koji su primali samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih slučajeva odgovarala je primjeni terapije samo paklitakselom, kao što je navedeno ranije.

Kombinovana terapija

Sledeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za liječenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (vidjeti odjeljak 5.1).

Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosjetljivost zabilježene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su liječene paklitakselom posle kog je primijenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su liječene ciklofosfamidom nakon koje je primijenjena terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila rjeđa i blaža kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je primijenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je slijedila terapija cisplatinom.

Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mialgija, astenija, groznica i dijareja su bile češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m2) primjenjivan u vidu 3 časovne infuzije 24 sata nakon primjene doksorubicina (50mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje su se javljali ređe i u blažem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primjena kortikosteroida doprinijela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin.

Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, sledeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabilježeni su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42%u odnosu na 22%), osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simplijeks (12% u odnosu na 3%), slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinusitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije na mjestu injekcije (7% u odnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava zabilježeni su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.

Kada se primjenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore) uočena je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata liječenih standradnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardnoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u odnosu na pacijente koji su liječeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na 1%), a rijetko je bila povezana sa smrtnim ishodom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka trastuzumab). U svim ovim, ali rijetkim, slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radiacioni pneumonitis zabilježen je kod pacijenata koji su istovremeno primali radioterapiju.

Kapošijev sarkom povezan na AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (vidjeti dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su liječeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: supresija koštane srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Neutropenija je bila bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 0,5x109ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku cijelog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.

Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom zabilježena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabilježene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primjenom lijeka koje su imali fatalan ishod.

Trobocitopenija je bila zabilježena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (<50x109ćelija/L). Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75x109ćelija/L, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom zabilježene su kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode bile lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zablježena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.

Hepatobilijarni poremećaji: među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišeni bilirubin, alkalnu fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

U slučaju predoziranja, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Terapiju bi trebalo usmjeriti na prve očekivane komplikacije predoziranja kao što su supresija kostne srži, periferna neuropatija i mukozitis.

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi/taksani

ATC kod: L01CD01

Mehanizam delovanja

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji podstiče spajanje (polimerizaciju) mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule činjeći ih otpornim na depolimerizaciju. Ova stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula, koja je neophodna za vitalnu međufazu i mitotsku ćelijsku funkciju. Dodatno, paklitaksel indukuje abnormalne redove ili snopove mikrotubula tokom ćelijskog ciklusa i višestruke astre mikrotubula tokom mitoze.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod primjene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma, bezbjednost i efikasnost paklitaksela su ocjenjivani u dvije velike randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa ciklofosfamid 750 mg/m2+ cisplatin 75 mg/m2).

Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom IIb-c, III ili IV primarnog karcinoma ovarijuma je primilo najviše 9 ciklusa terapije paklitaksela (175 mg/m2 u trajanju od 3 sata), nakon koga je uslijedila terapija cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-

111/BMS CA139-022), ocjenjivano je maksimalno 6 ciklusa terapije ili paklitakselom (135 mg/m² u trajanju od 24 sata) nakon koga je primijenjena terapija cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrola, kod preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III/IV primarnog karcinoma ovarijuma sa >1 cm rezidualnog oboljenja nakon izvođenja laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nijesu poređeni jedan sa drugim direktno, u obje studije pacijentkinje liječene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imali su značajno veći stepen odgovora, duže vrijeme do progresije bolesti i duže vrijeme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale standardnu terapiju.

Povećana neurotoksičnost, artralgija/mialgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma, koji su liječeni 3-časovnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke bili su liječeni adjuvantnom terapijom paklitakselom ili su bili bez hemioterapije, nakon davanja četiri ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja pacijenata bila je 69 mjeseci. Uopšte, pacijenti liječeni paklitakselom su imali značajno smanjenje od 18% rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju (p = 0,0014) i značajno smanjenje od 19% rizika od smrti (p = 0,0044) u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijenata. Kod pacijenata sa hormon-receptor negativnim/ nepoznatim tumorima, smanjenje rizika od povratka bolesti iznosilo je 28% (95% CI:0,59-0,86). Kod pacijenata sa hormon- receptor pozitivnim tumorima, rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9% (95% CI: 0,78- 1,07). Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje efekata AC terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije isključiti mogućnost da su se uočeni efekti mogli javiti djelimično zbog razlike u trajanju hemioterapije između ove dvije grupe (AC - 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Prema tome, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.

U drugoj velikoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke 3060 pacijenata su nasumično primali ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m2 koga su pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Prilikom medijane praćenja od 64 mjeseca, pacijenti liječeni sa paklitakselom su imali značajno smanjenje od 17% rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su liječeni samo sa AC (p=0,006). Liječenje sa paklitakselom je povezano sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95% CI: 0,78- 1,12). Sve analize podgrupa su favorizovali grupu sa paklitakselom. U ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim receptorima su imali smanjenje od rizika od povratka bolesti od 23% (95% CI: 0,6-0,92). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor negativnim karcinomom smanjenje rizika od povratka bolesti je bilo 10% (95% CI: 0,7-1,11).

U prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke, evaluacija efikasnosti i bezbjednosti paklitaksela izvršena je u dvije pivotalne, randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog ispitivanja.

U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primjene doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je poslije 24 sata primjenjena terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-časovna infuzija) (AT), upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gdje su obje terapije bile primijenjene svake tri nedjelje u osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke od kojih nijedan nije primio prethodnu hemioterapiju ili je primio samo adjuvatnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu progresije bolesti kod pacijenata koji su primali AT terapiju u odnosu na pacijente koji su primali FAC terapiju (8,2 u odnosu na 6,2 mjeseci; p= 0,029). Medijana preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u odnosu na FAC terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 mjeseci; p=0,004). U grupi na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijenata kasnije je primilo hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50% pacijenata. U cjelini, stepen odgovora bio je znatno veći kod grupe koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori viđeni su kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu na 8% pacijenata u grupi koja je primila FAC terapiju. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije potvđeni u nezavisnoj slijepoj studiji.

U drugoj pivotalnoj kliničkoj studiji, efikasnosti i bezbjednosti kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je bila ocjenjivana na osnovu analize planirane podgrupe (pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su ranije primili adjuvantnu terapiju antraciklinom) iz studije HO648g. Efikasnost lijeka trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nijesu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinom nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4mg/kg, potom 2 mg/kg nedjeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-časovna infuzija, svake tri nedjelje, upoređena je sa terapijom samo paklitakselom (175 mg/m²) koji je dat kao 3-časovna infuzija, svake tri nedjelje kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER 2 receptora (2+ ili 3+ izmjereni putem imunohistohemije), koji su prethodno bili liječeni antraciklinima. Paklitaksel je bio primijenjen svake tri nedjelje u najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom primijenjena nedjeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala znatne koristi kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u pogledu vremena do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 mjeseca), stepena odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 mjeseca) u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost koja je uočena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (vidjeti odjeljak 4.8).

