SIZAP® 5mg film tableta

Odrasli

Olanzapin je indikovan u terapiji šizofrenije.

Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod pacijenata koji su pokazali odgovor na inicijalnu terapiju.

Olanzapin je indikovan u terapiji umjerenih do teških maničnih epizoda.

Olanzapin je indikovan za prevenciju rekurentnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajima koji su u maničnoj fazi odgovorili na terapiju ovim lijekom (vidjeti odjeljak 5.1).

Odrasli

Šizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg jednom dnevno.

Manična epizoda: Početna doza je 15 mg kao pojedinačna dnevna doza u vidu monoterapije ili 10 mg na dan u kombinovanoj terapiji (vidjeti odjeljak 5.1).

Prevencija rekurentnih epizoda u bipolarnim poremećajima: Početna preporučena doza je 10 mg/dan. Za pacijente koji primaju olanzapin za liječenje manične epizode, terapiju treba nastaviti istim dozama kako bi se spriječile rekurentne epizode. U slučaju pojave nove manične, kombinovane, ili depresivne epizode, tretman olanzapinom bi trebalo nastaviti (optimalnom dozom ako je potrebno), suplementarnom terapijom simptoma promjene raspoloženja, kao što je klinički indikovano.

Tokom terapije šizofrenije, manične epizode, kao i prevencije rekurentnih epizoda kod bipolarnog poremećaja, dnevnu dozu treba podešavati na bazi individualnog kliničkog statusa, u opsegu od 5-20 mg/dan. Povećanje doze veće od preporučene početne doze je dozvoljeno samo poslije odgovarajuće kliničke procjene i u intervalima ne manjim od 24 časa.

Olanzapin se može uzimati nezavisno od obroka, pošto hrana ne utiče na resorpciju lijeka.

Kada se prekida sa terapijom olanzapinom, potrebno je postepeno smanjivanje doze.

Pedijatrijska populacija:

Upotreba olanzapina se ne preporučuje kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti usljed nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka. U kratkoročnim studijama kod adolescenata u poređenju sa studijama kod odraslih pacijenata prijavljen je značajno veći dobitak u težini, kao i promjena u koncentracijama lipida i prolaktina (vidjeti odjeljke 4.4., 4.8., 5.1.i 5.2.).

Stariji pacijenti:

Za osobe od 65 godina i starije nije indikovano rutinsko smanjenje početne doze (5 mg/dan), ali dozu treba redukovati kada postoje određeni klinički faktori rizika (vidjeti odjeljak 4.4.).

Renalna i/ili hepatična oštećenja

Kod ovih pacijenata treba započeti nižim početnim dozama (5 mg). U slučajevima umjerene hepatične insuficijencije (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B), početna doza treba da iznosi 5 mg, a svako povećanje doze sprovoditi uz mjere opreza.

Pol

Nije potrebno korigovati početnu dozu i dozni opseg kod žena u odnosu na muškarce.

Pušači

Nije potrebno korigovati početnu dozu i dozni opseg kod nepušača u odnosu na pušače.

Kada je prisutno više faktora koji mogu dovesti do sporijeg metabolizma ljekova (ženski pol, starost, nepušači), treba uzeti u obzir smanjivanje početne doze (5 mg/dan). Kada je indikovano, kod ovih pacijenata je potrebno oprezno povećavati dozu.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi sastojak lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).
• Pacijenti sa poznatim rizikom od glaukoma uskog ugla.

Tokom terapije antipsihoticima, poboljšanje kliničkog stanja pacijenta se može očekivati u intervalu od par dana do nekoliko nedjelja. Pacijenti bi trebalo da su pod bliskim nadzorom tokom ovog perioda.

Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima u ponašanju

Olanzapin nije odobren u terapiji psihoza povezanih sa demencijom i/ili poremećajima u ponašanju i ne preporučuje se za upotrebu kod ove grupe pacijenata zbog povećanog mortaliteta i rizika od cerebrovaskularnih događaja. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (u periodu od 6-12 nedjelja) kod starijih pacijenata (prosjek godina 78) sa demencijom povezanom sa psihozom i/ili sa poremećajima ponašanja, došlo je do dvostrukog povećanja incidence smrtnih slučajeva kod pacijenata liječenih olanzapinom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (3,5% vs. 1,5%). Veća incidenca smrtnih slučajeva nije bila povezana sa dozom olanzapina (srednja dnevna doza 4,4 mg) ili dužinom terapije. Predisponirajući faktori rizika kod ove grupe pacijenata koji mogu dovesti do povećanja mortaliteta uključuju: starost > 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidrataciju, pulmonarna stanja (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije), ili istovremenu upotrebu benzodiazepina. Kako god, incidenca smrtnih ishoda je bila veća kod pacijenata liječenih olanzapinom nego kod placebo tretiranoj grupi pacijenata, nezavisno od ovih faktora rizika.

U istim kliničkim ispitivanjima, prijavljeni su cerebrovaskularna neželjena dejstva (npr. moždani udar, prolazni ishemični napad) uključujući i one sa fatalnim ishodom. Došlo je do trostrukog povećanja broja cerebrovaskularnih neželjenih dejstava kod pacijenata liječenih olanzapinom, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (1,3% vs. 0,4%). Svi pacijenti koji su dobijali olanzapin ili placebo, a koji su imali cerebrovaskularna neželjena dejstva, imali su već postojeće faktore rizika. Starost >75 godina i vaskularni/kombinovani tip demencije su identifikovani kao faktori rizika za cerebrovaskularna neželjena dejstva udružena sa terapijom olanzapinom. U ovim istraživanjima nije određena efikasnost olanzepina.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se upotreba olanzapina za liječenje psihoze povezane sa terapijom dopaminskim agonistima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

U kliničkim ispitivanjima, pogoršanja simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije su se češće i frekventnije javljale kod grupe koja je dobijala olanzapin nego kod placebo grupe (vidjeti odjeljak 4.8), i olanzapin nije bio efikasniji u terapiji psihotičnih simptoma od placeba. U ovim ispitivanjima, bilo je potrebno da pacijenti na početku budu stabilni pri najnižoj efektivnoj dozi antiparkinsonika (dopaminski agonist), kao i da tokom cijele studije ostanu na istoj dozi i istog antiparkinsonika. Na osnovu procjene ispitivača, početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan i titrirana je do maksimalnih 15 mg/dan.

Neuroleptički Maligni Sindrom (NMS)

NMS je stanje potencijalno opasno po život koje se može javiti pri uzimanju antipsihotika. Rijetko su prijavljeni slučajevi kao NMS pri uzimanju olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, ukočenost mišića, promijenjen mentalni status, i pokazatelji nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, diaforeza, i srčana disritmija). Dodatni znaci mogu uključiti porast kreatinin fosfokinaze, mioglobinuriju (rabdomioliza), i akutnu renalnu insuficijenciju. Ako se kod pacijenta jave znaci i simptomi koji ukazuju na NMS, ili ima neobjašnjivo visoku temperaturu sa dodatnim kliničkim manifestacijama NMS-a, terapija svih antipsihotika, uključujući i olanzapina se mora prekinuti.

