ONZAPIN 15mg oralna disperzibilna tableta

Odrasli

Indikovana je primjena olanzapina u terapiji šizofrenije.

Olanzapin je efikasan u održanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije, kod pacijenata koji su pokazali dobar početni odgovor na terapiju.

Olanzapin je indikovan za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda.

Kod pacijenata kod kojih je olanzapin ispoljio efikasnost u liječenju maničnih epizoda, indikovana je njegova primjena u sprječavanju recidiva bipolarnog poremećaja (vidjeti poglavlje 5.1.)

Doziranje

Odrasli

Šizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Manična epizoda: Početna doza je 15 mg/dan jednokratno kao monoterapija, ili 10 mg/dan u jednoj dozi u kombinaciji sa drugim ljekovima (vidjeti poglavlje 5.1.).

Sprječavanje recidiva bipolarnog poremećaja: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan. Kod pacijenata koji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, terapiju u cilju prevencije recidiva treba nastaviti sa istom dozom. U slučaju pojave nove epizode manije, depresije ili miješanog poremećaja treba nastaviti terapiju olanzapinom (prilagoditi dozu ako je potrebno) zajedno sa suplementarnom terapijom za liječenje poremećaja raspoloženja u skladu sa kliničkom slikom.

Tokom liječenja šizofrenije, epizode manije i prevencije recidiva kod bipolarnog poremećaja, dnevnu dozu olanzapina treba prilagoditi prema individualnom kliničkom statusu pacijenta, u rasponu od 5 mg do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze, savjetuje se samo poslije odgovarajuće kliničke procjene, a ne smije se sprovoditi u intervalima kraćim od 24 h.

Olanzapin se može uzimati nezavisno od obroka, jer prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lijeka. Prilikom prekida terapije treba razmotriti postepeno smanjivanje doze.

Način primjene:

Oralnu disperzibilnu tabletu lijeka Onzapin treba staviti u usta, gdje će se ona veoma brzo rastvoriti pod dejstvom pljuvačke, pa se može lako progutati. Cijela oralna disperzibilna tableta se teško uklanja iz usta. Pošto je oralna disperzibilna tableta krhka, treba je uzeti odmah po otvaranju blistera. Osim toga, ona se može rastvoriti u punoj čaši vode ili drugog pića (sok od pomorandže ili jabuke, mlijeko, kafa) neposredno prije uzimanja.

Oralna disperzibilna tableta olanzapina predstavlja bioekvivalent film tableta olanzapina, sa sličnim stepenom i obimom resorpcije. Za nju važe iste doze i ista učestalost primjene kao i za tablete olanzapina. Oralne

disperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa film tabletama olanzapina.

Posebne populacije

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena olanzapina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka adekvatnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka kod ovih pacijenata. Značajnije povećanje tjelesne težine, kao i promjene koncentracije lipida i prolaktina, zabilježeni su u kratkotrajnim studijama kod adolescenata u poređenju sa ispitivanjima kod odraslih pacijenata (vidjeti poglavlja 4.4., 4.8., 5.1 i 5.2).

Starije osobe

Manja početna doza (5 mg/dan) ne preporučuje se rutinski, ali treba o njoj razmisliti prilikom primjene lijeka kod pacijenata od 65 godina i starijih, kada klinički status to opravdava (vidjeti poglavlje 4.4.).

Poremećaj bubrežne i/ili funkcije jetre

Kod ovih pacijenata početna doza lijeka treba da bude manja (5 mg/dan). U slučaju umjerenog poremećaja funkcije jetre (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B) terapija se započinje dnevnom dozom od 5 mg olanzapina, a povećanje doze se vrši uz oprez.

Pušači

Početnu dozu i dozni opseg ne treba rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pacijente koji puše. Pušenje može indukovati metabolizam olanzapina. Preporučuje se kliničko praćenje, i ukoliko je neophodno, može se razmotriti povećanje doze olanzapina (vidjeti poglavlje 4.5.).

Kada je prisutno više faktora koji mogu dovesti do usporenog metabolizma lijeka (ženski pol, starije životno doba, nepušači) potrebno je razmotriti mogućnost smanjenja početne doze lijeka. Povećanje doze, kada je indikovano, treba da bude konzervativno kod takvih pacijenata.

Kada je potrebno povećavati dozu u koracima od 2,5 mg, dozu je moguće postići drugim lijekom dostupnim na tržištu koji sadrži olanzapin u potrebnoj dozi.

(vidjeti poglavlja 4.5. i 5.2.)

Kontraindikovana je primjena olanzapina:

• kod pacijenata koji su preosjetljivi na aktivnu supstancu ili na bilo koji od pomoćnih sastojaka lijeka navedenih u poglavlju 6.1.,
• kod pacijenata sa poznatim rizikom za nastanak glaukoma uskog ugla.

Tokom primjene antipsihotika potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedjelja da bi došlo do poboljšanja kliničkog statusa. Tokom ovog perioda pacijente treba pažljivo pratiti.

Psihoze i/ili poremećaji ponašanja povezani sa demencijom

Nije odobrena primjena olanzapina u terapiji psihoza i/ili poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom. Ne preporučuje se njegova primjena kod ove grupe pacijenata zbog povećanog mortaliteta i cerebrovaskularnih neželjenih događaja. U placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju (trajanje ispitivanja 6-12 nedjelja) kod starijih pacijenata (prosječna starost 78 godina) sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zabilježeno je dvostruko povećanje incidence smrtnosti kod pacijenata liječenih olanzapinom, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (3,5% u poređenju sa 1,5%). Veća incidenca smrtnog ishoda nije bila povezana sa primijenjenom dozom olanzapina (prosječna dnevna doza od 4,4 mg), kao ni sa dužinom primjene lijeka. Predisponirajući faktori rizika koji mogu uticati na povećanu smrtnost u ovoj grupi pacijenata uključuju starosno doba iznad 65. godine, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidrataciju, plućne poremećaje (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije) ili istovremenu upotrebu benzodiazepina. Međutim, nezavisno od ovih faktora, incidenca smrtnog ishoda bila je veća u grupi pacijenata koji su dobijali olanzapin, u poređenju sa placebo grupom. U istim kliničkim ispitivanjima, zabilježeni su cerebrovaskularni neželjeni događaji (npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski atak) uključujući i smrtne ishode. Učestalost neželjenih cerebrovaskularnih događaja kod pacijenata liječenih olanzapinom bila je tri puta veća, u poređenju sa pacijentima koji su bili na placebu (1,3% prema 0,4%). Kod svih pacijenata kod kojih je došlo do pojave neželjenog cerebrovaskularnog događaja (bez obzira da li su dobijali olanzapin ili su bili u placebo grupi) bili su prisutni faktori rizika. Starost (iznad 75. godine života) i vaskularna demencija ili demencija miješanog tipa, identifikovani su kao faktori rizika za pojavu neželjenih cerebrovaskularnih događaja povezanih sa primjenom olanzapina. U ovim ispitivanjima nije utvrđena efikasnost olanzapina.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se primjena olanzapina u liječenju psihoza povezanih sa upotrebom agonista dopaminskih receptora kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije su zabilježeni veoma često, i pri tome mnogo češće u poređenju sa placebom (vidjeti poglavlje 4.8.). Istovremeno, olanzapin nije ispoljio mnogo veću efikasnost u liječenju simptoma bolesti u poređenju sa placebom. Pacijenti uključeni u ova ispitivanja su morali biti stabilni sa najmanjom efikasnom dozom lijeka za liječenje Parkinsonove bolesti (dopaminski agonisti), a primijenjeni lijek, kao i doza lijeka se nijesu smjeli mijenjati tokom perioda ispitivanja. Olanzapin je primjenjivan u početnoj dozi od 2,5 mg/dan, a povećenje doze, zasnovano na procjeni ljekara, išlo je do maksimalnih 15 mg/dan.

