SINOXAL® 50mg prašak za rastvor za infuziju

Oksaliplatin u kombinaciji sa 5-fluouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) indikovan je za:

• Adjuvantni tretman stadijuma III (Duke C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije

primarnog tumora;

- Tretman metastaza kolorektalnog karcinoma.

Oksaliplatin propisuje se samo odraslim pacijentima.

Preporučena doza oksaliplatina u tretmanu metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 intravenski, uz ponavljanje u razmacima od dve nedjelje.

Data doza može se prilagoditi prema podnošljivosti (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mjere opreza kod upotrebe").

Oksaliplatin uvijek treba dati prije fluoropirimidina.

Oksaliplatin se daje u obliku 2- ili 6-točasovne intravenske infuzije u 250 ml do 500 ml 5%-tnog rastvora glukoze, da se postignu koncentracije od 0.2 mg/ml. Oksaliplatin se uglavnom upotrebljavao u kombinaciji sa režimima baziranim na kontinuiranoj infuziji 5-fluorouracila. Za šemu dvonedjeljnog tretmana režim 5-fluorouracila kombinovan je sa bolusom ili kontinuiranom infuzijom.

Posebne populacije

• Insuficijencija bubrega

Oksaliplatin nije ispitivan kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidi 4.3. "Kontraindikacije").

Kod pacijenata sa umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom, tretman se započinje sa normalno preporučenim dozama (vidi 4-4- "Posebna upozorenja i mjere opreza kod upotrebe"). Nema potrebe za podešavanjem doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom disfunkcijom.

- Insuficijencija jetre

Oksaliplatin nije ispitivan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre. Nije ustanovljena povećana toksičnost oksaliplatina kod podgrupe pacijenata sa patološkim funkcionalnim testovima jetre prije početka liječenja.

• Stariji pacijenti

Nije ustanovljeno povećanje toksičnosti kada je oksaliplatin primjenjivan u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom kod pacijenata dobi iznad 65 godina. Uslijed toga, nije neophodno prilagođavanje doza kod starijih pacijenata.

Način primjene

Oksaliplatin se daje u intravenskoj infuziji.

Davanje oksaliplatina ne zahtijeva hidraciju.

Oksaliplatin razblažen sa 250 do 500 ml 5%-tnog rastvora glukoze kada daje koncentracije veće od 0.2 mg/ml mora se infundirati putem centralne vene ili putem periferne vene tokom 2 do 6 sati.

Infuzija oksaliplatina mora uvijek da prethodi primjeni 5-fluorouracila.

U slučaju ekstravazacije, primjena lijeka mora se odmah obustaviti.

Upute za upotrebu

Oksaliplatin se mora rekonstituisati i razblažiti prije upotrebe. Kao diluent za infuzioni rastvor smije se koristiti jedino 5%-tna glukoza. (vidi odjeljak 6.6. "Upute za upotrebu, rukovanje i odlaganje").

Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata za koje se zna da su:

• u anamnezi preosjetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju drugu sastavnu komponentu lijeka;
• u trudne ili da doje;
• sa mijelosupresijom pre započinjanja liječenja, što se verifikuje startnim nalazima neutrofila

2x109/l ili nalazom broja trombocita 100x109/l;

• imali perifernu senzitivnu neuropatiju sa funkcionalnim poremećajem prije uključivanja u ciklus liječenja;
• imali teški poremećaj bubrežne funkcije (sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min).

Oksaliplatin se smije upotrebljavati samo u specijalizovanim odjelenjima za onkologiju. Oksaliplatin treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara iskusnog u terapiji citostaticima.

Oksaliplatin nije ispoljio nefrotoksično dejstvo. Uslijed nedovoljnih podataka o bezbijednosti kod pacijenata sa umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom, primjenu treba uzeti u obzir poslije adekvatne procjene odnosa korisnosti i rizika po pacijenta.

U takvoj situaciji, bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti i doze prilagođavati prema toksičnosti.

Pacijenti sa alergijom u anamnezi na jedinjenja platine treba da budu pažljivo posmatrani u odnosu na alergijske simptome. U slučaju reakcija sličnih anafilaktičkim na oksaliplatin, infuziju treba odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Ponovna primjena oksaliplatina kontraindikovana je.

U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti sa uobičajenim lokalnim simptomatskim tretmanom.

Neurološku toksičnost oksaliplatina treba pažljivo pratiti, posebno ukoliko se istovremeno daje sa drugim lijekovima koji ispoljavaju specifičnu neurološku toksičnost. Neurološka ispitivanja treba vršiti prije svake primjene lijeka i periodično poslije toga.

Kod pacijenata kod kojih dođe do laringofaringealne dizestezije (vidi 4.8. "Neželjena dejstva"), za vrijeme ili unutar nekoliko sati posle 2-časovne infuzije, slijedeću infuziju oksaliplatina treba dati tokom 6 sati.

Ukoliko se pojave neurološki simptomi (parestezije, dizestezije), doze oksaliplatina treba prilagoditi u zavisnosti od dužine trajanja i težine tih simptoma:

• Ukoliko simptomi traju duže od sedam dana u neugodni su, slijedeću dozu oksaliplatina treba

smanjiti sa 85 na 65 mg/m2.

• Ako parestezija bez funkcionalnih poremećaja traje do sledećeg ciklusa, slijedeću dozu

oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2.

• Ako parestezija sa funkcionalnim poremećajem traje do sledećeg ciklusa, primjenu

oksaliplatina treba prekinuti.

• Ako se ti simptomi poboljšaju poslije prekida primjene oksaliplatina, može se uzeti u obzir

nastavak terapije oksaliplatinom.

Moguća je pojava trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon tretmana.Lokalizovana umjerena parestezija ili parestezije koje mogu uticati na svakodnevne aktivnosti mogu se održati i 3 godine nakon tretmana.

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje u obliku mučnine i povraćanja, ukazuje na potrebu profilaktičke ili terapijske primjene antiemetičke terapije (vidi 4.8. "Neželjena dejstva").

Dehidracija, paralitički ileus, intestinalna obstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i renalna disfunkcija mogu da budu uzrokovani teškim stanjem dijareja/povraćanje, naročito kada se lijek kombinuje sa 5-fluorouracilom.

Ukoliko dođe do pojave hematotoksičnosti (neutrofili 1.5x109/l ili trombociti 50x109/l), primjenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološke vrijednosti ne vrate na zadovoljavajući nivo. Treba odrediti kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom slikom leukocita prije početka terapije, kao i prije svakog slijedećeg ciklusa liječenja.

