NEORECORMON 2000i.j. rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek NeoRecormon je indikovan za:

• Terapiju simptomatske anemije povezane sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.
• Prevenciju anemije kod prijevremeno rođene djece sa tjelesnom masom na rođenju od 750 do 1500 g i rođenim prije 34-te nedjelje trudnoće.
• Liječenje simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa nemijeloidnim malignitetima koji primaju hemoterapiju.
• Povećanje udjela autologne krvi od pacijenata u predonacijskom programu. Upotreba lijeka NeoRecormon u ovoj indikaciji mora da se uravnoteži obzirom na poznati povećani rizik od tromboembolijskih događaja. Terapiju treba davati samo pacijentima sa umjerenom anemijom (Hb 10–13 g/dl [6,21–8,07 mmol/l], bez deficita gvožđa) kada postupak prikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji iziskuje velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce). Vidjeti dio 5.1.

Terapiju lijekom NeoRecormon treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju gore navedenih indikacija. S obzirom da su u izolovanim slučajevima zabilježene anafilaktoidne reakcije, preporučuje se primjena prve doze pod nadzorom ljekara.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i djece sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

Simptomi i posljedice bolesti mogu varirati u odnosu na godine, pol i cjelokupnu težinu bolesti; potrebna je individualna procjena kliničkog toka i stanja svakog pojedinačnog pacijenta od strane ljekara. Lijek NeoRecormon treba primjenjivati subkutano ili intravenski kako bi se vrijednost hemoglobina povećala ali ne preko 12g/dl (7,5mmol/l). Subkutana upotreba se preporučuje kod pacijenata koji nijesu na hemodijalizi kako bi se izbjegle punkcije perifernih vena. U slučaju intravenske primjene, rastvor treba ubrizgavati oko 2 minuta, npr. kod pacijenata na hemodijalizi preko arterijsko-venske fistule na kraju dijalize.

Zbog varijabilnosti među pacijentima, kod pojedinih pacijenata povremeno mogu biti primijećene vrijednosti hemoglobina koje su ispod ili iznad željenih nivoa. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati prilagođavanjem doze, imajući u vidu ciljni opseg hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do 12 g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje nivoa hemoglobina iznad 12 g/dl (7.5 mmol/l) treba izbjegavati; smjernice za odgovarajuće podešavanje doze kada su vrijednosti hemoglobina preko 12 g/dl (7.5 mmol/l) su opisane i objašnjene u daljem tekstu.

Porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1.25 mmol/l) tokom perioda od 4 nedjelje treba izbjegavati.

Ukoliko se javi, treba podesiti odgovarajuću dozu kao što je opisano. Ako je brzina porasta hemoglobina veća od 2 g/dl (1.25 mmol/l) unutar jednog mjeseca ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava se vrijednosti od 12g/dl (7.45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za 25%. Ukoliko nivo hemoglobina nastavlja da raste terapiju treba prekinuti dok nivo hemoglobina ne počne da opada, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je za 25% niža od prethodno primijenjene doze.

Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se osiguralo da se upotrebljava najmanja dozvoljena efikasna doza lijeka NeoRecormon koja obezbjeđuje adekvatnu kontrolu simptoma anemije, a koncentracija hemoglobina istovremeno održala ispod ili na 12g/dl (7,45mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata sa slabim hemoglobinskim odgovorom na lijek NeoRecormon potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

U prisustvu hipertenzije ili postojećih kardiovaskularnih, cerebrovaskularnih ili oboljenja perifernih krvnih sudova, nedjeljno povećanje Hb i ciljne vrijednosti Hb treba odrediti individualno uzimajući u obzir kliničku sliku pacijenta.

Terapija lijekom NeoRecormon se dijeli u dvije faze:

• Faza korekcije
• Subkutana primjena:

Inicijalna doza je 3 x 20 i.j./kg tjelesne mase nedjeljno. Ova doza se može povećavati svake 4 nedjelje za 3 x 20 i.j./kg tjelesne mase nedjeljno ako povećanje Hb nije adekvatno (< 0,25g/dl nedjeljno).

Ova nedjeljna doza se može podijeliti u dnevne doze.

• Intravenska primjena:

Inicijalna doza je 3 x 40 i.j./kg tjelesne mase nedjeljno. Doza se može povećati nakon 4 nedjelje na 80 i.j./kg tri puta nedjeljno - kao i daljim povećanjima od 20 i.j./kg tjelesne mase ukoliko je potrebno, tri puta nedjeljno, u mjesečnim intervalima.

Za oba načina primjene, maksimalna doza ne smije da pređe 720 i.j./kg tjelesne mase nedjeljno.

• Faza održavanja

Da bi se Hb održao na nivou između 10 i 12 g/dl, doziranje se najprije smanjuje na polovinu prethodno date doze. Poslije toga se doza podešava u intervalima od jedne do dvije nedjelje individualno za svakog pacijenta (doza održavanja).