Maligni neuroleptični sindrom

Maligni neuroleptični sindrom (MNS) je stanje opasno po život, povezano sa primjenom antipsihotika. Rijetki slučajevi, prijavljeni kao MNS, takođe su zabilježeni tokom liječenja olanzapinom. Kliničke manifestacije MNS su hiperpireksija, rigiditet mišića, poremećen mentalni status, kao i znaci nestabilnosti vegetativnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatno se mogu javiti i porast koncentracije kreatin fosfokinaze, mioglobinurija (rambdomioliza) i akutna bubrežna slabost. Ako kod pacijenata dođe do pojave simptoma i znakova koji ukazuju na MNS ili do porasta tjelesne temperature nejasnog uzroka (bez drugih kliničkih manifestacija MNS), mora se prekinuti primjena svih antipsihotika uključujući i olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Rijetko su zabilježeni hiperglikemija i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetesa, ponekad udružena sa ketoacidozom ili komom, uključujući i smrtne ishode (vidjeti poglavlje 4.8.). U nekim slučajevima, zabilježeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što može predstavljati predisponirajući faktor. Savjetuje se odgovarajući klinički monitoring, u skladu sa postojećim terapijskim vodičima za primjenu antipsihotika, npr. mjerenje koncentracije glukoze u krvi na početku liječenja, 12 nedjelja nakon započinjanja terapije olanzapinom, a potom jednom godišnje. Pacijente koji uzimaju bilo koji antipsihotik, uključujući lijek Onzapin, treba pratiti u cilju otkrivanja znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetesom ili sa faktorima rizika za dijabetes, treba periodično pratiti u cilju otkrivanja pogoršanja glikemije. Takođe, treba redovno kontrolisati i tjelesnu težinu pacijenata, npr. na početku terapije, nakon 4, 8 i 12 nedjelja od početka terapije olanzapinom, a potom svaka 3 mjeseca.

Promjene lipidnog statusa

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primijećene su neželjene promjene lipidnog statusa kod pacijenata koji su liječeni olanzapinom (vidjeti poglavlje 4.8.). Promjenu lipidnog statusa treba liječiti naročito kod pacijenata koji imaju lipidne poremećaje, kao i kod pacijenata koji imaju faktore rizika za razvoj lipidnih poremećaja. Pacijentima koji dobijaju bilo koji antipsihotik, uključujući lijek Onzapin, treba redovno kontrolisati lipidni status, prema postojećim terapijskim vodičima za primjenu antipsihotika, npr. na početku terapije, 12 nedjelja od početka terapije olanzapinom, a potom na svakih 5 godina.

Antiholinergička aktivnost

Iako je olanzapin ispoljio antiholinergičku aktivnost u in vitro uslovima, klinička ispitivanja su pokazala malu incidencu ovih efekata. Međutim, kako su klinička iskustva sa primjenom olanzapina kod pacijenata sa drugim oboljenjima ograničena, savjetuje se oprez prilikom propisivanja ovog lijeka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i sličnim stanjima.

Funkcija jetre

Prolazno, asimptomstsko povećanje transaminaza jetre (ALT i AST) često se primjećuje, posebno na početku liječenja. Pažnja treba da bude povećana prilikom liječenja pacijenata sa povećanim ALT i/ili AST, kod pacijenata sa simptomima i znacima oštećenja funkcije jetre, kod pacijenata sa postojećim stanjima koja mogu ograničiti funkciju jetre, i kod pacijenata liječenih potencijalno hepatotoksičnim ljekovima. Ako se kod pacijenta dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularno, holestatsko ili miješano oštećenje jetre), primjenu olanzapina treba prekinuti.

Neutropenija

Potreban je povećan oprez prilikom primjene olanzapina kod pacijenata sa niskim brojem leukocita i/ili neutrofila nastalih iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji primaju ljekove za koje se zna da izazivaju neutropeniju, kod pacijenata kod kojih postoji anamnestički podatak o supresiji/toksičnosti kostne srži izazvane ljekovima, kod pacijenata sa supresijom kostne srži uzrokovane bolešću, radioterapijom ili hemioterapijom, kao i kod pacijenata sa hipereozinofilnim stanjima ili sa mijeloproliferativnim oboljenjem. Neutropenija se često javlja kod pacijenata koji istovremeno uzimaju olanzapin i valproat (vidjeti poglavlje 4.8.).

Prekid terapije

Akutni simptomi poput znojenja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine ili povraćanja su veoma rijetko (≥ 0,01% i < 0,1%) zabilježeni prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima, značajno produženje QTc (na osnovu skale Fridericia QT korekcija (QTcF) ≥500 milisekundi (msec), zabilježene naknadno u odnosu na početne vrijednosti koja je kod pacijenata QTcF<500 msec, nije bilo često (0,1% do 1%) kod pacijenata na olanzapinu, bez značajnijih odstupanja u odnosu na placebo grupu u smislu kardioloških događaja.

Međutim, kao i prilikom primjene drugih antipsihotika, potreban je povećan oprez prilikom istovremene primjene olanzapina sa drugim ljekovima za koje se zna da produžuju QT interval, posebno kod starijih osoba, kod pacijenata sa urođenim produženjem QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.

Opšti efekti na CNS

S obzirom na primarne efekte olanzapina na CNS, treba biti oprezan prilikom istovremene primjene olanzapina sa drugim ljekovima koji djeluju u okviru CNS-a, kao i sa alkoholom. Znajući da u in vitro uslovima ispoljava antidopaminergičke efekte, olanzapin može antagonizovati efekte direktnih ili indirektnih agonista dopaminskih receptora.

Konvulzije

Olanzapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su već imali epileptične napade, ili kod kojih su prisutni činioci koji mogu sniziti prag za napad. Konvulzije su rijetko opisane kod pacijenata liječenih olanzapinom. U većini ovih slučajeva, postoje anamnestički podaci o konvulzijama ili faktorima rizika za nastanak konvulzija.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama u trajanju do jedne godine ili kraće, primjena olanzapina je bila povezana sa statistički značajno manjom incidencom diskinezije koja je povezana sa terapijom. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije povećava se sa dugotrajnom primjenom lijeka. Zbog toga, treba razmisliti o smanjenju doze ili prekidu terapije, ako se znaci i simptomi tardivne diskinezije pojave kod pacijenata koji primaju olanzapin. Ovi simptomi se vremenom mogu pogoršati, ili se čak pojaviti poslije prekida terapije.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijenata, sa malom učestalošću bila je primijećena posturalna hipotenzija. Preporučuje se periodična kontrola krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina.

