OXALIPLATINUM ACCORD 5mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za:

• adjuvantnu terapiju stadijuma III (Dukes C) karcinoma kolona poslije kompletne resekcije primarnog tumora;
• terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Doziranje

LIJEK JE NAMIJENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primjenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedjelje, tokom 12 ciklusa (6 mjeseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dvije nedjelje.

Primijenjenu dozu lijeka treba prilagoditi prema podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).

Oksaliplatin treba uvijek primijeniti prije fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila (5 FU).

Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 ml do 500 ml 5%-nog rastvora glukoze (50 mg/ml) kako bi koncentracija lijeka bila od 0,2 mg/mL do 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je najveća koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m2. Oksaliplatin se uglavnom koristi u kombinaciji sa režimima koji sadrže 5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji.

Za dvonedjeljne režime koriste se kombinacija bolus injekcije i kontinuirane intravenske infuzije 5- fluorouracila.

Posebne populacije

- Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, terapija se može započeti sa uobičajeno preporučenom dozom (vidjeti dio 4.4). Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blagom disfunkcijom bubrega.

- Insuficijencija jetre

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrijednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.

Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog prilagođavanja doze kod pacijenata sa izmijenjenom funkcijom jetre.

• Pacijenti starijeg životnog doba

Nije opisano povećanje toksičnosti oksaliplatina, kada je primjenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5- fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65 godina. Prema tome, nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata.

• Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod djece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora djece kada se primjenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom.

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin se rastvara u 250 do 500 ml 5% (50 mg/ml) rastvora glukoze, kako bi dobili koncentraciju lijeka koja nije manja od 0,2 mg/ml i aplikuje se u centralni venski kateter ili perifernu venu, tokom 2 do 6 sati.

Oksaliplatin se uvijek primjenjuje prije 5-fluorouracila.

U slučaju da dođe do ekstravazacije, primjenu lijeka treba odmah prekinuti.

Uputstvo za primjenu

Oksaliplatin se prije primjene mora razblažiti. Za razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju smije se koristiti jedino 5% rastvor glukoze (vidjeti dio 6.6).

Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata:

• koji su preosjetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1,
• tokom dojenja,
• koji imaju mijelosupresiju prije započinjanja prvog ciklusa terapije, potvrđeno brojem neutrofila

<2x109/l i/ili brojem trombocita <100x109/l,

• koji imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjima prije prve upotrebe lijeka.
• koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Oksaliplatin treba primjenjivati samo u specijalizovanim odjeljenjima onkologije i pod nadzorom onkologa sa iskustvom.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijente sa blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti i prilagoditi dozu u zavisnosti od toksičnosti (vidjeti dio 5.2)

Reakcije preosjetljivosti

Pacijente koji su prethodno u istoriji bolesti imali alergijske reakcije na druge ljekove koji sadrže platinu, treba pažljivo pratiti. U slučaju anafilaktičke reakcije na oksaliplatin, infuziju odmah prekinuti i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primjena oksaliplatina. Unakrsne reakcije, ponekad fatalne, prijavljene su kod svih jedinjenja platine.

U slučaju da dođe do ekstravazacije oksaliplatina, prekinuti sa primjenom infuzije i započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.

Neurološki simptomi

Neurološku toksičnost oksaliplatina potrebno je pažljivo pratiti, posebno ako se istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Potrebno je izvršiti neurološki pregled prije svake primjene lijeka i periodično nakon toga.

Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju (vidjeti dio 4.8), tokom dvosatne infuzije ili unutar nekoliko sati poslije primjene infuzije, sljedeću dozu oksaliplatina treba primijeniti kao šestosatnu infuziju.

Periferna neuropatija

U slučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučuje se sljedeće prilagođavanje doze zasnovano na dužini trajanja i težini simptoma:

• Ako simptomi traju duže od 7 dana i neugodni su, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (terapija metastatske bolesti) ili 75 mg/m2 (adjuvantna terapija).
• Ako do sljedećeg ciklusa perzistira parestezija bez funkcionalnih oštećenja dozu oksaliplatina u sljedećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastatske bolesti) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
• Ako do sledećeg ciklusa perzistira parestezija sa funkcionalnim oštećenjem, treba prekinuti primjenu oksaliplatina.
• Ako se ovi simptomi poboljšaju poslije prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije.