U slučaju subkutane primjene, nedjeljna doza može da se primijeni u vidu jedne injekcije nedjeljno ili u podijeljenim dozama tri ili sedam puta nedjeljno. Pacijenti koji su stabilni sa režimom primjene jednom nedjeljno mogu se prebaciti na primjenu jednom u dvije nedjelje. U ovom slučaju može biti neophodno da se poveća doza.

Rezultati kliničkih ispitivanja kod djece pokazali su da, u prosjeku, što je pacijent mlađi, potrebna je veća doza lijeka NeoRecormon. Ipak, preporučena šema doziranja mora da se prati, jer se ne može predvidjeti individualni odgovor.

Terapija lijekom NeoRecormon je uobičajeno dugotrajna terapija. Međutim, može se prekinuti, ako je to neophodno, u bilo kom trenutku. Podaci o šemi doziranja jednom nedjeljno zasnivaju se na kliničkim ispitivanjima sa trajanjem terapije od 24 nedjelje.

Prevencija anemije kod prijevremeno rođene djece

Rastvor se primjenjuje subkutano u dozi od 250 i.j./kg tjelesne mase na rođenju tri puta nedjeljno. Liječenje lijekom NeoRecormon treba početi što je moguće ranije, poželjno je od trećeg dana po rođenju. Prijevremeno rođena djeca koja su dobila transfuziju prije primjene lijeka NeoRecormon, vjerovatno neće imati onoliku korist od terapije kolika je kod djece koja nijesu prethodno primala transfuziju. Terapija treba da traje 6 nedjelja.

Terapija simptomatske anemije indukovane hemoterapijom kod pacijenata sa karcinomom

Terapija lijekom NeoRecormon se primjenjuje subkutano kod pacijenata sa anemijom (npr. ako je koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomi i posljedice bolesti mogu varirati u odnosu na godine, pol i cjelokupnu težinu bolesti; potrebna je individualna procjena kliničkog toka i stanja svakog pacijenta.

Nedjeljna doza se može dati kao jedna injekcija nedjeljno ili u podijeljenim dozama 3 do 7 puta nedjeljno.

Preporučena inicijalna doza je 30.000 i.j. nedjeljno (što odgovara dozi od 450 i.j./kg tjelesne mase nedjeljno, bazirano na pacijentu prosječne tjelesne mase).

Povremene pojedinačne vrijednosti hemoglobina koje su ispod ili iznad željenih, mogu se zabilježiti kod pacijenta zbog varijabilnosti. Varijabilnost hemoglobina treba rješavati prilagođavanjem doze, imajući u vidu ciljni opseg hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do 12 g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje nivoa hemoglobina iznad 12 g/dl (7.5 mmol/l) treba izbjegavati; smjernice za odgovarajuće podešavanje doze kada su vrijednosti hemoglobina preko 12 g/dl (7.5 mmol/l) su opisane i objašnjene u daljem tekstu.

Ako, poslije 4 nedjelje terapije, vrijednost hemoglobina poraste za najmanje 1g/dl (0.62 mmol/l), terapiju treba nastaviti u istoj dozi. Ako se nivo hemoglobina ne poveća za najmanje 1g/dl (0.62 mmol/l), treba razmotriti udvostručavanje nedjeljne doze. Ako se ni nakon 8 nedjelja terapije vrijednost hemoglobina ne poveća za najmanje 1g/dl (0.62 mmol/l ), terapijski odgovor je nezadovoljavajući i terapiju treba prekinuti.

Terapiju treba nastaviti do 4 nedjelje nakon završetka hemoterapije.

Maksimalna doza ne smije preći 60 000 i.j. nedjeljno.

Kada se cilj terapije postigne kod pacijenta, dozu treba smanjiti za oko 25% do 50% kako bi se održao postignuti nivo hemoglobina. Treba razmotriti odgovarajuću titraciju doze.

Ako hemoglobin prelazi nivo od 12 g/dl (7.5 mmol/l), dozu treba smanjiti za oko 25% do 50%. Ako vrijednosti hemoglobina pređu 13 g/dl (8,07 mmol/l) terapiju lijekom NeoRecormon treba prekinuti dok se ne postigne vrijednost ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l), a onda treba ponovo započeti dozom nižom za 25% od prethodne nedjeljne doze.

Povećanje hemoglobina za više od 2 g/dl (1,3 mmol/l) tokom 4 nedjelje, dozu treba smanjiti za 25% do 50%.

Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najmanje dozvoljene doze lijeka NeoRecormon koja obezbjeđuje adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapija za povećanje količine autologne krvi

Lijek NeoRecormon se primjenjuje intravenski tokom 2 minuta ili subkutano. Lijek NeoRecormon se daje dva puta nedjeljno u toku 4 nedjelje. U situacijama kada hematokrit pacijenta dozvoljava davanje krvi, tj. PCV ≥ 33%, lijek NeoRecormon se daje na kraju postupka vađenja krvi.