Iznenadna (naprasna) srčana smrt

U postmarketinškim izvještajima, zabilježeni su slučajevi naprasne srčane smrti kod pacijenata liječenih olanzapinom. U retrospektivnoj, opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od iznenadne srčane smrti kod pacijenata liječenih olanzapinom bio je približno dva puta veći u poređenju sa rizikom kod pacijenata koji nijesu liječeni antipsihoticima. Pri tome, rizik koji nosi primjena olanzapina, sličan je riziku koji postoji prilikom primjene drugih atipičnih antipsihotika uključenim u objedinjenu analizu.

Tromboembolija

Prijavljivani su povremeno (≥ 0,1% i < 1%) slučajevi venskog tromboembolizma (VTE) kod pacijenata na terapiji olanzapinom. Uzročna veza između pojave venske tromboembolije i terapije olanzapinom nije utvrđena. S obzirom na to da se kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima često zapažaju faktori rizika za VTE, potrebno je identifikovati sve faktore rizika (kao što je imobilizacija pacijenta) i sprovesti odgovarajuće mjere prevencije.

Pedijatrijska populacija:

Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina

Nije indikovana primjena olanzapina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U ispitivanjima kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina, ispoljavala su se različita neželjena dejstva, uključujući porast tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara i porast nivoa prolaktina (vidjeti poglavlja 4.8 i 5.1.).

Fenilalanin

Lijek Onzapin®, orodisperzibilna tableta sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Moguće interakcije olanzapina

Olanzapin se metaboliše posredstvom CYP 1A2, i supstance inhibitori ili induktori ovog izoenzima mogu uticati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP 1A2

Metabolizam olanzapina se može indukovati pušenjem i primjenom karbamazepina, što za posljedicu može imati sniženje koncentracije olanzapina. Primijećen je samo blagi do umjereni porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerovatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje pacijenta, i ako je neophodno, povećanje doze olanzapina (vidjeti poglavlje 4.2.).

Inhibicija CYP 1A2

Fluvoksamin, specifični inhibitor CYP 1A2, značajno inhibiše metabolizam olanzapina. Prosječan porast Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednji porast površine ispod krive (PIK) olanzapina iznosio je 52% kod žena nepušača, odnosno 108% kod muškaraca pušača. Treba razmotriti mogućnost primjene manjih početnih doza olanzapina kod pacijenata koji su na terapiji fluvoksaminom ili bilo kojim drugim CYP 1A2 inhibitorom, kao što je ciprofloksacin. Ako se započne liječenje inhibitorima CYP 1A2, treba razmotriti mogućnost smanjenja doze olanzapina.

Smanjena bioraspoloživost

Primjena medicinskog uglja smanuje bioraspoloživost olanzapina poslije oralne primjene za 50 % do 60%. Zato ga treba uzimati najmanje 2 h prije ili 2 h poslije primjene olanzapina.

Fluoksetin (inhibitor CYP 2D6), antacidi (aluminijum, magnezijum) primijenjeni u jednoj dozi, ili cimetidin, nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku olanzapina.

Potencijal olanzapina da utiče na druge ljekove

Olanzapin može antagonizovati efekte direktnih ili indirektnih dopaminskih agonista.

Olanzapin ne inhibiše glavne CYP 450 izoenzime u in vitro uslovima (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zato se ne očekuju nikakve posebne interakcije, što je i potvrđeno u in vivo ispitivanjima, gdje nije pokazana inhibicija metabolizma sljedećih ljekova: tricikličnih antidepresiva (uglavnom CYP 2D6 put), varfarina (CYP 2C9), teofilina (CYP 1A2) ili diazepama (CYP 3A4 i 2C19).

Olanzapin ne stupa u interakciju sa litijumom ili biperidinom prilikom istovremene primjene.

Terapijsko praćenje koncentracije valproata u plazmi nije ukazalo na potrebu za prilagođavanjem doze nakon uvođenja olanzapina u terapiju.

Opšta CNS aktivnost

Potreban je povećan oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili su na terapiji ljekovima koji izazivaju depresiju CNS. Ne preporučuje se istovremena primjena olanzapina sa ljekovima za terapiju Parkinsonove bolesti kod pacijenata sa parkinsonizmom i demencijom (vidjeti poglavlje 4.4.).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji produžuju QTc interval (vidjeti poglavlje 4.4).

Trudnoća

Nijesu sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica. Pacijentkinje treba savjetovati da obavijeste svog ljekara ako zatrudne ili planiraju trudnoću tokom liječenja olanzapinom. Međutim, s obzirom na ograničena iskustva sa primjenom lijeka kod ljudi, olanzapin treba koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće su u povećanom riziku od neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalni sindrom i/ili simptome obustave, koji se mogu razlikovati po težini i dužini trajanja nakon porođaja. U izvještajima se opisuju agitacija, tremor, hipertonija, hipotonija, somnolencija, respiratorni distres ili otežano hranjenje. U skladu sa tim, novorođenčad zahtijevaju pažljivo praćenje.

Dojenje

U kliničkom ispitivanju kod zdravih žena koje doje, pokazano je da se olanzapin izlučuje u mlijeko. Prosječna izloženost novorođenčadi (mg/kg) u stanju ravnoteže iznosila je 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Pacijentkinje koje uzimaju olanzapin treba savjetovati da ne doje.

Plodnost

Nisu poznati uticaji na plodnost (vidjeti poglavlje 5.3. za pretkliničke informacije).

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju olanzapina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom na to da olanzapin može izazvati somnolenciju i vrtoglavicu, pacijentima treba savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Odrasli

Najčešća (uočena kod ≥ 1% pacijenata) zabilježena neželjena dejstva povezana sa primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bila su somnolencija, porast tjelesne težine, eozinofilija, povišene koncentracije prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti odjeljak 4.4), glukozurija, povećanje apetita, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti odeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergički efekti, prolazno asimptomatsko povećanje vrijednosti hepatičkih aminotransferaza (vidjeti odjeljak 4.4), ospa, astenija, zamor, pireksija, artralgija, povećanje vrijednosti alkalne fosfataze, visok nivo gamaglutamiltransferaze, visok nivo mokraćne kiseline, visok nivo kreatin fosfokinaze i edem.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije i laboratorijske nalaze uočene iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i kliničkih studija.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava je prikazana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <1/10); povremeno (≥ 1/1000 i <1/100); rijetko (≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

1Klinički značajno povećanje tjelesne težine primijećeno je u svim BMI grupama. Tokom kratkotrajne terapije (prosječna dužina 47 dana), porast tjelesne težine ≥ 7% od početne, bio je veoma čest (22,2%); porast ≥ 15% od početne je bio čest (4,2%), a ≥ 25% povremen (0,8%). Kod pacijenata koji su dugo uzimali lijek (najmanje 48 nedjelja) porast tjelesne težine za ≥ 7% je bio kod 64,4%, za ≥15% kod 31,7%, i za ≥ 25% od početne vrijednosti kod 12,3% pacijenata.