U terapiji uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća rađena su dva klinička ispitivanja III faze u kojima su pacijenti primali paklitaksel u dozi od 175 mg/m2, a nakon njega cisplatin u dozi od 80 mg/m2 (367 pacijenata su primali terapijski režim koji je uključivao paklitaksel). Obje studije bile su randomizovane, u jednoj od studija kontrolna grupa je liječena cisplatinom 100 mg/m², a u drugoj tenipozidom 100 mg/m² praćen cisplatinom 80 mg/m² kao komparatora (367 pacijenata na terapiji komparatorom). Rezultati obje studije bili su slični. Kod primarnog ishoda smrtnosti nije bilo značajne razlike između režima terapije koji je sadržao paklitaksel i kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja bila je 8,1 i 9,5 mjeseci na režimu terapije koji je sadržao paklitaksel, 8,6 i 9,9 mjeseci na režimu terapije komparatorom). Slično tome, kod preživljavanja bez progresije bolesti, nije bilo značajne razlike između terapija. Bilo je značajnih prednosti u pogledu stepena kliničkog odgovora. Rezultati kvaliteta života sugerišu da postoje prednosti kod primjene režima terapije koji je sadržao paklitaksel u pogledu gubitka apetita, a ovi rezultati pružaju jasan dokaz o inferiornosti režima terapije koji je sadržao paklitaksel u pogledu periferne neuropatije (p < 0,008).

Kod liječenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, ispitivane su efikasnost i bezbjednost paklitaksela u nekomparativnim studijama kod pacijenata sa uznapredovanim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno bili liječeni sistemskom hemioterapijom. Glavni ishod bio je bolji odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Sveukupan stepen uspeha (potpun/djelimičan odgovor) poslije 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% ovih odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede stepeni odgovora kod pacijenata koji nikada nijesu primili proteazni inhibitor (55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su primili jedan proteazni inhibitor najmanje 2 mjeseca prije terapije paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bilo je 468 dana (95% CI 257-nije procijenjivo). Medijana vremena preživljavanja nije se mogla izračunati, ali najniža granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata.

Resorpcija

Nakon intravenske primjene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje koncentracije u plazmi. Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon infuzija tokom 3 i 24 sata u dozama od 135 i 175 mg/m2. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije kretala se između 3,0 i 52,7 sati, a srednje vrijednosti ukupnog tjelesnog klirensa iznosile su od 11,6 do 24,0 l/sat/m2. Ukupni tjelesni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady state) je u opsegu od 198 do 688 l/m2, što ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Kod 3-časovne infuzije, povećanje doze ima za posljedicu nelinearnu farmakokinetiku. Povećanje doze za 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2, prati odgovarajuće povećanje Cmax za 75% i PIK0→∞ vrijednosti za 81%.

Varijabilnost u sistemskom izlaganju paklitakselu je među pacijentima bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod višestrukih terapijskih ciklusa.

Distribucija

In vitro studije o vezivanju za humane serumske proteine ukazuju da je, prosječno, 89-98% lijeka vezano. Prisustvo cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela.

Biotransformacija i eliminacija

Distribucija i metabolizam paklitaksela kod ljudi niijsu u potpunosti objašnjeni. Srednje kumulative vrijednosti nepromenjenog lijeka u urinu kreću se od 1,3 do 12,6% doze, što ukazuje na intenzivni nebubrežni klirens. Metabolizam putem jetre i žučni klirens mogu biti glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se, kako se čini, uglavnom metaboliše preko enzima citohroma P450. Prosječno 26% od radioaktivno obilježene doze paklitaksela je eliminisano fecesom kao 6α-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3’-p-hidroksipaklitakseli, a 6% kao 6α- 3’-p-dihidroksi-paklitaksel. 6α-hidroksipaklitaksel nastaje pod uticajem CYP2C8, 3’-p- hidroksipaklitaksel pod uticajem CYP3A4 i 6% kao 6α-3’-p-dihidroksi-paklitaksel pod uticajem CYP2C8 i CYP3A4. Efekti poremećaja bubrežne funkcije ili poremećaja funkcije jetre na eliminaciju paklitaksela poslije 3-časovne infuzije nijesu zvanično ispitivani. Farmakokinetički parametri dobijeni od jednog pacijenta, koji je bio na hemodijalizi i koji je primio 3-časovnu infuziju paklitaksela od 135 mg/m2, bili su u opsegu parametara dobijenih kod pacijenata koji nijesu na dijalizi.

Posmatrajući intravensku dozu od 100 mg/m2, primijenjenu u obliku 3-časovne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrijednost Cmax bila je 1530 nanogram/ml (opseg od 761-2860 nanograma/ml), a srednja vrijednost AUC bila je 5619 nanograma·čas/ml (opseg od 2609-9428 nanograma·čas/ml). Klirens je bio 20,6 l/h/m2 (opseg od 11-38) i volumen distribucije 291 l/m2 (opseg 121-638). Terminalno poluvreme eliminacije je prosječno 23,7 časova (u opsegu od 12-33).

U kliničkim studijama gdje su paklitaksel i doksorubicin primjenjivani prateći jedan drugog, distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada se paklitaksel davao odmah nakon doksorubicina, nego kad je postojala 24-časovna pauza između davanja ovih ljekova.

Primjena paklitaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima prikazana je u Sažetku karakteristika lijeka cisplatina, doksorubicina ili trastuzumaba, kao i podaci o primjeni ovih ljekova.

Primjena lijeka prije ili tokom parenja dovodi do poremećaja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Pored toga, paklitaksel uzrokuje smanjenje indeksa plodnosti i reprodukcije i povećava embrio- i fetotoksičnost.

Kancerogeni potencijal paklitaksela nije proučavan. Međutim, paklitaksel je prema svom farmakodinamskom mehanizmu potencijalno kancerogen i genotoksičan. in vitro i in vivo testovi u eksperimentalnim modelima sisara pokazali su da paklitaksel ima mutageni potencijal.

makrogolglicerol ricinoleat (polioksil ricinusovo ulje);

etanol, anhidrovani

Poli etoksilirano ricinusovo ulje može dovesti do curenja DEHP-a [di(2-etilheksil)ftalata] iz plastificiranih pakovanja od polivinil-hlorida (PVC) u obimu koji raste sa vremenom i sa koncentracijom. Iz tog razloga se priprema, čuvanje i primjena razblaženog paklitaksela vrši uz upotrebu opreme koja ne sadrži PVC.

3 godine

Poslije otvaranja, a prije razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana na 25°C, nakon što je lijek više puta izvlačen pomoću različitih igala.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se proizvod jednom otvori, može da se čuva najduže 28 dana na 25°C. Za vrijeme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik.

