SINOXAL® 200mg/40ml koncentrat za rastvor za infuziju

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za:

- Adjuvantnu terapiju stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona poslije kompletne resekcije

primarnog tumora;

- Terapiju metastatskog kolonorektalnog karcinoma.

Pripremu injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja obučeno specijalizovano osoblje koje je upozanto sa primjenom lijeka, u uslovima koji obezbjeđuju ispravnost medicinskog proizvoda, zaštitu životne sredine i naočito zaštitu osoblja koje rukuje lijekom, prema uputstvima medicinske ustanove. To zahtijeva da za ovu namjenu bude obezbijeđen prostor za pripremu lijeka.U ovom prostoru je zabranjeno pušiti, jesti i piti.

Doziranje

LIJEK JE NAMIJENJEM SAMO ODRASLIMA

Preporučena doza oksaliplatina u adjuvantnoj terapiji je 85mg/m2 tjelesne površine, primijenjenog intravenski svake 2 nedjelje tokom 12 ciklusa (6 mjeseci).

Preporučena doza oksaliplatina u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85mg/m2 tjelesne površine, primijenjenog intravenski svake 2 nedjelje, osim ukoliko ne dođe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Preporučeno doziranje treba prilagođavati u zavisnosti od podnošljivosti (vidjeti odjeljak 4.4)

Oksaliplatin treba uvijek primjenjivati prije fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5FU).

Oksaliplatin se primjenjuje u vidu intravenske infuzije tokom 2-6 sati u 250-500ml 5% rastvora glukoze, tako da koncentracija infuzionog rastvora bude 0,2mg/mL-0,7mg/mL, pri čemu je 0,7mg/mL najveća klinički korišćena koncentracija koja odgovara dozi oksaliplatina od 85mg/m2.

Oksaliplatin se najčešće primjenjuje u kombinaciji sa terapijskim režimom na bazi 5-fluorouracila (5FU) u kontinuiranoj infuziji. U dvonedjeljnim režimima 5-fluorouracil (5FU) se primjenjuje kombinovano, u bolusu i u kontinuiranoj infuziji.

Posebne populacije

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. (vidjeti odjeljak 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, liječenje se može započeti primjenom 85mg/m2 oksaliplatina. (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre

U fazi I studije koja je uključivala pacijente sa različitim stepenom oštećenje jetre pokazalo se da postoji povezanost učestalosti i ozbiljnosti hepatobilijarnih poremećaja sa napredovanje bolesti i testovima poremećaja funkcije jetre na početku studije. Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre.

Doziranje kod satrijih osoba

Nije primijećen porast teške toksičnosti nakon pojedinačne primjene samog oksaliplatina ili primjene u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) kod pacijenata starijih od 65 godina. Stoga, ne postoji potreba za prilagođavanjem doza kod starijih pacijenata.

Doziranje kod djece

Ne postoje relevantne indikacije za primjenu oksaliplatina kod djece. Nije utvrđena efikasnost oksaliplatina kao monoterapije u terapiji solidnih tumora u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti odjeljak 5.1)

Način primjene:

Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom.

Pri primjeni oksaliplatina nije potrebna hiperhidratacija.

Oksaliplatin se nakon rastvaranja u 250-500mL 5% rastvora glukoze (50mg/mL) da bi se dobile koncentracije 0,2mg/mL ili više, mora primijeniti u vidu infuzije u centralnu ili perifernu venu u trajanju od 2 do 6 sati. Infuzija oksaliplatina se mora uvijek primijeniti prije 5-fluorouracila (5FU).

U slučaju ekstravazaciije, mora se odmah prekinuti sa primjenom.

Uputstvo za upotrebu:

Sinoxal koncentrat za rastvor za infuziju treba razblažiti prije upotrebe. Za razblaženje koncentrata i pripremu infuzionog rastvora treba koristiti samo 5% rastvor glukoze. (vidjeti odjeljak 6.6)

Primjena oksaliplatina je kontraindikovana u sljedećim slučajevima:

• poznata preosejtljivost na oksaliplatin ili neki od pomoćnih sastojaka lijeka,
• dojenje,
• mijelosupresija prije prve primjene lijeka, utvrđena na osnovu broja neutrofila < 2 x 109/l i/ili broja trombocita < 100 x 109/l,
• periferna senzitivna neuropatija sa funkcionalnim oštećenjem prije prve primjene lijeka,
• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30mL/min) (vidjeti odjeljak 5.2).

Oksaliplatin treba primjenjivati samo u specijalizovanim onkološkim odjeljenjima pod nadzorom iskusnog onkologa.

Oštećena funkcija bubrega

Pacijente sa blagim i umjerenim oštećenjem fukcije bubrega treba pažljivi pratiti i prilagođavati dozu u zavisnosti od toksičnosti. (vidjeti odjeljak 5.2).