2Prosječni porast lipida (ukupni holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) bio je veći kod pacijenata kod kojih nije bilo znakova lipidnih poremećaja na početku.

3Zabilježene referentne vrijednosti na početku (<5,17 mmol/l) postajale su visoke (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog holesterola od graničnih vrijednosti na početku (≥5,17 - <6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥6,2 mmol/l) bile su veoma česte.

4Zabilježene referentne vrijednosti na početku (<5,56 mmol/l) rasle su do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l). Promjene koncentracije glukoze od graničnih vrijednosti na početku (≥5,56 - <7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su veoma česte.

5Zabilježene normalne vrijednosti na početku (< 1,69 mmol/l), porasle su do visokih (≥ 2,26 mmol/l). Promjene triglicerida od graničnih vrijednosti na početku (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) do visokih (≥ 2,26 mmol/l) bile su veoma česte.

6U kliničkim ispitivanjima, incidenca parkinsonizma i distonije kod pacijenata koji su dobijali olanzapin je bila brojčano veća, ali ne i statistički značajno različita u poređenju sa placebom. Kod pacijenata koji su liječeni olanzapinom, bila je manja incidenca parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali haloperidol. U odsustvu detaljnih informacija o istoriji bolesti o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom trenutku se ne može zaključiti da olanzapine u manjem stepenu izaziva tardivnu diskineziju i/ili druge tardivne ekstrapiramidalne sindrome.

7Akutni simptomi poput znojenja, nesanice, tremora, anksioznosti, mučnine i povraćanja, zabilježeni su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

8 U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, koncentracije prolaktina u plazmi su prevazilazile gornju granicu referentnih vrijednosti kod približno 30% pacijenata liječenih olanzapinom koji su na početku terapije imale referentne vrijednosti prolaktina. Kod većine ovih pacijenata, porast prolaktina je generalno bio blag, i vrijednosti su ostajale u rasponu do dva puta većem od referentnog.

9 Neželjeni događaj je identifikovan uz klinička ispitivanja u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

10 Procijenjeno na osnovu izmjerenih vrijednosti iz kliničkog ispitivanja u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

11 Neželjeni događaj je identifikovan iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljenja lijeka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze za olanzapin.

12 Neželjeni događaj je identifikovan iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog interval pouzdanosti uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna primjena (najmanje 48 nedjelja)

Broj pacijenata kod kojih su se javljala neželjena dejstva koja su bila klinički značajna (porast tjelesne težine, porast koncentracije glukoze, ukupnog, LDL i HDL holesterola ili triglicerida) tokom vremena se povećavao. Kod odraslih pacijenata koji su bili na terapiji tokom perioda od 9 do 12 mjeseci, porast koncentracije glukoze u krvi se usporavao poslije približno 6 mjeseci.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijenata sa demencijom, pokazano je da je primjena olanzapina bila povezana sa većom incidencom smrtnog ishoda i cerebrovaskularnih neželjenih događaja u poređenju sa placebom (vidjeti poglavlje 4.4). Veoma česta neželjena dejstva povezana sa primjenom olanzapina kod ove grupe pacijenata bili su poremećaj hoda i padovi.

Često su se javljali pneumonija, porast tjelesne temperature, letargija, eritem, vidne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću kod kojih je psihoza izazvana ljekovima (dopaminski aganosti), veoma često je bilježeno pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i pojava halucinacija i češće nego sa placebo.

U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinacija valproata sa olanzapinom dovodila je do povećane incidence neutropenije (4,1%). Visoka koncentracija valproata u plazmi je mogući uzrok pojave neutropenije. Istovremena primjena olanzapina sa litijumom ili valproatom ima za posljedicu veću učestalost (≥ 10%) tremora, suvoće usta, povećanog apetita i porasta tjelesne težine. Poremećaji govora su takođe često prijavljivani. Tokom primjene olanzapina u kombinaciji sa litijumom ili valproatom, porast tjelesne težine za ≥ 7% od početne težine zabilježen je kod 17,4% pacijenata tokom akutnog perioda liječenja (prvih 6 nedjelja). Dugotrajna primjena olanzapina (do 12 mjeseci) u prevenciji ponovne epizode bipolarnog poremećaja, bila je povezana sa porastom tjelesne težine za ≥ 7% od početne, kod 39,9% pacijenata.

Djeca i adolescenti

Nije indikovana primjena olanzapina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako klinička ispitivanja dizajnirana sa ciljem da uporede efekte lijeka kod adolescenata i odraslih nijesu sprovedena, podaci dobijeni iz ispitivanja na adolescentima su poređeni sa podacima iz ispitivanja u kojima su učestvovali odrasli pacijenti. U sljedećoj tabeli, sumirana su neželjena dejstva koja su se pojavljivala sa većom učestalošću kod adolescenata (13-17 godina) nego kod odraslih pacijenata, ili samo ona neželjena dejstva koja su se javljala tokom kratkotrajnih kliničkih ispitivanja kod adolescenata. Klinički značajan porast tjelesne težine (≥7%) se izgleda javljao mnogo češće kod adolescenata u poređenju sa odraslim pacijentima, sa uporedivom izloženošću lijeku. Porast tjelesne težine, kao i broj adolescenata kod kojih je došlo do klinički značajnog porasta tjelesne težine, bili su veći tokom dugotrajne primjene lijeka (najmanje 24 nedjelje), nego tokom kratkotrajne primjene lijeka.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava je prikazana kao: veoma često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 do i < 1/10).

13 Tokom kratkotrajnog liječenja (prosječna dužina 22 dana) porast tjelesne težine za ≥ 7% od početne (kg) bio je veoma čest (kod 40,6% pacijenata); za ≥ 15% se javljao često (7,1%) a porast od ≥25% je takođe bio čest (2,5%).Kod dugotrajne primjene lijeka (najmanje 24 nedjelje), kod 89,4% pacijenata porast težine je bio ≥ 7% od početne, kod 55,3% je bio ≥ 15%, a kod 29,1% pacijenata zabilježen je porast tjelesne težine za ≥ 25% u odnosu njihovu težinu prije početka terapije.

14Zabilježene vrijednosti u granicama referentnih na početku (< 1,016 mmol/l), rasle su do visokih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l), i promjene triglicerida od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) do visokih (≥ 1,467 mmol/l).

15Promjene koncentracije ukupnog holesterola od referentnih vrijednosti na početku (< 4,39 mmol/l), do visokih (≥ 5,17 mmol/l) često su primijećene. Promjene koncentracije ukupnog holesterola od graničnih vrijednosti (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) na početku, do visokih (≥ 5,17 mmol/l) bile su veoma česte.

16Porast koncentracije prolaktina u plazmi zabilježen je kod 47,4% adolescenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Znaci i simptomi

Vrlo česti simptomi kod predoziranja (učestalost > 10%) su tahikardija, agitiranost/agresivnost, dizartrija, različiti ekstrapiramidalni simptomi, i smanjenje nivoa svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja su delirijum, konvulzije, koma, mogući maligni neuroleptički sindrom, respiratorna depresija, aspiracija, hipertenzija ili hipotenzija, srčane aritmije (u < 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonarni zastoj.