Tokom cijelog terapijskog perioda ne smije se prekoračiti vrijednost hematokrita od 48%.

Dozu mora da odredi hirurški tim individualno za svakog pacijenta u zavisnosti od potrebne količine krvi koja se unaprijed daje i endogene rezerve crvenih krvnih ćelija:

• Potrebna količina krvi koja se daje unaprijed zavisi od predviđenog gubitka krvi, od tipa procedure za konzervisanje krvi i fizičkog stanja pacijenta.

Ova količina treba da bude količina za koju se očekuje da će biti dovoljna da se izbjegnu homologne transfuzije krvi.

Potrebna količina krvi koja se daje unaprijed izražava se u jedinicama, gdje je jedna jedinica nomograma ekvivalentna 180 ml eritrocita.

• Sposobnost pacijenta za davanje krv zavisi predominantno od zapremine krvi pacijenta i početne vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja se može izračunati po sljedećoj formuli:

Endogena rezerva eritrocita = zapremina krvi [ml] x (PCV (vrijednost hematokrita) – 33) ÷ 100

Žene: zapremina krvi [ml] = 41 [ml/kg] x tjelesna masa [kg] + 1200 [ml]

Muškarci: zapremina krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjelesna masa [kg] + 1600 [ml]

Tjelesna masa ≥ 45 kg)

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količine prethodno date krvi i endogene rezerve crvenih krvnih ćelija po sljedećim grafikonima:

Žene	Muškarci
Potrebna količina prethodno date krvi	Potrebna količina prethodno date krvi
Endogena rezerva eritrocita [ml]	Endogena rezerva eritrocita [ml]

Pojedinačna doza koja se ovako utvrdi daje se dva puta nedjeljno tokom 4 nedjelje. Maksimalna doza ne treba da pređe 1600 i.j./kg za intravensku, odnosno 1200 i.j./kg tjelesne mase nedjeljno za subkutanu primjenu.

Način primjene

Lijek NeoRecormon napunjeni špric je spreman za upotrebu. Ubrizgati jedino rastvor koji je bistar ili blago opalescentan, bezbojan i praktično bez vidljivih čestica. Lijek NeoRecormon napunjeni špric je sterilan rastvor, ali bez konzervansa. Ni u kojem slučaju ne smije se upotrebljavati za više od jedne doze; ovaj medicinski proizvod je isključivo za pojedinačnu primjenu.

Preosjetljivost (hiperosjetljivost) na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Loše kontrolisana hipertenzija.

U indikaciji “povećanje udjela autologne krvi“: infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu koji prethodi liječenju, nestabilna angina pektoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poput venske tromboembolije u istoriji bolesti.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je

jasno evidentirati.

Lijek NeoRecormon treba koristiti oprezno u slučaju postojanja refraktorne anemije sa viškom blasta u transformaciji, epilepsije, trombocitoze i hronične hepatičke insuficijencije. Treba isključiti deficijenciju folne kiseline i vitamina B12, jer oni smanjuju efikasnost lijeka NeoRecormon.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza lijeka NeoRecormon kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom jer visoke kumulativne doze epoetina mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od smrtnosti kao i ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa slabim hemoglobinskim odgovorom na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja slabog odgovora (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Kako bi se osigurala efektivna eritropoeza, nivo gvožđa treba određivati kod svih pacijenata prije i tokom terapije i suplementarna terapija gvožđem može biti potrebna i treba da se primjenjuje u skladu sa važećim vodičima.

Teško predoziranje aluminijumom nastalo zbog terapije bubrežne insuficijencije, može da kompromituje efikasnost lijeka NeoRecormon.

Indikaciju za terapiju lijekom NeoRecormon kod pacijenata sa nefrosklerozom, koji još nijesu na dijalizi, treba definisati individualno, budući da se kod tih pacijenata ne može sa sigurnošću isključiti moguće ubrzavanje progresije bubrežne insuficijencije.

Izolovana aplazija crvene krvne loze (engl. Pure red cell aplasia PRCA)

PRCA izazvana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima prilikom terapije sa eritropoetinima, uključujući i lijek NeoRecormon. Pokazalo se da ova antitijela unakrsno reaguju sa svim eritropoetskim proteinima, i pacijenti za koje se sumnja ili je dokazano da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin ne smiju se prebacivati na lijek NeoRecormon (vidjeti dio 4.8)

PRCA kod pacijenata sa hepatitisom C

Paradoksalno smanjenje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezane sa niskim brojem retikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na anti-eritropoetinska antitijela. Ovakvi slučajevi su prijavljeni kod pacijenata sa Hepatitisom C koji su liječeni interferonom i ribavirinom, kada su istovremeno korišćeni epoetini. Epoetini nijesu odobreni za regulisanje anemije povezane sa Hepatitisom C.