Reakcije preosjetljivosti

Ukrštene reakcije, ponekad sa fatalnim ishodom, prijavljene su na sva jedinjenja platine. Pacijente sa ranijim reakcijama preosjetljivosti na jedinjenja platine treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave alergijskih reakcija. U slučaju pojave reakcija sličnim anafilaktičkim nakon primjene oksaliplatina, treba odmah prekinuti sa primjenom infuzije i sprovesti odgovarajuće simptomatske mjere. Kod takvih pacijenata je kontraindikovana ponovna primjena oksaliplatina.

U slučaju ekstravazacije, mora se odmah prekinuti sa primjenom infuzije i sprovesti odgovarajuće simptomatske mjere.

Neurološki simptomi

Treba pažljivo pratiti neurološku toksičnost oksaliplatina, posebno ukoliko se ovaj lijek primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji izazivaju specifičnu neurološku toksičnost. Treba obavljati neurološke preglede prije svake primjene, a kasnije i periodične preglede tokom liječenja.

Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju (vidjeti poglavlje 4.8) tokom ili nekoliko sati nakon infuzije primijenjene tokom 2 sata, sljedeću infuziju oksaliplatina primijeniti 6-časovnom infuzijom.

Periferna neuropatija

Ukoliko dođe do pojave neuroloških simptoma ( parestezija, disestezija), dozu oksaliplatina treba prilagoditi trajanju i ozbiljnosti postojećih simptoma:

• Ukoliko simptomi traju duže od 7 dana i problematični su, sljedeću dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65mg/m2 (kod liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma) ili na 75mg/m2 (kod adjuvantnog liječenja).
• Ukoliko se parestezija bez funkcionalnih oštećenja nastavi do sljedećeg ciklusa, sljedeću dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85mg na 65mg/m2 (kod liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma) ili na 75mg/m2 (kod adjuvantnog liječenja).
• Ukoliko se parestezija sa funkcionalnim oštećenjima nastavi do sljedećeg ciklusa, treba prekinuti terapiju oksaliplatinom.
• Ukoliko dođe do povlačenja simptoma nakon prekida terapije, može se razmotriti ponovna primjena oksaliplatina.

Treba upozoriti pacijente na mogućnost pojave upornih simptoma periferne senzorne neuropatije po završetku terapije. Lokalizovana umjerena parestezija ili parestezije koje utiču na funkcionalnu aktivnost mogu trajati i do 3 godine nakon završetka terapije u adjuvantnom liječenju.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior

Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS ili Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemoterapiji. RPLS je rijetko, reverzibilno, neurološko stanje koje se izuzetno brzo razvija i koje uključuje napade, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti odjeljak 4.8). Dijagnoza RPLS se potvrđuje na osnovu snimaka mozga, najbolje magnetnom rezonancom.

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promjene

Simptomi gastrointestinalne toksičnosti usljed primjene oksaliplatina kao što su mučnina i povraćanje zahtijevaju profilaktičku i/ili terapijsku primjenu antiemetika (vidjeti poglavlje 4.8).

Reakcije kao što su dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija crijeva, hipokalijemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu da nastanu usljed jake dijareje (proliva)/emeze (povraćanja) posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (5FU).

Ukoliko se jave hematološke promjene (neutrofili < 1,5 x 109/l ili trombociti < 50 x 109/l), primjenu sljedećeg terapijskog ciklusa treba odložiti dok se hematološke vrijednosti ne vrate na prihvatljive nivoe. Prije započinjanja terapije oksaliplatinom kao i prije svakog sljedećeg ciklusa treba provjeriti cjelokupnu krvnu sliku i diferencijalnu sliku bijelih krvnih ćelija. Mijelosupresivni efekti mogu biti pridodati efektima istovremene hemoterapije. Pacijenti sa teškom i dugotrajnom mijelosupresijom su pod visokim rizikom od infektivnih komplikacija. Sepsa, neutropenična sepsa i septični šok prijavljeni su kod pacijenata liječenih oksaliplatinom, uključujući fatalne ishode (vidjeti poglavlje 4.8.). Ako se bilo koji od ovih događaja pojavi, primjenu oksaliplatina treba obustaviti.

Pacijentima treba predočiti rizik od nastanka dijareje/emeze, mukozitisa/stomatitisa neutropenije nakon primjene oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU), kako bi mogli odmah da se obrate ljekaru radi propisivanja odgovarajuće terapije.

Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa ili bez neutropenije, sljedeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na gradus 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5 x 109/l. Kod kombinovane primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila (5FU) (sa ili bez folinske kisjeline (FA)), uobičajene doze 5-fluorouracila (5FU) treba prilagoditi na osnovu njegove toksičnosti.

U slučaju pojave dijareja gradusa 4, neutropenije gradusa 3-4 (broj neutrofila < 1 x 109/l), trombocitopenije gradusa 3/4 (broj trombocita < 50 x 109/l) na osnovu SZO, dozu oksaliplatina treba smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (kod liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma) ili na 75mg/m2 (kod adjuvantnog liječenja) uz neophodno smanjenje doze 5-fluorouracila (5FU).

Respiratorni premećaji

U slučaju pojave neočekivanih respiratornih simptoma kao što je neproduktivni kašalj, dispneja, krepitacije ili radiografski infiltrati plućnog parenhima, davanje oksaliplatina treba prekinuti dok dalja pulmološka ispitivanja ne isključe mogućnost postojanja intersticijalne bolesti pluća ili plućne fibroze (vidjeti odjeljak 4.8).