Hiperglikemija i dijabetes

Hiperglikemija i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetesa, povremeno udruženog sa ketoacidozom ili komom, se rijetko javlja, uključujući i neke fatalne ishode (vidjeti odjeljak 4.8). U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što može biti predisponirajući faktor. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata u skladu sa smjernicama o primjeni antipsihotika, npr. mjerenje nivoa glukoze u krvi na početku terapije, 12 nedelja nakon početka terapije olanzepinom i nakon toga jednom godišnje. Pacijenti koji se liječe bilo kojim antipsihotikom, uključujući i olanzapin, treba pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rozoka za dijabetes melitus treba redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Redovno treba pratiti tjelesnu težinu pacijenata, npr. na početku terapije, 4, 8 i 12 nedelja nakon početka terapije olanzapinom i nakon toga jednom u tri mjeseca.

Promjene vrijednosti lipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida su uočene kod pacijenata koji su liječeni olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim istraživanjima (vidjeti odjeljak 4.8). Promjene vrijednosti lipida bi trebalo regulisati kako je klinički naznačeno, posebno kod dislipidemičnih pacijenata kod kojih postoje faktori rizika za razvoj poremećaja lipida. Kod pacijenata koji su na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući olanzepin, treba redovno pratiti lipide u skladu sa smjernicama o primjeni antipsihotika, npr. na početku terapije, 12 nedjelja nakon početka terapije olanzepinom i nakon toga na svakih 5 godina.

Antiholinergična aktivnost

Dok je olanzapin pokazao antiholinergičku aktivnost in vitro, iskustvo tokom kliničkih ispitivanja je otkrilo smanjenu incidencu srodnih događaja. Ipak, kliničko iskustvo sa olanzapinom kod pacijenata sa udruženim oboljenjem ograničeno, savjetuje se oprez kada se olanzapin propisuje pacijentima sa hipertrofijom prostate, ili paralitičkim ileusom ili sličnim stanjima.

Hepatična funkcija

Prolazno, asimptomatsko povećanje jetrinih transaminaza, ALT, AST se često javlja, posebno u ranoj fazi tretmana. Potreban je oprez kod pacijenata sa povišenim vrijednostima ALT i /ili AST , kod pacijenata sa znacima i simptomima poremećaja jetre, kod pacijenata sa već postojećim stanjem udruženim sa ograničenom rezervnom funkcijom jetre, i kod pacijenata koji su na tretmanu potencijalno hepatotoksičnim ljekovima. U slučajevima kada se dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularno, holestatsko ili kombinovano oštećenje jetre), potrebno je terapiju olanzapinom prekinuti.

Neutropenija

Potreban je oprez kod pacijenata sa smanjenim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji izazivaju neutropeniju, kod pacijenata sa anamnestičkim podatkom o ranijoj depresiji/toksičnosti kostne srži izazvane ljekovima, kod pacijenata kod kojih je depresija kostne srži izazvana postojećim oboljenjem, zračenjem ili hemoterapijom i kod pacijenata sa stanjima hipereozinofilije ili sa mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija se često javlja kada se olanzapin i valproat daju istovremeno (vidjeti odjeljak 4.8).

Prekid tretmana

Kada se naglo prekine terapija olanzapinom, rijetko (≥ 0.01% i < 0.1%) se javljaju akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje.

QT interval

U kliničkim studijama, klinički značajne prolongacije QTc intervala su povremeno prijavljene (0.1% do 1%) kod pacijenata liječenih olanzapinom, bez značajnih razlika u kardijalnim događajima u poređenju s placebom. Ipak, kao i sa svim antipsihoticima, potreban je oprez pri propisivanju olanzapina sa ljekovima koji su poznati da prolongiraju QTc interval, posebno kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.

Tromboembolija

Povremeno (≥ 0.1% i < 1%) je prijavljena povezanost terapije olanzapinom sa venskom tromboembolijom. Uzročna povezanost između pojave venske tromboembolije i tretmana olanzapinom nije ustanovljena. Ipak, s obzirom da pacijenti sa šizofrenijom često imaju stečene faktore rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju npr. imobilizaciju pacijenta, bi trebalo identifikovati i preduzeti neophodne preventivne mjere.

Opšta aktivnost CNS-a

Na osnovu primarnih efekata olanzapina na CNS, oprez je potreban kada se uzima u kombinaciji sa drugim ljekovima sa centralnim djelovanjem i sa alkoholom. Kao što je in vitro dokazan dopaminski antagonizam, olanzapin može antagonizovati efekte direktnih i indirektnih dopaminskih agonista.

Konvulzije (epileptični napadi)

Olanzapin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa postojećom istorijom napada ili kod pacijenata koji su izloženi faktorima koji mogu smanjiti prag napada. Povremeno su se javili napadi kod pacijenata koji su bili na terapiji olanzapinom. U većini ovih slučajeva, prijavljeni su i postojeća istorija napada ili faktori rizika za pojavu napada.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama koje su trajale 1 godinu ili kraće, primjena olanzapina je bila udružena sa statistički značajnom nižom incidencom pojave diskinezija i njihov tretman. Kako god, rizik od tardivne diskinezije se povećava dugotrajnim izlaganjem lijeku i zato, ako se pojave znaci ili simptomi tardivne diskinezije kod pacijenata na olanzapinu, treba redukovati dozu ili prekinuti terapiju. Ovi simptomi se mogu privremeno povući ili čak se mogu pojaviti nakon prestanka terapije.

Posturalna hipotenzija

Posturalna hipotenzija je rijetko zabilježena kod starijih pacijenata u kliničkim ispitivanjima olanzapina. Kao i sa drugim antipsihoticima, preporučuje se periodično mjerenje krvnog pritiska kod pacijena iznad 65 godina starosti.

Iznenadna srčana smrt

U postmarketinškim izvještajima, zabilježeni su slučajevi iznenadne srčane smrti kod pacijenata liječenih olanzepinom. U retrospektivnoj, opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od iznenadne srčane smrti kod pacijenata liječenih olanzepinom bio je u prosjeku dva puta veći u poređenju sa rizikom kod pacijenata koji nijesu liječeni antipsihoticima. Pri tome, rizik koji nosi primjena olanzepina je sličan riziku koji postoji prilikom primjene drugih atipičnih antipsihotika uključenih u zbirnu analizu.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan za upotrebu u terapiji kod djece i adolescenata. Studije na pacijentima od 13-17 godina su pokazale različita neželjena dejstva, uključujući dobitak na težini, promjene metaboličkih parametara i povećanje nivoa prolaktina. Dugotrajni rezultati udruženi sa ovim efektima nijesu proučavani i ostali su nepoznati (vidjeti odjeljak 4.8 i 5.1.).