Pacijente treba obavijestiti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije traju i nakon završetka terapije. Umjerene lokalizovane parestezija ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti mogu perzistirati i nakon 3 godine od prestanka primjene adjuvantne terapije.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)

Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemioterapiji, zabilježeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS takođe poznat kao PRES- sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije). RPLS je rijetko, reverzibilno neurološko stanje koje brzo napreduje i koje može uključivati konvulzije, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza RPLS se bazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućstvu MRI (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promjene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje mučninom i povraćanjem, zahtijeva profilaksu i/ili terapiju antiemeticima (vidjeti dio 4.8).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5- fluorouracilom.

Prijavljeni su slučajevi crijevne ishemije, uključujući fatalne ishode kod liječenja oksaliplatinom. U slučaju crijevne ishemije, liječenje oksaliplatinom treba prekinuti i započeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8).

U slučaju da dođe do pojave hematološke toksičnosti (broj neutrofila <1,5x109/l ili trombocita <50x109/l), primjenu sljedećeg ciklusa treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljive vrijednosti. Prije započinjanja terapije, kao i prije svakog sledećeg ciklusa, potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i leukocitarnu formulu. Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni na one koji se javljaju kod istovremene hemioterapije. Pacijenti sa teškom i upornom mijelosupresijom su pod visokim rizikom od komplikacija infekcija. Sepsa, neutropenična sepsa i septički šok su prijavljeni kod pacijenata liječenih oksaliplatinom, uključujući fatalne ishode (vidjeti dio 4.8.). Ako se javi bilo koji od ovih događaja, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti.

Pacijenti se moraju odgovarajuće obavijestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije kao posljedicu primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi se mogli odmah obratiti svom ljekaru zbog odgovarajuće terapije.

Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa neutropenijom ili bez nje, sledeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na gradus 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na > 1,5 x 109/l.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa folinskom kiselinom ili bez nje), dozu 5- fluorouracila treba prilagoditi prema uobičajenim toksičnim uticajima ovog lijeka.

Kod dijareje gradusa 4, neutropenije gradusa 3-4 (neutrofili <1,0x109/l), febrilne neutropenije (groznica nepoznatog porijekla bez klinički ili mikrobiološki dokumentovane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila < <1,0x109/l, temperaturom > 38,3°C ili produženom temperaturom > 38°C duže od jednog sata), trombocitopenije gradusa 3-4 (trombociti <50x109/l), dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (terapija metastatske bolesti) ili 75 mg/m2 (adjuvantna terapija), uz odgovarajuće smanjenje doze 5-fluorouracila.

Pluća

U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispneja, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, primjenu oksaliplatina treba prekinuti do sljedeće provjere funkcije pluća kojom se isključuje intersticijalna bolest pluća (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasno neželjeno dejstvo (učestalost je nepoznata). Treba prekinuti liječenje oksaliplatinom pri pojavi prvih znakova bilo kojeg dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brzo smanjivanje hemoglobina s pratećom trombocitopenijom, povišenje nivoa bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, azota iz ureje u krvi ili LDH-a. Može se dogoditi da insuficijencija bubrega bude ireverzibilna čak i nakon prestanka terapije, pa može biti potrebna dijaliza.

Zabilježena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući smrtne ishode, povezana s liječenjem oksaliplatinom. Ako se pojavi DIK, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i primijeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti dio 4.8.).

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika za ventrikularne aritmije, uključujući Torsade de Pointes, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.8.). Potreban je oprez kod pacijenata koji imaju produženje QT intervala u istoriji bolesti ili predispoziciju za produženje QT intervala, kod onih koji uzimaju ljekove za koje je poznato da mogu produžiti QT interval kao i kod pacijenata s poremećajima elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcijemija, ili hipomagnezijemija. U slučaju produženja QT intervala potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom (vidjeti djelove 4.5. i 4.8.).

Rabdomioliza

Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode, zabilježena je kod pacijenata liječenih oksaliplatinom. U slučaju oticanja i bolova u mišićima u kombinaciji sa slabošću, groznicom ili pojavom urina tamne boje, liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti. Ako se potvrdi rabdomioliza potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere. Preporučuje se oprez ako se istovremeno s oksaliplatinom primjenjuju ljekovi povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti djelove 4.5. i 4.8.).

Gastrointestinalni ulkus/gastrointestinalno krvarenje i perforacija

Liječenje oksaliplatinom može uzrokovati gastrointestinalni ulkus i potencijalne komplikacije, kao što je gastrointestinalno krvarenje i perforacija, što može biti smrtonosno. U slučaju pojave gastrointestinalnog ulkusa, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i preduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).

