ELOXATIN® 5 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za:

- adjuvantnu terapiju stadijuma III (Dukes C) karcinoma kolona poslije kompletne resekcije primarnog tumora;

- terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Doziranje

SAMO ZA ODRASLE

Preporučena doza oksaliplatina za adjuvantni režim iznosi 85 mg/m2 intravenski svake dvije nedjelje tokom 12 ciklusa (6 mjeseci).

Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m2 intravenski svake 2 nedjelje sve dok ne dođe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Dozu lijeka treba prilagoditi prema podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).

Oksaliplatin treba uvijek primijeniti prije fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila.

Oksaliplatin se primjenjuje kao 2- do 6- očasovna intravenska infuzija u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi koncentracija lijeka bila od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je najveća koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m2.

Oksaliplatin se uglavnom koristi u kombinaciji sa režimima koji sadrže 5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji. Za dvonedjeljne režime koristi se kombinacija bolusne i kontinuirane intravenske infuzije 5-fluorouracila.

Posebne populacije:

-Oštećenje funkcije bubrega:

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m2 (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

-Insuficijencija jetre:

U fazi I studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim nivoima oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja bili u tijesnoj vezi sa progresivnim oboljenjem i testovima oštećenja funkcije jetre na početku ispitivanja.

Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog prilagođavanja doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

-Pacijenti starije životne dobi:

Nije opisano povećanje toksičnosti oksaliplatina, kada se primjenjivao sam ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65 godina. Prema tome, nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata.

-Pedijatrijski pacijenti

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod djece. Efikasnost oksaliplatina kod djece sa solidnim tumorom kada se primjeni sam, nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom.

Primjena oksaliplatina ne zahtjeva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin se rastvara u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze, kako bi dobili koncetraciju lijeka koja nije manja od 0,2 mg/ml, i aplikuje se u centralni venski kateter ili perifernu venu tokom 2 do 6h.

Oksaliplatin se uvijek primjenjuje prije 5-fluorouracila.

U slučaju ekstravazacije, primjenu lijeka odmah prekinuti.

Uputstvo za primjenu

Oksaliplatin se mora rastvoriti prije upotrebe. Za rastvaranje koncentrata za rastvor za infuziju smije se koristiti jedino 5% rastvor glukoze (vidjeti dio 6.6).

Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata koji:

• imaju preosjetljivost na oksaliplatin u anamnezi,
• su dojilje,
• imaju mijelosupresiju prije započinjanja prvog ciklusa tj. broj neutrofila <2x109/l i/ili broj trombocita <100x109/l,
• imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjima prije prve upotebe lijeka,
• imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Oksaliplatin bi trebalo primjenjivati u specijalizovanim onkološkim centrima i pod nadzorom onkologa sa iskustvom.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije neophodno je pažljivo praćenje pojave neželjenih dejstava i prilagođavanje doze zavisno od toksičnosti (vidjeti dio 5.2).

Reakcije prosjetljivosti

Pacijente koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na druge ljekove koji sadrže platinu, potrebno je posebno pratiti. U slučaju anafilaktičke reakcije na oksaliplatin, infuziju odmah prekinuti i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Ponovna primjena oksaliplatina je kontraindikovana kod ovih pacijenata. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine.

U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuziju treba odmah prekinuti i primijeniti uobičajenu lokalnu terapiju.

Neurološki simptomi

Neurološku toksičnost oksaliplatina treba pažljivo pratiti, posebno ako se on kombinuje sa drugim neurotoksičnim ljekovima. Neurološki pregled treba obaviti prije terapije kao i povremeno tokom liječenja.

Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju (vidjeti dio 4.8), tokom ili unutar nekoliko časova poslije 2 h infuzije, sljedeću dozu oksaliplatina primijeniti 6-časovnom infuzijom.