Pacijente treba na pravi način rmisati o riziku dijareja/povraćanje, kao i u vezi sa neutropenijom poslije primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi oni mogli na vrijeme da se obrate svom ordinirajućem ljekaru radi liječenja tih neželjenih dejstava.

Za oksaliplatin u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (sa ili bez folinske kiseline), treba odabrati uobičajenu dozu prilagođavanja za fluorouracil.

Ukoliko se pojavi dijareja stepena 4, stepen 3-4 neutropenije (neutrofili 1.0x109/l), ili stepen 3-4

trombocitopenije (trombocita 50x109/l), dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2, a istovremeno treba smanjiti i odgovarajuću dozu 5-fluorouracila.

U slučaju nerazjašnjenih respiratornih simptoma, kao što su npr. neproduktivni kašalj, dispneja, krkori ili radiološki pulmonalni infiltrati, oksaliplatin treba obustaviti dok se ne urade dotatna pulmoiloška ispitivanja kako bi se isključilo intersticijalno oboljenje pluća (vidi 4.8. "Neželjena dejstva").

Kod pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu od 85 mg/m2 oksaliplatina, odmah poslije primjene 5-fluorouracila, nijesu ustanovljene promjene na nivou 5-fluorouracila.

In vitro, nije ustanovljeno značajno istiskivanje oksaliplatina iz njegove veze sa proteinima plazme kod primjene sledećih agenasa: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum valproat.

Nema podataka o bezbijednosti primjene lijeka kod žena u tgrudnoći i u toku dojenja. Na osnovu predkliničkih nalaza, oksaliplatin je vjerovatno letalan i/ili teratogen za humani fetus u preporučenim terapijskim dozama, pa se stoga ne preporučuje za primjenu u toku trudnoće, i treba ga uzeti u obzir samo poslije pogodne procjene pacijentkinje i rizika za fetus i uz njen pristanak.

Izlučivanje oksaliplatina mlijekom nije ispitivano. Dojenje je kontraindikovano za vrijeme terapijske primjene oksaliplatina.

Nema podataka o takvom uticaju.

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina kod njegove monoterapijske primjene ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinska kiselina (5-FU/FA) bila su slijedeća:

Hematološki poremećaji

Kod monoterapije

• Stepen 3 ili 4 hematoloških poremećaja pojavljivao se kada je oksilaplatin upotrebljavan u obliku monoterapije (preporučena doza oksilaplatina 85 mg/m2 primijenjena jednom u dve nedjelje).
• Mijelosupresija dovodi do anemije, trombocitopenije i rijeđe do neutropenije.

U kombinovanoj terapiji

• Sveukupno, ta neželjena dejstva bila su češća i teža u odnosu na kombinaciju oksilaplatina i 5-FU/FA nego sa monokomponentnom primenom 5-FU/FA.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod monoterapije

• Anoreksija, mučnina, povraćanje i dijareja i abdominalni bol javljali su se kada je oksilaplatin primjenjivan kao monoterapija (kod preporučene doze oksilaplatina od 85 mg/m2 primijenjene jednom u dve nedjelje). Simptomi nijesu teški.
• Preporučuje se jaka profilaktička i/ili terapijska primjena antiemetičke terapije prije svakog tretmana oksaliplatinom.

U kombinovanoj terapiji

• Sveukupno, dijareja i mukozitis bili su češći i teži sa kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA nego sa monokomponentnom primenom 5-FU/FA.

Kolitis, uključujući i dijareju sa Clostridium difficile rijetko se javlja.

Dehidracija, paralitički ileus, intestinalna obstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i renalna insuficijencija mogu da budu uzrokovani teškim povraćanjem i dijarejom, naročito kada se kombinuju oksilaplatin i 5-fluorouracil (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi").

Povećanje u stepenu 1 i 2 hepatičkih enzima često se javljalo kod terapije oksaliplatinom. Učestalost povećanja na stepene 3 i 4 enzima jetre uporedljivo je u grupama koje su liječene bilo sa 5-FU/FA ili sa 5-FU/FA-oksaliplatin.

Neurološki poremećaji

Dozno limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološke prirode. Obuhvata senzornu perifernu neuropatiju karakterisanu dizestezijom ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, obično provociranih hladnoćom. Ti simptomi javljaju se i u do 95% liječenih pacijenata. Trajanje ovih simptoma, koji mogu da regrediraju između ciklusa liječenja, povećava se sa brojem ciklusa tretmana.

Nastup bola i/ili funkcionalnih poremećaja su indikacije, u zavisnosti od trajanja simptoma, za prilagođavanje doze, pa čak i za prestanak terapije (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mjere opreza kod upotrebe").

Ovi funkcionalni poremećaji uključuju teškoće u izvršavanju delikatnih pokreta i moguća su poslijedica senzornih poremećaja. Rizik pojavljivanja perzistentnih simptoma za kumulativnu dozu od 850 mg/m2 (10 ciklusa) iznosi oko 10% i 20% za kumulativnu dozu od 1020 mg/m2 (12 ciklusa).

U najvećem broju slučajeva, neurološki znaci i simptomi poboljšavaju se ili dolazi do potpunog oporavka sa prekidom tretmana. Kod dodatne grupe pacijenata sa karcinomom kolona, 6 mjeseci poslije prestanka tretmana, 87% pacijenata nije uopšte imalo simptome, ili su pak oni bili blagi. Poslije tri godine praćenja, oko 3% pacijenata bilo je ili sa perzistirajućim lokalnim parestezijama umerenog intenziteta (2.3%) ili sa parestezijama koje su mogle uticati na funkcionalne aktivnosti (0.5%).