Laktoza

SIZAP®tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.

Potencijalne interakcije koje utiču na dejstvo olanzapina

S obzirom da se olanzapin metaboliše putem CYP1A2, ljekovi koji posebno mogu da indukuju ili inhibiraju ovaj izoenzim, mogu uticati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može biti indukovan pušenjem i karbamazepinom, i to može voditi ka redukciji koncentracija olanzapina. Zabilježena su jedino blaga do umjerena povećanja klirensa olanzapina. Čini se da su klinički ishodi ograničeni, ali se preporučuje klinički nadzor a može se razmotriti povećanje doze olanzapina ako je neophodno.(vidjeti odjeljak 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Pokazalo se da fluvoksamin, specifični CYP1A2 inhibitor, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednje povećanje Cmax olanzapina, poslije primjene fluvoksamina, bilo je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednje povećanje PIK olanzapina bilo je redom 52% i 108%. Treba uzeti u obzir primjenu manje početne doze olanzapina kod pacijenata koji koriste fluvoksamin ili neki drugi CYP1A2 inhibitor, kao što je ciprofloksacin. Ako je indikovana terapija CYP1A2 inhibitorom, trebalo bi smanjiti dozu olanzapina.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugalj redukuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% i treba ga uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije primjene olanzapina.

Fluoksetin (CYP2A6 inhibitor), pojedinačne doze antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidin nijesu imale značajan uticaj na farmakokinetiku olanzapina.

Potencijal olanzapina da djeluje na dejstvo drugih ljekova

Olanzapin može antagonistički djelovati na direktnih i indirektnih dopaminskih agonista.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450, in vitro (npr., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Na taj način, ne očekuju se posebne interakcije, kao što potvrđuju in vitro studije, gdje nije pronađen inhibitorni uticaj na metabolizam sljedećih aktivnih supstanci: tricikličnih antidepresiva (predstavljaju uglavnom CYP2D6 metabolički put), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2), ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Nije bilo interakcija pri istovremenoj primjeni olanzapina sa litijumom ili biperidenom.

Terapijsko praćenje nivoa valproata u plazmi je pokazalo da ne treba korigovati dozu valproata poslije istovremene primjene sa olanzapinom.

Opšta CNS aktivnost

Oprez je potreban kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili su na terapiji ljekovima koji mogu prouzrokovati depresiju centralnog nervnog sistema.

Istovremena upotreba olanzapina sa antiparkinsonicima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom nije preporučljiva (vidjeti odjeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ukoliko se olanzapin istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji produžavaju QTc interval (vidjeti odjeljak 4.4).

Trudnoća

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih studija kod trudnica. Pacijentkinje treba savjetovati da obavijeste svog ljekara ako su trudne ili namjeravaju da ostanu u drugom stanju u toku liječenja olanzapinom. Međutim, zbog ograničenog iskustva primjene kod ljudi , olanzapin bi trebalo koristiti u trudnoći samo ako je potencijalna korist za majku veća od potencijalnog rizika za plod.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće, su izložena riziku od pojave neželjenih rekcija uključujući ekstrapiramidalni sindrom i/ili apstinencijalne simptome koji mogu biti različite ozbiljnosti i trajanja nakon porođaja. Bili su prijavljeni izvještaji o pojavi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolence, respiratornih poteškoća ili poremećaja u ishrani. Zbog toga, novorođenčad moraju biti pažljivo praćena.

Dojenje

U studijama kod zdravih dojilja, pokazano je da se olanzapin izlučuje u majčino mlijeko. Srednja izloženost novorođenčeta (mg/kg) u stanju ravnoteže je procijenjena na 1,8% od doze koju je unijela majka olanzapina (mg/kg). Pacijentkinje treba savjetovati da ne doje ukoliko su na terapiji olanzapinom.

Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. S obzirom da olanzapin može izazvati pospanost i vrtoglavicu, pacijenti moraju biti oprezni ukoliko upravljaju mašinama i motornim vozilima.

Odrasli

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva (kod INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1% pacijenata) povezana sa primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima su bila pospanost, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišeni nivoi prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti odjeljak 4.4), glukozurija, povećan apetit, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti odjeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergični efekti, prolazno asimptomatsko povećanje jetrinih transaminaza (vidjeti odjeljak 4.4), osip, astenija, iscrpljenost, pireksija, artralgija, povećani nivoi alkalne fosfataze, visoke vrijednosti gama glutamiltransferaze, urične kiseline i kreatin fosfokinaze i edemi.

Tabela neželjenih dejstava

Naredna tabela neželjenih dejstvava i laboratorijskih nalaza je dobijena iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnijih ka manje ozbiljnim).

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti: veoma česta ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 10%), česta ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1% i < 10%), povremena ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 0.1% i < 1%), rijetka ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 0.01% i < 0.1%), veoma rijetka (< 0.01%), nepoznata (ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

1Klinički značajan porast tjelesne težine je procijenjen na osnovu osnovnih vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI). Tokom kratkotrajne primjene (prosječna dužina 47 dana), porast tjelesne težine ≥ 7% od početne, bio je veoma čest (22,2%); porast ≥ 15% od početne je bio čest (4,2%), a ≥ 25% povremen (0,8%). Pri dugotrajnoj izloženosti (duže od 48 nedelja) porast tjelesne težine je bio veoma čest, za ≥ 7% kod 64,4%, za ≥15% kod 31,7%, i za ≥25% od početne vrijednosti kod 12,3%.

2Prosječna povećanja vrijednosti lipida (ukupni holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) su bila veća kod pacijenata bez dokaza o prethodnim lipidnim disregulacijama.

3Praćene su normalne vrijednosti na tašte koje su u okviru referentnih vrijednosti (< 5.17 mmol/l) a koje se povećavaju ka visokim ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 6.2 mmol/l). Promjene u vrijednostima ukupnog holesterola na tašte od graničnih koje su u okviru referentnih vrijednosti ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 5.17 mmol/l - < 6.2 mmol/l) ka visokim ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 6.2 mmol/l) su veoma česte.

4Praćene su normalne vrijednosti na tašte koje su u okviru referentnih vrijednosti (< 5.56 mmol/l) a koje se povećavaju ka visokim ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 7 mmol/l). Promjene u vrednostima glukoze na tašte od graničnih koje su u okviru referentnih vrijednosti ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 5.56 mmol/l - < 7 mmol/l) do visokih ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 7 mmol/l) su veoma česte.