Periferna neuropatija

U slučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučuje se sljedeće prilagođavanje doze bazirane na dužini trajanja i težini simptoma:

• Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, sljedeću dozu oksaliplatina smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (metastatska bolest) ili 75 mg/m2 (adjuvantni režim).
• Ako parestezija bez funkcionalnih ispada traje sve do sljedećeg ciklusa, sljedeću dozu smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (metastatska bolest) ili 75 mg/m2 (adjuvantni režim).
• Ako parestezija sa funkcionalnim ispadima traje do sljedećeg ciklusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti.
• Ako simptomi nestanu poslije prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovna primjena lijeka.

Pacijente treba upozoriti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije traju i poslije završetka liječenja. Lokalizovana blaga parestezija ili parestezije koje mogu remetiti određene funkcije, mogu perzistirati i do 3 godine poslije završetka adjuvantne terapije oksaliplatinom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemoterapiji, zabilježeni su slučajevi pojave reverzibilnog posteriornog leukoencefalopatskog sindroma (RPLS, takođe poznatog i kao PRES, odnosno posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom). RPLS je rijetko, reverzibilno neurološko stanje koje brzo napreduje i koje može obuhvatiti napade, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza RPLS-a se potvrđuje snimanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI Magnetic Resonance Imaging).

Nauzeja, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promjene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje mučninom i povraćanjem, zahtjeva profilaksu i/ili terapiju antiemeticima (vidjeti dio 4.8).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti posljedice teške dijareje/povraćanja, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom.

U slučaju hematološke toksičnosti (broj neutrofila <1,5x199/l ili trombocita <50x199/l), primjenu sljedećeg ciklusa treba odložiti do oporavka hematološke toksičnosti. Prije započinjanja terapije oksaliplatinom kao i prije svakog sljedećeg ciklusa treba provjeriti cjelokupnu krvnu sliku i diferencijalnu sliku bijelih krvnih ćelija.

Pacijente je potrebno adekvatno obavijestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije kao posljedicu primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi znali kada da kontaktiraju ljekara zbog odgovarajuće terapije.

Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa ili bez neutropenije, sljedeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na gradus 1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5 x 109/l.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa ili bez folinske kiseline), dozu 5-fluorouracila treba prilagoditi prema uobičajenim toksičnim efektima ovog lijeka.

Kod dijareje gradusa 4, neutropenije gradusa 3-4 (neutrofili <1,0x109/l), trombocitopenije gradusa 3-4 (trombociti <50x109/l), dozu oksaliplatina smanjiti sa 85 na 65 mg/m2 (metastatska bolest) ili 75 mg/m2 (adjuvantni režim), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5-fluorouracila.

Plućna funkcija

U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, škripanje pluća i radiografski infiltrati plućnog parenhima, primjenu oksaliplatina treba prekinuti do sljedeće provjere funkcije pluća kojom se isključuje intersticijalna bolest pluća (vidjeti dio 4.8).

Funkcija jetre

U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre ili portne hipertenzije, koja očigledno nije posljedica meta-staza na jetri, treba uzeti u obzir vrlo rijetku pojavu hepatičkih vaskularnih poremećaja koji su izazvani primjenom lijeka.

Trudnoća

Za primjenu kod trudnica vidjeti dio 4.6

Fertilitet

U pretkliničkim studijama prijavljeni su genotoksični efekti pri primjeni oksaliplatina. Iz tog razloga, muškarci koji su na terapiji oksaliplatinom bi za vrijeme trajanja i 6 mjeseci po završetku terapije trebalo da korise efikasne metode kontracepcije, kao i da potraže savjet o načinu čuvanja sperme prije započinjanja terapije, jer oksaliplatin može dovesti do ireverzibilne sterilnosti.

Za vrijeme terapije oksaliplatinom žene bi trebale da koriste odgovarajuća sredstva za kontracepciju kako ne bi ostale u drugom stanju (vidjeti dio 4.6).

Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m2 oksaliplatina neposredno prije 5-fluorouracila, nije pokazano da se stepen izloženosti 5-fluorouracilu menja.