Poremećaji krvi

Hemolitički uremijski sindrom (HUS) je životno ugrožavajuće neželjeno dejstvo (učestalost nepoznata).

Na pojavu prvih znakova mikroangiopatijske anemije, kao što je brzo opadanje nivoa hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, kreatinina, uree u krvi (BUN) ili LDH, oksaliplatin treba obustaviti. Obustava terapije ne garantuje da će oštećenje bubrega biti reverzibilno i moguće je da će dijaliza biti neophodna.

Poremećaj funkcije jetre

U slučaju pojave patoloških parametara jetre ili portalne hipertenzije, koja nije izazvana metastazama na jetri, treba razmotriti mogućnost hepatičkih vaskularnih poremećaja izazvanih primjenom lijeka, ali to se veoma rijetko dešava.

Trudnoća

Primjena lijek u trudnoći je opisana u dijelu 4.6

Plodnost

U pretkliničkim studijama su opaženi genotoksični efekti. Iz tog razloga se muškarcima ne savjetuje stvaranje potomstva u toku primjene oksaliplatina kao i 6 mjeseci nakon završetka terapije, uz to, muškarcima se savjetuje konzerviranje sperme prije početka liječenja oksaliplatinom, jer ovaj lijek može da dovede do neplodnosti koja je ireverzibilna. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih sredstava tokom terapije kod oba pola, 4 mjeseca nakon terapije kod žena, a 6 mjeseci nakon terapije kod muškaraca (vidjeti odjeljak 4.6).

Kod pacijenata koji su primali pojedinačnu dozu od 85mg/m2 oksaliplatina, odmah nakon primjene 5- fluorouracila (5-FU) nijesu primijećene promjene plazma nivoa 5-fluorouracila (5-FU).

In vitro,nijesu primijećene značajne promjene vezivanja oksaliplatina za protein plazme ukoliko je primjenjivan u kombinaciji sa sljedećim ljekovima: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum-valproat.

Trudnoća

Za sada nema dostupnih informacija o bezbjednosti primjene oksaliplatina u trudnoći. U eksperimentalnim studijama kod životinja primijećena je reproduktivna toksičnost. Pored toga, primjena oksaliplatina se ne preporučuje kod trudnica, niti kod žena u fertilnom period a koje ne koriste mjere kontracepcije.

Liječenje oksaliplatinom u trudnoći treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno upoznata sa rizicima za fetus i uz njen lični pristanak na terapiju.

Tokom primjene oksaliplatina kao i u periodu od 4 mjeseca nakon terapije kod žena i 6 mjeseci kod muškaraca, treba koristiti efikasne metode kontracepcije.

Dojenje

Nije proučavano da li oksaliplatin prolazi u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksalipltin loše utiče na plodnost (vidjeti poglavlje 4.4).

Studije o uticaju oksaliplatina na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nijesu sprovedene.

Međutim, tokom terapije je rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu povećan, što može da ima blag do umjeren uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Treba obavijestiti pacijente da u toku terapije oksaliplatinom može doći do poremećaja vida, naročito prolaznog gubitka vida (reverzibilan nakon prestanka terapije), koji može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije usljed primjene oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom (5-FU i FA) bile su gastrointestinalne (dijareja, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološke (neutropenija, trombocitopenija) i neurološke prirode (akutna i dozno kumulativna periferna senzorna neutropenija). Ove neželjene reakcije su generalno bile češće i ozbiljnije kada je primjenjivana kombinovana terapija 5-FU/FA i oksaliplatina nego kada su primjenjivani samo 5-FU/FA.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci o učestalosti neželjenih reakcija koji su dati u tabeli ispod dobijeni su tokom kliničkih studija u metastatskoj bolesti i adjuvantnom režimu (studije su uključile 416, odnosno 1108 pacijenata koji su primali oksaliplatin + 5-fluorouracil (5FU)/folinsku kiselinu (FA)) kao i iz podataka u postmarketinškom praćenju. Učestalost neželjenih reakcija datih u tabeli se klasifikuje na sljedeći način: veoma česta ( ≥1/10), česta (≥ 1/100 < 1/10), povremeno ( ≥1/1,000 <1/100), rijetko ( ≥1/10,000 < 1/1,000), veoma rijetko (<1/10,000), nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* Vidjeti detaljne informacije u poglavlju ispod

** Vidjeti odjeljak 4.4

+ Veoma česte alergijske reakcije, koje se javljaju uglavnom tokom primjene infuzije, i ponekad mogu biti fatalne. Česte alergijske reakcije, kao što su osip na koži (posebno urtikarija), konjuktivitis, rinitis. Česte anafilaktičke ili anafilaktoidnereakcije, kao što su bronhospazam, angioedem, hipotenzija, osjećaj bola u grudima i anafilaktički šok.

++ Veoma često groznica, drhtavica (tremor), uzrokovana infekcijom (sa ili bez febrilne neutropenije) ili imunološkim mehanizmom.