Akutne neurosenzorne manifestacije (vidi 5.3. "Predklinički podaci o bezbijednosti lijeka") registrovani su. Oni se javljaju u roku od nekoliko sati od početka tretmana i često se javljaju po ekspoziciji na hladnoću. Oni mogu da se jave kao porolazne parestezije, dizestezije i hipoestezije ili kao akutni sindrom faringolaringealnih dizestezija. Akutni sindrom faringolaringealnih dizestezija, sa procjenjenom učestalošću između 1% i 2%, karakteriše se subjektivnim senzacijama disfagije ili dispneje, bez objektivnih pokazatelja respiratornog distresa (nema cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (nema stridora ni vizinga); spazam vilice, poremećena senzacija jezika, dizartrija i osjećaj pritiska u grudima takođe su opisani. Premda su antihistaminici i bronhodilatatori primjenjivani u ovakvim slučajevima, simptomi brzo postaju reverzibilni čak i u odsustvu liječenja. Produžena infuzija pomaže da se smanji učestalost ovog sindroma (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i posebne mjere opreza kod upotrebe"). Drugi neurološki simptomi, kao što su dizartrija, gubitak dubokih tetivnih refleksa i Lehrmitte-ov znak opisani su za vrijeme tretmana sa oksaliplatinom. Izolovani slučajevi optičkog neuritisa bili su zabilježeni.

Alergijske reakcije

Kod monoterapijee

• Anafilaktička reakcija rijetko se javljala kada je oksaliplatin upotrebljavan u obliku monoterapije.

Kombinovana terapija

• Bronhospazam, edemi glotisa, hipotenzija i anafilaktički šok često su se pojavljivali kada je oksaliplatin primjenjivan u kombinaciji sa 5-FU/FA.
• Uobičajene alergijske reakcije, kao što su raš po koži (naročito urtikarija), konjunktivitis i rinitis, često su su se javljale.

Ostale reakcije

• Klinički, ototoksičnost se javljala u manje od 1% pacijenata liječenih oksaliplatinom.
• Gluvoća je rijetko opisivana.
• Bubrežni poremećaji opisani su kod 3% pacijenata liječenih oksaliplatinom, sa manje od 1% od njih sa poremećajem stepena 3 i 4.
• Nijesu opisane značajne ventrikularne aritmije poslije upotrebe oksaliplatina u okviru kliničkih ispitivanja.
• Kada je primjenjvan sa 5-fluouracilom, blaga groznica i infekcije stepena 1 i 2 bile su opisane. U manje od 2% pacijenata ustanovljena je febrilna neutropenija.
• Rijetki slučajevi imunoalergijske anemije i imunoalergijske trombocitopenije opisani su.
• Akutna intersticijalna pneumopatija i fibroza pluća rijetko su opisane.
• Blaga alopecija registrovana je u 2% pacijenata liječenih sa oksaliplatinom kao monoterapijom; kombinovana primjena oksaliplatina sa 5-FU/FA nije dovodila do povećanja incidencije alopecije primijećene u toku terapije sa 5-FU/FA kao monoterapijom.
• Ekstravazacije može da dovede do lokalnog bola i inflamacije koji mogu da budu teški i da dovedu do komplikacija, naročito kada se oksaliplatin infundira preko periferne vene.
• Prolazni pad oštrine vida registrovan je u manje od 1% slučajeva kod pacijenata na tretmanu oksaliplatinom.

Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih dejstava. Praćenje hematoloških parametara treba odmah da bude započeto, uz preduzimanje simptomatskih mjera.

Farmakoterapijska grupa:

citostatik-alkilirajući agens

ATC kod:

L01XA03

Qksaliplatin je antineoplastikčki lijek koji pripada novoj grupi jedinjenja baziranim na platini, u kome je atom platine kompleksno vezan sa 1,2-diaminocikloheksanom ("DACH") i oksalatnom grupom.

Oksilaplatin je pojedinačni enantiomer, Cis-/oksalato (trans-1-1,2-DACH) platina/.

Oksaliplatin ispoljava širok spektar citotoksičnosti i to citotoksičnost in vitro i antitumorsku aktivnost in vivo kod niza tumorskih modelnih sistema, uključujući i model humanog karcinoma kolorektuma. Sinergističko citotoksično dejstvo ustanovljeno je u kombinaciji sa 5-fluouracilom, i to i in vitro i in vivo.

Ispitivanjima mehanizma dejstva oksaliplatina, mada ne i u potpunosti razjašnjenog, ustanovljeno je da akva-derivati nastali biotransformacijom oksaliplatina, reaguju sa DNK, pri čemu nastaju inter i intra-lančane unakrsne veze, koje dovode do prekida sinteze DNK, što se ispoljava u obliku citotoksičnosti i antitumorskih efekata.

Na kraju 2-časovne infuzije, 15% date doze platine prisutno je u sistemskoj cirkulaciji, dok se ostalih 85% brzo distribuiše u tkiva ili eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite i plazmu, rezultira u poluvremenima koja odgovaraju šemama bliskim prirodnom prometu (odnosno životu) eritrocita i serumskih albumina. Nije ustanovljena kumulacija u ultrafiltratu plazme poslije primjene doze od 85 mg/m2 svake dvije nedjelje ili 130 mg/m2 svake tri nedjelje, a stanje ravnoteže bilo je postignuto poslije ciklusa jedan u ovoj šemi. Inter- i intra-individualne varijacije, uopšte uzev, male su.

Biotransformacijom in vitro smatra se da nastaje neenzimska degradacija, a ne postoje podaci koji bi ukazivali na to da citohrom P450 može da metaboliše diaminocikloheksanski (DACH) prsten.

Oksilaplatin podleže ekstenzivnoj biotransformaciji kod pacijenata, i nije detektovan intaktni lijek u ultrafiltratu plazme na kraju 2-časovne infuzije lijeka. Nekoliko toksičnih produkata biotransformacije, uključujući i monohloro-, dihloro- i diakvo-DACH platinum derivate identifikovani su u sistemskoj cirkulaciji zajedno sa brojnim neaktivnim konjugatima u kasnijim vremenima.

Platina se pretežno izlučuje urinom, sa klirensom od 48 sati poslije primjene.

Poslije 5 dana, oko 54% ukupno date doze lijeka nađeno je u urinu i 3% u fecesu.

Značajno smanjenje klirensa od 17.6 2.18 l/h do 9.95 1.91 l/h kod pacijenata sa oštećenjem bubrega je nađeno zajedno sa statistički značajnim smanjenjem volumena distribucije sa 330 40.9 na 241 36-1 l. Uticaj teškog oštećenja bubrega na izlučivanje platine nije ispitivan.