U uslovima in vitro, za sljedeće ljekove je pokazano da ne menjaju vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicitati, granisetron, paklitaksel i natrijum valproat.

Do sada nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene oksaliplatina kod trudnica. Pretklinička ispitivanja su pokazala reproduktivnu toksičnost ovog lijeka. Shodno tome, primjena oksaliplatina se ne savjetuje kod trudnica, niti kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a ne koriste mjere kontracepcije.

Upotrebu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno informisana o riziku za fetus i uz njen lični pristanak.

Tokom primjene oksaliplatina kao i u periodu od 4 mjeseca nakon terapije kod žena i 6 mjeseci kod muškaraca, treba koristiti efikasne metode kontracepcije.

Nije poznato da li se oksaliplatin izlučuje mlijekom. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na fertilitet (vidjeti dio 4.4)

Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja, kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i mašinama.

Poremećaj vida, posebno prolazan gubitak vida (reverzibilan nakon prekida terapije) može uticati na sposobnost pacijenta da vozi i upravlja mašinama. Zbog toga pacijenta treba upozoriti na potencijalni uticaj ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili mašinama.

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje, mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i kumulativna periferna senzorna neuropatija). Ukupno uzevši, ova neželjena dejstva su češća i teža poslije kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA nego poslije kombinacije 5-FU/FA.

Učestalost neželjenih dejstava, navedena u tabeli, proističe iz rezultata kliničkih ispitivanja u metastatskoj bolesti i u adjuvantnom režimu (uključeno 416 odnosno 1108 pacijenata u oksaliplatin + 5-FU/FA terapiji) kao i iz podataka u postmarketinškom praćenju.

Učestalost u tabeli definisana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Dodatni detalji se nalaze nakon tabele.

* Za detalje vidjeti kasnije

** Vidjeti dio 4.4

+ Veoma česte alergije/alergijske reakcije koje se javljaju uglavnom za vrijeme infuzije i koje su ponekad fatalne. Česte alergijske reakcije uključuju kožne ospe, posebno urtikariju, konjuktivitis i rinitis. Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije uključuju bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok.

++ Vrlo često groznica, tremor, bilo zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće kao imunološka reakcija

+++ Prijavljene su reakcije na mjestu primjene koje uključuju lokalni bol, crvenilo, otok i trombozu. Ekstravazacija može

dovesti do lokalnog bola i inflamacije koje mogu biti teške i mogu voditi komplikacijama uključujući i nekrozu,

posebno kada se oksaliplatin primjeni kroz perifernu venu (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Učestalost po pacijentu (%), po gradusu

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalosti:

Hemolitičko uremični sindrom

Imunološki poremećaji

Učestalost po pacijentu (%), po gradusu

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koje najčešće izaziva hladnoća. Ovi simptomi se pojavljuju kod oko 95% pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično ublaže između ciklusa, obično se povećava sa brojem primljenih ciklusa hemioterapije.

Pojava bola i/ili funkcionalnih poremećaja je indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za smanjenje doze ili čak prekid terapije oksaliplatinom (vidjeti dio 4.4).

Ovi funkcionalni poremećaji se manifestuju teškoćama pri izvođenju finih pokreta, što je vjerovatno posljedica senzornih poremećaja. Rizik za pojavu perzistentnih simptoma iznosi oko 10% pri kumulativnim dozama od 850 mg/m2 (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m2 (12 ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi djelimično ili potpuno nestaju poslije prekida liječenja. U uslovima adjuvantne hemioterapije karcinoma kolona, 6 mjeseci po završetku terapije, 87% pacijenata nema ili ima blage simptome. Poslije 3 godine praćenja, oko 3% pacijenata ima stalne lokalizovane parestezije umjerenog intenziteta (2.3%) ili parestezije koje interferiraju sa funkcionalnim aktivnostima (0.5%).