+++ Prijavljene su reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su lokalna bol, crvenilo , oticanje i tromboza. Ekstravazacija može da dovede do lokalnog bola i upale, koja može biti ozbilja i dovesti do komplikacija, kao što je nekroza, posebno u slučaju kada se oksaliplatin daje u obliku infuzije u periferne vene (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Incidenca po gradusima, pacijenti(%)

Postmarketinško praćenje (nepoznata učestalost):

Hemolitički uremijski sindrom

Infekcije i infestacije

Incidenca po pacijentu (%)

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Septički šok, uključujući fatalne ishode.

Imunološki poremećaji

Incidenca alergijskih reakcija po gradusima, pacijenti (%)

Poremećaji nervnog sistema

Oksaliplatin pokazuje neurološku toksičnost koja ograničava dozu. Podrazumijeva senzornu perifernu neuropatiju koju karakteriše dizestezija i/ili parestezija ekstremiteta sa ili bez grčeva, koju često pokreće hladnoća. Ovi simptomi se javljaju kod 95% liječenih pacijenata. Trajanje ovih simptoma, koji se obično povuku između ciklusa terapije, se povećava sa brojem primljenih ciklusa hemoterapije.

Pojava bola i/ili funkcionalnih poremećaja zahtijeva prilagođavanje doze ili prekid terapije, u zavisnosti od trajanja ovih simptoma (vidjeti poglavlje 4.4).

Ovi funkcionalni poremećaji se ogledaju u otežanom izvođenju preciznih pokreta što je vjerovatno posljedica senzornog oštećenja. Rizik od pojave dugotrajnih simptoma je 10% usljed kumulativne doze od 850mg/m2,(10 ciklusa) i 20% usljed kumulativne doze od 1020mg/m2 (12 ciklusa).

U većini slučajeva neurološki znaci i simptomi su se poboljšali ili u potpunosti povukli po prekidu terapije. U adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva, 6 mjeseci nakon završetka terapije 87% pacijenata nije imalo simptome ili su simptomi bili blagi. Nakon 3 godine praćenja oko 3% pacijenata je imalo upornu lokalizovanu paresteziju umjerenog intenziteta (2,3%) ili paresteziju sa funkcionalnim oštećenjem (0,5%).

Prijavljene su akutne neurosenzorne manifestacije (vidjeti poglavlje 5.3) koje se javljaju par sati nakon primjene i najčešće su posljedica izlaganja hladnoći. Mogu se javiti u obliku prolazne parestezije, dizestezije ili hipoestezije ili u obliku sindroma faringolaringealne dizestezije. Ovaj akutni sindrom faringolaringealne dizestezije koji ima incidence između 1 i 2% se karakteriše subjektivnim osjećajem disfagije ili dispneje, bez bilo kakvih dokaza respiratornih problema (bez cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez škripanja i šuštanja pri disanju). Iako su u ovakvim slučajevima primjenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su se brzo povlačili čak i u odsustvu terapije. Duža primjena infuzije pomaže u smanjejnu incidence ovih neželjenih reakcija. (vidjeti odjeljak 4.4). Pored ovih, prijavljeni su i sljedeći simptomi: spazam vilice, spazam mišića, nevoljne kontrakcije mišića, grčenje mišića, mioklonus, oslabljena koordinacija, problem sa hodom, ataksija, problem sa ravnotežom, stegnutost u grlu ili grudima, osjećaj pritiska, nelagodnost, bol. Takođe se mogu javiti i disfunkcija kranijalnog nerva ili se u izolovanim slučajevima mogu javiti ptoza, diplopija, afonija, disfonija, promuklost, ponekad u vidu paralize glasnih žica, promjene osjećaja na jeziku ili disartrija, ponekad u vidu afazije, trigeminalne neuralgije, facijalnog bola, bola oka, smanjenja oštrine vida, poremećaja vidnog polja.

Tokom liječenja oksaliplatinom primijećeni su i drugi neurološki simptomi kao što je disartrija, gubitak refleksa dubokih tetiva i Lhermitte-ov znak. Prijavljeni su i izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško praćenje (nepoznata učestalost):

Konvulzije

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Postmarketinško praćenje (nepoznata učestalost):

Laringospazam

Gastrointestinalni poremećaji

Incidenca po gradusima, pacijenti(%)

Profilaksa i/ili liječenje jakim antiemeticima je indikovano.

Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija crijeva, hipokalijemija, metabolička acidoza i oslabljena funkcija bubrega mogu biti izazvani jakom dijarejom/emezom posebno kada se oksaliplatin primjenjuje u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) (vidjeti odjeljak 4.4).