Ciljni organi identifikovani u predkliničkim ispitivanjima (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) kod primjene pojedinačnih ili multiplih doza uključivali su kostnu srž, gastrointestinalni sistem, bubrege, testise, nervni sistem i srce. Ciljni organi za ispoljavanje toksičnosti ustanovljeni na životinjama bili su podudarni sa onima koje uzrokuju drugi lijekovi koji sadrže platinu i koji oštećuju DNK, kao i sa citototoksičnim lijekovima koji se upotrebljavaju u terapiji karcinoma kod ljudi sa izuzetkom efekata izazvanih na srcu. Efekti na srce bili su ustanovljeni samo na psima i uključivali su elektrofiziološke poremećaje sa letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Kardiotoksičnost se smatra specifičnom za psa, ne samo zato što je ustanovljena samo na psima, već i zbog sličnosti doza koje uzrokuju letalnu kardiotoksičnost u pasa (150 mg/m2, koje su bile dobro podnošljive kod ljudi. Predkliničkim ispitivanjima na senzornim neuronima pacova ukazuju da akutni neurosenzorni simptomi vezani za oksaliplatin mogu da budu poslijedica interakcije sa voltažno-zavisnim kanalima za Na+. Oksilaplatin je ispoljavao mutagene i klastogene efekte u test sistemima kičmenjaka i izazivao je embriofetalnu toksiučnost u pacova. Oksilaplatin se smatra za verovatnog kancerogena, ma da kancerogena ispitivanja nijesu rađena.

Laktoza, monohidrat.

Oksaliplatin ne treba koristiti u kombinaciji sa alkalnim lijekovima ili rastvorima (naročito ne sa 5-fluorouracilom, baznim rastvorima, trometamolom i derivatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens).

Ne smije se rekonstituisati ili razblaživati za infuziju sa sonim rastvorima ili ostalim rastvorima koji sadrže hloride (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum hlorid)

Oksilaplatin ne treba miješati sa drugim lijekovima u istoj posudi za infuziju ili infuzionu liniju (vidi odjeljak 6.6. za upute koji se odnose istovremeno davanje sa folinskom kiselinom).

Ne upotrebljavati injekcionu opremu koja sadrži aluminijum.

24 mjeseca

Rekonstituisani rastvor u originalnoj bočici

Sa mikrobiološke i hemijske tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti.

Prašak se rekonstituiše sa odgovarajućom količinom tečnosti, a potom rekonstituisani rastvor razblaži sa rastvorom za infuziju.

Preparat za infuziju

Maksimum 24 sata. Sa mikrobiološke tačke gledišta, preparat za infuziju treba odmah koristiti.

Čuvati ispod 25oC, u originalnom pakovanju.

Rekonstituisani rastvor, odnosno prašak u obliku infuzije se može čuvati najviše 24 sata na 2 do 8oC.

Režim izdavanja: Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Sinoxal® 50 mg

Kartonska kutija sa providnom staklenom bočicom sa praškom za rastvor za infuziju koja sadrži 50 mg oksaliplatina.

Sinoxal® 100 mg

Kartonska kutija sa providnom staklenom bočicom sa praškom za rastvor za infuziju koji sadrži 100 mg oksaliplatina.

Kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, oprez je neophodan kada se rukuje sa oksaliplatinom i kada se priprema njegov rastvor za upotrebu.

Uputstvo za rukovanje

Rukovanje ovim citotoksičnim agensom od strane medicinskih sestara ili ljekara zahteva svaku opreznost kako bi bila zagarantovana zaštita rukovaoca i njegovog okruženja.

Priprema injekcionih rastvora citotoksičnih agenasa mora se sprovoditi od strane školovanog specijalizovanog osoblja sa poznavanjem lijekova koji se upotrebljavaju, u uslovima koji garantuju zaštitu okruženja, a naročito zaštitu osoblja koje rukuje lijekovima. To zahteva posebnu radnu površinu za pripremu ove vrste preparata. Zabranjeno je pušiti, jesti i piti u tom dijelu prostorija.

Osoblje mora da bude snabdjeveno sa odgovarajućim materijalom za rukovanje, odnosno da imaju mantil sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne pokrivače za radnu površinu, kontejnere i kese za otpatke.

Ekskreti i povraćene mase moraju se uklanjati sa velikom pažnjom.

Trudnice moraju biti upozorene da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim agensima.

Bilo koja slomljena bočica mora biti tretirana sa istim mjerama predostrožnosti i smatrana za kontaminirani otpad. Kontaminirani otpad treba da bude spaljen u pogodnim i označenim čvrstim kontejnerima. Vidjeti niže odjeljak "Odlaganje".

Ako koncentrat oksaliplatina, rekonstituisani rastvor ili rastvor za infuziju, slučajno dođe u kontakt sa kožom, odmah obilno isprati sa vodom.

Ako oksaliplatin koncentrat, premiksovani rastvor ili infuzioni rastvor dođe u kontakt sa sluznicama, odmah obilno isprati sa vodom.

Rukovanje lijekom treba sprovoditi prema zakonskim propisima.

Posebne mjere opreza kod davanja lijeka

• NE UPOTREBLJAVATI injekcioni materijal koji sadrži aluminijum.
• NE DAVATI nerazblažen lijek.
• NE rekonstituisati ili razblaživati za infuziju sa salinskim rastvorima.
• NE miješati sa bilo kojim drugim lijekom u istoj vrećici za infuziju ili ih davati istovremeno istom infuzionom linijom (a naročito ne 5-fluorouracil, bazne rastvore, trometamol i derivate folinske kiseline koji kao ekscipijens sadrže trometamol).
• Oksaliplatin se može davati zajedno sa folinskom kiselinom u infuziji korištenjem Y-linije smještene odmah ispred mjesta injiciranja. Lijekovi se ne smiju kombinovati u istoj posudi za infuziju. Folinska kiselina mora da bude razblažena rastvorima kao što su 5% glukoza, ali NE i rastvorima natrijum hlorida ili alkalnim rastvorima.
• Poslije završetka infuzije isprati linijski sistem.
• UPOTREBLJAVATI SAMO Y za preporučene rastvarače (vidi niže). - Bilo koji rekonstituisani rastvor koji pokazuje znake precipitacije ne smije biti upotrijebljen i mora biti uništen u skladu sa zakonskim propisima za odlaganje i uništavanje opasnih materija (vidi niže).

Rekonstitucija rastvora

• Vodu za injekcije ili rastvor 5%-tne glukoze treba upotrijebiti za rekonstituciju rastvora.
• Za bočicu od 50 mg: dodati 10 ml solventa da bi se dobila koncentracija od 5 mg oksdaliplatina/ml.
• Za bočicu od 100 mg: dodati 20 ml solventa da bi se dobila koncentracija od 5 mg oksaliplatina/ml.