Jetra

U slučaju izmijenjenih vrijednosti testova funkcije jetre ili portalne hipertenzije, koja očigledno nije povezana sa metastazama na jetri, treba uzeti u obzir veoma rijetke slučajeve vaskularnih oboljenja jetre izazvanih lijekom.

Imunosupresivni efekti/Povećana podložnost infekcijama

Administracija živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata imunokompromitovanih hemioterapijom, može rezultirati ozbiljnim ili fatalnim infekcijama. Vakcinaciju živom vakcinom treba izbjegavati kod pacijenata koji primaju oksaliplatin. „Mrtve“ ili inaktivisane vakcine mogu biti primijenjene; međutim, odgovor na takve vakcine mogao bi da bude smanjen.

Trudnoća

Za primjenu kod trudnica vidjeti dio 4.6.

Plodnost

U pretkliničkim studijama prijavljeni su genotoksična dejstva pri primjeni oksaliplatina. Iz tog razloga muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom se savjetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije oksaliplatinom i do 6 mjeseci po završetku terapije, kao i da potraže savjet o načinu čuvanja sperme prije započinjanja terapije, zato što oksaliplatin može imati antifertilno dejstvo, koji može biti ireverzibilno.

Žene ne treba da ostanu trudne tokom terapije oksaliplatinom i treba da koriste efektivne metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Kod pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu od 85 mg/m2 oksaliplatina neposredno prije primjene 5- fluorouracila, nisu uočene promjene u stepenu izloženosti 5-fluorouracila.

U uslovima in vitro, za sljedeće ljekove je pokazano da ne mijenjaju vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicitati, granisetron, paklitaksel i natrijum valproat.

Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primjene sa ovim ljekovima, QT interval treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4). Savjetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primjenjuje istovremeno sa ljekovima za koje se zna da mogu dovesti do rabdomiolize (vidjeti dio 4.4).

Vakcinaciju sa živim ili živim atenuisanim vakcinama treba izbjegavati kod pacijenata koji primaju oksaliplatin (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Za sada nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primjena oksaliplatina ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.

Upotrebu oksaliplatina treba uzeti u obzir samo poslije odgovarajućeg informisanja pacijentkinje o rizicima za fetus i uz njen pristanak.

Potrebno je sprovesti odgovarajuće mjere kontracepcije tokom i 4 mjeseca nakon prekida terapije za žene.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na plodnost (vidjeti dio 4.4).

Zbog potencijalnih genotoksičnih dejstva oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne mjere tokom i 4 mjeseca nakon prekida terapije za žene, odnosno 6 mjeseci za muškarce.

Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja, kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Poremećaj vida, posebno prolazan gubitak vida (reverzibilan nakon prekida terapije) može uticati na sposobnost pacijenta da vozi i upravlja mašinama. Zbog toga pacijenta treba upozoriti na potencijalni uticaj ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje, mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno-kumulativna periferna senzorna neuropatija).

Uopšte, neželjena dejstva bila su češća i teža pri primjeni kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA nego kada je primjenjivana samo monoterapija 5-FU/FA.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Podaci o učestalosti neželjenih dejstava, navedeni u tabeli, u nastavku, dobijeni su iz kliničkih studija primjene lijeka u terapiji metastskih bolesti i kao adjuvantna terapija (kod 416 odnosno 1108 pacijenata liječenih oksaliplatinom + 5-FU/FA), kao i iz podataka u postmarketinškom praćenju.

Učestalost u tabeli definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Dodatni detalji su navedeni nakon tabele.

* Za detaljniji pregled pogledajte u nastavku

** Vidjeti dio 4.4

+Često neutropenijska sepsa, uključujući smrtni ishod

++ Veoma često alergije/alergijske reakcije koje se javljaju uglavnom za vrijeme infuzije i koje su ponekad sa smrtnim ishodom. Česte alergijske reakcije uključuju osip kože, posebno urtikariju, konjunktivitis i rinitis.

Često anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije uključuju bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osjećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Kasna preosjetljivost je takođe prijavljena pri primjeni oksalilatina, nekoliko sati, ili čak dan, nakon infuzije

+++ Veoma često povišena tjelesna temperatura, rigor (tremor), ili zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.