Opisani su i akutni neurosenzorni poremećaji (vidjeti dio 5.3). Oni nastaju unutar nekoliko sati od primjene i često su posljedica izlaganja hladnoći. Manifestuju se uglavnom kao prolazna parestezija, dizestezija i hipoestezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se javlja kod 1 do 2% pacijenata i karakteriše se subjektivnim osjećanjem disfagije ili dispnee/osjećaja gušenja, bez objektivnih znakova respiratorne insuficijencije (bez cijanoze ili hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili otežanog disanja). Mada su u ovakvim slučajevima primjenjeni antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su obično brzo nestajali čak i bez terapije. Produženjem trajanja infuzije smanjuje se učestalost javljanja ovog sindroma (vidjeti dio 4.4). Povremeno su prijavljeni i simptomi kao što su grč vilice/ mišićni spazmi/ nevoljne mišićne kontrakcije/ mišićne fascikulacije/ mioklonus, poremećaj koordinacije/ poremećaji hoda/ ataksija/ poremećaji ravnoteže, stezanje/ pritisak/ neugodnost/ bol u grlu ili grudima. Pored toga, opisan je poremećaj funkcije kranijalnog nerva koji može, ali ne mora biti u vezi sa prethodno navedenim simptomima, a manifestuje se kao ptoza, diplopija, afonija/ disfonija/ promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica, poremećaj osećaja u jeziku ili dizartrija, ponekad opisana kao afazija, neuralgija trigeminusa/ fascijalni bol/ bol u oku, smanjenje oštrine vida i poremećaji vidnog polja.

Tokom terapije oksaliplatinom opisani su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokih nervnih refleksa i Lhermitte-jev znak. Prijavljeni su i izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalosti:

Konvulzije

Gastrointestinalni poremećaji

Učestalost po pacijentu (%), po gradusu

Profilaksa i/ili terapija sa snažnim antiemetičkim agensima je indikovana.

Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija crijeva, hipokalijemija, metabolička acidoza i poremećaj funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (vidjeti dio 4.4).

Hepato-bilijarni poremećaji:

Vrlo rijetko (<1/10.000):

Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, poznat i kao okluzivno vensko oboljenje jetre, ili patološke manifestacije povezane sa takvim oboljenjem jetre, uključujući peliozni hepatitis, nodularnu regenerativnu hiperplaziju, perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili povišene vrijednosti transaminaza.

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Vrlo rijetko (<1/10.000):

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna renalna insuficijencija.

Nije poznat antidot oksaliplatina. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerbacija neželjenih dejstava. Neophodan je stalni monitoring hematoloških parametara kao i primjena simptomatske terapije.

Farmakoterapijska grupa:

ostali antineoplastici, jedinjenja platine

ATC kod:

L01XA03

Oksaliplatin je antineoplastični lijek koji pripada novoj grupi ljekova baziranih na platini gde je za atom platine vezan 1,2-diaminocikloheksan (“DACH”) kao i oksalatna grupa.

Oksaliplatin postoji kao jedan enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO1, kO2] platina.

Oksaliplatin pokazuje širok spektar citotoksičnosti u uslovima in vitro, kao i antitumorsko djelovanje prema raznim eksperimentalnim modelima in vivo, uključujući i humani karcinom kolona. Oksaliplatin takođe, pokazuje in vitro i in vivo aktivnost prema modelima koji su rezistentni na cisplatin.

Pokazano je da in vitro i in vivo oksaliplatin ima sinergističko djelovanje u kombinaciji sa 5-fluorouracilom.

Ispitivanja mehanizma djelovanja oksaliplatina, mada ne u potpunosti završena, ukazuju da hidro-derivati nastali bioaktivacijom oksaliplatina reaguju sa DNK formirajući inter- i intralančane veze, što blokira sintezu DNK i vodi citotoksičnom i antitumorskom djelovanju.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, efikasnost oksaliplatina (85 mg/m2 svake 2 nedjelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) ispitivana je u tri kliničke studije:

- Kao prva linija liječenja, komparativna studija EFC2962 faze III poredila je, na ukupno randomizovanih 420 pacijenata, sam 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) sa kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

- Kod prethodno liječenih pacijenata, sprovedena je komparativna studija EFC4584 faze III, koja je randomizovala 821 pacijenata refraktarnih na irinotekan (CPT-11)+5-FU/FA u tri grupe: primaju samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), oksaliplatin kao monoterapiju (N=275), ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

- Na kraju, otvorena studija EFC2964 faze II uključila je pacijente refraktarne na 5-FU/FA koji su dobijali oksaliplatin i 5-FU/FA kombinaciju (FOLFOX4, N=57).