Sa mikrobiološke i hemijske tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti sa 5%-tnim rastvorom glukoze.

Izvršiti vizuelni pregled prije upotrebe.

Upotrijebiti samo bistar rastvor brez čestica.

Lijek je samo za pojedinačnu upotrebu. Bilo koja neupotrijebljena količina mora se baciti.

Dilucija pre infuzije

Izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora iz bočice (bočica), a zatim ga razblažiti sa sa 250 ml do 500 ml rastvora 5%-tne glukoze da bi se dobila koncentracija oksaliplatina ne manja od 0.2 mg/ml.

Dati u obliku intravenske infuzije.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora u upotrebi ustanovljena je za 24 sata na 2-8oC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, infuzioni preparat treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena za čuvanje i uslovi prije upotrebe padaju na odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na 2-8oC, osim ako razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i aseptički validnim uslovima.

Izvršiti vizuelnu inspekciju rastvora prije upotrebe. Samo bistar rastvor bez čestica smije se upotrijebiti.

Lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Bilo koja neupotrijebljena količina rastvora mora se baciti.

NIKADA ne upotrijebljavati rastvor natrijum hlorida ni za rekonstituciju ni za razblaživanje.

Infuzija

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prehidraciju.

Oksaliplatin razblažuje se u 250 do 500 ml rastvora 5%-tne glukoze kako bi se postigla koncenracija od ne manje od 0.2 mg leka/ml i mora se infundirati bilo u perifernu venu ili u centralnu vensku liniju tokom 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin daje sa 5-fluorouracilom, infuzija oksaliplatina mora da prethodi onoj od 5-fluorouracila.

Bacanje

Ostaci lijeka, kao i materijala koji je upotrijebljavan za rekonstituciju, za razblaživanje i primjenu moraju biti uništeni u skladu sa standardnim bolničkim postupcima koji se primjenjuju za citotoksične agense, kao i u skladu sa lokalnim zakonskim propisima za uništavanje te vrste materijala.

Zaštićen naziv leka

Oksaliplatin je novi lek u terapiji malignih oboljenja, u prvom redu karcinoma. Namenjen je pacijentima sa karcinomom debelog creva posle hirurškog odstranjivanja primarnog tumora, kao i pacijentima kod kojih je došlo do metastaziranja karcinoma debelog creva i/ili rektuma. Odnosno, kada se tumor sa tih mesta gde je prethodno nastao proširio i na druge organe u organizmu.

SASTAV

Oksaliplatin, 5 mg/ml

Farmaceutski oblik i sadržaj

Objašnjenje

PAKOVANJE

Ime leka

Farmaceutski oblik

Jačina

Pakovanje

Broj rešenja

SINOXAL®

koncentrat za rastvor za intravensku infuziju

5 mg/ml oksaliplatina

Sinoxal® 50 mg

Kartonska kutija sa providnom staklenom bočicom sa praškom za rastvor za infuziju koja sadrži 50 mg oksaliplatina

Sinoxal® 100 mg

Kartonska kutija sa providnom staklenom bočicom sa praškom za rastvor za infuziju koja sadrži 100 mg oksaliplatina

954/2007/12 od 08.05.2007

954/2007/12 od 08.05.2007

KAKO LEK SINOXAL® DELUJE?

Zaštićen naziv leka

Ćelije karcinoma, uključujući i karcinom debelog creva i rektuma, veoma brzo se dele i dovode do naglog rasta tumora na mestu gde je nastao. Ukoliko se njegov rast ne zaustavi, on se stalno povećava, a ćelije se od njega odvajaju i putem krvotoka ili limfe, prelaze u druge organe gde takođe započinju sa brzim delenjem i povećanjem mase tumora.

Oksaliplatin deluje toksično na ćelije karcinoma tako da zaustavlja njihovo deljenje, a time i dalji rast tumora. To omogućuje organizmu da vlastitim mehanizmima odbrane, i uz pomoć

oksaliplatina značajno smanji postojeću tumorsku masu. To se klinički ogleda u poboljšanju stanja pacijenta i dovodi do njegovog, vremenski različitog dugog oporavka.

KADA SE LEK SINOXAL® UPOTREBLJAVA?

Zaštićen naziv leka

Lek se, sam ili u kombinaciji sa još jednim lekom (5-fluouracilom) i njegovom pridruženom komponentom (folinskom kiselinom), upotrebljava kao dodatna terapija posle hirurškog odstranjivanja karcinoma debelog creva, kao i kod karcinoma debelog creva ili rektuma koji su metastazirali u druge organe.

Upozorite lekara ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

KADA NE SMETE UZIMATI LEK

Pacijent ne sme da upotrebljava Sinoxal ®:

- ako je preosetljiv na oksaliplatin ili na bilo koju drugu sastavnu komponentu leka;

- ako se radi o ženi koja je trudna ili ženi koja doji;

- ako ima smanjenu funkciju kostne srži pre početka lečenja; to se proverava određivanjem broja

neutrofila i trombocita u krvi pre početka lečenja. U slučaju da je njihov broj smanjen ispod

odgovarajućeg nivoa terapija se ne sme započeti;

- ako pacijent ima senzitivnu neuropatiju sa funkcionalnim poremećajima pre prvog ciklusa

lečenja;

- ako ima teško oštećenu bubrežnu funkciju (klirens kreatinina manji od 30 ml/min)

UPOZORENJA I MERE OPREZA

Sinoxal ® se sme upotrebljavati samo u specijalizovanim odelenjima za onkologiju. Sinoxal ® treba primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara iskusnog u terapiji citostaticima.

Sinoxal ® nije ispoljio nefrotoksično dejstvo. Usled nedovoljnih podataka o bezbednosti kod pacijenata sa umereno oštećenom bubrežnom funkcijom, primenu treba uzeti u obzir posle adekvatne procene odnosa korisnosti i rizika po pacijenta.

U takvoj situaciji, bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti i doze prilagođavati prema toksičnosti.

Pacijenti sa alergijom u anamnezi na jedinjenja platine treba da budu pažljivo posmatrani u odnosu na alergijske simptome. U slučaju reakcija sličnih anafilaktičkim na oksaliplatin, infuziju treba odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Ponovna primena oksaliplatina kontraindikovana je.

U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti sa uobičajenim lokalnim simptomatskim tretmanom.