Smrtni ishodi zbog akutnog predoziranja opisani su već pri uzimanju 450 mg lijeka, ali takođe je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja dozom od 2 g oralno unijetog olanzapina.

Terapija predoziranja

Ne postoji specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Liječenje treba započeti primjenom odgovarajućih opštih mjera (npr. lavaža želuca, primjena medicinskog uglja). Pokazano je da primjena medicinskog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina nakon oralne primjene za 50% do 60%.

Simptomatsku terapiju i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti u zavisnosti od kliničke slike, kao i liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa i obezbjeđenje funkcije disanja. Ne treba primijeniti adrenalin, dopamin, ili druge simpatikomimetike sa beta agonističkom aktivnošću, jer stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju. Neophodno je pratiti rad kardiovaskularnog sistema zbog otkrivanja mogućih aritmija. Pažljiv medicinski nadzor i praćenje treba sprovoditi sve do oporavka pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici (diazepini, oksazepini, tiazepini, oksepini)

ATC kod: N05AH03

Farmakodinamska dejstva

Olanzapin je antipsihotični, antimanični lijek, kao i stabilizator raspoloženja, koji putem djelovanja na veliki broj receptorskih sistema pokazuje širok farmakološki profil.

U pretkliničkim ispitivanjima, olanzapin je ispoljio veliki raspon afiniteta (Ki < 100 nM) za serotoninske (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), dopaminske (D1-D5), holinergičke muskarinske (M1-M5), adrenergičke (alfa1) i histaminske (H1) receptore.

Bihejvioralna ispitivanja na životinjama sa olanzapinom, pokazala su antagonizam prema 5HT, dopaminskim i holinergičkim receptorima, što je u skladu sa profilom vezivanja za receptore. Olanzapin je in vitro ispoljio veći afinitet za serotoninske 5HT2 receptore u odnosu na dopaminske D2 receptore, kao i veći afinitet za 5HT2 nego za D2 receptore u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da olanzapin selektivno smanjuje okidanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok je imao mali uticaj na strijatne (A9) puteve uključene u motornu funkciju. Olanzapin je smanjio odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičnu aktivnost lijeka, primijenjen u dozama manjim od onih koje izazivaju katalepsiju, koja ukazuje na motorička neželjena dejstva. Za razliku od drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anskiolitičkom” testu.

Poslije oralne primjene jedne doze lijeka (10 mg) kod zdravih dobrovoljaca, pozitronska emisiona tomografija (PET) pokazala je da je olanzapin zauzeo više 5HT2A nego D2 receptora. Pored toga, SPECT (engl. Single Photon Emission Computed Tomography) ispitivanje je otkrilo da je kod pacijenata sa šizofrenijom koji su odreagovali na olanzapin bilo zauzeto manje strijatnih D2 receptora nego kod pacijenata koji su reagovali na neke druge antipsihotike i risperidon, a da je isti procenat zauzetosti receptora bio kao i kod pacijenata koji su dobro reagovali na terapiju klozapinom.

Klinička efikasnost

U oba sprovedena ispitivanja sa primjenom placeba, kao i u dva od tri kontrolisana ispitivanja u kojima je vršeno poređenje sa drugim lijekom, kod više od 2900 pacijenata sa šizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome bolesti, olanzapin je izazvao statistički značajno poboljšanje pozitivnih i negativnih simptoma.

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju, u koje je bio uključen 1481 pacijent sa šizofrenijom, šizoafektivnim i sličnim poremećajima, sa simptomima depresije različitog intenziteta (početna vrijednost 16,6 na Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), prospektivna analiza skora promjene raspoloženja od početka do kraja pokazala je statistički značajno (p = 0,001) poboljšanje, favorizujući olanzapin (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

Kod pacijenata sa maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja, olanzapin je pokazao superiornu efikasnost u poređenju sa placebom i valproat seminatrijumom (divalproeksom), u smanjenju maničnih simptoma tokom tri nedjelje liječenja. Olanzapin je takođe ispoljio efikasnost koja se može porediti sa efikasnošću haloperidola kada se posmatra broj pacijenata kod kojih je u 6. i 12. nedjelji došlo do remisije simptoma manije i depresije. U ispitivanju pacijenata liječenih litijumom ili valproatom tokom najmanje dvije nedjelje, dodavanje olanzapina (10 mg) dovelo je do značajnijeg smanjenja simptoma manije u poređenju sa efektima litijuma ili valproata primijenjenih u monoterapiji poslije 6 nedjelja.

U jednogodišnjem ispitivanju prevencije recidiva kod pacijenata sa manijom kod kojih je postignuta remisija olanzapinom, a koji su poslije randomizovani u dvije grupe (placebo grupa i grupa koja prima olanzapin), olanzapin je pokazao statistički značajno veću efikasnost u poređenju sa placebom.

Olanzapin je takođe pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na placebo, u sprječavanju recidiva manije ili depresije.

U drugom ispitivanju prevencije recidiva kod pacijenata sa manijom, u trajanju od 12 mjeseci, kod pacijenata kod kojih je postignuta remisija kombinacijom olanzapina i litijuma, a zatim su randomizovani u dvije grupe od kojih je jedna primala olanzapin a druga litijum, olanzapin je ispoljio jednaku efikasnost kao i litijum u prevenciji recidiva bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0%, litijum 38,3%; p = 0,055).

U ispitivanju koje je trajalo 18 mjeseci, kod pacijenata sa manijom ili miješanim poremećajem, kod kojih je stabilnost postignuta kombinovanom primjenom olanzapina i stabilizatora raspoloženja (litijum ili valproat), dugotrajna primjena olanzapina sa litijumom ili valproatom nije bila statistički značajno efikasnija u odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom, kada se posmatra odgađanje ponovne pojave bipolarnog poremećaja definisane prema dijagnostičkim kriterijumima.

Pedijatrijska populacija

Iskustva sa primjenom lijeka kod adolescenata (uzrast od 13 do 17 godina) su ograničena na podatke o kratkotrajnoj efikasnosti u liječenju šizofrenije (6 nedjelja) i manije udružene sa bipolarnim poremećajem (3 nedjelje) kod manje od 200 adolescenata. Olanzapin je primjenjivan u početnoj dnevnoj dozi od 2,5 mg koja se povećavala sve do 20 mg/dan. Tokom terapije, porast tjelesne težine je bio znatno veći kod adolescenata nego kod odraslih pacijenata. Promjene koncentracije ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida i prolaktina (vidjeti poglavlja 4.4 i 4.8), takođe su bile izraženije kod adolescenata nego kod odraslih. Nema podataka iz kontrolisanih ispitivanja o održavanju terapijskog efekta, ili bezbjednosti prilikom dugotrajne primjene lijeka (vidjeti poglavlja 4.4 i 4.8). Informacije o dugotrajnoj bezbjednosti primjene su ograničene prvenstveno na podatke iz otvorenih nekontrolisanih ispitivanja.

Oralna disperzibilna tableta olanzapina predstavlja bioekvivalent film tableta olanzapina, sa sličnim stepenom i obimom resorpcije. Oralne disperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa film tabletama olanzapina.