Dvije randomizovane studije, EFC2962 u prvoj liniji i EFC4584 na prethodno liječenim pacijentima, pokazale su značajno veću učestalost odgovora tumora i produženje vremena do progresije (PFS)/vrijeme do progresije (TTP) u poređenju sa samo 5-FU/FA. U EFC4584 na prethodno liječenim i refraktornim pacijentima, razlika u dužini preživljavanja (OS) između kombinacija i 5-FU/FA nije dostigla statističku značajnost.

Učestalost terapijskog odgovora nakon FOLFOX4 vs. LV5FU2

*NA = nije aplikabilno

Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) / Srednje vrijeme do progresije (TTP) FOLFOX4 vs. LV5FU2

*NA = nije aplikabilno

Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 vs. LV5FU2

*NA = nije aplikabilno

Kod prethodno liječenih pacijenata (EFC4584), koji su imali simptome na početku studije, veći procenat liječenih oksaliplatinom plus 5-FU/FA imalo je značajno smanjenje simptoma bolesti u odnosu na pacijente liječene samo 5-FU/FA (27.7% vs. 14.6%, p<0.0033).

Kod porethodno neliječenih pacijenata (EFC2962), nije se moglo ustanoviti nikakva statistički značajna razlika između terapijskih grupa u pogledu kvaliteta njihovog života. Međutim, mjere kvaliteta života su bile generalno bolje u kontrolnoj grupi, za ukupno zdravstveno stanje i bol, a doze u grupi na oksaliplatinu za mučninu i povraćanje.

Adjuvantnom režimu, MOSAIC komparativna studija (EFC3313) randomizovala je 2246 pacijenata (899 stadijuma II/Duke’s B2 i 1347 stadijuma II/Duke’s C) poslije kompletne resekcije primarnog tumora u kolonu, da prime samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123) (B2/C=448/675) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123) (B2/C=451/672).

EFC 3313 3-godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu populaciju

*Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi pacijenti praćeni najmanje 3 godine)

Studija je pokazala značajnu prednost primjene kombinacije oksaliplatina sa 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primjenu samo 5-FU/FA(LV5FU2), u trogodišnjem preživljavanju.

EFC 3313 3- godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* prema stadijumu bolesti

*Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi pacijenti praćeni najmanje 3 godine)

Ukupno preživljavanje (ITT analiza)

U vrijeme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koje je bio primarni cilj ispitivanja MOSAIC studije, 85,1% je bilo i dalje živo u grupi na FOLFOX4 u odnosu na 83,8% u grupi na LV5FU2. Ovakav rezultat ukazuje na smanjenje mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4 ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku (rizik=0,90).

Podaci su 92,2% vs. 92,4% za stadijum II (Dukes B2) podgrupa (rizik = 1,01) i 80,4% vs. 78,1% za stadijum III (Duke’s C) podgrupu (rizik = 0,87), za FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2.

Dve studije faze I (69 pacijenata) i faze II (166 pacijenata) proučavale su efikasnost terapije samim oksaliplatinom kod djece. Na terapiji je bilo ukupno 235 pacijenata prosječne starosti od 7 mjeseci do 22 godine koji su imali solidne tumore. Međutim, nije se pokazala efikasnost ovog lijeka kada se primjeni sam u terapiji kod tretirane populacije. Usljed odsustva odgovora na terapiju obje studije u fazi II su prekinute.