Poslije razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost poslije razblaživanja dokazana je za 48 sati na 25 ºC i 2-8 ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti, nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik, a ono ne bi trebalo da je duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I prema Ph.Eur., sa čepom od halobutil gume i aluminijumskim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (ONCO-SAFE) i Uputstvo za lijek.

Rukovanje: paklitakselom treba rukovati pažljivo kao i sa svim drugim antineoplastičkim ljekovima. Razblaživanje se izvodi u aseptičnim uslovima od strane posebno obučenog kadra i u za to posebno namijenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Izbjegavati kontakte sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontakta sa kožom, zahvaćenu površinu isprati vodom i sapunom. Na mjestu kontakta je primijećeno bockanje, pečenje i crvenilo. U slučaju kontakta sa sluzokožom, istu treba obilno isprati vodom. U slučaju inhalacije prijavljeni su dispnea, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice drže u frižideru, mogu se javiti precipitacije koje se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon što dostigne sobnu temperaturu. Kvalitet proizvoda nije umanjen. Ukoliko rastvor ostane zamućen ili ukoliko se uoče nerastvorljive precipitacije, bočicu treba baciti.

Nakon višekratnog uvođenja igle i izvlačenja lijeka, bočice zadržavaju mikrobiološku, hemijsku i fizičku stabilnost do 28 dana na 25°C. Za svako naredno vrijeme i uslove korišćenja prije upotrebe biće odgovoran korisnik.

Priprema za I.V. primjenu: prije infuzije neophodno je razblažiti paklitaksel u aseptičnim uslovima, injekcijom 0,9% NaCl ili injekcijom 5% glukoze, ili kombinacijom 5% glukoze i injekcije 0,9% NaCl, ili kombinacijom 5% glukoze i injekcije Ringer-a, tako da konačna koncentracija lijeka iznosi 0,3 do 1,2 mg/ml.

Hemijska i fizička stabilnost prilikom upotrebe rastvora pripremljenog za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 48 sati. Sa mikrobiološkog stanovišta proizvod treba koristiti odmah. Ukoliko se ne iskoristi odmah, za svako naredno vrijeme i uslove korišćenja prije upotrebe biće odgovoran korisnik, a oni neće biti duži od 24 časa na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako do razblaživanja nije došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Poslije razblaživanja rastvor je samo za jednokratnu upotrebu.

Poslije pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču lijeka, koji se ne može ukloniti filtriranjem. Paklitaksel se aplikuje kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom od ≤ 0,22 mikrometra. Nije zapaženo značajno smanjenje dejstva lijeka poslije simuliranog davanja rastvora kroz I.V. sistem koji ima filter.

Rijetko je prijavljivana pojava precipitacija tokom infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-časovne infuzije. Iako uzroci ovih precipitacija nijesu razjašnjeni, oni su najvjerovatnije povezani sa prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od stvaranja precipitacija, paklitaksel nakon razblaživanja treba što prije iskoristiti i treba izbjegavati da se bočica previše trese, mućka ili da vibrira. Prije upotrebe treba dobro isprati sistem za infuziju. Izgled rastvora treba redovno provjeravati u toku infuzije, a infuziju treba prekinuti ako se primijete precipitacije.

Da bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP-u, koji može da curi iz plastificiranih PVC infuzionih kesa ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, odnosno u bocama (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesama (od polipropilena, poliolefina), a aplicirati isključivo kroz sistem za infuziju obložen polietilenom. Upotreba filtera koji imaju kratki ulazni ili izlazni dio od PVC cjevčice nije doveo do značajnog curenja DEHP.

Uklanjanje: Svi predmeti korišćeni za pripremu ili primjenu rastvora paklitaksela ili su na drugi način došli u kontakt sa istim, moraju se ukloniti u skladu sa važećim uputstvima za rukovanje citotoksičnim jedinjenjima.

Lek Paclitaxel Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, se koristi u terapiji brojnih različitih vrsta kancera uključujući kancer jajnika i dojke (nakon operacije, ili kod uznapredovalog stadijuma ili tumora koji se širi) i nemikrocelularni karcinom pluća (uznapredovali stadijum). Može se primenjivati u kombinaciji sa drugim terapijskim postupcima ili nakon neuspeha drugih terapija. Takođe se može primenjivati u terapiji pacijenata sa uznapredovalim Kapoši sarkomom povezanog sa AIDS-om (sindrom stečene imunodeficijencije) kada prethodne druge terapije nisu bile efikasne. Pakliteksel Lek Paclitaxel Ebewe deluje tako što sprečava rast određenih tumorskih ćelija i koristi se za sprečavanje rasta tumorskih ćelija.

ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK PACLITAXEL EBEWE

Možda će biti potrebno da uradite laboratorijske analize (npr. analizu krvi) kako bi bili sigurni da možete da dobijate ovaj lek. Kod nekih pacijenata može biti potrebno da se urade i testovi za srce.

Lek Paclitaxel Ebewe ne smete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na paklitaksel, makrogolglicerol ricinoleat (polioksil ricinusovo ulje) ili na bilo koju drugu pomoćnu supstance leka Paklitaxel Ebewe (navedenu u odeljku 6.)
• ako dojite
• ako imate suviše niske vrednosti belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica (ovo se može proveriti analizom krvi)
• ako imate tešku, nekontrolisanu infekciju, a potrebno je da primenjujete lek Paclitaxel Ebewe u terapiji Kapoši sarkoma
• ako imate teško oštećenje jetre
• Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obavestite o tome Vašeg lekara pre nego što počnete terapiju lekom Paclitaxel Ebewe.

Kada uzimate lek Paclitaxel Ebewe, posebno vodite računa:

• ako primentite značajnu alergijsku reakciju koja može uzrokovati nedostatak vazduha, ošamućenost (uzrokovnu niskim krvnim pritiskom), oticanje lica ili osip
• ako imate oboljenje srca ili jetre (ako je oštećenje jetre teško, ne bi smeli da dobijate paklitaksel)
• ako imate poremećaj broja ćelija krvi
• ako se kod Vas javi nepravilan rad srca, ošamućenost ili nesvestica tokom lečenja
• ako imate probleme sa nervima u šakama ili stopalima, što se manifestuje trnjenjem, peckanjem ili žarenjem
• ako ovaj lek dobijate sa zračnom terapijom (radioterapijom) pluća (videti odeljak 4. Moguće neželjena dejstva)
• ako se javi proliv tokom ili ubrzo nakon terapije ovim lekom s obzirom na to da možda postoji zapaljenje debelog creva
• ako imate Kapoši sarkom i ako se kod Vas javi sor ili zapaljenje usne duplje
• ovaj lek se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina

Primena drugih lekova

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Poseban oprez je neophodan ako uzimate druge lekove koji mogu da stupe u interakciju sa paklitakselom.