++++ Prijavljene su reakcije na mjestu primjene koje uključuju lokalni bol, crvenilo, otok i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koje mogu biti teške i mogu voditi komplikacijama uključujući i nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primjeni kroz perifernu venu (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih neželjenih dejstava

Poremećaji krvi i limfnog sistema Incidenca po pacijentu (%) i po gradusu

Infekcije i infestacije

Incidenca po pacijentu (%)

Poremećaji imunskog sistema

Incidenca alergijskih reakcija po pacijentu (%) i po gradusu

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koje najčešće izaziva hladnoća. Ovi simptomi se pojavljuju kod otprilike 95% pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično ublaže između dva terapijska ciklusa, obično se povećava sa brojem primljenih ciklusa hemioterapije.

Pojava bola i/ili funkcionalnih poremećaja su indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za smanjenje doze ili čak prekid terapije oksaliplatinom (vidjeti dio 4.4).

Ovi funkcionalni poremećaji se manifestuju teškoćama pri izvođenju finih pokreta, što je vjerovatno posljedica senzornog oštećenja. Rizik pojave trajnih simptoma kod primjene kumulativne doze od 850 mg/m² (10 ciklusa) je otprilike 10%, odnosno 20% za kumulativnu dozu od 1020 mg/m² (12 ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi djelimično ili potpuno nestaju nakon prekida terapije. U uslovima adjuvantne hemioterapije karcinoma kolona, 6 mjeseci po završetku terapije, 87% pacijenata nema ili ima blage simptome. Poslije više od 3 godine praćenja, otprilike 3% pacijenata ima stalne lokalizovane parestezije umjerenog intenziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0,5%).

Prijavljene su i manifestacije akutnog neurosenzornog poremećaja (vidjeti dio 5.3). One nastaju unutar nekoliko sati od primjene i često su posljedica izlaganja hladnoći. Obično se javljaju u vidu prolazne parestezije, dizestezije i hipoestezije. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se javlja kod 1 do 2% pacijenata i karakteriše se subjektivnim osjećanjem disfagije ili dispneje/osećaja gušenja, bez objektivnih znakova respiratornog distresa (bez cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili zviždanja prilikom disanja). Mada su u ovakvim slučajevima primijenjeni antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su obično brzo nestajali čak i bez terapije. Produženjem trajanja infuzije smanjuje se učestalost javljanja ovog sindroma (vidjeti dio 4.4). Povremeno su prijavljeni i simptomi kao što su grč vilice/ mišićni spazmi/ nevoljne mišićne kontrakcije/ mišićne fascikulacije/ mioklonus, poremećaj koordinacije/ poremećaji hoda/ ataksija/ poremećaji ravnoteže, stezanje/ pritisak/ neugodnost/ bol u grlu ili grudima. Pored toga, disfunkcija kranijalnog nerva može biti udružena sa prethodno spomenutim događajima, ili se može javiti kao izolovani događaj kao što je ptoza, diplopija, afonija/ disfonija/ promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica, poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad opisana kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/ bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Tokom terapije oksaliplatinom prijavljeni su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokih nervnih refleksa i Lhermitte-jev znak. Prijavljeni su i izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Incidenca po pacijentu (%) i po gradusu

Profilaksa i/ili terapija sa snažnim antiemetičkim ljekovima je indikovana.

Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija crijeva, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5- fluorouracilom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerebracija neželjenih dejstava. Treba započeti praćenje hematoloških parametara kao i primijeniti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: jedinjenja platine

ATC kod: L01XA03

Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj grupi ljekova na bazi platine gdje se atom platine nalazi u kompleksu sa 1,2-diaminocikloheksanom („DACH”) i oksalatnom grupom.

Oksaliplatin ima jedan enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1, kO2] platina.

Oksaliplatin ima širok spektar citotoksičnosti u in vitro uslovima kao i antitumorske aktivnosti u različitim tumorskim modelima in vivo, uključujući modele humanih kolorektalnih karcinoma. Oksaliplatin takođe, pokazuje in vitro i in vivo aktivnost u različitim modelima koji su rezistentni na cisplatin.

Sinergistička citotoksična aktivnostu uočena je u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i in vitro i in vivo uslovima.

Studije o mehanizmu djelovanja oksaliplatina, iako nisu u potpunosti objašnjene, pokazuju da hidro-derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina interaguju sa DNK dovodeći do unakrsnog inter- i intra- povezivanja njenih lanaca, što dovodi do prekida sinteze DNK odnosno citotoksičnog i antitumorskog dejstva.

Kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, efikasnost oksaliplatina (85 mg/m2 na svake 2 nedjelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) ispitivana je u tri kliničke studije:

- Kao prva linija terapije, u okviru komparativne studije faze III sa 2 grupe III EFC2962, u kojoj su pacijenti (420) randomizovani u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ili u grupu koja je primala oksaliplatin u kombinaciji sa 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

- Kod prethodno liječenih pacijenata, u okviru komparativne studije EFC4584 faze III sa 3 grupe, pacijenti (821) koji nisu reagovali na terapiju irinotekanom (CPT-11) +5-fluorouracil/folinska kiselina (5-FU/FA) randomizovani su u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), grupu koja je primala oksaliplatin kao monoterapiju (N=275), ili grupu koja je primala kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

• Konačno, u okviru nekontrolisane EFC2964 studije faze II koja je uključivala pacijente koji nisu reagovali na terapiju samo 5-FU/FA, pa su liječeni kombinacijom oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

U dvije randomizovane kliničke studije (EFC2962 sa prvom linijom terapije i EFC4584 sa već liječenim pacijentima) pokazana je značajno veća stopa odgovora kao i produženje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS)/ vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) u poređenju sa liječenjem samo sa 5-FU/FA. U EFC4584 na prethodno liječenim i refraktornim pacijentima, razlika u dužini preživljavanja (OS) između kombinacija i 5-FU/FA nije dostigla statističku značajnost.

Stopa odgovora nakon FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

*NA = nije primjenljivo

Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) / Medijana vremena do progresije bolesti (TTP) FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

*NA = nije primjenljivo

Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

*NA = Nije primjenljivo

Kod prethodno liječenih pacijenata (EFC4584), koji su imali simptome na početku studije, veći procenat liječenih oksaliplatinom plus 5-FU/FA imalo je značajno smanjenje simptoma bolesti u odnosu na pacijente liječene samo 5-FU/FA (27,7% prema 14,6%, p<0,0033).

Kod prethodno pacijenata koji nisu liječeni (EFC2962), nije se moglo ustanoviti nikakva statistički značajna razlika između terapijskih grupa u pogledu kvaliteta njihovog života. Međutim, mjere kvaliteta života su bile generalno bolje u kontrolnoj grupi, za ukupno zdravstveno stanje i bol, i prethodno u grupi na oksaliplatinu za mučninu i povraćanje. Kod adjuvantne primjene oksaliplatina, u komparativnoj studiji MOSAIC faze III (EFC3313) randomizovano je 2246 pacijenata (899 stadijum II/Duke’s B2 i 1347 stadijum III/Duke’s C) nakon kompletne resekcije primarnog tumora karcinoma kolona, u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) ili u grupu koja je primala oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, B2/C= 451/672).

EFC 3313 3-godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu populaciju

*Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine).

Studija je pokazala značajnu prednost primjene kombinacije oksaliplatina sa 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primjenu samo 5-FU/FA(LV5FU2), u trogodišnjem preživljavanju.

EFC 3313 3- godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* prema stadijumu bolesti

*Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi pacijenti praćeni najmanje 3 godine)

Ukupno preživljavanje (ITT analiza)

U vrijeme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koji je bio primarni parametar praćenja ishoda MOSAIC studije, 85,1% je bilo i dalje živo u grupi na FOLFOX4 u odnosu na 83,8% u grupi na LV5FU2. Ovakav rezultat ukazuje na smanjenje mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4 ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku (hazard ratio = 0,90). Podaci su 92,2% u odnosu na 92,4% u podgrupi sa stadijumom II (Dukes B2) (hazard ratio = 1,01) i 80,4% u odnosu na 78,1% za stadijum III (Duke's C) podgrupu (hazard ratio = 0,87), za FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2.

Pedijatrijska populacija:

Oksaliplatin kao pojedinačni lijek je procjenjivan u pedijatrijskoj populaciji u 2 studije faze I (69 pacijenata) i 2 studije faze II (166 pacijenata). Liječeno je ukupno 235 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 7 mjeseci - 22 godine) sa solidnim tumorima. Nije ustanovljena efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka kod pedijatrijske populacije koja je liječena. Uključivanje u obije studije faze II je obustavljeno zbog nedostatka tumorskog odgovora na terapiju.