Praćenje krvnog pritiska

Može doći do povećanja krvnog pritiska ili pogoršanja postojeće hipertenzije, posebno u slučajevima brzog rasta PCV-a. Ovo povećanje krvnog pritiska može se liječiti ljekovima. Ako se povećanja krvnog pritiska ne mogu kontrolisati ljekovima, preporučuje se privremeni prekid liječenja lijekom NeoRecormon. Posebno se na početku liječenja preporučuje redovno praćenje krvnog pritiska, uključujući period između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uz simptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu ljekarsku intervenciju i intenzivnu medicinsku njegu. Posebnu pažnju treba obratiti na pojavu iznenadnih probadajućih glavobolja sličnih migreni, koje mogu biti upozoravajući znak.

Prijavljene su teška kožna neželjena dejstva (SCAR), uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), povezane sa liječenjem epoetinom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Teži slučajevi su zabilježeni kod primjene epoetina dugog djelovanja. U trenutku propisivanja lijeka pacijente je potrebno savjetovati o znacima i simptomima te pažljivo pratiti da li imaju kožne reakcije. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka NeoRecormon i razmisliti o zamjenskom liječenju. U slučaju da se zbog primjene lijeka NeoRecormon kod pacijenata pojave teške kožne reakcije kao što su Stevens Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, ni u jednom trenutku ne smije se ponovno započeti liječenje tog pacijenta lijekom za stimulaciju eritropoeze.

Hronična insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom može doći do umjerenog dozno-zavisnog porasta broja trombocita u okviru normalni graničnih vrijednosti tokom terapije lijekom NeoRecormon, posebno poslije njegove intravenske primjene. Ovo povećanje se povlači u nastavku terapije. Preporučuje se redovna kontrola broja trombocita tokom prvih 8 nedjelja terapije.

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koncentracija hemoglobina tokom održavanja ne smije da prelazi gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučenog u poglavlju 4.2. U kliničkim studijama primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ili cerebrovaskularnih događaja, uključujući moždani udar, kada je ciljna vrijednost hemoglobina, postignuta ljekovima za stimulaciju eritropoeze, bila viša od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolisane kliničke studije nijesu pokazale značajnu prednost koje bi se mogle pripisati primjeni epoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad nivoa potrebnog za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod prijevremeno rođene djece može doći do blagog porasta broja trombocita, naročito do 12. do 14. dana života, stoga se trombociti trebaju redovno pratiti.

Efekat na tumorski rast

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimulišu proizvodnju crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih ćelija. Kao i za sve faktore rasta, postoji zabrinutost da bi epoetini mogli stimulisati rast tumora. U nekoliko kontrolisanih studija nije se pokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljavanje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora kod pacijenata sa anemijom povezanom sa karcinomom.

U kontrolisanim kliničkim studijama pokazalo se da primjena lijeka NeoRecormon i drugih preparata za stimulaciju eritropoeze (ESA) ima sljedeće efekte:

- skraćuje vrijeme do tumorske progresije kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom glave i vrata koji se liječe radioterapijom, kada se ljekovi daju radi postizanja ciljne vrijednosti hemoglobina veće od 14 g/dl (8,7 mmol/l),

- skraćuje ukupno preživljavanje i povećan broj smrtnih slučajeva koji se pripisuje pogoršanju bolesti u periodu od četiri mjeseca kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koje primaju hemoterapiju, kada se ljekovi daju radi postizanja ciljne vrijednosti hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l),

- povećava rizik od smrti kada se ljekovi daju radi postizanja ciljne vrijednosti hemoglobina veće od 12 g/dl (7,5 mmol/l) kod pacijenata sa aktivnom malignom bolešću koji se ne liječe ni hemoterapijom ni radioterapijom. Preparati za stimulaciju eritropoeze nijesu indikovani za primjenu u toj grupi pacijenata.

Imajući u vidu gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama, transfuzija krvi treba da bude prihvatljiviji vid za liječenja anemije kod pacijenata sa karcinomom. Odluku o primjeni rekombinantnih eritropoetina treba donijeti na osnovu procjene koristi i rizika za svakog pacijenta posebno, uključujući u to i posebne kliničke aspekte. Faktori koje treba uzeti u obzir prilikom ove procjene su vrsta tumora i njegova faza, stepen anemije, očekivano trajanje života, uslovi u kojima se pacijent liječi i pacijentove želje (vidjeti dio 5.1.)

Moguća je pojava povišenog krvnog pritiska koji se može liječiti ljekovima. Zbog toga se preporučuje kontrola krvnog pritiska, posebno u početnoj fazi liječenja pacijenata sa karcinomom.

Kod pacijenata sa karcinomom treba redovno kontrolisati broj trombocita i nivo hemoglobina.