Zbog mogućnosti interakcije, Vaš lekar mora da zna kad uzimate lek Paclitaxel Ebewe sa sedećim lekovima:

• cisplatin (u terapiji raka): lek Paclitaxel Ebewe se mora primeniti pre cisplatina. Možda ćete morati češće proveravati funkciju bubrega.
• doksorubicin (u terapiji raka): lek Paclitaxel Ebewe se mora primeniti 24 sata posle doksorubicina, kako bi se izbegla povišena koncentracija doksorubicina u organizmu.

Sledeći lekovi mogu da povećaju vrednosti paklitaksela u krvi:

• eritromicin (antibiotik)
• fluoksetin (koristi se za lečenje neuroloških oboljenja kao što je depresija)
• gemfibrozil (koristi se za prevenciju srčanih oboljenja)
• nelfinavir i ritonavir (antivirusno lečenje HIV/AIDS infekcija.Oprez kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na istovremenoj terapiji i ostalim inhibitorima proteaze.)

Sledeći lekovi mogu da smanje vrednosti paklitaksela u krvi:

• rifampicin (antibiotik)
• karbamazepin, fenitoin i fenobarbiton (koristi se za kontrolu epilepsije)
• efavirenz i nevirapin (antivirusno lečenje HIV/AIDS infekcija).

Primena leka Paclitaxel Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre uzimanja ovog leka.

Lek Paclitaxel Ebewe se ne sme primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije jasno savetovano. Ovaj lek može uzrokovati urođene defekte, zbog čega ne smete ostati trudni tokom terapije paklitakselom i morate koristiti efikasne mere kontracepcije tokom dobijanja terapije paklitaksela, kao i šest meseci nakon završetka terapije. Ako ostanete trudni tokom terapije ili tokom šest meseci od završetka terapije, odmah o tome obavestite svog lekara.

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara. Nije poznato da li paklitaksel prolazi u majčino mleko.

Zbog mogućih štetnih efekata na odojče prestanite sa dojenjem ako uzimate ovaj lek. Nemojte ponovo započinjati sa dojenjem dok Vam lekar ne kaže da je to bezbedno.

Ovaj lek može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan. Muškarci koji uzimaju paklitaksel bi trebalo da zatraže savet u vezi kriokonzervacije sperme pre terapije.

Uticaj leka Paclitaxel Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Neposredno nakon primene leka, količina alkohola u ovom leku može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama. Pored toga, pojedini neželjeni efekti kao što su ošamućenost, mučnina ili umor mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Paclitaxel Ebewe

Ovaj lek sadrži 50% (zapreminski procenat) etanola (alkohol), to jest do 20 g po dozi, što odgovara 520 mL piva ili 210 mL vina po dozi. Ova količina može biti rizična kod alkoholičara. Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova. Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i mašinama.

Ovaj lek takođe sadrži ricinusovo ulje (makrogolglicerol ricinoleat), koje može izazvati teške alergijske reakcije.

KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK PACLITAXEL EBEWE

Terapiju ćete obično dobijati u bolnici. Paklitaksel ćete dobiti pod nadzorom lekara, koji Vam može dati više informacija.

Da bi se smanjile alergijske reakcije, kortikosteroidi, antihistaminici i H2-receptor antagonisti bi trebalo da se daju svim pacijentima pre primene infuzije leka Paclitaxel Ebewe kao premedikacija.

Paklitaksel se može dati sam ili u kombinaciji sa drugim citostaticima. Vaš lekar će odlučiti o dozi leka koju treba da dobijete i koliko doza ćete dobiti. Ako dobijate kombinovanu terapiju sa paklitakselom i cisplatinom, paklitaksel treba dati pre cisplatina kako bi se smanjila mogućnost neželjenih reakcija. Ako dobijate kombinovanu terapiju sa paklitakselom i doksorubicinom, paklitaksel treba dati 24 sata pre doksorubicina.

Paklitaksel ćete dobiti kao infuziju (spora injekcija putem kapi) u venu. Obavestite odmah lekara ili medicinsku sestru ako osetite bol na mestu primene leka tokom ili neposredno nakon primene leka. Bol u okolini mesta primene leka može da znači da igla nije bila pravilno postavljena u venu.

Doza paklitaksela će zavisiti od bolesti za koju dobijate lek, rezultata analize krvi i neželjenih reakcija koje ste imali prilikom primene prethodnih doza paklitaksela. Doza će takođe zavisiti od površine Vašeg tela (izraženo u m2) koja se može izračunati na osnovu Vaše telesne visine i mase. U zavisnosti od oboljenja koje imate, doziranje je obično između 100 mg/m2 i 220 mg/m2 paklitaksela, primenjeno tokom 3 ili 24 sata i koje se ponavlja na svake dve do tri nedelje.

Ako ste uzeli više leka Paclitaxel Ebewe nego što je trebalo

S obzirom da ćete paklitaksel najverovatnije dobijati u bolnici, pod nadzorom lekara malo je verovatno da nećete dobiti odgovarajuću dozu. Međutim, ako imate bilo kakve nedoumice oko doze koju dobijate, molimo Vas da se obratite lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Paclitaxel Ebewe

Nije relevantno, jer lek Paclitaxel Ebewe daju lekar ili medicinska sestra.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Paclitaxel Ebewe

Vaš lekar će odlučiti kada da prekinete lečenje lekom Paclitaxel Ebewe.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Lek Paclitaxel Ebewe , kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Ako se kod Vas jave neka od dole navedenih neželjenih dejstava, obavestite odmah lekara, s obzirom na to da ova neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć ili hospitalizacija.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije - obično urinarnog trakta ili gornjih delova disajnih puteva. Ovo može biti udruženo sa niskim brojem ćelija krvi što je uzrokovano terapijom paklitakselom. Ovo ponekad može biti fatalno.
• supresija koštane srži, što može dovesti do smanjenja broja ćelija krvi, a to može dovesti do infekcija, anemije( smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca) sa bledilom i slabošću i stvaranja modrica i krvarenja
• blage alergijske reakcije(reakcije preosetljivosti) uključujući crvenilo i osip
• problemi sa nervima - što se može manifestovati kao bockanje i mravinjanje u šakama i stopalima
• nizak krvni pritisak što može dovesti do omaglica, posebno prilikom ustajanja
• mučnina i povraćanje
• dijareja
• ulceracije u ustima i jeziku
• gubitak kose
• slabost u zglobovima i mišićima, bol, bol ili gubitak osećaja u rukama i nogama. Ovo se obično smanjuje ili nestaje nekoliko meseci nakon prekida terapije paklitakselom

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen srčani rad
• Reakcije na mestu primene leka (lokalni otok, bol, crvenilo, otvrdnuće tkiva, smrt ćelija tkiva, ekstravazacija (curenje leka izvan vene) što dovodi do celulitisa (bolno oticanje i crvenilo)
• privremene blage promene na noktima i koži
• poremećaj parametara krvi koji ukazuju na funkciju jetre- AST (SGOT), alkalna fosfataza