Farmakokinetika pojedinačno svake aktivne supstance nije do sada utvrđena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja mješavinu nevezanih (slobodnih), aktivnih i inaktivnih vrsta platine, poslije 2-satne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m2 na svake 3 nedelje tokom 1 do 5 ciklusa, kao i oksaliplatin u dozi od 85 mg/m2 na svake 2 nedjelje tokom 1 do 3 ciklusa, predstavljena je sljedećom tabelom:

Sažetak procjene farmakokinetičkih parametara određenih u ultrafiltratu platine poslije višestrukih doza oksaliplatina od 85 mg/m2 na svake 2 nedjelje ili 130 mg/m2 na svake 3 nedjelje

Srednje vrijednosti PIK0-48 i Cmax određeni su u ciklusu 3 (85 mg/m2) ili ciklusu 5 (130 mg/m2) Srednje vrijednosti PIK, Vss i CL određeni su u ciklusu 1.

Vrijednosti Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određeni su nekompartmentalnom analizom.

t 1/2α, t 1/2β i t1/2 γ određeni su kompartmentalnom analizom (kombinovano ciklusi 1-3).

Po završetku dvosatne infuzije, 15% primijenjene platine nalazi se u sistemskoj cirkulaciji, dok ostalih 85% se veoma brzo distribuira u tkiva ili se eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posljedicu poluvrijeme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije uočena akumulacija u ultrafiltratu plazme poslije primjene doze od 85 mg/m2 oksaliplatina na svake 2 nedjelje ili doze od 130 mg/m2 na svake 3 nedjelje, a stanje ravnoteže se postiže u prvom ciklusu terapije. Inter- i intraindividualne varijabilnosti ovih parametara su male.

Smatra se da je biotransformacija in vitro rezultat neenzimske razgradnje i nema dokaza o ulozi citohroma P450 u metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.

Oksaliplatin prolazi kroz izraženu biotransformaciju, i na kraju 2-satne infuzije nema nepromijenjenog lijeka u plazmi. Identifikovano je nekoliko citotoksičnih metabolita u cirkulaciji, monohloro-, dihloro- i diakva - DACH platina, kao i veći broj inaktivnih konjugata zabilježenim u kasnijim vremenskim periodima.

Platina se uglavnom izlučuje urinom, u potpunosti za 48 sati poslije primjene lijeka.

Petog dana poslije primjene, oko 54% ukupne doze može se naći u urinu a <3% u fecesu.

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na raspoloživost oksaliplatina proučavan je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcije bubrega. Oksaliplatin u dozi od 85 mg/m2 primjenjivan je u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr > 80 ml/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr=50 do 80 ml/min, n=13) i umjerenim (CLcr=30 do 49 ml/min, n=11) oštećenjem funkcije bubrega, a u dozi od 65 mg/m2 kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 ml/min, n=5). Srednja izloženost iznosila je 9, 4, 6 odnosno 3 ciklusa, a farmakokinetički podaci u prvom ciklusu su dobijeni kod 11, 13, 10 odnosno 4 pacijenata.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabilježen je porast vrijednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrijednosti praćeno porastom oštećenja funkcije bubrega posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega: tačke procjene (90% CL) od određenih srednjih vrijednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na očuvanu funkciju bubrega za vrijednosti PIK/doza su bile 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj mjeri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29) i za Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega. Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umjerene i 79% kod teške insuficijencije bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega.

Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega za 30% kod blage, 65% kod umjerene i za 84% kod teške insuficijencije bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega.

Sa porastom stepena oštećenja funkcije bubrega zabilježeno je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega. Uprkos malom broju pacijenata sa teškom bubrežnom disfunkcijom, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Ciljni organi identifikovani u vrstama korišćenim u pretkliničkim ispitivanjima (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) nakon pojedinačnih i višestrukih doza, bili su: koštana srž, gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Toksičnost na ciljnim organima uočena kod životinja u skladu je sa onom koju ispoljavaju drugi ljekovi koji sadrže platinu i dovode do oštećenja DNK, citotoksični ljekovi koji se koriste u terapiji kancera kod ljudi, sa izuzetkom uticaja na srce. Uticaji na srcu su uočeni samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološke poremećaje sa letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Smatra se da je kardiotoksičnost specifična za pse, ne samo zato što je uočena samo kod pasa, nego i zato što se doze koje su slične dozama koje dovode do letalne kardiotoksičnosti (150 mg/m²) dobro tolerišu kod ljudi. Pretkliničke studije koje koriste senzorne neurone pacova ukazuju da akutni neurosenzorni simptomi koji su udruženi sa primjenom oksaliplatina mogu biti posljedica interakcije sa voltažno-zavisnim natrijumskim kanalima.