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma rijetko(<1/10000): Sindrom sinusoidalne opstrukcije jetre, poznat i kao venookluzivna bolest jetre, ili patološke manifestacije usljed poremećaja jetre kao što su peliosis hepatitis, nodularna regenerativna hiperplazija i perisinusoidalna fibroza. Kliničke manifestacije mogu biti i portalana hipertenzija i/ili povišen nivo transaminaza.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta

Veoma rijetko(<1/10000):Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis i akutna renalna insuficijencija.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

Nije poznat antidote za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih reakcija. Treba pratiti hematološke parametre i sprovesti simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska grupa:

Ostali antineoplastični ljekovi, jedinjenja platine

ATC kod:

L01XA03

Oksaliplatin je antineoplastični lijek koji pripada novoj grupi ljekova baziranih na platini gdje je atom platine u kompleksu sa 1,2 diaminocikloheksanom (“DACH”) i oksalatnom grupom.

Oksaliplatin postoji kao jedan enantiomer (SP-4-2-)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN][etanediato (2-)-

kO1,kO2] platina.

Oksaliplatin pokazuje širok spektar citotoksičnosti u uslovima in vitro, kao i antitumorsko djelovanje premaraznim eksperimentalnim modelima in vivo, uključujući i humani karcinom kolona. Oksaliplatin takođe, pokazuje in vitro i in vivo aktivnost prema modelima koji su rezistentni na cisplatin.

Pokazano je da in vitro i in vivo oksaliplatin ima sinergističko djelovanje u kombinaciji sa 5-fluorouracilom.

Ispitivanja mehanizma djelovanja oksaliplatina, mada ne u podpunosti završena, ukazuju da hidro-derivati nastali bioaktivacijom oksaliplatina reaguju sa DNK formirajući inter- I intralančane veze, što blokira sintezu DNK I vodi citotoksičnom i antitumorskom djelovanju.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod pacijeneta sa metastatskim karcinomom kolona, efikasnost oksaliplatina (85mg/m2 svake 2 nedjelje ) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folnom kiselinom (5-FU/FA) ispitivana je u tri kliničke studije:

• Kao prva linija liječenja, komparativna studija EFC2962, faze III poredila je, na ukupno randomizovanih 420 pacijenata, sam 5-FU/FA (LV5FU 2,N= 210) sa kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N =210).
• Kod prethodno liječenih pacijenata: sprovedena je komparativna studija EFC4584, faze III koja je ramdomizovala 821 pacijenata refraktarnih na irinotekan (CPT-11) + 5-FU/Fa u tri grupe: primaju samo 5FU/FA (LV5FU2,N = 275 ), oksaliplatin kao monoterapiju ( N= 275 ) ili kombinaciju oksaliplatina i 5FU/FA(FOLFOX4, N=271 ).
• Na kraju, otvorena studija EFC2964 faze II uključila je pacijente refraktarne na 5-FU/FA koji su dobijali oksaliplatin i 5FU/FA KOMBINACIJU(FOLFOX4, N =57).

Dvije randomizovane studije, EFC2962 u prvoj liniji i EFC4584 na prethodno liječenim bolesnicima, pokazale su značajno veću učestalost odgovora tumora i produženje vremena do progresije (PFS)/vrijeme do progresije (TTP) u poređenju sa samo 5-FU/FA.

U EFC4584 na prethodno liječenim i refraktornim bolesnicima, razlika u dužini preživljavanja (OS) između kombinacija i 5-FU/FA nije dostigla statističku značajnost.

Učestalost terapijskog odgovora nakon , FOLFOX4 vs LV5FU2

*NA- nije aplikabilno

Srednje preživljavanja bez progresije (PFS)/ Srednje vrijeme do progresije (TTP)

*NA –nije aplikabilno

Medijana ukupnog preživljavanja (OS), FOLFOX4 vs LV5FU2

*NA-nije aplikabilno

Kod prethodno liječenih pacijenata (EFC 4584), koji su imali simptome na početku studije, veći procenat liječenih oksaliplatinom plus /5-FU/FA imalo je značajno smanjenje onih simptoma u odnosu na pacijente liječene samo 5-FU/FA (27,7% vs. 14,6%; p<0.0033).

Kod prethodno neliječenih pacijenata (EFC 2962), nije se mogla ustanoviti nikakva statistički značajna razlika između terapijskih grupa u pogledu kvaliteta njihovog života. Međutim, mjere kvaliteta života su bile generalno bolje u kontrolnoj grupi, za ukupno zdravstveno stanje i bol, a doze u grupi na oksaliplatinu za mučninu i povraćanje.

Adjuvantnom režimu, MOSAIC komparativna studija (EFC3313) randomizovala je 2246 pacijenata (899 stadijum II/Duke’s B2 i 1347 stadijum III/Duke’s C) poslije kompletne resekcije primarnog tumora u kolonu da prime samo 5-FU/FA (LV5-FU2, N= 1123; B2/C 0 448/675) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N= 1123 ; B2/C=451/672).

Studija EFC 3313, 3-godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu populaciju

Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi bolesnici praćeni najmanje 3 godine).

Studija je pokazala ukupnu značajnu prednost primjene kombinacije oksaliplatina isa 5FU/FA (FIOLFOX4) u

odnosu na primjenu samo 5FU/FA (LV5-FU2), u trogodišnjem preživljavanju.