5Praćene su normalne vrijednosti na tašte koje su u okviru referentnih vrijednosti (< 1.69 mmol/l) a koje se povećavaju ka visokim ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 2.26 mmol/l). Promjene u vrijednostima triglicerida na tašte od graničnih koje su u okviru referentnih vrijednosti ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1.69 mmol/l - < 2.26 mmol/l) do visokih ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 2.26 mmol/l) su veoma česte.

6U kliničkim ispitivanjima, incidenca pojave parkinsonizma i distonije kod pacijenata tretiranih olanzapinom je brojno veća, ali nije statistički značajno različita u odnosu na placeba. Pacijenti na terapiji olanzapinom imaju nižu incidencu pojave parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa titriranim dozama haloperidola. U odsustvu detaljnih informacija iz postojeće anamneze individualnih akutnih poremećaja i tardivnih ekstrapiramidalnih poremećaja pokreta, ne može se zaključiti da li olanzapin uzrokuje manju pojavu tardivne diskinezije i/ili drugih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

7Akutni simptomi kao što su znojenje, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje su se javili kada je naglo prekinuta terapija olanzapinom.

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 nedelja, koncentracije prolaktina u plazmi premašile su gornju granicu normalnog opsega kod oko 30% pacijenata liječenih olanzapinom koji su prije početka terapije imali normalne vrijednosti prolaktina. Kod većine ovih pacijenata porast vrijednosti bio je generalno blag i ostao je u opsegu vrijednosti do dva puta većih od gornje granice normalnog opsega.

9Neželjeni događaji identifikovani iz kliničkih ispitivanja a u sklopu Integralne Baze podataka Olanzapina

10Procjenjeno na osnovu mjerljivih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja a u sklopu Integralne Baze podataka Olanzapina

11 Neželjeni događaji identifikovani iz spontanih postmarketinških izvještaja sa frekfencijom utvrđenom na osnovu Integralne Baze podataka Olanzapina

12 Neželjeni događaji identifikovani iz spontanih postmarketinških izvještaja sa procjenjenom frekfrencijom gornjeg limita od 95% intervala pouzdanosti a na osnovu Integralne Baze podataka Olanzapina.

Dugotrajna terapija ( najmanje 48 nedjelja)

Odnos pacijenata kod kojih su se javile neželjene, klinički značajne promjene u dobijanju na težini, glukoze, ukupanog/LDL/HDL holesterola ili triglicerida povećava se tokom vremena. Kod odraslih pacijenata koji su na terapiji 9-12 mjeseci, brzina povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi se usporava prosječno nakon 6 mjeseci.

Dodatne informacije za specijane populacije

U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijenata sa demencijom, terapija olanzapinom je povezana sa visokom incidencom smrtnih slučajeva i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (vidjeti odjeljak 4.4). Veoma česte neželjene reakcije koje su povezane sa upotrebom olanzapina kod ovih pacijenata bile su nenormalni hod i padovi. Često su zabilježene pneumonija, povećana tjelesna temperatura, letargija, eritema, vidne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psihozama indukovanim lijekom (dopaminski agonisti) a povezanim sa Parkinsonovom bolešću, veoma često i mnogo češće nego u placebo grupi je prijavljivano pogoršanje simptomatologije parkinsonizma i halucinacije.

U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinovana terapija valproata i olanzapina rezultovala je incidencom neutropenije od 4,1%; mogući faktor koji je mogao da doprinese ovome je visoka vrijednost valproata. Olanzapin primijenjen u kombinaciji sa litijumom ili valproatom dovodi do veće učestalosti pojave ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 10%) tremora, suvih usta, povećanog apetita, i dobijanja u težini. Poremećaji govora su takođe često prijavljivani. U toku terapije olanzapinom u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, povećanje od INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 7% u odnosu na osnovnu tjelesnu masu se javilo u 17,45% pacijenata u toku akutne terapije (do 6 nedjelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 mjeseci ) kao prevencija remisije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem bila je povezana sa porastom težine od INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 7% u odnosu na osnovnu tjelesnu masu, kod 39,9% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan u terapiji kod djece i adolescenata ispod 18 godina. Iako nijesu sprovedene kliničke studije koje bi uporedile adolescente i odrasle, podaci iz ispitivanja kod adolescenata mogli su se porediti sa onim iz ispitivanja kod odraslih.

Sledeće tablice pokazuju sumirana neželjena dejstva koja su prijavljivana češće kod adolescenata (od 13-17 godina) nego kod odraslih pacijenata ili neželjena dejstva koja su identifikovana u kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima kod adolescenata. Klinički značajno dobijanje na težini ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 7%) se javlja češće kod adolescenata u poređenju sa odraslima. Amplituda dobijanja na težini i odnos adolescenata koji imaju klinički značajno dobijanje na težini je veće kod dugotrajne terapije (najmanje 24 nedjelje) nego kod kratkotrajne. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana prema opadajućem stepenu ozbiljnost (od ozbiljnijih ka manje ozbiljnim). Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti: veoma česta ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1/10), česta ((≥ 1/100 to < 1/10).

13Tokom kratkotrajne primjene (prosječna dužina 22 dana), porast tjelesne težine ≥7% u odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase (kg), bio je veoma čest (40, 6%); porast ≥15% u odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase bio je čest (7,1%), a porast od ≥25% je takođe bio čest (2,5%). Kod dugotrajne primjene lijeka (najmanje 24 nedjelje), kod 89,4% pacijenata porast tjelesne težine je bio ≥7% u odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase , kod 55,3% je bio ≥15% a kod 29,1% pacijenata je zabilježen porast tjelesne težine za ≥25% u odnosu na osnovne vrijednosti tjelesne mase.

14Praćene su normalne vrijednosti na tašte koje su u okviru referentnih vrijednosti (< 1.016 mmol/l) a koje se povećavaju do visokih ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1.467 mmol/l) i promjene u vrijednostima triglicerida na tašte od graničnih vrijednosti koje su u okviru referentnih vrijednosti ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) do visokih ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1.467 mmol/l).

15Često su primijećene promjene u vrijednostima ukupnog holesterola na tašte od normalnih osnovnih vrijednosti (< 4.39 mmol/l) do visokih ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 5.17 mmol/l). Veoma česte su promjene u vrijednostima ukupnog holesterola na tašte od graničnih vrijednosti koje su u okviru referentnih vrijednosti ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 4.39 - < 5.17 mmol/l) a koje se povećavaju do visokih ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=00600/00614/SPC.614.23.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 5.17 mmol/l)

16Povišeni nivoi prolaktina u plazmi su prijavljeni kod 47,4% adolescentnih pacijenata.