Povremena neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• problemi sa srcem u vidu: poremećaja srčanog ritma, izraženog bola u grudima koji može da se širi u vilicu ili ruku, preznojavanja, nedostataka vazduha i mučnina (srčani udar), kardiomiopatije (bolest koja zahvata srčani mišić, a dovodi do uvećanja, istanjenja ili rigidnosti srčanog mišića i posledično smanjenja njegove funkcije)
• teška infekcija uključujući sepsu (trovanje krvi) sa stanjem šoka
• krvni ugrušci u venama (tromboza) i zapaljenje vena udruženo sa formiranjem krvnih ugrušaka (tromboflebitis)- ovo se može manifestovati kao bol i/ili oticanje ruku ili nogu ili zapaljenje vene
• teške alergijske reakcije koje uzrokuju: nizak ili visok krvni pritisak, bol u grudima, probleme sa disanjem, ubrzan srčani ritam, bol u trbuhu, bol u rukama i nogama, preznojavanje, izražen svrab i/ili bol u leđima, drhtavica i oticanje lica, usana, jezika, očnih kapaka i grla
• značajan porast bilirubina što može dovesti do žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
• povišen krvni pritisak

Retka neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• teške alergijske reakcije (anafilaktička reakcija): može se javiti iznenadna koprivnjača (plikovi koji svrbe), oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili ždrela (što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja) i možete osetiti da ćete se onesvestiti
• nedostatak vazduha, kašalj, iskašljavanje krvi ili bol u grudima ili ramenima (npr. embolija pluća). Neki od ovih efekata se ne moraju javiti odmah (plućna fibroza)
• zapaljenje pluća
• uticaj na nerve koji kontrolišu mišiće, što dovodi do mišićne slabosti u rukama i nogama (motorna neuropatija)
• svrab, osip, crvenilo
• nakupljanje tečnosti u celom telu (edem)
• gubitak energije
• problemi sa plućima kao što su zapaljenje ili nakupljanje tečnosti, što može dovesti do otežanog disanja
• bol u stomaku uzrokovan zapaljenjem creva, zastojem creva ili probijanje zida creva
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• slabost srca
• osećaj iscrpljenosti ili slabosti
• napad groznice
• povišene vrednosti kreatinina u krvi
• smanjen broj neutrofilnih belih krvnih zrnaca praćen povišenom temperaturom
• trovanje krvi (sepsa), zapaljenje trbušne maramice (peritonitis)

Veoma retka neželjena dejstva: (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• životno-ugrožavajuća alergijska reakcija (anafilaktički šok)
• konvulzije (napadi)
• nagli nastanak osipa praćen pojavom lezija na koži na tabanima i dlanovima i ulceracije u ustima
• (eritema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, epidermalna nekroliza). Izraženo ljušćenje kože (eksfolijativni dermatitis)
• ubrzan rad srca
• koprivnjača
• efekat na mozak (encefalopatija)
• oštećenje jetre koje može biti teško (hepatička nekroza). Ovo može uticati na funkciju mozga (hepatička encefalopatija). Ovo ponekad može biti fatalno.
• gubitak sluha ili zujanje u ušima
• problemi sa ravnotežom, vrtoglavica
• poremećaji vida
• posrtanje tokom hodanja
• ošamućenost
• glavobolja
• -epileptički napadi i grčevi mišića
• bol u stomaku što može biti uzrokovano nakupljanjem tečnosti u stomaku (ascites), zapaljenjem creva ili krvnim ugrušcima u krvnim sudovima creva
• gubitak apetita
• konfuzija- reakcija preosetljivosti praćena stanjem šoka
• otpadanje noktiju sa šaka i stopala (savetuje sa da nosite zaštitu na šakama i stopalima kada se izlažete suncu)
• gorušica, mučnina i/ili povraćanje što može biti uzrokovano zapaljenjem jednjaka
• zatvor
• kašalj
• mišićna slabost ( koja može dovesti do neprohodnosti creva, grčeva, jakog bola u stomaku i pada krvnog pritiska pri ustajanju), što može biti uzrokovano oboljenjem nervnog sistema
• akutna leukemija (rak krvi) ili slična stanja (mijelodisplastični sindrom) koje će Vaš lekar proveriti

Nije poznata učestalost: ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka

• diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)
• stanje poznato kao sindrom lize tumora koje može dovesti do visokih vrednosti kalijuma ili natrijuma u krvi ili niskih vrednosti kalcijuma u krvi
• oticanje delova zadnjeg segmenta oka (makularni edem)
• poremećaji vida kao što je svetlucanje pred očima (fotopsija) ili viđenje plutajućih tačkica i mrlja (floateri)
• zapaljenje povrsinskih vena
• oboljenje vezivnog tkiva (sklerodermija)
• autoimuno oboljenje koje može zahvatiti kožu, zglobove, bubrege, mozak i druge organe (sistemski lupus eritematozus)

Kao i mnogi drugi citostatici i paklitaksel može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan.

Paklitaksel može uzrokovati zapaljenje pluća kada se koristi u kombinaciji sa, ili nakon, zračne terapije (radioterapije).

Laboratorijske analize (npr. analize krvi) se mogu raditi da bi se proverila promena u funkciji jetre, bubrega, kao i broja ćelija krvi, što su sve neželjene reakcije primene paklitaksela.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

website:

e-mail:

KAKO ČUVATI LEK PACLITAXEL EBEWE

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe

3 godine.

Posle otvaranja a pre razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana na 25°C, nakon što je lek više puta izvlačen pomoću različitih igala.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se proizvod jednom otvori, može da se čuva najduže 28 dana na 25°C. Za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik.

Posle razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost posle razblaživanja dokazana je za 48 sati na 25 ºC i 2-8 ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah upotrebiti, nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik, a ono ne bi trebalo da je duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti lek Paclitaxel Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25ºC , u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Paclitaxel Ebewe

Aktivna supstanca je: paklitaksel.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Jedna bočica od 5 mL sadrži 30 mg paklitaksela. Jedna bočica od 16,7 mL sadrži 100 mg paklitaksela.

Pomoćne supstance su: Ricinusovo ulje, polioksil Etanol, bezvodni

Kako izgleda lek Paclitaxel Ebewe i sadržaj pakovanja

Opis: bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.

Lek se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I prema Ph.Eur., sa čepom od halobutil gume i aluminijumskim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (ONCO-SAFE) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG. KG

Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust 2016

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj rešenja za lek Paclitaxel Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5mL, (30mg/5mL):

515-01-01787-16-001 od 02.11.2016

Broj rešenja za lek Paclitaxel Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 16,7mL, (100mg/16,7mL):

515-01-01788-16-001 od 02.11.2016

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Kancer ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije kancera ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) posle incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije kancera ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog kancera ovarijuma nakon neuspele standardne terapije lekovima koji sadrže platinu.