EFC 3313, 3-godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza )* prema stadijumu biolesti

Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi bolesnici praćeni najmanje 3 godine)

Ukupno preživljavanje (ITT analiza):

U vrijeme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja bez bolesti, koji je bio primarni cilj ispitivanja MOSAIC studije, 85,1% pacijenata je bilo i dalje živo u grupi FOLFOX4 u odnosu na 83,8% u grupi na LV5-FU2. Ovakav rezultat ukazuje na smanjenje mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4, ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku (rizik =0,90).

Podaci su 92,2 % vs 92,4% za stadijum II (Dukes B2) podgrupa (rizik = 1,01) i 80,4% vs 78,1% za stadijum III bolesti (Duke’s C, u podgrupu (rizik =0,87), za FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2.

Dvije studije faze I (69 pacijenata) i faze II (166 pacijenata) proučavale su efikasnost terapije samim oksaliplatinom kode djece. Na terapiji je bilo ukupno 235 pacijenata prosječne starosti od 7 mjeseci do 22 godine koji su imali solidne tumore. Međutim, nije se pokazala efikasnost ovog lijeka kada se primijeni sam u terapiji kod tretirane populacije. Usljed odsustva odgovora na terapiju obje studije u fazi II su prekinute.

Farmakokinetika pojedinačnih aktivnih jedinjenja nije utvrđena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine koja predstavlja mješavinu svih nevezanih aktivnih i neaktivnih vrsta platine, nakon primjene oksaliplatina 130mg/m2 u obliku infuzije tokom 2 sata jednom u tri nedjelje od 1 do 5 ciklusa i primjene 85mg/m2 oksaliplatina na dvije nedjelje od 1 do 3 ciklusa izgleda:

Sažetak farmakokinetičkih parametara kod ultrafiltrata nakon višestrukih doza oksaliplatina od 85mg/m2

na dvije nedjelje ili 130mg/m2 na tri nedjelje

Prosječan PIK 0-48 i C max vrijednosti su određene za ciklus 3 (85mg/m2 ) i ciklus 5 (130mg/m2).

Prosječan PIK, Vss, CL i CL RO-48 vrijednosti su određene za ciklus 1.

Vrijednosti Cend C max , PIK, PIK 0-48 , V ss i CL su određene na osnovu nonkompartmentalne analize (površina ispod krive grafika vrijeme-koncentracija).

Vrijednosti t 1/2β, t 1/2β, t 1/2γ su određene na osnovu kompartmentalne analize (procjena grafika vrijeme-koncentracija uz pomoć kinetičkog modela), (kombinovani ciklusi 1-3).

Na kraju primjene infuzije u trajanju od 2 sata 15% primijenjne platine je prisutno u sistemskoj cirkulaciji, preostalih 85% se brzo distribuira u tkiva ili eliminiše putem urina.

Ireverzibilno vezivanje za crvene krvne ćelije i plazmu dovodi do toga da su poluvremena eliminacije ovih matriksa bliska prirodnom obrtu crvenih krvnih ćelija i serum albumina. Nije primijećena akumulacija platine u plazma ultrafiltratu nakon primjene 85mg/m2 na dvije nedjelje ili 130mg/m2 na tri nedjelje i ravnotežna koncentracija se održala u ciklusu 1 i u ovom matriksu. Inter i intra individualne varijacije ovih parametara su male.

Biotransformacija in vitro se smatra rezultatom neenzimske degradacije i nema dokaza o metabolizmu prstena diaminocikloheksana u kome učestvuje citohrom P450.

Oksaliplatin podliježe opsežnoj biotransformaciji kod pacijenata tako da se u plazma ultrafiltratu ne može pronaći aktivna supstanca u nepromijenjenom obliku nakon 2 - satne infuzije. U sistemskoj cirkulaciji je identifikovano nekoliko citotoksičnih biotransformisanih proizvoda kao što su monohloro-, dihloro- i diakvo- DACH vrste platine zajedno sa određenim brojem neaktivnih konjugata identifikovanih kasnije.

Platina se uglavnom izlučuje putem urina, u podpunosti za 48 sati poslije primjene lijeka

Do 5. dana se oko 54% ukupne doze moglo detektovati u urinu i < 3% u fecesu.