Znakovi i simptomi

Veoma česti simptomi prilikom predoziranja (incidenca >10% ) uključuju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, disartriju, različite ekstrapiramidalne simptome i smanjeni stepen svijesti u rasponu od sedacije do kome. Drugi medicinski značajni segmenti predoziranja uključuju delirijum, konvulzije, komu, mogući neuroleptični maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (<2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonarni zastoj. Prijavljeni su fatalni ishodi kod akutnog predoziranja dozom od 450 mg, ali su prijavljeni i slučajevi gdje predoziranje dozom od oko 2 g nije imalo letalni ishod.

Terapija predoziranja

Ne postoji specifičan antidot za olanzapin. Ne preporučuje se indukcija emeze. Mogu biti indikovane standardne procedure u tretmanu predoziranja (gastrična lavaža, primjena aktivnog uglja). Pokazano je da istovremena primjena aktivnog uglja smanjuje oralnu biorasopoloživost olanzapina za 50 do 60%.

Potrebno je započeti simptomatsku terapiju i praćenje funkcija vitalnih organa u skladu sa kliničkom slikom, uključujući terapiju hipotenzije i cirkulatornog kolapsa kao i potporu respiratorne funkcije. Ne treba primjenjivati epinefrin, dopamin, ili druge simpatomimetske agense beta-agonistističkim aktivnošću, obzirom da stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju. Neophodno je praćenje kardiovaskularnog sistema, zbog detekcije mogućih aritmija. Sve do oporavka pacijenta potrebno je nastaviti sa praćenjem i bliskim nadzorom.

Farmakoterapijska grupa:

Diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC kod:

N05AH03

Farmakodinamski efekti

Olanzapin je antipsihotik, antimanični lijek i agens za stabilizaciju raspoloženja sa širokim farmakološkim dejstvom koje obuhvata niz receptorskih sistema.

U predkliničkim studijama, olanzapin pokazuje široki opseg afiniteta (Ki; < 100 nM) prema serotoninskim 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminskim D1, D2, D3, D4, D5, holinergičkim muskarinskim M1-M5; α1 Adrenergičkim i histaminskim H1 receptorima. Animalne bihejvioralne studije sa olanzapinom pokazale su 5HT, dopaminski i holinergički antagonizam, što je u skladu sa profilom vezivanja olanzapina za receptore. U in vitro uslovima olanzapin je pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 receptore nego za dopaminske D2 receptore, tako da na modelima u in vivo uslovima jače djeluje na 5 HT2 nego na D2 receptore. Elektrofiziološke studije su pokazale da olanzapin selektivno inhibira impulse mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok na strijatusne (A9) puteve, koji učestvuju u motorici, djeluje sasvim slabo. Olanzapin redukuje uslovni odgovor sa izbjegavanjem određenih situacija, što je test koji je indikativan za antipsihotično dejstvo olanzapina u dozama ispod onih koji izazivaju katalepsiju, efekat koji je, sa druge strane, indikativan za sporedna dejstva na motoriku. Za razliku od nekih drugih antipsihotičkih ljekova, olanzapin potencira odgovor u testu „anksioznosti“.

Primjenom pojedinačnih oralnih doza olanzapina (10 mg), u studiji sa zdravim dobrovoljcima, pomoću pozitronske emisione tomografije (PET), je ustanovljeno prilikom primjene da se olanzapin više vezuje za 5 HT2A nego za D2 receptore. Pored toga, SPECT metodom je kod pacijenata sa šizofrenijom otkriveno da je kod onih pacijenata koji odgovaraju na terapiju olanzapinom stepen vezivanja za striatusne D2 receptore niži nego kod pacijenata koji reaguju na liječenje drugim antipsihoticima ili risperidonom, dok je sličan stepenu vezivanja kod pacijenata koji reaguju na liječenje klozapinom.

Klinička efikasnost

U dvije od dvije placebo kontrolisane studije, kao i u dvije od tri komparativno-kontrolisane studije sa više od 2900 pacijenata sa šizofrenijom koji su ispoljavali i pozitivne i negativne simptome bolesti, olanzapin je pokazao statistički značajno poboljšanje u pogledu obje vrste simptoma.

U multinacionalnoj, dvostruko slepoj, komparativnoj studiji šizofrenih, šizoafektivnih i srodnih poremećaja, koja je obuhvatila 1481 pacijenta sa pridruženim simptomima depresije različitog stepena (prosječne vrijednosti na početku studije od 16,6 na Motgomeri-Asberg skali za mjerenje depresije), urađena je prospektivna sekundarna analiza podataka o promjeni skora na primijenjenoj skali na početku studije pa sve do krajnjih ishoda studije. Podaci su pokazali statistički značajno poboljšanje (p=0,001) favorizujući olanzapin (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

Kod pacijenata sa maničnom ili mješovitom epizodom bipolarnog poremećaja, olanzapin je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo i na valproat- seminatrijum u smislu redukcije simtoma manije tokom 3 nedjelje. Rezultati o efikasnosti olanzapina bili su kompatibilni sa haloperidolom u pogledu proporcije pacijenata kod kojih je postignuta remisija simptoma manije i depresije u toku 6 i 12 nedjelja. U studiji sa pacijentima koji su liječeni litijumom ili valproatom najmanje 2 nedjelje, dodavanje olanzapina u dozi od 10 mg (ko-terapija sa litijumom ili valproatom), poslije 6 nedjelja rezultiralo je većom redukcijom simtroma manije nego što je to bio slučaj pri monoterapiji litijumom ili valproatom.

U studiji prevencije manične epizode koja je trajala 12 mjeseci, pacijenti kod kojih je postignuta remisija na terapiji olanzapinom bili su randomizirani na grupu na olanzapinu i na grupu na placebu. Olanzapin je ispoljio statistički značajnu superiornost nad placebom u prevenciji primarnih ishoda bipolarnog poremećaja. Takođe je postojala statistički značajna prednost nad placebom u pogledu prevencije bilo manije, bilo depresije.

U jednoj drugoj studiji prevencije manične epizode koja je, takođe, trajala 12 mjeseci, pacijenti kod kojih je postignuta remisija sa kombinovanom terapijom olanzapina i litijuma, bili su randomizovani na one koje su dobijali samo olanzapin i one koji su dobijali samo litijum (olanzapin 30,0%, litijum 38,3%; p=0,055).