Oksaliplatin je ispoljio mutageno i klastogeno dejstvo u ćelijama sisara i uzrokovao je embrio-fetalnu toksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra vjerovatno karcinogenim, iako ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena.

Voda za injekcije

Razblaženi lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primjenu navedenog u odjeljku 6.6 oksaliplatin se može primijeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.

- NE MIJEŠATI sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu ili soli trometamola drugih ljekova. Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina (vidjeti odjeljak 6.6).

- NEMOJTE razblaživati sa rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum hlorid).

- NE MIJEŠATI sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj boci/kesi ili infuzionoj liniji (vidjeti odjeljak 6.6 za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primjenu sa folinskom kiselinom).

- NE KORISTITI za injekciju medicinska sredstva koja sadrže aluminijum.

2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Nakon razblaživanja sa 5% glukozom (50 mg/ml), hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 48 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC i tokom 24 sata na temperaturi do 25ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 ml (5 mg/ml)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 10 ml koncentrata, sa 20 mm brombutilnim čepom V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF, 20 mm aluminijskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 ml) i Uputstvom za lijek.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 m, (5 mg/ml)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 20 ml koncentrata, sa 20 mm brombutilnim čepom V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF, 20 mm aluminijskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 ml) i Uputstvom za lijek.

Kao i u slučaju drugih potencijalno toksičnih jedinjenja, potreban je oprez prilikom pripreme i rukovanja rastvorom oksaliplatina.

Upustvo za rukovanje

Rukovanje ovim lijekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahtijeva sve mjere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primjene ljekova, a u uslovima koji garantuju integritet lijeka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje ljekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje ljekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u ovom području.

Osoblju se mora obezbijediti odgovarajući materijal za rukovanje, odjeća sa dovoljno dugačkim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radni prostor, kontejneri i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom.

Trudnice treba upozoriti da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istim mjerama opreza kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajuće obilježenim tvrdim kontejnerima (vidjeti dio „Uklanjanje otpada”).

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sa velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinom vode.

Posebne mjere opreza za primjenu

• NE KORISTITI za injekciju medicinska sredstva koja sadrži aluminijum.
• NE PRIMJENJIVATI nerazblažen lijek.
• Kao sredstvo za razblaživanje se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/ml).
• NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže natrijum hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.
• NEMOJTE miješati lijek sa drugim lijekom u istoj infuzionoj boci/kesi ili ga primjenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.
• NE MIJEŠATI sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, proizvodima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci.

Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primjenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum folinata ili dinatrijum folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 ml do 500 ml 5% rastvora glukoze primjenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mjesta infuzije. Ova dva lijeka se ne smiju miješati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne smije sadržati trometamol kao pomoćnu supstancu i mora se razblažiti isključivo izotoničnim 5% rastvorom glukoze, nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Uputstvo za primjenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvijek treba primjenjivati prije fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primjene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primijeniti 5-fluorouracil (5-FU).

Za dodatne informacije o ljekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom pogledajte odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka.

Razblaživanje za intravensku infuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 ml do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/ml i 0,7 mg/ml. Raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina je od 0,2 mg/ml do 2 mg/ml.

Primijenite rastvor putem intravenske infuzije.

Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno pregledati lijek prije primjene. Koristiti samo bistar rastvor koji ne sadrže vidljive čestice.

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum hlorid ili rastvore koji sadrže hloride. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Infuzija

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin se razblažuje u 250 ml do 500 ml 5% glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/ml i mora se primijeniti ili putem periferne vene ili centralnom venskom linijom tokom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primjenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati prije 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Ostatke lijeka, kao i sav materijal korišćen za njegovo rekonstituisanje, razblaživanje i primjenu treba uništiti prema standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične ljekove, a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem opasnog otpada.

Kocentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih mehaničkih čestica koji sadrži 5 mg/ml oksaliplatina.

Lijek Oxaliplatinum Accord se pakuje u jednodozne bočice. 1 bočica po kutiji.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 ml (5 mg/ml)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 10 ml koncentrata, sa 20 mm brombutilnim čepom V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF, 20 mm aluminijskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 ml) i Uputstvom za lijek.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 ml (5 mg/ml)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 20 ml koncentrata, sa 20 mm brombutilnim čepom V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF, 20 mm aluminijskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 ml) i Uputstvom za lijek.

Rok upotrebe i čuvanje

2 godine.