Kancer dojke

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa nodus – pozitivnim kanceromdojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan kao inicijalna terapija lokalno uznapredovanog ili metastatskog kancera dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijenata kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijenata sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci iz Sažetka karakteristika leka).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijenata kod kojih terapija antraciklinom ne bi bila odgovarajuća.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Lek Paclitaxel Ebewe je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a pregled relevantnih studija je prikazan u odeljku Farmakodinamski podaci iz Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Premedikacija: Pre primene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima, u cilju prevencije ozbiljne hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od:

Tabela 1. Shema premedikacije

Lek	Doza	Primena pre paklitaksela
Deksametazon	20 mg oralno* ili I.V. **	Za oralnu primenu: približno 12 i 6 sati ili
Difenhidramin***	50 mg I.V.	30 do 60 minuta
Cimetidin ili Ranitidin	300 mg I.V.	30 do 60 minuta

* 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom

**I.V.- intravenski

*** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hloramfeniramin 10 mg I.V., primenjen 30-60 min pre paklitaksela

Paklitaksel treba primeniti kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom, veličine pora ≤0,22 mikrometra.

Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje infuzionog mesta zbog moguće infiltracije tokom davanja leka.

Prva linija hemioterapije za lečenje kancera ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina.

Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m2 koji se

daje intravenski u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajanju od 24 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak Farmakodinamski podaci iz Sažetka karakteristika leka).

Druga linija hemioterapije kancera ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija kancera dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem

infuzije u trajanju od 3 sata, svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije kancera dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenski u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Farmakodinamski podaci iz Sažetka karakteristika leka).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje intravenski u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa. Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle primene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijent prethodnu dozu dobro podneo.

Druga linija hemoterapije kancera dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 3 sata svake dve nedelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x109/L (≥1x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100x109/L (≥75x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 0,5x109/L tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijenate sa Kapošijevim sarkomom) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijenti sa oštećenjem jetre:

Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci iz Sažetka karakteristika leka). Paklitaksel ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijski pacijenti:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Kontraindikacije

Lek Paclitaxel Ebewe je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosetljivosti na paklitaksel, makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Primena leka Paclitaxel Ebewe je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja ).

Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila pre početka terapije < 1,5 x 109/L (< 1x 109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) ili broj trombocita <100 x 109/L (<75 x 109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim teškim, nekontrolisanim infekcijama lek Paclitaxel Ebewe je takođe kontraindikovan .

Paklitaksel ne treba primenjivati kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Lek Paclitaxel Ebewe treba primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije preosetljivosti na lek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema za reagovanje u tim situacijama.

Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje mesta primene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja leka.

Pre upotrebe paklitaksela kod svih pacijenata mora da se sprovede premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2-receptor antagonistima (videti odeljak Doziranje i način primene).

Paklitaksel treba primeniti pre cisplatina kada se koristi u kombinovanoj terapiji (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija ).

Značajne reakcije preosetljivosti na lek, koje se karakterišu dispneom i hipotenzijom koje zahtevaju lečenje, angioedemom i generalizovanom urtikarijom, javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija verovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lek. Makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje), pomoćna supstanca u leku Paclitaxel Ebewe, može da izazove navedene reakcije.

Supresija koštane srži , primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom primene treba često pratiti krvnu sliku pacijenta. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primenu leka Paclitaxel Ebewe sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5x109/L (≥ 1,0x109/Lkod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100x109/L (≥ 75x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne loze (G-CSF).

Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabeleženi su retko kada se paklitaksel primenjuje samostalno. Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti srca u toku primene paklitaksela, treba primeniti odgovarajuću terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom dalje primene paklitaksela.

Tokom primene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtevaju lečenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno tokom prvog sata primene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nego kod pacijenata sa kancerom dojke ili jajnika.Samo jedan slučaj srčane insuficijencije je zabeležen kao posledica davanja paklitaksela u AIDS-KS kliničkoj studiji.

Kada se paklitaksel primenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog kancera dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcija srca. Kod kandidata za terapiju paklitakselom u navedenim kombinovanim terapijama, pre početka terapije mora se izvršiti kardiološki pregled, uključujuću anamnezu, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram, i/ili MUGA scan (Multiple Gated Acquisition scan). Srčanu funkciju treba dalje pratiti tokom terapije (npr. svaka tri meseca). Praćenje može pomoći da se pravovremeno otkriju pacijenti kod kojih je nastala srčana disfunkcija. Ordinirajući lekar na osnovu pažljive procene

kumulativne doze primljenog (mg/m2) antraciklina, donosi odluku o učestalosti procene ventrikularne funkcije. Kada testovi pokazuju pogoršanje srčane funkcije, čak iako je to pogoršanje asimptomatsko, lekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se sa terapijom nastavlja, kontrola srčane funkcije treba da bude češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije pogledati Sažetak karakteristika leka trastuzumab ili doksorubicina.

Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se retko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod svih narednih ciklusa terapije paklitakselom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća primena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena paklitaksela kao monoterapije. Kod pacijentkinja sa kancerom ovarijuma, u prvoj liniji hemioterapije primena tročasovne infuzije paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena kombinacije ciklofosfamida i cisplatina.

Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije stepen III-IV. Nema podataka da je toksičnost paklitaksela povećana kada se primenjuje kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre. Nema podataka o primeni paklitaksela kod pacijenata sa teškom holestazom. Kada se paklitaksel primenjuje kao infuzija koja traje duže, može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (videti odeljak Doziranje i način primene ). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci iz Sažetka karakteristika leka). Kod pacijenata sa teškim oštećenjejetre ne treba primenjivati paklitaksel.

Etanol: Ovaj lek sadrži 50% (zapreminski procenat) etanola (alkohol), to jest do 20 g po dozi, što odgovara 520 mL piva ili 210 mL vina po dozi. Ova količina može biti rizična kod alkoholičara. Ovo se takođe mora uzeti u obzir prilikom razmatranja primene ovog leka kod dece ili visokorizičnih grupa kao što su oni koji imaju oboljenje jetre ili epilepsiju. Količina alkohola koja se nalazi u ovom leku može da promeni dejstva drugih lekova.

Intraarterijska primena leka: Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primena paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske

primene.

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen retko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu istovremeno bili lečeni antibioticima. Ovo neželjeno dejstvo treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja tokom ili ubrzo posle lečenja paklitakselom.

Lek Paclitaxel Ebewe u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki sled, može doprineti razvoju intersticijalnog pneumonitisa.

Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim eksperimentima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi, kao i njihovi partneri, bi trebalo da primenjuju kontraceptivna sredstva najmanje 6 meseci nakon prestanka primene paklitaksela (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja). Pacijentima muškog pola se savetuje da zatraže savet o kriokonzervaciji sperme pre terapije, zbog mogućeg irevezibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom paklitaksela.

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se retko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

Ovaj lek sadrži polioksil ricinusovo ulje koje može izazvati teške alergijske reakcije.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Na klirens paklitaksela ne utiče premedikacija cimetidinom.