U studiji u trajanju od 18 mjeseci sa pacijentima sa maničnim i mješovitim epizodama koji su stabilizovani na kombinovanoj terapiji olanzapinom i nekim lijekom za stabilizaciju afekata (litijumom ili valproatom), dugotrajna ko-terapija ovim ljekovima nije pokazala statistički značajno bolje rezultate od monoterapije samo litijumom ili samo valproatom u pogledu odlaganja rekurentnih epizoda, definisano prema tačno utvrđenim dijagnostičkim kriterijuma.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo primjene kod adolescenata (starosti 13-17 godina) je ogrančeno na podatke o kratkotrajnoj efikasnosti kod šizofrenije (6 nedjelja) i manije udružene sa bipolarnim poremećajem (3 nedjelje), uključujući manje od 200 adolescenata. Olanzapin je primjenjivan u promjenjivoj dozi počinjući sa 2.5 mg pa sve do 20 mg/dan. Tokom terapije olanzapinom, kod adolescenata je došlo do značajno većeg porasta tjelesne težine u poređenju sa odraslima. Stepen promjene vrijednosti ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida i prolaktina na tašte (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8) bio je veći kod adolescenata nego kod odraslih. Nema podataka o održavanju efekata, a podaci o dugotrajnoj bezbjednosti su ograničeni (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8).

Resorpcija

Olanzapin se dobro resorbuje posle oralne primjene, dostižući maksimalne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utiče na resorpciju lijeka. Apsolutna bioraspoloživost u odnosu na intravensku primjenu nije utvrđena.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je iznosilo oko 93% za koncentracije preko opsega od oko 7 do približno1000 ng/l. Olanzapin se pretežno vezuje za albumin i alfa1-kiseli glikoprotein.

Metabolizam (Biotransformacija)

Olanzapin se metaboliše u jetri putem konjugacije i oksidacije. Glavni metabolit u cirkulaciji je 10-N-glukuronid koji ne prolazi hematoencefalnu barijeru. Citohromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose formiranju N dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita; oba metabolita pokazala su značajno manju farmakološku aktivnost od olanzapina u animalnim studijama in vivo. Predominantna aktivnost potiče od osnovnog lijeka, olanzapina.

Eliminacija

Posle oralne upotrebe, poluvrijeme eliminacije olanzapina kod zdravih osoba varira u zavisnosti od starosti i pola.

Kod zdravih starijih osoba (preko 65 godina) u odnosu na mlađe osobe, poluvrijeme eliminacije bilo je duže (51,8 nasuprot 33,8 sati), klirens je bio smanjen (17,5 prema 18,2 l/h). Uočena varijabilnost farmakokinetičkih parametara kod starih kreće se unutar opsega vrijednosti za mlađe. Kod 44 pacijenta sa šizofrenijom starijih od 65 godina primjena doza od 5 do 20 mg dnevno nije dovela do bilo kakvih promjena u profilu neželjenih dejstava.

Poluvrijeme eliminacije bilo je nešto duže kod žena u odnosu na muškarce (36,7 prema 32,3 sata), a klirens smanjen (18,9 prema 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je ispoljio komparabilni sigurnosni profil kod ženskih (n = 467) kao i kod muških pacijenata (n = 869).

Oštećena bubrežna funkcija

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <10 ml/min) u odnosu na zdrave osobe, nije bilo značajnih razlika u pogledu poluvremena eliminacije (37,7 prema 32, .4 h) ili klirensa (21,2 prema 25,0 l/h). U studijama sa markiranim olanzapinom, približno 57% lijeka detektovano je u urinu, uglavnom u obliku metabolita.

PušačiKod pušača sa blagom hepatičkom disfunkcijom poluvrijeme eliminacije (39,3 h) bilo je produženo, a klirens (18,0 l/h) snižen u odnosu na zdrave osobe nepušače (48,8 h odnosno 14,1 l/h).

Kod nepušača nasuprot pušačima, nezavisno od pola, poluvrijeme eliminacije bilo je produženo (38,6h nasuprot 30,4 h) i klirens je bio smanjen (18,6 nasuprot 27,7 l/h).

Plazma klirens olanzapina niži je kod starijih u odnosu na mlađe osobe, kod žena nasuprot muškarcima, i kod nepušača u odnosu na pušače. Međutim, magnituda uticaja starosti, pola ili pušenja na klirens i na poluživot olanzapina je mala u poređenju sa individualnom varijabilnošću.

U studiji koja je obuhvatila osobe bijele rase, japanskog i kineskog porijekla nijesu nađene razlike ufarmakokinetskim parametrima između ove tri populacije.

Listen

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (starosti 13-17 godina): Farmakokinetika olanzapina bila je slična kod odraslih i adolescenata. U kliničkim studijama, prosječna izloženost olanzapinnu bila je 27% veća kod adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju manju prosječnu tjelesnu težinu, kao i to da manji broj adolescenata puši. Moguće je da ovi faktori doprinose većoj prosječnoj izloženosti koja je zabilježena kod adolescenata.

Akutna (pojedinačna-doza) toksičnost

Znaci oralne toksičnosti kod glodara su bili okarakterisani jakim neurolepičkim simptomima: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija i prestanak dobijanja na težini. Srednje letalne doze su bile prosječno 210 mg/kg (kod miševa) i 175 mg/kg (kod pacova). Nije bilo smrtnog ishoda prilikom tretiranja pasa pojedinačnim oralnim dozama do 100 mg/kg. Klinički znaci koji uključuju sedaciju, ataksiju, tremor, ubrzan rad srca, disanje po tipu dahtanja, miozu i anoreksiju. Kod majmuna, pojedinačna početna doza do 100 mg/kg rezultira iscrpjenošću a, u višim dozama, do izmjenjenog stanja svijesti.

Toksičnost ponovljenom dozom

U studijama na miševima koje traju do 3 mjeseca i do 1 godine kod pacova i pasa, predominantni efekti su depresija CNS-a, antiholinergični efekti i periferni hematološki poremećaji. Zapaženo je da se razvila tolerancija na CNS depresiju. Porast parametara opadao je pri višim dozama. Reverzibilni efekti dosljedni sa povećanjem prolaktina kod pacova uključuju i smanjenje težine jajnika i materice i morfološke promjene u vaginalnom epitelu i na žlijezdama dojki.

Hematološka toksičnost

Zabilježeni su efekti na hematološke parametre kod svake vrste, uključujući dozno-zavisno smanjenje broja cirkulišućih leukocita kod miševa i nespecifične redukcije cirkulišućih leukocita kod pacova; kako god nije pronađen dokaz o citotoksičnom dejstvu na kostne srži. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija, ili anemija su se razvile kod malog broja pasa tretiranih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan.Ukupna izloženost olanzapinom (površina ispod krive PIK ) je 12 do15 veća nego kod muškaraca kojima je data doza od 12 mg. Kod citopeničnih pasa nije bilo neželjenih dejstava na matičnim i ćelijama za razmnožavanje kostne srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nema teratogeni efekat. Kod mužjaka pacova smanjenje nagona za parenjem je posledica sedacije. Doza od 1.1 mg/kg (3 puta veća od maksimalne humane doze) djeluje na estrogene cikluse, takođe doza od 3 mg/kg (9 puta veća od maksimalne humane doze) utiče na reproduktivne parametre pacova. Kada se mladuncima pacova daje olanzapin primijećen je zastoj u fetalnom razvoju i značajno smanjenje nivoa aktivnosti.