Kod pacijenata u programu predominacije autologne krvi može doći do porasta broja trombocita, uglavnom u normalnom rasponu. Prema tome, preporučuje se da se kod ovih pacijenata broj trombocita određuje najmanje jednom nedjeljno. Ako dođe do porasta broja trombocita većeg od 150 x 109/l ili ako ovaj povišeni broj trombocita prekorači normalne vrijednosti, terapiju lijekom NeoRecormon treba prekinuti.

Kod nedonoščadi se ne ne može isključiti mogući rizik od retinopatije prouzrokovane eritropoetinom pa je zbog toga potreban oprez. Odluku o liječenju nedonoščeta treba donijeti uzimajući u obzir moguću korist naspram rizika takvog liječenja kao i dostupnost alternativnog liječenja.

Kod pacijenata koji boluju od hronične bubrežne insuficijencije, često je tokom terapije lijekom NeoRecormon potrebno povećanje doze heparina tokom hemodijalize zbog povećanja PCV. Ako heparinizacija nije optimalna, može doći do okluzije sistema za dijalizu.

Kod pacijenata koji boluju od hronične bubrežne insuficijencije i sa rizikom od pojave tromboze šanta treba razmisliti, na primjer, o mogućnosti rane revizije šanta i profilakse tromboze davanjem acetilsalicilne kiseline.

Tokom terapije lijekom NeoRecormon treba redovno kontrolisati nivoe kalijuma u serumu. Povišeni nivoi kalijuma zabilježeni su kod nekoliko uremičnih pacijenata koji su primali lijek NeoRecormon, iako uzročnost nije potvrđena. Ako se uoči povećanje nivoa kalijuma ili da nivo kalijuma raste, onda treba razmisliti o prekidu terapije lijekom NeoRecormon dok se ovi nivoi ne koriguju.

Kada se lijek NeoRecormon koristi u okviru autolognog predonacijskog programa (tzv. pre-donacija), moraju se poštovati sve zvanične smjernice o principima davanja krvi, a prije svega sljedeće:

• krv mogu dati samo pacijenti čiji je PCV ≥ 33% (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l];
• posebnu pažnju obratiti na pacijente tjelesne mase ispod 50 kg;
• zapremina koja se uzima po pojedinačnom davanju ne smije da pređe približno 12% procijenjene zapremine krvi pacijenta.

Ovu terapiju treba rezervisati za pacijente za koje se smatra da je posebno važno izbjeći homolognu transfuziju krvi uzimajući u obzir procjene svih rizika i prednosti vezanih za homolognu transfuziju.

Zloupotreba

Zloupotreba od strane zdravih ljudi može da dovede do prekomjernog porasta PCV. Ovo može biti povezano sa komplikacijama kardiovaskularnog sistema koje mogu biti opasne po život.

Pomoćne supstance

Lijek NeoRecormon u napunjenom špricu sadrži do 0,3 mg fenilalanina/špricu kao pomoćnu supstancu. Prema tome, ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji boluju od težih oblika fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po špricu, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Klinički podaci koji su dobijeni do sada ne ukazuju na bilo kakvu interakciju lijeka NeoRecormon sa drugim ljekovima. Eksperimenti na životinjama otkrili su da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao što su etopozid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka NeoRecormon trudnicama

Dojenje

Nije poznato da li se epoetin beta izlučuje u mlijeko. Odluku o tome da li treba nastaviti ili prekinuti dojenje odnosno treba li nastaviti ili prekinuti terapiju epoetinom beta treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom beta za majku.

Fertilitet

Eksperimenti na životinjama nijesu pokazali ni direktni ni indirektni štetni efekat na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprezan prilikom propisivanja lijeka trudnicama.

Nije zabilježeno dejstvo na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja kojima je obuhvaćeno 1725 pacijenata, očekuje se da približno 8% pacijenata koji se liječe lijekom NeoRecormon ima neka neželjena dejstva.

Anemični pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

Najčešće neželjeno dejstvo tokom terapije NeoRecormonom jeste povećanje krvnog pritiska i pogoršanje već postojeće hipertenzije, posebno u slučajevima brzog rasta PCV-a (vidjeti dio 4.4). Hipertenzivne krize sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolje i stanja konfuzije, senzomotorni poremećaji – kao što su poremećaj govora ili poremećaji hoda – sve do pojave tonično-kloničnih konvulzija) mogu da se razviju kod pojedinih pacijenata koji inače imaju normalan ili čak nizak krvni pritisak (vidjeti dio 4.4).

Može doći do tromboze šanta, naročito kod pacijenata sklonih niskom krvnom pritisku ili kod onih s komplikacijama arteriovenske fistule (stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva dolazi do pada serumskih vrijednosti feritina istovremeno sa porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, u pojedinačnim slučajevima zabilježeni su i prolazni porast koncentracija kalijuma i fosfata u serumu (vidjeti dio 4.4).