Farmakokinetika pojedinih metabolita nije do sada ustanovljena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja smješu nevezane, aktivne i inaktivne platine, poslije 2-časovne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m2 svake 3 nedjelje tokom 1-5 ciklusa, kao i oksaliplatin 85 mg/m2 svake 2 nedjelje tokom 1-3 ciklusa, predstavljena je sljedećom tabelom:

Sumarno predstavljena farmakokinetika ultrafiltratne platine poslije multiplih doza oksaliplatina u iznosu od 85 mg/m2 svake 2 nedjelje ili 130- mg/m2 svake 3 nedjelje

Srednje PIK0-48 i Cmax određeni su u ciklusu 3 (85 mg/m2) ili ciklusu 5 (130 mg/m2).

Srednje PIK, Vss i CL određeni su u ciklusu 1.

Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određeni su nekompartmentskom analizom.

t1/2, t1/2 i t1/2 određeni su kompartmentskom analizom (kombinovano ciklusi 1-3).

Na kraju 2-časovne infuzije, 15% primjenjene platine se može naći u cirkulaciji, ostalih 85% se veoma brzo distribuira u tkiva ili se eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posljedicu polu-vrijeme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije ustanovljeno da dolazi do akumulacije u plazmi poslije doza od 85 mg/m2 svake 2 nedjelje ili doza od 130 mg/m2 svake 3 nedjelje, a stanje ravnoteže se postiže u prvom ciklusu terapije. Inter- i intra- individualne varijacije ovih parametara su male.

Biotransformacija in vitro je rezultat neenzimske degradacije i ne postoje dokazi o ulozi citohroma P450 u metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena.

Oksaliplatin prolazi kroz izraženu biotransformaciju, i na kraju 2-časovne infuzije nema nepromijenjenog lijeka u plazmi. Identifikovano je nekoliko citotoksičnih metabolita u cirkulaciji, monohloro-, dihloro- i diakva – DACH platina, kao i veći broj neaktivnih jedinjenja.

Platina se uglavnom izlučuje urinom, u potpunosti za 48 sati poslije primjene lijeka.

Petog dana poslije primjene, oko 54% ukupne doze može se naći u urinu a <3% u fecesu.

Uticaj poremećaja bubrežne funkcije na raspoloživost oksaliplatina proučavan je kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne funkcije. Oksaliplatin u dozi od 85 mg/m2 primjenjivan je u kontrolnoj grupi sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr=50 do 80 ml/min, n=13) i umjerenim (CLcr=30 do 49 ml/min, n=11) oštećenjem bubrežne funkcije, a u dozi od 65 mg/m2 kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr <30 ml/min, n=5). Srednja izloženost iznosila je 9, 4, 6 odnosno 3 ciklusa, a FK podaci u prvom ciklusu su dobijeni kod 11, 13, 10 odnosno 4 pacijenata.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabeležen je porast vrijednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrijednosti praćeno porastom oštećenja bubrežne funkcije posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije: tačke procjene (90% CL) od određenih srednjih vrijednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na normalnu bubrežnu funkciju za AUC/doza su bile 1.36 (1.08, 1.71), 2.34 (1.82, 3.01) i 4.81 (3.49, 6.64) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj mjeri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33,0.55) i 0.21 (0.15, 0.29) i za Vss 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59, 0.91) i 0.27 (0.20, 0.36) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom. Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umjerene i 79% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom za 30% kod blage, 65% kod umjerene i za 84% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Sa porastom stepena oštećenja bubrežne funkcije zabilježeno je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Uprkos malom broju pacijenata sa teškom bubrežnom disfunkcijom, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propsivanju oksaliplatina pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 4.4).