Neurološku toksičnost oksaliplatina treba pažljivo pratiti, posebno ukoliko se istovremeno daje sa drugim lekovima koji ispoljavaju specifičnu neurološku toksičnost. Neurološka ispitivanja treba vršiti pre svake primene leka i periodično posle toga.

Kod pacijenata kod kojih dođe do laringofaringealne dizestezije (vidi 4.8. "Neželjena dejstva"), za vreme ili unutar nekoliko sati posle 2-časovne infuzije, sledeću infuziju oksaliplatina treba dati tokom 6 sati.

Ukoliko se pojave neurološki simptomi (parestezije, dizestezije), doze oksaliplatina treba prilagoditi u zavisnosti od dužine trajanja i težine tih simptoma:

• Ukoliko simptomi traju duže od sedam dana u neugodni su, sledeću dozu oksaliplatina treba

smanjiti sa 85 na 65 mg/m2.

• Ako parestezija bez funkcionalnih poremećaja traje do sledećeg ciklusa, sledeću dozu

oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2.

- Ako parestezija sa funkcionalnim poremećajem traje do sledećeg ciklusa, primenu oksaliplatina treba prekinuti.

- Ako se ti simptomi poboljšaju posle prekida primene oksaliplatina, može se uzeti u obzir nastavak terapije oksaliplatin

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje u obliku mučnine i povraćanja, ukazuje na potrebu profilaktičke ili terapijske primene antiemetičke terapije (vidi 4.8. "Neželjena dejstva").

Dehidracija, paralitički ileus, intestinalna obstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i renalna disfunkcija mogu da budu uzrokovani teškim stanjem dijareja/povraćanje, naročito kada se lek kombinuje sa 5-fluorouracilom.

Ukoliko dođe do pojave hematotoksičnosti (neutrofili 1.5x109/l ili trombociti 50x109/l), primenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološke vrednosti ne vrate na zadovoljavajući nivo. Treba odrediti kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom slikom leukocita pre početka terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja.

Pacijente treba na pravi način rmisati o riziku dijareja/povraćanje, kao i u vezi sa neutropenijom posle primene oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi oni mogli na vreme da se obrate svom ordinirajućem lekaru radi lečenja tih neželjenih dejstava.

Za oksaliplatin u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (sa ili bez folinske kiseline), treba odabrati uobičajenu dozu prilagođavanja za fluorouracil.

Ukoliko se pojavi dijareja stepena 4, stepen 3-4 neutropenije (neutrofili 1.0x109/l), ili stepen 3-4

trombocitopenije (trombocita 50x109/l), dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2, a istovremeno treba smanjiti i odgovarajuću dozu 5-fluorouracila.

U slučaju nerazjašnjenih respiratornih simptoma, kao što su npr. neproduktivni kašalj, dispneja, krkori ili radiološki pulmonalni infiltrati, oksaliplatin treba obustaviti dok se ne urade dodatna pulmološka ispitivanja kako bi se isključilo intersticijalno oboljenje pluća (vidi 4.8. "Neželjena dejstva").

Posebna upozorenja

Oksaliplatin ne deluje nefrotoksično. Usled ogrničenih rmacija u odnosu na bezbednost pacijenata sa umereno oštećenom bubrežnom funkcijom, primenu treba uzeti u obzir samo posle odgovarajuće procene odnosa rizika i korisnosti za pacijenta.

U takvoj situaciji, renalnu funkciju treba pažljivo pratiti i dozu prilagođavati prema toksičnosti.

Pacijente sa alergijskim reakcijama u anamnezi na jedinjenja platine treba kontrolisati na alergijske simptome. U slučaju reakcije sličnoj anafilaktičkoj na oksaliplatin, infuziju treba odmah prekinuti i započeti sa odgovarajućom simptomatskom terapijom. Ponovna primena oksaliplatina je kontraindikovana.

UZIMANJE LEKA SINOXAL® SA HRANOM ILI PIĆIMA

Zaštićen naziv leka

Nije od značaja, jer se lek daje u intravenskoj infuziji.

PRIMENA U TRUDNOĆI I DOJENJU

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Nema podataka o bezbednosti primene leka kod žena u trudnoći i u toku dojenja. Na osnovu predkliničkih nalaza, oksaliplatin je verovatno letalan i/ili teratogen za humani fetus u preporučenim terapijskim dozama, pa se stoga ne preporučuje za primenu u toku trudnoće, i treba ga uzeti u obzir samo posle pogodne procene pacijentkinje i rizika za fetus i uz njen pristanak.

Izlučivanje oksaliplatina mlekom nije ispitivano. Dojenje je kontraindikovano za vreme terapijske primene oksaliplatina.

UTICAJ NA PSIHOFIZIČKE SPOSOBNOSTI PRILIKOM UPRAVLJANJA MOTORNIM VOZILOM I MAŠINAMA

U ovom pogledu nema podataka.

ŠTA MORATE DA ZNATE O POMOĆNIM MATERIJAMA KOJE SADRŽI LEK SINOXAL®

Zaštićen naziv leka

NA ŠTA MORATE PAZITI AKO UZIMATE DRUGE LEKOVE

Imajte u vidu da se ove rmacije mogu odnositi i na lekove koje više ne pijete, kao i na lekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.

Kod pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu od 85 mg/m2 oksaliplatina, odmah posle primene 5-fluorouracila, nisu ustanovljene promene na nivou 5-fluorouracila.

In vitro, nije ustanovljeno značajno istiskivanje oksaliplatina iz njegove veze sa proteinima plazme kod primene sledećih agenasa: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum valproat.

KAKO SE LEK SINOXAL® UPOTREBLJAVA

Zaštićen naziv leka

Ukoliko mislite da lek Sinoxal® suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Sinoxal ® propisuje se samo odraslim pacijentima.

Preporučena doza oksaliplatina u tretmanu metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 intravenski, uz ponavljanje u razmacima od dve nedelje.

Data doza može se prilagoditi prema podnošljivosti (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mere opreze kod upotrebe").

Oksaliplatin uvek treba dati pre fluoropirimidina.

Oksaliplatin se daje u obliku 2- ili 6-točasovne intravenske infuzije u 250 ml do 500 ml 5%-tnog rastvora glukoze, da se postignu koncentracije od 0.2 mg/ml. Oksaliplatin se uglavnom upotrebljavao u kombinaciji sa režimima baziranim na kontinuiranoj infuziji 5-fluorouracila. Za šemu dvonedeljnog tretmana režim 5-fluorouracila kombinovan je sa bolusom ili kontinuiranom infuzijom.