Nakon razblaživanja sa 5% glukozom (50 mg/ml), hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 48 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC i tokom 24 sata na temperaturi do 25ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.

Vizuelno pregledati lijek prije primjene. Koristiti samo bistar rastvor koji ne sadrže vidljive čestice.

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi rastvora oksaliplatina.

Upustvo za rukovanje

Rukovanje ovim lijekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahtijeva sve mjere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primjene ljekova, a u uslovima koji garantuju integritet lijeka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje ljekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje ljekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u ovom području.

Osoblju se mora obezbijediti odgovarajući materijal za rukovanje, odjeća sa dovoljno dugačkim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radni prostor, kontejneri i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom.

Trudnice treba upozoriti da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istim mjerama opreza kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajuće obilježenim tvrdim kontejnerima (vidjeti odjeljak „Uklanjanje otpada”).

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sa velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinom vode.

Posebne mjere opreza za primjenu

• NE KORISTITI za injekciju medicinska sredstva koja sadrži aluminijum.
• NE PRIMJENJIVATI nerazblažen lijek.
• Kao sredstvo za razblaživanje se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/ml).
• NE MIJEŠATI lijek sa drugim lijekom u istoj infuzionoj boci/kesi ili ga primjenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.
• NE MIJEŠATI sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, proizvodima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primjenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum folinata ili dinatrijum folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 ml do 500 ml 5% rastvora glukoze primjenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mjesta infuzije. Ova dva lijeka se ne smiju miješati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne smije sadržati trometamol kao pomoćnu supstancu i mora se razblažiti isključivo izotoničnim 5% rastvorom glukoze, nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Uputstvo za primjenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvijek treba primjenjivati prije fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primjene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primijeniti 5-fluorouracil (5-FU).

Za dodatne informacije o ljekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom pogledajte odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka.

- KORISTITE SAMO preporučene rastvarače (vidjeti iznad).

- Samo bistri rastvori bez vidjivih čestica treba da se koriste.

Razblaživanje za intravensku infuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 ml do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/ml i 2 mg/ml; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primijenite rastvor putem intravenske infuzije.

Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od

2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Vizuelno pregledati lijek prije primjene. Koristiti samo bistar rastvor koji ne sadrže vidljive čestice.

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti (vidjeti poglavlje ispod “Uklanjanje otpada”).

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti hloride ili rastvore koji sadrže hloride.

Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Infuzija

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin se razblažuje u 250 ml do 500 ml 5% glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/ml i mora se primijeniti ili putem periferne vene ili centralnom venskom linijom tokom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primjenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati prije 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Ostatke lijeka, kao i sav materijal korišćen za njegovo rekonstituisanje, razblaživanje i primjenu treba uništiti prema standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične ljekove, a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem opasnog otpada.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.

Nakon razblaživanja sa 5% glukozom (50 mg/ml), hemijska i fizička stabilnost je dokazana tokom 48 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC i tokom 24 sata na temperaturi do 25ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lijek se mora upotrijebiti odmah nakon razblaživanja.

Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razblaživanje nije obavljeno u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako rastvor nije bistar i ako u sebi ima čestice.

Lijek Oxaliplatinum Accord ne smije doći u dodir sa očima ili kožom. Ukoliko se ovo desi odmah obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru.

Kada se primjena infuzije završi, ljekar ili medicinska sestra će pažljivo odložiti lijek.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Oxaliplatinum Accord

Aktivna supstanca je oksaliplatin.

• ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 ml (5 mg/ml)

Jedna bočica sa 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 ml (5 mg/ml)

Jedna bočica sa 20 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina. Pomoćna supstance: voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Oxaliplatinum Accord i sadržaj pakovanja

Kocentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih čestica.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x10 ml (5 mg/ml)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 10 ml koncentrata, sa 20 mm brombutilnim čepom V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF, 20 mm aluminijskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x10 ml) i Uputstvom za lijek.

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20 ml (5 mg/ml)

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (Tip I) sa 20 ml koncentrata, sa 20 mm brombutilnim čepom V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF, 20 mm aluminijskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom (1x20 ml) i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Accord Healthcare Limited

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Velika Britanija

i

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. Magazyn Importera

ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 10 ml:

2030/23/2917 - 7644 od 08.08.2023. godine

Oxaliplatinum Accord, koncentrat za rastvor za infuziju, 5 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 20 ml:

2030/23/2918 - 7643 od 08.08.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2023. godine