Specijalne populacije

Oštećenje bubrega

Efekat oštećenja bubrega na distribuciju oksaliplatina ispitivana je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcije bubrega. Oksaliplatin je primjenjivan u dozi od 85 mg/m² u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr = 50 do 80 mL/min, n=13) i umjerenim (CLcr = 30 do 49 mL/min, n=11). Srednja izloženost bila je 9, 4, 6 i 3 ciklusa, odnosno dobijeni farmakokinetički podaci u ciklusu 1 bili su 11, 13, 10 i 4 pacijenta.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabilježen je porast vrijednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrijednosti praćeno porastom oštećenja bubrežne funkcije posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije: tačke procjene (90% CI) od određenih srednjih vrijednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na normalnu bubrežnu funkciju za PIK/doza su bile 1.36 (1.08, 1.71), 2.34 (1.82, 3.01) i 4.81(3.49, 6.64) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj mjeri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33,0.55) i 0.21 (0.15, 0.29) i za Vss 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59, 0.91) i 0.27 (0.20, 0.36) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom. Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umjerene i 79% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom za 30% kod blage, 65% kod umjerene i za 84% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Sa porastom stepena oštećenja bubrežne funkcije zabilježeno je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Uprkos malom broju pacijenata sa teškom bubrežnom disfunkcijom, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propsivanju oksaliplatine pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Ciljni organi identifikovani kod vrsta ispitivanih u pretkliničkim studijama (miševi, pacovi, psi i /ili majmuni) kod primjene pojedinačne i ponovljenih doza, bili su kostna srž, digestivni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Toksičnost primijećena kod ovih ciljnih organa ista je kao kod primjene drugih ljekova koji sadrže platinu i ljekova koji oštećuju DNK, citotoksičnih ljekova za liječnje carcinoma kod ljudi sa izuzetkom uticaja na srce.Uticaji na srce su primijećeni samo kod pasa i podrazumijevali su elektrofiziološke poremećaje sa letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Kardiotoksičnost se smatra specifičnom za pse ne samo zato što je opažena samo kod njih već i zato što se doze koje kod pasa izazivaju letalnu kardiotoksičnost (150 mg/m2 ) dobro podnose kod ljudi. Pretkliničke studije senzornih neurona kod pacova pokazuju da se akutni neurosenzorni simptomi izazvani primjenom oksaliplatina mogu bazirati na interakciji sa voltažno zavisnim natrijumskim kanalima. Oksaliplatin je bio mutagen i klastogen na testovima kod sisara i proizveo je embrio-fetalnu toksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra potencijalnim karcinogenom, iako studije karcinogenosti nijesu izvodjene do sada.

Laktoza, monohidrat;

Voda za injekcije

Ovaj lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima osim onim pomenutim u poglavlju 6.6.

Rastvoren lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj kesi ili setu. Oksaliplatin se može primjenjivati istovremeno sa folnom kisjelinom (FA) putem Y- infuzionog seta, kao što je opisano u dijelu 6.6. Ne primjenjivati sa alkalnim ljekovima i rastvorima (naročito sa: proizvodima 5-fluorouracila (5-FU),folinske kisjeline (FA) koji sadrže trometamol kao ekscipiens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci). Alkalni medicinski proizvodi ili preparati utiču na stabilnost oksaliplatina. (vidjeti poglavlje 6.6).

Ne rekonstruisati i ne razblaživati sa rastvorima i drugim rastvorima koji sarže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum hlorid).

Ne miješati sa drugim rastvorima u istoj infuzionoj kesi ili setu ( vidjeti 6.6 )

Ne koristiti opremu za injekcije koja sadrži aluminijum.

Rok upotrebe neotvorene bočice : 18 mjeseci

Rok upotrebe nakon razblaženja: Upotrijebiti odmah.

Priprema infuzije:

Dokazana je fizička I hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze u toku 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pipreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme I uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na temperature od 2-8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim I validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25°C .

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svijetla.

Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

O uslovima čuvanja razblaženog lijeka vidjeti odjeljak 6.3.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu koncentrata za rastvor za infuziju.

• SINOXAL 50 mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju – Bočica od 15mL od bezbojnog stakla tip I zatvorena sa gumenim zatvaračem od brombutil gume na kojem se nalazi aluminijumska kapica sa zaštitnim plastičnim poklopcem , sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.Jedna bočica sadrži 10mL koncentrata za rastvor za infuziju.
• SINOXAL 100 mg/20 mL koncentrat za rastvor za infuziju – Bočica od 30mL od bezbojnog stakla tip I zatvorena sa gumenim zatvaračem od brombutil gume na kojem se nalazi aluminijumska kapica sa zaštitnim plastičnim poklopcem , sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača. Jedna bočica sadrži 20mL koncentrata za rastvor za infuziju.
• SINOXAL 200mg/40 mL koncentrat za rastvor za infuziju –Bočica od 50mL od bezbojnog stakla tip I zatvorena sa gumenim zatvaračem od brombutil gume na kojem se nalazi aluminijumska kapica sa zaštitnim plastičnim poklopcem , sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača. Jedna bočica sadrži 40mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Kao i kod rada sa drugim potencijalno toksičnim supstancama , treba biti oprezan pri pripremi i rukovanju rastvorom oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Upotrebu ovog citotoksičnog lijeka od strane medicinskog osoblja zahtijeva sve mjere predostrožnosti kako bi se obezbijedila zaštita ljudi i životne sredine.

Pripremu injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja obučeno specijalizovano osoblje koje je upozanto sa primjenom lijeka, u uslovima koji obezbjedjuju ispravnost medicinskog proizvoda, zaštitu životne sredine i naočito zaštitu osoblja koje rukuje lijekom, prema uputstvima medicinske ustanove. To zahtijeva da za ovu namjenu bude obezbijedjen prostor za pripremu lijeka.U ovom prostoru je zabranjeno pušiti, jesti i piti.