U izolovanim je slučajevima uz terapiju lijekom NeoRecormon prijavljena izolovana aplazija crvene krvne loze uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima (PRCA). U slučaju postavljanja dijagnoze PRCAe, terapiju lijekom NeoRecormon treba odmah prekinuti i takvi se pacijenti ne smiju nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Neželjena dejstva su navedena u Tabeli 1 dalje u tekstu.

Pacijenti sa karcinomom

Glavobolja i povišeni krvni pritisak, povezani sa liječenjem epoetinom beta, koji se mogu liječiti ljekovima su česti (vidjeti dio 4.4)

Kod nekih pacijenata zapažen je pad vrijednosti serumskog gvožđa (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažena je veća učestalost tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa karcinomom liječenih lijekom NeoRecormon, u odnosu na neliječenu kontrolnu grupu ili placebo. Kod pacijenata liječenih lijekom NeoRecormon učestalost je 7%, u poređenju sa 4% u kontrolnoj grupi; to nije povezano sa porastom smrtnosti usljed tromboembolije u poređenju sa kontrolnom grupom.

Neželjena dejstva su navedena u Tabeli 2 dalje u tekstu.

Pacijenti na programu autolognog davanja krvi prije donacije

Prijavljeno je da pacijenti na programu predonacijskog autolognog davanja krvi imaju neznatno veću učestalost pojave tromboembolijskih događaja. Međutim, uzročno-posljedična veza sa terapijom lijekom NeoRecormon nije mogla biti utvrđena.

U placebo kontrolisanim ispitivanjima privremeni nedostatak gvožđa bio je izraženiji kod pacijenata liječenih lijekom NeoRecormon nego u kontrolnim grupama (vidjeti dio 4.4).

Neželjena dejstva su navedena u Tabeli 3 dalje u tekstu

Prijavljene su teška kožna neželjena dejstva (SCAR), uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), povezane sa liječenjem epoetinom, koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva su navedene prema MedDRA podjeli organskih sistema i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane kao:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjena dejstva pripisana liječenju lijekom NeoRecormon u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Sistem organa	Neželjena reakcija na lijek	Učestalost
Vaskularni poremećaji	Hipertenzija	Često
Poremećaji nervnog sistema	Glavobolja	Često
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Tromboza šanta	Rijetko

Tabela 2: Neželjena dejstva pripisana liječenju lijekom NeoRecormon u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa karcinomom

Sistem organa	Neželjena reakcija na lijek	Učestalost
Vaskularni oremećaji	Hipertenzija	Često
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Tromboembolijski događaj	Često
Poremećaji nervnog sustava	Glavobolja	Često

Tabela 3: Neželjena dejstva pripisana liječenju lijekom NeoRecormon u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata na programu autolognog davanja krvi prije donacije

Sistem organa	Neželjena reakcija na lijek	Učestalost
Poremećaji nervnog sistema	Glavobolja	Često

Nedonoščad

Pad serumskih vrijednosti feritina vrlo je čest (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih neželjenih dejstava

Rijetko se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta poput ospe, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim (≤ 1/10 000) slučajevima prijavljene su anafilaktoidne reakcije povezane sa liječenjem epoetinom beta. Međutim, u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana učestalost reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima, posebno na početku terapije, prijavljeni su, povezano sa liječenjem epoetinom beta, simptomi slični gripu poput groznice, drhtavice, glavobolje, bolova u udovima, slabosti i/ili bolova u kostima. Ove reakcije bile su blage do umjerene prirode i povlačile su se nakon nekoliko sati ili dana.

U kontrolisanim kliničkim studijama sa epoetinom alfa ili darbepoetinom alfa utvrđena je česta učestalost šloga.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Terapijska širina lijeka NeoRecormon je velika. Čak i pri veoma visokim nivoima u serumu, nijesu zabilježeni simptomi trovanja.

Farmakoterapijska grupa: antianemici

ATC kod: B03XA01

Mehanizam dejstva

Eritropoetin je glikoprotein koji stimuliše stvaranja eritrocita iz opredjeljenih progenitorskih ćelija. On djeluje kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije.

Epoetin beta, aktivna supstanca lijeka NeoRecormon, je identičan po svom sadržaju aminokiselina i ugljenih hidrata sa eritropoetinom koji je izolovan iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka efikasnost epoetina beta dokazana je intravenskom i subkutanom primjenom na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i uremični pacovi, policitemični miševi, psi). Nakon primjene epoetina beta, broj eritrocita, vrijednosti Hb i broj retikulocita povećavaju se kao i stopa inkorporacije 59Fe.

Povećana inkorporacija 3H-timidina u eritroidne ćelije slezine sa nukleusom utvrđena je in vitro (kultura ćelija slezine miša) nakon inkubacije sa epoetinom beta.