Cisplatin: Preporučuje se da se paklitaksel primenjuje pre cisplatina. Kada se paklitaksel primeni pre cisplatina, bezbednosni profil paklitaksela odgovara zabeleženom bezbednosnu profilu kada se lek primenjuje kao monoterapija. Primena paklitaksela posle cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela oko 20%. Pacijenti koji se leče paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja bubrežne insuficijencije u odnosu na primenu samo cisplatina kod ginekoloških kancera.

Doksorubicin: S obzirom da se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja lečenja metastatskog kancera dojke, paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina (videti odeljak Farmakokinetički podaci iz Sažetka karakteristika leka).

Aktivne supstance koje se metabolišu u jetri: Potreban je oprez prilikom istovremene primene lekova koji se metabolišu u jetri, jer ove supstance mogu da inhibiraju metabolizam paklitaksela. Citohrom P450 (CYP450) izoenzimi CYP2C8 i 3A4 katabolišu, delimično, metabolizam paklitaksela (videti odeljak Farmakokinetički podaci iz Sažetka karakteristika leka). Kliničke studije su pokazale da je metabolizam paklitaksela posredstvom CYP2C8, (na 6α-hidroksipaklitaksel), glavni metabolički put kod ljudi. Na osnovu sadašnjih saznanja, klinički relevantne interakcije između paklitaksela i drugih supstrata CYP2C8 nisu očekivane. Istovremena primena ketokonazola, poznati (potentni inhibitor enzima CYP3A4), ne inhibira eliminaciju paklitaksela kod pacijenata, te se oba leka mogu primenjivati zajedno bez podešavanja doze. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni. Zbog toga treba biti oprezan kod primene paklitaksela istovremeno sa lekovima za koje se zna da inhibiraju (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, efavirenz, nevirapin) bilo CYP2C8 ili 3A4.

Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više lekova istovremeno, pokazuju da je sistemski klirens paklitaksela bio znatno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu indinavira.

Nema dovoljno podataka o interakcijama sa drugim proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića (videti odeljak Predklinički podaci o bezbednosti leka iz Sažetka karakteristika leka).

Nema podataka o primeni paklitaksela kod trudnica. Ako se primenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični lekovi može dovesti do oštećenja fetusa.

Paklitaksel ne treba primenjivati u trudnoći, osim ako klinička slika ne zhateva lečenje paklitakselom.

Ženama treba savetovati da tokom terapije paklitakselom izbegavaju da zatrudne, a ukoliko pacijentkinja zatrudni za vreme terapije paklitakselom treba odmah obavestiti lekara. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon terapije paklitakselom.

Dojenje

Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mleko. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja. Za vreme terapije lekom Paclitaxel Ebewe, dojenje treba prekinuti (videti odeljak Kontraindikacije).

Fertilitet

Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (videti odeljak Predklinički podaci o bezbednosti leka iz Sažetka karakteristika leka). Muškarcima treba preporučiti da potraže savet u vezi sa kriokonzervacijom sperme pre započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Sposobnost za upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama može biti smanjena zbog sadržaja alkohola u ovom leku.

Neželjena dejstva

Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sledeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim studijama. Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma vrlo specifična, na kraju ovog odeljka predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih efekata, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijenata koji primaju paklitaksel u lečenju kancera jajnika, kancera dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost.

Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštane srži. Teška neutropenija(<0.5 x 109/L)javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju ≥ 7 dana. Trombocitopenija je zabeležena kod 11% pacijenata. 3% pacijenata imalo je najniži broj trombocita <50 x 109/L barem jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb <8,1 g/dL) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrednostima hemoglobina pre početka studije.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m2(85% neurotoksičnost, 15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m2(25% periferna neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel primenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa kancerom

jajnika koji su lečeni paklitakselom u trajanju od 3 sata posle koga je primenjen cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećnjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko meseci posle prekida primene paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatije koje su bile rezultat prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom.

Artralgija ili mialgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata.

Teška reakcija preosetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahteva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta. 34% pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) imalo je blage reakcije preosetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtevale terapijsku intervenciju niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom.

Reakcije na mestu primene injekcije prilikom intravenske primene može doći do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabeleženo je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promene boje kože. Ponovna pojava kožnih reakcija na mestu prethodne ekstravazacije posle primene paklitaksela na različitim mestima, tj. ponovljena reakcija, retko je zabeležena. Specifično lečenje reakcija ekstravazacije za sada nije poznato.

U nekim slučajevima se dogodi izbijanje reakcije na mestu uboda injekcije, odnosno na mestu ubrizgavanja ili se reakcija pojavi tokom produžene infuzije, ili se pojava te reakcije odloži za nedelju ili 10 dana.

U daljem tekstu navode se neželjena dejstva bez obzira na težinu povezanu sa primenom samo paklitaksela koji se daje kao tročasovna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata iz kliničkih studija). Neželjena dejstva su zabeležena u postmarketiškom praćenju leka*.

Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sledećih konvencija: Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); retka (≥1/10000 i < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Infekcije i infestacije	Veoma česta: infekcije (uglavnom infekcije urinarnog trakta i i gornjih partija respiratornog trakta), sa prijavljenim slučajevima sa fatalnim ishodom
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Veoma česta: mijelosupresija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija, krvarenje Retka*: febrilna neutropenija
Imunološki poremećaji	Veoma česta: minorne hipersenzitivne reakcije (uglavnom crvenilo lica i osip)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma retka*: anoreksija
Psihijatrijski poremećaji	Veoma retka*: konfuzno stanje
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta: neurotoksičnost (uglavnom: periferna neuropatrija)
Poremećaji na nivou oka	Veoma retka*: poremećaji optičkog nerva i/ili poremećaji vida(scintilirajući skotomi), naročito kod pacijenata koji su dobijali veće doze od preporučenih
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu	Veoma retka*: ototoksičnost, gubitak sluha, tinitus, vertigo
Kardiološki poremećaji	Česta: bradikardija
Vaskularni poremećaji	Veoma česta: hipotenzija Povremena: hipertenzija, tromboza, tromboflebitis
Respiratorni, poremećaji torakalni i medijastinalni	Retka*: dispnea, pleuralni izliv, intersticijalna pneumonija, fibroza pluća, embolija pluća, respiratorna insuficijencija
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta: mučnina, povraćanje, dijareja, mukozne upale
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma retka*: hepatična nekroza, hepatična encefalopatija (sa prijavljenim slučajevima sa fatalnim ishodom)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma česta: alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Veoma česta: artalgija, mijalgija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Česta: reakcije na mestu primene leka (uključujući lokalizovani edem, bol, eritem, induracija, povremeno ekstravazacija može dovesti do celulitisa, fibroza kože i nekroza kože)
Laboratorijska ispitivanja	Česta: značajan porast AST (SGOT), značajan porast alkalne fosfataze

Pacijenti sa kancerom dojke koji su primali paklitaksel u adjuvantnoj terapiji posle AC terapije imaju veću učestalost: neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosetljivosti, artralgija/mialgija, anemije, infekcija, groznice, mučnina / povraćanja i proliva od pacijenata koji su primali samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih slučajeva odgovarala je primeni terapije samo paklitakselom, kao što je navedeno ranije.