Osoblju mora da bude obezbijedjen odgovarajući materijal za rukovanje, mantili dugih rukava, zaštitne maske, kape, zaštitne naočari, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači za radnu prostoriju, kontejneri i vreće za sakupljanje otpada.

Mora se pažljivo postupati sa izlučevinama i povraćenim sadržajem.

Treba upozoriti trudnice da izbjegavaju rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Sa polomljenim kontejnerima mora se rukovati sa predostrožnošću i oni se tretiraju kao kontaminirani otpad.

Ukoliko oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dodje u kontakt sa kožom, odmah je temeljno isprati vodom.

Ukoliko oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dodje u kontakt sa mukoznim membranama, odmah treba temeljno isprati vodom.

Posebne mjere predostrožnosti za primjenu

NE KORISTITI injekcioni metarijal koji sadrži aluminijum.

NE DAVATI nerazblažen lijek. Lijek razblažiti isključivo 5% rastvorom glukoze (50mg/mL).

NE RAZBLAŽIVATI rastvorom natrijum-hlorida ili drugim rastvorima koji sadrže hloride.

NE MIJEŠATI sa drugim lijekovima u istoj infuzionoj kesi niti davati lijek istovremeno preko iste infuzione linije.

NE KORISTITI u kombinaciji sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, a naročito sa: proizvodima 5-fluorouracila (5-FU), folinske kisjeline (FA) koji sadrže trometamol kao ekscipijens i soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni medicinski proizvodi ili preparati utiču na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za upotrebu sa folinskom kisjelinom (kao kalcijum folinat ili dinatrijum folinat)

Oksaliplatin, 85mg/m2 , intravenska infuzija u 250 do 500mL 5% glukoznog rastvora (50mg/ml) se daje u isto vrijeme sa intravenskom infuzijom folinske kisjeline rastvorena u 5% glukoznog rastvora, u trajanju od 2 do 6 sati, uz pomoć Y-infuzionog seta koji se montira neposredno iznad mjesta infuzije.

Ova dva lijeka ne treba miješati u istoj infuzionoj kesi. Folinska kisjelina ne smije da sadrži trometamol kao ekscipijens i može da se rastvara samo u izotoničnom 5% glukoznom rastvoru, nikako u alkalnim rastvorima niti rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili neki drugi hlorid.

Uputstvo za upotrebu sa 5- fluorouracilom

Oksaliplatin treba uvijek primjenjivati prije fluoropirimidina-npr. 5-fluorouracila.

Nakon primjene oksaliplatina, isprati infuzionu liniju pa onda primijeniti 5-fluorouracil.

Dodatne informacije o proizvodima koji se kombinuju sa oksaliplatinom mogu se naći u sažetku karakteristika lijeka proizvodjača.

Koncentrat za rastvor za infuziju:

Ne treba koristiti rekonstituisani rastvor koji pokazuje znake taloženja I takav rastvor treba uništiti u skladu sa lokalnim propisimao uklanjanju opasnih maetrija (vidjeti ispod).

Razblaživanje i priprema rastvora za infuziju

Izvucite iz bočice potrebnu količinu koncentrata i razblažite sa 250 do 500mL 5% rastvora glukoze (50mg/mL) da bi se dobio rastvor koncentracije od 0,2mg/mL do 0,7mg/mL za koji je fizičko- hemijska stabilnost oksaliplatina dokazana.

Primijeniti u vidu intravenske infuzije.

Nakon razblaživanja koncentrata sa 5% rastvorom glukoze (50mg/mL), pripremljen rastvor je hemijski i fizički stabilan za upotrebu tokom 24h na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiloškog stanovišta, pripremljeni rastvor treba odmah primijeniti.

Ukoliko se ne primijeni odmah, davalac infuzije je odgovoran za vrijeme i uslove čuvanja rastvora. Nije dozvoljeno čuvati pripremljeni rastvor duže od 24h.

Vizuelno prekontrolisati prije primjene.Koristiti samo rastvore koji ne sadrže vizuelna onečišćenja.

Ovaj lijek je namijenjen za jednu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba baciti (vidjeti odeljak “Uništavanje” ispod).

NIKADA NE KORISTITI rastvor natrijum hlorida, niti rastvore koji sadrže hloride za rekonstituciju ili razblaživanje.

Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju je testirana uz pomoć odgovarajućih PVC infuzionih setova.

Davanje infuzije

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prehidrataciju.

Kada se oksaliplatin rastvori u 250 do 500mL 5% rastvora glukoze (50mg/mL) dobija se rastvor koncentracije ne manje od 0,2mg/mL koji se mora primijeniti u vidu infuzije bilo u perifernu ili centralnu venu u trajanju od 2 do 6 sati. Kada se oksaliplatin primjenjuje istovremeno sa 5 – fluorouracilom, oksaliplatin infuzija se mora primijeniti pre 5 – fluorouracil infuzije.

Uništavanje

Ostaci lijeka i materijal korišćen za razblaživanje i primjenu infuzije se uništavaju u skladu sa propisima bolnice u vezi sa citotoksičnim ljekovima i u skladu sa važećim propisima koji se odnose na uništavanje opasnih materija.