Ispitivanja na ćelijskim kulturama ćelija kostne srži čovjeka pokazala su da epoetin beta specifično stimuliše eritropoezu i ne utiče na leukopoezu. Nije utvrđeno citotoksično djelovanje epoetina beta na kostnu srž ili ćelije kože kod ljudi.

Nakon primjene pojedinačne doze epoetina beta nijesu primijećena dejstva na ponašanje ili lokomotornu aktivnost miševa i cirkulatornu ili respiratornu funkciju pasa.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji, koje je obuhvatilo 4038 CRF pacijenata koji nijesu na dijalizi, a imaju dijabetes tipa 2 i vrijednost hemoglobina ≤ 11 g/dl, pacijenti su primali ili darbepoetin alfa da bi se postigao nivo hemoglobina od 13g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4.). Studija nije postigla ni jedan od osnovnih ciljeva: smanjenje rizika od smrtnosti zbog bilo kog uzroka, kardiovaskularnih bolesti ili oboljenja bubrega u posljednjoj fazi. Analiza pojedinačnih komponenti složenih krajnjih tačaka pokazuje sljedeće hazardne koeficijente- HR (sa 95% intervalom povjerenja CI): smrt 1.05 (0.92, 1.21), moždani udar 1.92 (1.38, 2.68), kongestivna srčana insuficijencija 0.89 (0.74, 1.08), infarkt miokarda 0.96 (0.75, 1.23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0.84 (0.55, 1.27), završna faza bolesti bubrega 1.02 (0.87, 1.18).

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (kod onih na dijalizi i onih koji nijesu bili na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) sprovedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja ljekova za stimulaciju eritropoeze. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih sa višim kumulativnim dozama ljekova za stimulaciju eritropoeze, nezavisno od dijabetesa i statusu dijalize (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše produkciju eritrocita. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih ćelija.

Preživljavanje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih kontrolisanih studija u kojima je učestvovalo ukupno 2833 pacijenata. Četiri studije su bila dvostruko slijepe, placebo kontrolisane, a jedna je bila otvorena. U dvije studije su regrutovani pacijenti koji su primali hemoterapiju. Ciljna koncentracija hemoglobina u dvije studije je bila >13 g/dl, a u preostale tri studije bila je između 12 i 14 g/dl. U otvorenoj studiji nije bilo razlika u ukupnom preživljavanju između pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i pacijenata u kontrolnoj grupi. U četiri placebo kontrolisane studije koeficijenti hazardnosti za ukupno preživljavanje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih grupa. Te su studije pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porast mortaliteta kod pacijenata sa anemijom povezanom s raznim uobičajenim karcinomima koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na pacijente u kontrolnim grupama. Rezultat ukupnog preživljavanja u studijama ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u učestalosti pojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj grupi.

Meta-analiza podataka pojedinih pacijenata koja je uključivala podatke iz svih 12 kontrolisanih kliničkih studija sa lijekom NeoRecormon kod anemičnih pacijenata oboljelih od karcinoma (n=2301), pokazala je procjenu ukupnog koeficijenta rizika za preživljavanje od 1,13 u korist kontrolnih grupa (95% CI 0,87, 1,46). Kod pacijenata sa početnom vrijednošću hemoglobina manjom ili jednakom 10 g/dl (n=899), procjena koeficijenta rizika za preživljavanje bila je 0,98 (95% CI 0,68 – 1,40). U ukupnoj populaciji primijećen je povećani relativni rizik od tromboembolije (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31).

Sprovedena je analiza podataka na nivou pojedinačnog pacijenta na više od 13 900 pacijenata sa karcinomom (hemo-, radio-, hemoradio- ili bez terapije) koji su učestvovali u 53 kontrolisane kliničke studije koji su uključivali različite epoetine. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljavanju, dobila se procjena koeficijenta rizika od 1,06 u korist kontrolne grupe (95% CI: 1.00, 1.12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata) i za pacijente sa karcinomom koji primaju hemioterapiju, ukupni koeficijent rizika za preživljavanje je bio 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijent). Meta-analiza je takođe ukazala na konzistentno i značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa karcinomom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U vrlo rijetkim slučajevima tokom terapije rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) došlo je do pojave neutralizirajućih antieritropoetinskih antitijela sa ili bez izolovane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i uremičnim pacijentima pokazuju da je poluvrijeme eliminacije intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 časova, kao i da volumen distribucije odgovara jednostrukoj do dvostrukoj zapremini plazme. Analogni rezultati su utvrđeni eksperimentima na životinjama, kod uremičnih i normalnih pacova.

Nakon subkutane primjene epoetina beta u uremičnih pacijenata, produžena resorpcija rezultira koncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalne koncentracije dostižu u prosjeku nakon 12 – 28 časova. Terminalno poluvrijeme eliminacije je duže nego kod intravenske primjene, s prosjekom od 13 – 28 časova.