Ispitivanjem na različitim životinjama (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) ustanovljeno je, poslije pojedinačnih i višestrukih doza, da je najčešće dolazilo do oštećenja sljedećih organa: kostna srž, gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Opisana toksičnost karakteristična je i za druge ljekove na bazi platine i citotoksične ljekove koji oštećuju DNK i koriste se u liječenju humanih kancera, sa izuzetkom toksičnog dejstva koje se ispoljava na srcu. Kardiotoksičnost je uočena samo kod pasa i to kao elektrofiziološki poremećaji sa letalnom fibrilacijom komora. Kardiotoksičnost je proglašena kao specifična za pse i zbog toga što se letalna kardiotoksičnost kod pasa viđa pri dozi od 150 mg/m2 koja se, inače, dobro podnosi kod čoveka. Predklinički eksperimenti na senzornim nervima pacova ukazali su da je akutna neurosenzorna simptomatologija, povezana sa oksaliplatinom, posljedica interakcije sa voltažnim Na+ kanalima.

Oksaliplatin je ispoljio mutageno i klastogeno dejstvo u testovima sa sisarima i embrio i fetotoksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra kao potencijalno karcinogen, mada studije karcinogenosti nijesu sprovedene.

Voda za injekcije.

Razblaženi lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primjenu navedenog u odjeljku 6.6 oksaliplatin se može primjeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.

• NE koristiti ga zajedno sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu ili trometamol soli drugih ljekova. Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina (vidjeti dio 6.6)).
• NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum hloride).
• NE miješati oksaliplatin sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj boci/kesi ili infuzionoj liniji (vidjeti dio 6.6. za upustvo o primjeni zajedno sa folinskom kiselinom).
• NE koristiti medicinska sredstva za injekciranje koja sadrže aluminijum.

3 godine.

Poslije razblaživanja sa 5% glukozom, hemijska i fizička stabilnost pokazana je za 48 sati na +2oC do +8oC i za 24 sata na +25oC.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju bi trebalo upotrebiti odmah.

Ako se ne iskoristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na temperaturi od 2oC do 8oC, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.

Jedna bočica sadrži 10 ml koncentrata (Tip I bezbojno staklo) sa zatvaračem od bromobutil gume.

Jedna bočica sadrži 20 ml koncentrata (Tip I bezbojno staklo) sa zatvaračem od bromobutil gume.

Veličina pakovanja: 1 bočica po kutiji.

Kao i u slučaju drugih toksičnih jedinjenja, potreban je oprez prilikom pripreme i rukovanja rastvorom oksaliplatina.

Upustvo za rukovanje

Rukovanje ovim lijekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahtijeva sve mjere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primjene ljekova, a u uslovima koji garantuju integritet lijeka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje ljekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje ljekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obijezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači za radni prostor, kontejneri i kese za otpadni materijal.

Ekskreti i povraćeni sadržaj se moraju uklanjati posebno pažljivo.

Trudnice treba upozoriti da ne rukuju citotoksičnim agensima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u adekvatno obilježenim tvrdim kontejnerima (vidjeti odjeljak "Uklanjanje otpada").

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati sa velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinom vode.

Posebne mjere opreza za primjenu

• NE koristiti opremu za injiciranje koja sadrži aluminijum.
• NE primjenjivati nerazblažen lijek.
• Kao rastvarač za rastvor za infuziju se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/ml). NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.
• NEMOJTE miješati lijek sa drugim lijekom u istoj infuzionoj boci/kesi ili ga primjenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.
• NE miješati sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primjenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum folinata ili dinatrijum -folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze primjenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze, upotrebom Y-sistema postavljenog neposredno prije mjesta injekcije, kao 2-6 satna infuzija.

Ova dva lijeka se ne smiju miješati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne smije sadržati trometamol kao ekscipijens i mora se razblažiti isključivo izotonim rastvorom glukoze 5%, nikako alkalnim rastvorima ili rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili druge hloride.

Uputstvo za primjenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvijek treba primjenjivati prije fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primjene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primjeniti 5-fluorouracil (5-FU).

Za dodatne informacije o ljekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom pogledajte odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Ovaj lijek je namjenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Priprema rastvora za infuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/ml i 2 mg/ml; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primjenite rastvor putem intravenske infuzije.

Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od +2ºC do 8ºC i 24 sata na temperaturi od 25ºC.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju bi trebalo upotrijebiti odmah.

Ako se ne iskoristi odmah vrijeme i uslovi čuvanja do primjene su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Ovaj lijek je namjenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti (vidjeti uputstvo za odlaganje otpada ispod).

NIKADA nemojte koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže hloride za rekonstituisanje ili razblaživanje.

Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prehidrataciju.

Oksaliplatin se razblažuje u 250 do 500 ml 5% glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/ml i primjenila ili kroz perifernu venu ili centralni venski kateter tokom 2 do 6 h. Kada se oksaliplatin primjenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati prije 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Ostatke lijeka, kao i sav materijal korišćen za njegovo rekonstituisanje, razblaživanje i primjenu treba uništiti prema standardinim procedurama bolnice, koje se odnose na citotoksične agense, a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem opasnog otpada.

Posebne mjere opreza za primjenu

• NE koristiti opremu za injiciranje koja sadrži aluminijum.
• NE primjenjivati nerazblažen lijek.
• Kao rastvarač za rastvor za infuziju se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/ml). NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida.
• NEMOJTE miješati lijek sa drugim lijekom u istoj infuzionoj boci/kesi ili ga primjenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju.
• NE miješati sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primjenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum folinata ili dinatrijum -folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze (50 mg/ml) primjenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline (FA) u 5% rastvoru glukoze (50 mg/ml), upotrebom Y-sistema postavljenog neposredno prije mjesta injekcije, kao 2-6 satna infuzija.

Ova dva lijeka se ne smiju miješati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne smije sadržati trometamol kao ekscipijens i mora se razblažiti isključivo izotonim rastvorom glukoze 5% (50 mg/ml), nikako alkalnim rastvorima ili rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili druge hloride.

Uputstvo za primjenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin uvek treba primjenjivati prije fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU).

Nakon primjene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primijeniti 5-fluorouracil (5-FU).

Za dodatne informacije o ljekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom pogledajte odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka.

• UPOTREBLJAVAJTE SAMO preporučene rastvarače (vidijeti dalje u tekstu).
• Smije se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Lijek Eloksatin je dostupan u vidu jednodoznih bočica.

Svaka kutija sadrži jednu jednodoznu bočicu lijeka Eloxatin.

Eloxatin bočica 10 ml sadrži 50 mg oksaliplatin koncentrata za rastvor za infuziju, čini je bezbojno staklo Tip I sa zatvaračem od bromobutil gume.

Eloxatin bočica 20 ml sadrži 100 mg oksaliplatin koncentrata za rastvor za infuziju, čini je bezbojno staklo Tip I sa zatvaračem od bromobutil gume.

Lijek Eloxatin u pakovanju za prodaju:

Ovaj lijek se mora čuvati čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.

Rastvor za infuziju:

Nakon razblaživanja koncentrata za rastvor za infuziju 5% rastvorom glukoze (50 mg/ml), rastvor je hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od +2ºC do 8ºC i 24 sata na temperaturi od 25ºC .

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju bi trebalo upotrebiti odmah.

Ako se ne iskoristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na temperaturi od 2oC do 8oC, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Ovaj lijek je namjenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Kao i kod drugih potencijalno toksičnih jedinjenja i prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina potreban je oprez.

Upustvo za rukovanje

Zdravstveni radnici koji rukuju ovim citotoksičnim lijekom moraju preduzeti sve mjere opreza, koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primjene ljekova, a u uslovima koji garantuju integritet lijeka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje ljekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje ljekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbjediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači za radni prostor, kontejneri i kese za otpadni materijal.

Ekskreti i povraćeni sadržaj se moraju uklanjati posebno pažljivo.

Trudnice treba upozoriti da ne rukuju citotoksičnim agensima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u adekvatno obeleženim tvrdim kontejnerima. (vidijeti dio "Uklanjanje otpada").

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati sa velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom količinom vode.