Resorpcija

Olanzapin se dobro resorbuje poslije oralne primjene i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi tokom 5-8 sati. Hrana ne utiče na resorpciju lijeka. Apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravenski primijenjen lijek nije određivana.

Biotransformacija

Olanzapin se metaboliše u jetri procesima konjugacije i oksidacije. Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N-glukuronid koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 učestvuju u nastanku N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita. Oba metabolita su, u in vivo ispitivanjima na životinjama, pokazala manju farmakološku aktivnost u poređenju sa olanzapinom. Za najveći dio farmakološke aktivnosti odgovoran je nepromijenjeni olanzapin.

Eliminacija

Poslije oralne primjene, srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije olanzapina kod zdravih dobrovoljaca varira u zavisnosti od uzrasta i pola.

Kod zdravih starijih osoba (65 godina i stariji) u poređenju sa mlađim osobama, prosječno poluvrijeme eliminacije je bilo produženo (51,8 h prema 33,8 h), a klirens smanjen (17,5 l/h prema 18,2 l/h). Farmakokinetička varijabilnost primijećena kod starijih osoba, u istom je rasponu kao i kod mlađih. Primjena lijeka u doznom rasponu od 5 mg do 20 mg dnevno kod 44 pacijenta sa šizofrenijom starijih od 65 godina, nije bila povezana sa bilo kakvim različitim profilom neželjenih dejstava.

Kod žena, u poređenju sa muškarcima, prosječno poluvrijeme eliminacije je bilo nešto duže (36,7 h prema 32,3 h), a klirens smanjen (18,9 l/h prema 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je ispoljio sličan bezbjednosni profil kod žena (n= 467) i muškaraca (n= 869).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 h prema 32,4 h) ili klirensu (21,2 l/h prema 25,0 l/h) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Ispitivanje bilansa mase je pokazalo da se približno 57% radioobilježenog olanzapina pojavljuje u urinu, uglavnom u obliku metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Malo ispitivanje uticaja oštećene funkcije jetre koje je sprovedeno kod 6 ispitanika sa klinički značajnim (Child Pugh klase A (n = 5) i klase B (n = 1)) cirozom, pokazalo je malo efekta na farmakokinetiku oralno primijenjenog olanzapina (jedna doza od 2,5 do 7,5 mg): ispitanici sa blagom do umjerenom disfunkcijom jetre su imali blago povišen sistemski klirens i brže poluvrijeme eliminacije u poređenju sa ispitanicima koji nisu imali disfunkciju jetre (n = 3). Bilo je više pušača među ispitanicima sa cirozom (4/6; 67%) nego među ispitanicima koji nisu imali disfunkciju jetre (0/3; 0%).

Pušenje

Kod nepušača u poređenju sa pušačima (muškarci i žene), produženo je prosječno poluvrijeme eliminacije (38,6 h prema 30,4 h), a klirens smanjen (18,6 l/h prema 27,7 l/h).

Klirens olanzapina iz plazme je manji kod starijih osoba nego kod mlađih, kod žena nego kod muškaraca, i kod nepušača u poređenju sa pušačima. Međutim, uzrast, pol i pušački status, imali su malo uticaja na klirens i poluvrijeme eliminacije olanzapina u poređenju sa ukupnom varijabilnošću između pojedinaca.

U ispitivanju kod bijelaca, Japanaca i Kineza, nije bilo razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Distribucija

Vezivanje olanzapina za proteine plazme iznosilo je približno 93% pri koncentracijskom rasponu između 7 i 1000 ng/ml. Olanzapin se predominantno vezuje za albumin i alfa1 kisjeli glikoprotein.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrast od 13 do 17 godina): Farmakokinetika olanzapina je slična kod adolescenata i kod odraslih. U kliničkim studijama, prosječno izlaganje olanzapinu je bilo za približno 27% veće kod adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju manju prosječnu tjelesnu težinu, a i manje pušača je bilo među adolescentima. Ovi faktori mogu doprinijeti većem prosječnom izlaganju primijećenom kod adolescenata.

Akutna toksičnost nakon jednokratne primjene

Znaci toksičnosti poslije oralne primjene lijeka kod glodara bili su karakteristični za potentne neuroleptike: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija i smanjen dobitak na težini. Srednja letalna doza iznosila je približno 210 mg/kg (kod miševa) i 175 mg/kg (kod pacova). Psi su tolerisali pojedinačnu oralnu dozu do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znaci uključivali su sedaciju, ataksiju, tremor, ubrzan srčani rad, otežano disanje, miozu i anoreksiju. Kod majmuna, pojedinačna oralna doza lijeka do 100 mg/kg izazivala je prostraciju, a veće doze poremećaj svijesti (polusvjesno stanje).

Toksičnost nakon primjene više doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca kod miševa, i do jedne godine kod pacova i pasa, predominantni su bili depresija CNS, antiholinergički efekti i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju CNS se razvijala tolerancija. Parametri rasta su pri visokim dozama bili smanjeni. Reverzibilni efekti konzistentni sa povišenim prolaktinom kod pacova uključivali su smanjenje težine jajnika i uterusa, kao i morfološke promjene epitela vagine i mliječne žlijezde.

Hematološka toksičnost

Efekti lijeka na hematološke parametre primijećeni su kod svake vrste, uključujući dozno-zavisno smanjenje broja cirkulišućih leukocita kod miševa, i nespecifično smanjenje cirkulišućih leukocita kod pacova. Međutim, nije bilo dokaza o citotoksičnim efektima na kostnu srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija, razvile su se kod nekoliko pasa koji su dobijali 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupno izlaganje olanzapinu (PIK) 12-15 puta veće u poređenju sa čovjekom kome je data doza od 12 mg). Kod pasa sa citopenijom, nije bilo neželjenih efekata na progenitorske i proliferativne ćelije u kostnoj srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin ne izaziva teratogene efekte. Sedacija utiče na sposobnosti parenja mužjaka pacova. Ciklusi estrusa kod pacova su bili poremećeni pri dozi od 1,1 mg/kg (tri puta veća doza od maksimalne doze kod čovjeka), a doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze kod čovjeka) uticala je na parametre reprodukcije. Kod mladunaca pacova kojima je davan olanzapin, primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i prolazno smanjenje nivoa aktivnosti.

Mutagenost

Olanzapin nije ispoljio mutagena ili klastogena svojstva u punom rasponu standardnih testova, koji su uključivali testove bakterijske mutacije, kao i in vitro i in vivo testove na sisarima.

Karcinogenost

Na osnovu rezultata ispitivanja na miševima i pacovima, zaključeno je da olanzapin nije karcinogen.

Magnezijum stearat;

L-Metionin;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Hidroksipropil celuloza (niskosupstituisana);

Krospovidon;

Aspartam (E951);

Celuloza, mikrokristalna;

Guar guma;

Magnezijum karbonat, teški;

Aroma pomorandže (Orange flavour Silesia 1209603133 ili Orange flavour Sensient 1013042).

Nije primjenjivo.

Rok upotrebe je 2 (dvije) godine.

Čuvati u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister.