Kombinovana terapija

Sledeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod kanceraovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog kancera dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za lečenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (videti odeljak Farmakodinamski podaci iz Sažetka karakteristika leka).

Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije kancera jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosetljivost zabeležene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su lečene paklitakselom posle kog je primenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon koje je primenjena terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila ređa i blaža kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je primenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je sledila terapija cisplatinom.

Kod prve linije hemioterapije metastatskog kancera dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mialgija, astenija, groznica i dijareja su bile češćei u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m2) primenjivan u vidu 3 časovne infuzije 24 sata nakon primene doksorubicina (50mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2,ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje su se javljali ređe i u blažem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primena kortikosteroida doprinela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin.

Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, sledeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabeleženi su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42%u odnosu na 22%), osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%), slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinusitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije na mestu injekcije (7% u odnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava zabeleženi su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.

Kada se primenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog kancera dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije leve komore) uočena je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata lečenih standardnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardnoj FAC terapiji. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno lečeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u odnosu na pacijente koji su lečeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na 1%), a retko je bila povezana sa smrtnim ishodom (videti Sažetak karakteristika leka trastuzumab). U svim ovim, ali retkim, slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis zabeležen je kod pacijenata koji su istovremeno primali radioterapiju.

Kapošijev sarkom povezan na AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (videti dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su lečeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Neutropenija je bila bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 0,5x109ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku celog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.

Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom zabeležena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabeležene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primenom leka koje su imali fatalan ishod.

Trombocitopenija je bila zabeležena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (<50x109ćelija/L). Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75x109ćelija/L, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom zabeležene su kod <3% pacijenata, ali su hamoragične epizode bile lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zabeležena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.

Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišeni bilirubin, alkalnu fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax:

websit

e-mail:

Predoziranje

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

U slučaju predoziranja, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Terapiju bi trebalo usmeriti na prve očekivane komplikacije predoziranja kao što su supresija koštane srži, periferna neuropatija i mukozitis

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Ricinusovo ulje, polioksil; Etanol, bezvodni.

Inkompatibilnost

Polietoksilirano ricinusovo ulje može dovesti do curenja DEHP-a di(2-etilheksil)ftalata iz plastificiranih pakovanja od polivinil-hlorida (PVC) u obimu koji raste sa vremenom i sa koncentracijom. Iz tog razloga se priprema, čuvanje i primena razblaženog paklitaksela vrši uz upotrebu opreme koja ne sadrži PVC.

Rok upotrebe

3 godine

Posle otvaranja a pre razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana na 25°C, nakon što je lek više puta izvlačen pomoću različitih igala.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se proizvod jednom otvori, može da se čuva najduže 28 dana na 25°C. Za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik.

Posle razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost posle razblaživanja dokazana je za 48 sati na 25 ºC i 2-8 ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah upotrebiti, nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik, a ono ne bi trebalo da je duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25ºC , u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Lek se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I prema Ph.Eur., sa čepom od halobutil gume i aluminijumskim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (ONCO-SAFE) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rukovanje: paklitakselom treba rukovati pažljivo kao i sa svim drugim antineoplastičkim lekovima. Razblaživanje se izvodi u aseptičnim uslovima od strane posebno obučenog kadra i u za to posebno namenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Izbegavati kontakte sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontakta sa kožom, zahvaćenu površinu isprati vodom i sapunom. Na mestu kontakta je primećeno bockanje, pečenje i crvenilo. U slučaju kontakta sa sluzokožom, istu treba obilno isprati vodom. U slučaju inhalacije prijavljeni su dispnea, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice drže u frižideru, mogu se javiti precipitacije koje se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon što dostigne sobnu temperaturu. Kvalitet proizvoda nije umanjen. Ukoliko rastvor ostane zamućen ili ukoliko se uoče nerastvorljive precipitacije, bočicu treba baciti.

Nakon višekratnog uvođenja igle i izvlačenja leka, bočice zadržavaju mikrobiološku, hemijsku i fizičku stabilnost do 28 dana na 25°C. Za svako naredno vreme i uslove korišćenja pre upotrebe biće odgovoran korisnik.

Priprema za I.V. primenu: pre infuzije neophodno je razblažiti paklitaksel u aseptičnim uslovima, injekcijom 0,9% NaCl ili injekcijom 5% glukoze, ili kombinacijom 5% glukoze i injekcije 0,9% NaCl, ili kombinacijom 5% glukoze i injekcije Ringer-a, tako da konačna koncentracija leka iznosi 0,3 do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost prilikom upotrebe rastvora pripremljenog za infuziju dokazana je na 5° C i na 25°C tokom 48 sati. Sa mikrobiološkog stanovišta proizvod treba koristiti odmah. Ukoliko se ne iskoristi odmah, za svako naredno vreme i uslove korišćenja pre upotrebe biće odgovoran korisnik, a oni neće biti duži od 24 časa na temperaturi od 2 do 8° C, osim ako do razblaživanja nije došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posle razblaživanja rastvor je samo za jednokratnu upotrebu.

Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču leka, koji se ne može ukloniti filtriranjem. Paklitaksel se aplikuje kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom od ≤0,22 mikrometra. Nije zapaženo značajno smanjenje dejstva leka posle simuliranog davanja rastvora kroz

I.V. sistem koji ima filter.

Retko je prijavljivana pojava precipitacija tokom infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-časovne infuzije. Iako uzroci ovih precipitacija nisu razjašnjeni, oni su najverovatnije povezani sa prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od stvaranja precipitacija, paklitaksel nakon razblaživanja treba što pre iskoristiti i treba izbegavati da se bočica previše trese, mućka ili da vibrira. Pre upotrebe treba dobro isprati sistem za infuziju. Izgled rastvora treba redovno proveravati u toku infuzije, a infuziju treba prekinuti ako se primete precipitacije.

Da bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP-u, koji može da curi iz plastificiranih PVC infuzionih kesa ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, odnosno u bocama (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesama (od polipropilena, poliolefina), a aplicirati isključivo kroz sistem za infuziju obložen polietilenom. Upotreba filtera koji imaju kratki ulazni ili izlazni deo od PVC cevčice nije doveo do značajnog curenja DEHP.

Uklanjanje: Svi predmeti korišćeni za pripremu ili primenu rastvora paklitaksela ili su na drugi način došli u kontakt sa istim, moraju se ukloniti u skladu sa važećim uputstvima za rukovanje citotoksičnim jedinjenjima.