Bioraspoloživost epoetina beta nakon subkutane primjene iznosi između 23 i 42% u poređenju sa intravenskom primjenom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu uobičajenih studija farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na mogućnost bilo kakve posebne opasnosti po ljude.

Studija kancerogenosti homolognog eritropoetina na miševima nije pokazala nikakve znakove proliferativnog ili tumorogenog potencijala.

Urea,

Natrijum hlorid,

Polisorbat 20,

Natrijum dihidrogen fosfat dihidrat,

Dinatrijum hidrogen fosfat dodekahidrat,

Kalcijum hlorid dihidrat,

Glicin,

L- leucin,

L- izoleucin,

L- treonin,

L- glutaminska kiselina,

L- fenilalanin,

Voda za injekcije.

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine.

Čuvati u frižideru, na temperaturi od 2oC do 8oC.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom kartonskom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za ambulantnu primjenu, pacijent može jednom da izvadi lijek iz frižidera i čuva ga na sobnoj temperaturi (ne preko 25oC) najduže do 3 dana.

NeoRecormon, 2 000 i.j., rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric izrađen od stakla tip I, sa zaštitnom kapicom i gumenim klipom (guma obložena teflonom), koji sadrži 0,3 ml rastvora za injekciju.

NeoRecormon, 10 000 i.j., rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric izrađen od stakla tip I, sa zaštitnom kapicom i gumenim klipom (guma obložena teflonom), koji sadrži 0,6 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 napunjenih injekcionih špriceva, 6 igala promjera 27G1/2 i Uputstvo za lijek.

Prvo operite ruke!

• Izvadite jedan špric iz pakovanja i provjerite da li je rastvor bistar, bezbojan i praktično bez vidljivih čestica. Sa šprica skinite kapicu.
• Izvadite jednu iglu iz pakovanja, namjestite je na špric, i skinite zaštitnu kapicu sa igle.
• Izbacite vazduh iz šprica i igle držeći špric vertikalno naviše nježno gurajući klip. Nastavite da gurate klip sve dok ne dođete do količine NeoRecormona u špricu koja vam je propisana.
• Očistite kožu na mjestu uboda alkoholnim tupferom. Napravite nabor na koži tako što ćete uštinuti kožu između palca i kažiprsta. Držite špric u blizini kože i ubodite iglom u nabor kože brzim, odlučnim pokretom. Ubrizgajte rastvor NeoRecormona. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto ubrizgavanja suvim, sterilnim tupferom.

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu upotrebu. Sva neiskorišćena količina lijeka i/ili otpadnog materijala mora se ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Pronađite dobro osvijetljenu, čistu i ravnu radnu površinu.

● Izvadite kutiju sa špricevima i iglama iz frižidera.

Uvjerite se da kutija nije oštećena i da nije istekao rok upotrebe naveden na kutiji.

● Nemojte da upotrebljavate špric ako je istekao rok upotrebe, ako je špric pao ili je oštećen te ako postoje znaci neovlaštenog rukovanja kutijom. U tom slučaju pređite na 20. korak i obratite se svom zdravstvenom radniku.

● Nemojte upotrijebiti špric ako su perforirani dio ili zaštitna naljepnica oštećeni. U tom slučaju pređite na 20. korak i obratite se svom zdravstvenom radniku.

Otvorite kutiju tako da pritisnete perforirani dio oko zaštitne naljepnice.

Izvadite jedan špric iz pakovanja te jednu iglu iz kutije sa iglama. Budite oprezni pri vađenju šprica. Špric obavezno držite uvijek kako je prikazano na slici.

●Nemojte prevrtati kutiju da biste izvadili špric.

●Nemojte špric držati za klip ili zatvarač igle.

Napomena: Kutiju sa preostalim špricevima i iglama vratite u frižider

Pažljivo pregledajte špric i iglu

●Provjerite da li ima na špricu i igli znakova oštećenja. Nemojte upotrijebiti špric ako Vam je pao ili ako bilo koji njegov dio izgleda oštećeno.

●Provjerite rok upotrebe na špricu i igli. Nemojte upotrijebiti špric ni iglu ako im je istekao rok upotrebe.

●Provjerite izgled tečnosti u špricu. Ona mora biti prozirna i bezbojna. Nemojte upotrijebiti špric ako je tečnost zamućena, ako je promijenila boju ili ako sadrži čestice.

Položite špric na čistu i ravnu površinu.

●Pričekajte 30 minuta da se špric sam ugrije na sobnu temperaturu. Ostavite zatvarač igle na špricu dok se on ne ugrije.

●Nemojte ni na koji način ubrzavati proces zagrijavanja šprica te ga nemojte stavljati u mikrotalasnu pećnicu ili toplu vodu.

Napomena: Ako špric ne dostigne sobnu temperaturu, injekcija će možda biti neugodna i možda će biti teško pritisnuti klip.