Pakovanje: 28 oralnih disperzibilnih tableta, 4 blistera od po 7 tableta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Onzapin sadrži aktivnu supstancu olanzapin. Lijek Onzapin pripada grupi ljekova koji se zovu antipsihotici i koristi se za liječenje sljedećih stanja:

• šizofrenije, bolesti sa simptomima kao što su slušna, vidna ili osjećajna priviđenja stvari koje nisu prisutne, pogrešna uvjerenja, neuobičajena sumnjičavost i povučenost. Osobe s tom bolešću mogu se takođe osjećati depresivno, anksiozno ili napeto.

• umjerenih do teških epizoda manije, stanja sa simptomima uzbuđenja ili euforije.

Pokazalo se da lijek Onzapin sprječava ponavljanje tih simptoma kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem kod kojih je epizoda manije reagovala na liječenje olanzapinom.

Lijek Onzapin ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na olanzapin ili na bilo koju od pomoćnih materija (navedene u dijelu 6.). Alergijska reakcija se prepoznaje kao osip, svrab, otok lica, otok usana ili problemi sa disanjem (kratak dah). Ako se kod Vas pojave ovi simptomi i znaci, odmah obavijestite Vašeg ljekara.
• Ako Vam je dijagnostikovano očno oboljenje kao što su određeni oblici glaukoma (povećan očni pritisak).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Onzapin.

• Ljekovi ove vrste mogu izazvati neuobičajene pokrete, uglavnom lica ili jezika. Ako Vam se to dogodi poslije upotrebe lijeka Onzapin, obavijestite Vašeg ljekara.
• Veoma rijetko, ljekovi ove vrste izazivaju pojavu groznice, ubrzanog disanja, znojenja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti. Ako se kod Vas pojave ovi simptomi, odmah obavijestite Vašeg ljekara.
• Ne preporučuje se primjena lijeka Onzapin kod starijih pacijenata sa demencijom, jer može doći do ispoljavanja ozbiljnih neželjenih dejstava.
• Primijećeno je povećanje tjelesne mase kod pacijenata koji uzimaju lijek Onzapin. Potrebno je da redovno kontrolišete svoju tjelesnu masu sa svojim ljekarom. Ako je potrebno, razmotrite da Vas ljekar uputi nutricionisti ili zatražite pomoć oko planiranja dijete.
• Primijećene su velika koncentracija šećera i masti (triglicerida i holesterola) u krvi kod pacijenata koji uzimaju lijek Onzapin. Potrebno je da Vaš ljekar vrši analize krvi da provjeri koncentraciju šećera i određenih masti prije nego što započnete liječenje lijekom Onzapin i redovno tokom liječenja.
• Recite ljekaru ukoliko ste Vi ili neko u Vašoj porodici ranije imali krvne ugruške, jer su ljekovi poput ovog povezani sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

Ako imate neku od sljedećih bolesti, što je prije moguće obavijestite Vašeg ljekara:

• Šećerna bolest
• Bolest srca
• Oboljenje jetre ili bubrega
• Parkinsonova bolest
• Epilepsija
• Problemi sa prostatom
• Poremećaj u radu tankog crijeva (paralitički ileus)
• Oboljenje krvi
• Moždani udar ili “mini šlog” (prolazni simptomi moždanog udara)
• Ako znate da možda imate nedovoljno soli u organizmu, kao posljedicu dugotrajnog teškog proliva i povraćanja ili zbog upotrebe diuretika (tableta za izlučivanje vode iz organizma)

Ako patite od demencije, Vi ili vaši rođaci ili osoba koja vodi računa o Vama, treba da obavijeste Vašeg ljekara u slučaju da ste bilo kad ranije imali moždani udar (šlog) ili “mini šlog.”

Ako ste stariji od 65 godina, rutinski će Vam se kontrolisati vrijednost krvnog pritiska.

Djeca i adolescenti

Lijek Onzapin® se ne primjenjuje kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Dok uzimate lijek Onzapin, druge ljekove možete koristiti samo po savjetu Vašeg ljekara. Možete osjećati pospanost ako lijek Onzapin uzimate istovremeno sa antidepresivima ili ljekovima za liječenje anksioznosti ili nesanice (trankilizeri).

Naročito je važno da obavijestite svog ljekara ako uzimate:

• ljekove za liječenje Parkinsonove bolesti,
• karbamazepin (antiepileptik i stabilizator raspoloženja), fluvoksamin (antidepresiv) ili ciprofloksacin (antibiotik), jer može biti neophodna promjena doze lijeka Onzapin.

Uzimanje lijeka Onzapin sa hranom ili pićem

Nemojte piti alkoholna pića dok uzimate lijek Onzapin, zbog toga što njihova istovremena primjena može izazvati pospanost.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete ovaj lijeka ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda ostali u drugom stanju ili planirate trudnoću. Ne smijete uzimati ovaj lijek ako ste trudni, prije nego što o tome porazgovarate sa Vašim ljekarom. Ne treba da uzimate ovaj lijek u periodu dojenja, jer se mala količina lijeka Onzapin pojavljuje u majčinom mlijeku.

Sljedeći simptomi se mogu pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale olanzapin u posljednjem trimestru trudnoće (posljednja tri mjeseca trudnoće): nevoljno drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i teškoće pri hranjenju. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od navedenih simptoma, možda će biti potrebno da se obratite svom ljekaru.

Uticaj lijeka Onzapin na sposobnost upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Postoji rizik da ćete se osjećati pospano tokom uzimanja lijeka Onzapin. Ako Vam se to dogodi, ne upravljajte motornim vozilima i ne rukujte mašinama. Obratite se Vašem ljekaru.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Onzapin

Lijek Onzapin, oralna disperzibilna tableta sadrži aspartam, izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Lijek Onzapin uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Onzapin treba da uzmete, kao i koliko dugo treba da nastavite sa uzimanjem. Dnevna doza olanzapina je u rasponu između 5 mg i 20 mg. Obavijestite svog ljekara u slučaju da se kod Vas ponovo jave simptomi, ali ne prekidajte uzimanje lijeka sve dok Vam to ljekar ne kaže.

Lijek Onzapin treba da uzimate jednom dnevno prateći uputstva ljekara. Pokušajte da uzimate lijek svakodnevno uvijek u isto vrijeme. Lijek možete uzimati nezavisno od obroka.

Lijek Onzapin, oralne disperzibilne tablete je namijenjen za oralnu upotrebu.

• Držite blister za krajeve i odvojite jedno polje blistera od ostatka blistera, pažljivo odvajajući duž perforacije koja ga okužuje.
• Pažljivo odvojite poleđinu.
• Nježno istisnite tabletu.
• Stavite tabletu u usta. Ona počinje da se rastvara odmah u ustima, pa se može lako progutati, s vodom ili bez nje. Usta moraju biti prazna prije nego što stavite tabletu na jezik.

Tabletu možete staviti i u punu čašu ili šolju vode, soka od pomorandže, soka od jabuke, mlijeka ili kafe, i promiješati. Ako se lijek uzima sa pićem, mješavina može promijeniti boju i postati mutna. Odmah je popijte.

Tablete se lako lome te njima treba pažljivo rukovati. Nemojte uzimati tablete vlažnim rukama zato što se mogu polomiti.