Posebne populacije

• Insuficijencija bubrega

Oksaliplatin nije ispitivan kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidi 4.3. "Kontraindikacije").

Kod pacijenata sa umereno oštećenom bubrežnom funkcijom, tretman se započinje sa normalno preporučenim dozama (vidi 4-4- "Posebna upozorenja i mere opreza kod upotrebe"). Nema potrebe za podešavanjem doze kod pacijenata sa blagom bubrežnom disfunkcijom.

- Insuficijencija jetre

Oksaliplatin nije ispitivan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre. Nije ustanovljena povećana toksičnost oksaliplatina kod podgrupe pacijenata sa patološkim funkcionalnim testovima jetre pre početka lečenja.

• Stariji pacijenti

Nije ustanovljeno povećanje toksičnosti kada je oksaliplatin primenjivan u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom kod pacijenata dobi iznad 65 godina. Usled toga, nije neophodno prilagođavanje doza kod starijih pacijenata.

Način primene

Sinoxal ® se daje u intravenskoj infuziji.

Davanje oksaliplatina ne zahteva hidraciju.

Sinoxal ® razblažen sa 250 do 500 ml 5%-tnog rastvora glukoze kada daje koncentracije veće od 0.2 mg/ml mora se infundirati putem centralne vene ili putem periferne vene tokom 2 do 6 sati.

Infuzija oksaliplatina mora uvek da prethodi primeni 5-fluorouracila.

U slučaju ekstravazacije, primena leka mora se odmah obustaviti.

• NE UPOTREBLJAVATI injekcioni materijal koji sadrži aluminijum.
• NE DAVATI nerazblažen lek.
• NE rekonstituisati ili razblaživati za infuziju sa salinskim rastvorima.
• NE mešati sa bilo kojim drugim lekom u istoj vrećici za infuziju ili ih davati istovremeno istom infuzionom linijom (a naročito ne 5-fluorouracil, bazne rastvore, trometamol i derivate folinske kiseline koji kao ekscipijens sadrže trometamol).
• Oksaliplatin se može davati zajedno sa folinskom kiselinom u infuziji korištenjem Y-linije smeštene odmah ispred mesta injiciranja. Lekovi se ne smeju kombinovati u istoj posudi za infuziju. Folinska kiselina mora da bude razblažena rastvorima kao što su 5% glukoza, ali NE i rastvorima natrijum hlorida ili alkalnim rastvorima.
• Posle završetka infuzije isprati linijski sistem.
• UPOTREBLJAVATI SAMO Y za preporučene rastvarače (vidi niže). - Bilo koji rekonstituisani rastvor koji pokazuje znake precipitacije ne sme biti upotrebljen i mora biti uništen u skladu sa zakonskim propisima za odlaganje i uništavanje opasnih materija (vidi niže).

Rekonstitucija rastvora

• Vodu za injekcije ili rastvor 5%-tne glukoze treba upotrebiti za rekonstituciju rastvora.
• Za bočicu od 50 mg: dodati 10 ml solventa da bi se dobila koncentracija od 5 mg oksaliplatina/ml.
• Za bočicu od 100 mg: dodati 20 ml solventa da bi se dobila koncentracija od 5 mg oksaliplatina/ml.

Sa mikrobiološke i hemijske tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti sa 5%-tnim rastvorom glukoze.

Izvršiti vizuelni pregled pre upotrebe.

Upotrebiti samo bistar rastvor brez čestica.

Lek je samo za pojedinačnu upotrebu. Bilo koja neupotrebljena količina mora se baciti.

Dilucija pre infuzije

Izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora iz bočice (bočica), a zatim ga razblažiti sa sa 250 ml do 500 ml rastvora 5%-tne glukoze da bi se dobila koncentracija oksaliplatina ne manja od 0.2 mg/ml.

Dati u obliku intravenske infuzije.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora u upotrebi ustanovljena je za 24 sata na 2-8oC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, infuzioni preparat treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vremena za čuvanje i uslovi pre upotrebe padaju na odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na 2-8oC, osim ako razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i aseptički validnim uslovima.

Izvršiti vizuelnu inspekciju rastvora pre upotrebe. Samo bistar rastvor bez čestica sme se upotrebiti.

Lek je samo za jednokratnu upotrebu. Bilo koja neupotrebljena količina rastvora mora se baciti.

NIKADA ne upotrebljavati rastvor natrijum-hlorida ni za rekonstituciju ni za razblaživanje.

Vaš lekar će Vas posavetovati koliko dugo da uzimate lek Sinoxal®. Ne prekidajte tretman jer u tom slučaju može da dođe do pogoršanja bolesti.

UKOLIKO STE UZELI VIŠE LEKA NEGO ŠTO BI TREBALO

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom!

Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih dejstava. Praćenje hematoloških parametara treba odmah da bude započeto, uz preduzimanje simptomatskih mera.

UKOLIKO STE ZABORAVILI DA UZMETE LEK SINOXAL®

Zaštićen naziv leka

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek!

ŠTA SE DEŠAVA AKO NAGLO PRESTANETE DA UZIMATE LEK SINOXAL®

Zaštićen naziv leka

Ako pacijent bez prethodne saglasnosti lekara naglo prekine sa upotrebom leka, bolest će ubrzo početi ponovo naglo da napreduje.

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina kod njegove monoterapijske primene ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinska kiselina (5-FU/FA) bila su sledeća:

Hematološki poremećaji

Kod monoterapije

• Stepen 3 ili 4 hematoloških poremećaja pojavljivao se kada je oksilaplatin upotrebljavan u obliku monoterapije (preporučena doza oksilaplatina 85 mg/m2 primenjena jednom u dve nedelje).
• Mijelosupresija dovodi do anemije, trombocitopenije i ređe do neutropenije.

U kombinovanoj terapiji

• Sveukupno, ta neželjena dejstva bila su češća i teža u odnosu na kombinaciju oksilaplatina i 5-FU/FA nego sa monokomponentnom primenom 5-FU/FA.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod monoterapije

• Anoreksija, mučnina, povraćanje i dijareja i abdominalni bol javljali su se kada je oksilaplatin primenjivan kao monoterapija (kod preporučene doze oksilaplatina od 85 mg/m2 primenjene jednom u dve nedelje). Simptomi nisu teški.
• Preporučuje se jaka profilaktička i/ili terapijska primena antiemetičke terapije pre svakog tretmana oksaliplatinom.