Mutagenost

Olanzapin nije ispoljio mutageno ili klastogeno djestvo u čitavom nizu standardnih testova, uključujući testove bakterijske mutacije i in vitro testove na sisarima.

Kancerogenost

Zasnovano na podacima dobijenim iz studija na miševima i pacovima, zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

Tabletno jezgro

Laktoza, monohidrat

Skrob, kukuruzni

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana

Magnezijum stearat

Obloga tablete : (Opadry II 33G8707 bijeli )

Hipromeloza;

Titan dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 4000;

Gliceroltriacetat

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 30°C.

Kartonska kutija sadrži 3 Alu-Alu blistera po 10 tableta u svakom blisteru i uputstvo.

Nema posebnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

SIZAP®pripada grupi ljekova koji se nazivaju antipsihotici i koristi se za liječenje sljedećih bolesti:

• Šizofrenije, bolesti za koju je karakteristično da pacijent čuje, vidi ili osjeća stvari koje ne postoje, da je uvjeren u stvari koje nijesu istinite i da je neobično sumnjičav i povučen. Ljudi koji boluju od ove bolesti takođe se mogu osjećati depresivno, uznemireno i napeto.
• Umjerene do teške manične epizode, stanja sa simptomima prevelike uzbuđenosti ili euforije.

SIZAP® sprečava ponovno javljanje ovih simptoma kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem koji u maničnim epizodama reaguju na olanzapin.

Lijek SIZAP® ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na olanzapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (vidjeti odjeljak 6). Alergijske reakcije se mogu prepoznati kao osip, svrab, oticanje lica ili usana, otežano disanje. Ako Vam se ovo desi, obavijestite Vašeg ljekara.
• Ako Vam je ranije dijagnostikovano oboljenje očiju kao što je glaukom (povišen očni pritisak).

Kada uzimate lijek SIZAP®, posebno vodite računa:

• Nije preporučljiva upotreba lijeka SIZAP® kod starijih pacijenata sa demencijom, zato što može doći do pojave ozbiljnih neželjenih dejstava.
• Ljekovi iz ove grupe mogu prouzrokovati nevoljne pokrete, najčešće lica ili jezika. Ako Vam se ovo desi poslije primjene lijeka SIZAP® , obavijestite svog ljekara.
• Veoma rijetko, ljekovi iz ove grupe mogu uzrokovati kombinaciju simptoma kao što su groznica, ubrzano disanje, znojenje, mišićna ukočenost, dremljivost ili pospanost. Ako se ovo desi kod Vas, odmah se obratite svom ljekaru.
• Povećanje tjelesne mase je bilo zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali lijek SIZAP®. Vi i Vaš ljekar treba redovno da kontrolišete Vašu tjelesnu masu.
• Povišeni nivo šećera u krvi i povišeni nivo masti (triglicerida i holesterola) je primjećen kod pacijenata koji su uzimali lijek SIZAP®. Vaš ljekar treba da Vam provjerava nivo šećera u krvi i određenih masti prije nego što počnete sa uzimanjem lijeka SIZAP® kao i redovno tokom terapije.
• Recite Vašem ljekaru ako Vi ili neko drugi u vašoj porodici ima istoriju stvaranja krvnih ugrušaka, jer je ovaj lijek povezan sa mogućnošću stvaranja krvnih ugrušaka.

Ukoliko imate neku od navedenih bolesti, odmah obavijestite Vašeg ljekara:

• Moždani udar (šlog) ili ''mali'' šlog (prolazni simptomi šloga)
• Parkinsonovu bolest
• Probleme sa prostatom
• Blokadu crijeva (paralitički ileus)
• Oboljenje jetre ili bubrega
• Poremećaje u krvi
• Srčano oboljenje
• Šećernu bolest
• Epilepsiju

Ukoliko patite od demencije, Vi ili Vaš staratelj/rođak bi trebalo da obavijesti Vašeg ljekara ako ste nekada imali šlog ili ''mali'' šlog.

Ukoliko imate više od 65 godina, Vaš ljekar može redovno pratiti Vaš krvni pritisak, što je uobičajena mjera opreza.

Djeca i adolescenti

SIZAP® nije namijenjen pacijentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas recite Vašem ljekaru ako uzimate ili ste nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i ljekove koji se ne propisuju na recept.

Dok ste na terapiji lijekom SIZAP®, uzimajte druge ljekove samo ako Vam je ljekar tako rekao.

Možete osjetiti pospanost ako uzimate lijek SIZAP® u kombinaciji sa antidepresivima ili ljekovima koji se koriste kod anksioznih stanja ili u kombinaciji sa ljekovima za spavanje (trankvilizeri).

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koje druge ljekove.

Posebno naglasite Vašem ljekaru ukoliko uzimate:

• ljekove za Parkinsonovu bolest.
• Karbamazepin (antiepileptik i stabilizator raspoloženja), fluvoksamin (antidepresiv) ili ciprofloksacin (antibiotik), s obzirom da će biti neophodna promjena doze lijeka SIZAP® .

Uzimanje lijeka SIZAP® sa hranom ili pićima

Nemojte uzimati alkohol ako ste na terpiji lijekom SIZAP®, s obzirom da njihova istovremena primjena može dovesti do pospanosti.

Primjena lijeka SIZAP® u periodu trudnoće i dojenja

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja ovog lijeka.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, recite to što prije Vašem ljekaru. Lijek ne bi trebalo da upotrebljavate dok dojite, zato što male količine lijeka SIZAP® mogu proći u mlijeko majke.

Sljedeći simptomi se mogu primjetiti kod novorođenčadi čije su majke uzimale lijek SIZAP® u posljednjem trimestru trudnoće (posljednja tri mjeseca trudnoće): drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i teškoće pri hranjenju. Ukoliko Vaša beba ima bilo koji od ovih simptoma, možda će biti neophodno da kontaktirate ljekara.

Uticaj lijeka SIZAP® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Postoji rizik od pospanosti ukoliko uzimate lijek SIZAP®. Ako se to dogodi, nemojte voziti ili upravljati mašinama. Obavijestite Vašeg ljekara o tome.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka SIZAP®

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, kontaktirajte ga prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek onako kako Vam je ljekar propisao. Ukoliko nijeste sigurni, možete provjeriti sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Vaš ljekar će Vam reći koliko tableta i koliko dugo treba da uzimate lijek SIZAP® .

Dnevna doza lijeka SIZAP® je između 5 i 20 mg. Konsultujte Vašeg ljekara ako Vam se simptomi ponovo pojave ali nemojte da prekinete sa uzimanjem lijeka SIZAP® osim ukoliko Vam ljekar tako preporuči .