Ako ste uzeli više lijeka Onzapin nego što je trebalo

Kod pacijenata koji su uzeli više lijeka nego što je potrebno, javili su se sljedeći simptomi: ubrzan srčani rad, agitacija/agresivnost, problemi sa govorom, neuobičajeni pokreti (naročito lica ili jezika) i snižen nivo svijesti. Ostali simptomi koji se mogu javiti su: akutna konfuzija, konvulzije (epilepsija), koma, kombinacija groznice, ubrzanog disanja, znojenja, mišićne ukočenosti i pospanosti ili nesanice, usporavanje ritma disanja, aspiracija, visok ili nizak krvni pritisak, poremećaj srčanog ritma. Ako se kod Vas pojave ovi simptomi i znaci, pozovite Vašeg ljekara ili posjetite najbližu zdravstvenu ustanovu. Pokažite ljekaru kutiju lijeka koji uzimate.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Onzapin

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Uzmite tabletu čim se sjetite. Nemojte uzeti dvije doze u jednom danu.

Ako prestanete da uzimate lijek Onzapin

Nemojte prestati da uzimate lijek zato što se osjećate bolje. Važno je da uzimate lijek Onzapin onoliko dugo koliko Vam je ljekar rekao. Ako naglo prestanete da uzimate lijek, može doći do pojave sljedećih simptoma: znojenje, nesanica, tremor, anksioznost ili mučnina i povraćanje. Ljekar Vam može sugerisati da postepeno smanjujete dozu lijeka prije potpunog prekida terapije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Onzapin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ako imate:

- neuobičajene pokrete (česta neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) uglavnom lica i jezika;

- krvne ugruške u venama (povremena neželjena dejstva koja mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek) posebno u nogama(simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji se mogu kretati kroz krvne sudove do pluća, uzrokujući bol u grudima i otežano disanje. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah potražite savjet ljekara;

- kombinaciju groznice, ubrzanog disanja, preznojavanja, mišićne ukočenosti i ošamućenosti ili pospanosti (učestalost ovog dejstva se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) uključuju: povećaje tjelesne mase, pospanost, povećanje koncentracije prolaktina u krvi. U ranim fazama liječenja, neke osobe mogu osjetiti vrtoglavicu ili nesvjesticu (sa usporenim radom srca), posebno kod naglog ustajanja iz ležećeg ili sjedećeg položaja. Ovo obično prolazi samo po sebi, ali ukoliko ne prođe, obratite se Vašem ljekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) uključuju:

promjenu u broju nekih krvnih ćelija, cirkulišućih masti i u ranim fazama liječenja privremeno povećanje vrijednosti enzima jetre, povećanje koncentracije šećera u krvi i u urinu, povećanje nivoa mokraćne kiseline i kreatinin fosfokinaze u krvi, pojačan apetit, vrtoglavica, uznemirenost, nevoljno drhtanje(tremor), neuobičajeni pokreti(diskinezija), zatvor, suvoća usta, osip, gubitak snage(malaksalost), izraženi zamor, zadržavanje vode koje vodi oticanju ruku, zglobova i stopala, groznica, bol u zglobovima i poremećaj seksualne funkcije, kao što je smanjen libido kod muškaraca i žena ili erektilna disfunkcija kod muškaraca.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek) uključuju: preosjetljivost (npr. oticanje usta i grla, svrab, osip), dijabetes ili pogoršanje dijabetesa, ponekad povezano sa ketoacidozom (pojava ketone u krvi i urinu) ili komom, epileptični napadi, obično povezano sa prethodnom istorijom napada (epilepsija), ukočenost mišića ili spazam (grčevi) (uključujući spazme mišića očiju što odvodi do kružnih pokreta očnih jabučica), sindrom nemirnih nogu, teškoće sa govorom, usporen srčani rad, osjetljivost na sunčevu svjetlost, krvarenje iz nosa, abdominalna distenzija (nadutost stomaka), gubitak pamćenja ili zaboravnost, nemogućnost zadržavanja mokraće (inkontinencija), nemogućnost mokrenja, gubitak kose, odsustvo ili smanjenje menstrualnog ciklusa, promjene na dojkama kod žena i muškaraca, kao što je povećano stvaranje mlijeka ili uvećanje dojki.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek) uključuju: snižavanje normalne temperature tijela, poremećaj srčanog ritma, iznenadna neobjašnjiva smrt, zapaljenje pankreasa (gušterače) koje prouzrokuje jak bol u stomaku, groznicu i mučninu, oboljenje jetre koje je okarakterisano žutom prebojenošću kože i beonjača, bolest mišića koja se manifestvuje neobjašnjivim bolovima, produžena i/ili bolna erekcija.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek), uključujući i ozbiljne alergijske reakcije kao što su reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). DRESS se u početku pojavljuje u vidu simptoma koji su slični gripu sa osipom po licu a zatim se osip proširuje, visokom temperaturom, uvećanim limfnim čvorovima, povećanim vrijednostima enzima jetre koji se vide na testovima krvi i povećanjem određene vrste bijelih krvnih ćelija (eozinofilija)

Tokom uzimanja olanzapina kod starijih pacijenata sa demencijom, može doći do nastanka moždanog udara, zapaljenja pluća, nevoljnog oticanja mokraće ili zadržavanja mokraće, padova, ekstremnog umora, vizuelnih halucinacija, porasta tjelesne temperature, crvenila kože i teškoća pri hodu. U ovoj populaciji pacijenata zabilježeni su i smrtni ishodi.

Kod pacijenata sa parkinsonizmom, primjena Onzapin-a može dovesti do pogoršanja simptoma bolesti.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe je 2 (dvije) godine.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Onzapin

Aktivna supstanca je: olanzapin.

Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 15 mg olanzapina.

Jedna oralna disperzibilna tableta sadrži 20 mg olanzapina.

Pomoćne supstance su:

Magnezijum stearat;

L-Metionin;

Silicijum dioksid, koloidni bezvodni;

Hidroksipropil celuloza (niskosupstituisana);

Krospovidon;

Aspartam (E591);

Celuloza, mikrokristalna;

Guar guma;

Magnezijum karbonat, teški;

Aroma pomorandže (Orange flavour Silesia 1209603133 Orange flavour Sensient 1013042).

Kako izgleda lijek Onzapin i sadržaj pakovanja

Onzapin, 15 mg: žute, okrugle, bikonveksne, oralne disperzibilne tablete sa utisnutim “O2” na jednoj strani. Dijametar 9 mm.

Onzapin, 20 mg: žute, okrugle, bikonveksne, oralne disperzibilne tablete sa utisnutim “O3” na jednoj strani. Dijametar 10 mm.

Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister.

Pakovanje: 28 oralnih disperzibilnih tableta, 4 blistera od po 7 tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o.

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Actavis Ltd

BLB 015-016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

▲ Onzapin®, oralna disperzibilna tableta, 15 mg, blister, 28 (4x7) oralnih disperzibilnih tableta:

2030/20/1412 - 6536 od 15.12.2020. godine

▲ Onzapin®, oralna disperzibilna tableta, 20 mg, blister, 28 (4x7) oralnih disperzibilnih tableta:

2030/20/1413 - 6537 od 15.12.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2020. godine