U kombinovanoj terapiji

• Sveukupno, dijareja i mukozitis bili su češći i teži sa kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA nego sa monokomponentnom primenom 5-FU/FA.

Kolitis, uključujući i dijareju sa Clostridium difficile retko se javlja.

Dehidracija, paralitički ileus, intestinalna obstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i renalna insuficijencija mogu da budu uzrokovani teškim povraćanjem i dijarejom, naročito kada se kombinuju oksilaplatin i 5-fluorouracil (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi").

Povećanje u stepenu 1 i 2 hepatičkih enzima često se javljalo kod terapije oksaliplatinom. Učestalost povećanja na stepene 3 i 4 enzima jetre uporedljivo je u grupama koje su lečene bilo sa 5-FU/FA ili sa 5-FU/FA-oksaliplatin.

Neurološki poremećaji

Dozno limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološke prirode. Obuhvata senzornu perifernu neuropatiju karakterisanu dizestezijom ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, obično provociranih hladnoćom. Ti simptomi javljaju se i u do 95% lečenih pacijenata. Trajanje ovih simptoma, koji mogu da regrediraju između ciklusa lečenja, povećava se sa brojem ciklusa tretmana.

Nastup bola i/ili funkcionalnih poremećaja su indikacije, u zavisnosti od trajanja simptoma, za prilagođavanje doze, pa čak i za prestanak terapije (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i mere opreza kod upotrebe").

Ovi funkcionalni poremećaji uključuju teškoće u izvršavanju delikatnih pokreta i moguća su posledica senzornih poremećaja. Rizik pojavljivanja perzistentnih simptoma za kumulativnu dozu od 850 mg/m2 (10 ciklusa) iznosi oko 10% i 20% za kumulativnu dozu od 1020 mg/m2 (12 ciklusa).

U najvećem broju slučajeva, neurološki znaci i simptomi poboljšavaju se ili dolazi do potpunog oporavka sa prekidom tretmana. Kod dodatne grupe pacijenata sa karcinomom kolona, 6 meseci posle prestanka tretmana, 87% pacijenata nije uopšte imalo simptome, ili su pak oni bili blagi. Posle tri godine praćenja, oko 3% pacijenata bilo je ili sa perzistirajućim lokalnim parestezijama umerenog intenziteta (2.3%) ili sa parestezijama koje su mogle uticati na funkcionalne aktivnosti (0.5%).

Akutne neurosenzorne manifestacije (vidi 5.3. "Predklinički podaci o bezbednosti leka") registrovani su. Oni se javljaju u roku od nekoliko sati od početka tretmana i često se javljaju po ekspoziciji na hladnoću. Oni mogu da se jave kao porolazne parestezije, dizestezije i hipoestezije ili kao akutni sindrom faringolaringealnih dizestezija. Akutni sindrom faringolaringealnih dizestezija, sa procenjenom učestalošću između 1% i 2%, karakteriše se subjektivnim senzacijama disfagije ili dispneje, bez objektivnih pokazatelja respiratornog distresa (nema cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (nema stridora ni vizinga); spazam vilice, poremećena senzacija jezika, dizartrija i osećaj pritiska u grudima takođe su opisani. Premda su antihistaminici i bronhodilatatori primenjivani u ovakvim slučajevima, simptomi brzo postaju reverzibilni čak i u odsustvu lečenja. Produžena infuzija pomaže da se smanji učestalost ovog sindroma (vidi 4.4. "Posebna upozorenja i

posebne mere opreza kod upotrebe"). Drugi neurološki simptomi, kao što su dizartrija, gubitak dubokih tetivnih refleksa i Lehrmitte-ov znak opisani su za vreme tretmana sa oksaliplatinom. Izolovani slučajevi optičkog neuritisa bili su zabeleženi.

Alergijske reakcije

Kod monoterapije

• Anafilaktička reakcija retko se javljala kada je oksaliplatin upotrebljavan u obliku monoterapije.

Kombinovana terapija

• Bronhospazam, edemi glotisa, hipotenzija i anafilaktički šok često su se pojavljivali kada je oksaliplatin primenjivan u kombinaciji sa 5-FU/FA.
• Uobičajene alergijske reakcije, kao što su raš po koži (naročito urtikarija), konjunktivitis i rinitis, često su su se javljale.

Ostale reakcije

• Klinički, ototoksičnost se javljala u manje od 1% pacijenata lečenih oksaliplatinom.
• Gluvoća je retko opisivana.
• Bubrežni poremećaji opisani su kod 3% pacijenata lečenih oksaliplatinom, sa manje od 1% od njih sa poremećajem stepena 3 i 4.
• Nisu opisane značajne ventrikularne aritmije posle upotrebe oksaliplatina u okviru kliničkih ispitivanja.
• Kada je primenjivan sa 5-fluouracilom, blaga groznica i infekcije stepena 1 i 2 bile su opisane. U manje od 2% pacijenata ustanovljena je febrilna neutropenija.
• Retki slučajevi imunoalergijske anemije i imunoalergijske trombocitopenije opisani su.
• Akutna intersticijalna pneumopatija i fibroza pluća retko su opisane.
• Blaga alopecija registrovana je u 2% pacijenata lečenih sa oksaliplatinom kao monoterapijom; kombinovana primena oksaliplatina sa 5-FU/FA nije dovodila do povećanja incidencije alopecije primećene u toku terapije sa 5-FU/FA kao monoterapijom.
• Ekstravazacije može da dovede do lokalnog bola i inflamacije koji mogu da budu teški i da dovedu do komplikacija, naročito kada se oksaliplatin infundira preko periferne vene.
• Prolazni pad oštrine vida registrovan je u manje od 1% slučajeva kod pacijenata na tretmanu oksaliplatinom.

ČUVANJE

Držati lek Sinoxal® van domašaja dece!

Zaštićen naziv leka

Čuvati ispod 25oC, u originlnom pakovanju.

Hemijska i fizička stabilnost u toku upotrebe ustanovljena je za 24 sata na 2 do 8oC.

ROK UPOTREBE

24 meseca

Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na pakovanju!

NAČIN IZDAVANJA LEKA

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

POSEBNE MERE UNIŠTAVANJA NEUPOTREBLJENOG LEKA ILI OSTATKA LEKA

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA UPUTSTVA

Decembar, 2009