Lijek SIZAP® treba da uzimate jednom dnevno kako Vam je ljekar preporučio. Pokušajte da uzimate tablete svaki dan u isto vrijeme.

Lijek SIZAP® možete uzimati sa hranom ili bez nje. SIZAP® tablete su za oralnu upotrebu. Tabletu treba progutati cijelu sa dovoljnom količinom vode.

Ako ste uzeli više lijeka SIZAP® nego što je trebalo

Pacijenti koji su uzeli više lijeka SIZAP® nego što je trebalo, osjetili su sljedeće simptome: ubrzano lupanje srca, uznemirenost/agresivnost, probleme sa govorom, pojavu nevoljnih pokreta (posebno lica ili jezika) i smanjeni nivo svijesti. Drugi simptomi mogu biti: iznenadna konfuzija, napadi (epilepsija), koma, kombinacija groznice, ubrzanog disanja, znojenja, mišićne ukočenosti i dremljivosti ili pospanosti, usporeno disanje, aspiracija, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilni srčani ritam. Odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ili idite do najbliže bolnice. Pokažite ljekaru pakovanje Vaših tableta.

Ako ste zaborav ili da uzmete lijek SIZAP®

Uzmite lijek čim se sjetite. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu, odnosno ne uzimajte dvije doze u toku dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek SIZAP®

Nemojte prestati sa uzimanjem lijeka samo zato što se bolje osjećate. Važno je da uzimate lijek SIZAP® onoliko dugo koliko Vam je ljekar preporučio.

Ako naglo prestanete sa uzimanjem lijeka SIZAP®, mogu se javiti simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost ili mučnina i povraćanje.

Vaš ljekar Vam može preporučiti da prije prestanka terapije postepeno smanjujete dozu lijeka.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, lijek SIZAP® može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata.

Odmah se obratite ljekaru ako imate:

• Neuobičajene pokrete (često neželjeno dejstvo koje se javlja kod 1 od 10 pacijenata) uglavnom lica ili jezika;
• Krvne ugruške u venama (povremeno neželjeno dejstvo koje se javlja kod 1 od 100 pacijenata) naročito u nogama (simptomi uključuju otok, bol i crvenilo noge), koji se mogu kretati kroz krvne sudove i dospjeti do pluća izazivajući bol u grudima i teškoće u disanju. Ukoliko primjetite bilo koji od ovih simptoma odmah se obratite ljekaru;
• Kombinaciju groznice, ubrzanog disanja, znojenja, ukočenosti mišića i ošamućenosti ili pospanosti (učestalost pojavljivanja ovog neželjenog dejstva se ne može procjeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Veoma česta neželjena dejstva (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)uključuju porast tjelesne mase; pospanost; i povećanje nivoa prolaktina u krvi. U ranom stadijumu terapije, neki pacijenti mogu osjetiti vrtoglavicu ili nesvjesticu (sa sporim srčanim ritmom), posebno kod naglog ustajanja iz ležećeg ili sjedećeg položaja. Ovo obično prolazi samo po sebi ali ako ne prođe, obratite se Vašem doktoru.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek)uključuju promjene u broju nekih krvnih ćelija, cirkulišućih masti i na početku liječenja, prolazno povećanje jetrinih enzima; povećanje nivoa šećera u krvi i urinu; povećanje nivoa urične kiseline i kreatin fosfokinaze u krvi; pojačan apetit, vrtoglavica, uznemirenost, tremor, nevoljni pokreti (diskinezija), zatvor , suva usta, osip, gubitak snage (malaksalost), izraženi zamor, zadržavanje vode koje vodi oticanju ruku, članaka ili stopala, groznica, bol u zglobovima i seksualna disfunkcija, kao što je smanjen libido kod muškaraca i žena, ili erektilna disfunkcija kod muškaraca.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 od 100 pacijenata) uključuju preosjetljivost (oticanje usta i grla, svrab, osip); šećernu bolest ili pogoršanje šećerne bolesti, ponekad praćeno ketoacidozom (prisustvo ketona u krvi i mokraći) ili komom; napade, najčešće se javljaju kada su i ranije postojali napadi (epilepsija); ukočenost mišića ili spazam (uključujući očne pokrete – kolutanje očima); govorne smetnje; usporeni srčani ritam; osjetljivost na sunce; krvarenje iz nosa; izbačeni stomak; gubitak pamćenja ili zaboravnost; nemogućnost zadržavanja mokraće; nemogućnost mokrenja;gubitak kose; gubitak ili kašnjenje menstrualnog ciklusa; promjene na dojkama kod muškaraca i žena kao što je normalno stvaranje mlijeka ili nenormalan rast dojki.

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 od 1000 pacijenata): uključuju snižavanje normalne tjelesne temperature; nepravilan ritam srca; iznenadnu smrt nejasnog uzroka; zapaljenje pankreasa što prouzrokuje jak bol u stomaku, groznicu i osjećaj mučnine; oboljenje jetre koje je okarakterisano žutom kožom i žutim beonjačama; oboljenje mišića prisutno kao neobjašnjivi bolovi (u mišićima); i produžena i/ili bolna erekcija.

Tokom uzimanja olanzapina, kod starijih pacijenata sa demencijom može se javiti moždani udar (šlog), upala pluća (pneumonija), nemogućnost zadržavanje mokraće (urinarna inkontinencija), padovi, izražen zamor, vizuelne halucinacije, porast tjelesne temperature, crvenilo kože i otežan hod. Kod ove grupe pacijenata prijavljeni su i neki smrtni slučajevi.

Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću lijek SIZAP® može pogoršati simptome.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Tri (3) godine.

Nemojte koristiti lijek SIZAP® poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek SIZAP®

• Aktivna supstanca je olanzapin.

Jedna film tableta sadrži 5 mg ili 10 mg olanzapina.

• Ostali sastojci su: Tabletno jezgro: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; magnezijum stearat, Obloga tablete: Opadry II 33G28707 bijeli (hipromeloza; titan dioksid; laktoza, monohidrat; makrogol 4000; glicerol triacetat).

Kako izgleda lijek SIZAP® i sadržaj pakovanja

SIZAP® su bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, bez oznaka na obije strane.

Kartonska kutija sadrži 3 Alu-Alu blistera po 10 tableta u svakom blisteru i uputstvo.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Bul. Svetog Petra Cetinjskog 1 A,

81 000 Podgorica,Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD-Skopje

Bul. Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

▲SIZAP®, film tablete, 5 mg, blister, 30 film tableta: 2030/13/322 – 1371 od 30.08.2013 godine

▲SIZAP®, film tablete, 10 mg, blister, 30 film tableta:2030/13/324 – 1372 od 30.08.2013 godine