BINOCRIT 2000i.j./ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Binocrit je indikovan za liječenje simptomatske anemije koja se javlja kod hronične bubrežne insuficijencije (eng. chronic renal failure, CRF):

• Kod odraslih i djece starosti od 1 do 18 godina na hemodijalizi i kod odraslih pacijenata na peritonealnoj hemodijalizi (vidjeti dio 4.4)
• Terapija teške anemije renalnog porijekla udružene sa kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom koji još uvijek nijesu na hemodijalizi (vidjeti dio 4.4.)

Terapija anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji su na hemoterapiji zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, i sa rizikom od transfuzije na osnovu procjene opšteg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, postojeća anemija na početku hemoterapije), za terapiju anemije i smanjenje potrebe za transfuzijom.

Lijek Binocrit se može primjenjivati u cilju povećanog stvaranja autologne krvi kod pacijenata u programu preoperativne autologne kolekcije krvi (PAK). Terapiju treba primjenjivati samo kod pacijenata sa umjerenom anemijom bez deficita gvožđa (Hb 10-13 g/dl (6.2-8.1 mmol/l)), ako nijesu dostupne ili su nedovoljne procedure za čuvanje krvi kada je zakazan opsežan elektivni hirurški zahvat kod koga se očekuje da će potrebe za krvlju biti veće (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica za muškarce).

Lijek Binocrit se može primjenjivati u cilju smanjenja izlaganja alogenim transfuzijama krvi kod odraslih pacijenata bez deficita gvožđa prije opsežnog elektivnog ortopetskog hirurškog zahvata, za koje se smatra da imaju visok rizik od komplikacija transfuzije. Primjenu mora biti ograničena na pacijente sa umjerenom anemijom (npr. Hb 10-13 g/dl ili 6.2-8.1 mmol/l) kojima nije dostupan program autologne predonacije krvi i kod kojih se očekuje umjereni gubitak krvi od 900 do 1800 ml.

Lijek Binocrit je indikovan za liječenje simtomatske anemije (koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl) kod odraslih sa primarnim mijelodisplastičnim sindromom (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika koji imaju malu vrijednost eritropoetina u serumu (< 200 mj./ml).

Terapija lijekom Binocrit mora biti započeta pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju pacijenata u gore navedenim indikacijama.

Doziranje

Potrebno je razmotriti sve druge uzroke anemije (nedostatak gvožđa, folata ili viatmina B12, trovanje aluminijumom, infekcija ili upala, gubitak krvi, hemoliza i fibroza kostne srži bilo kog porijekla) i liječiti ih prije početka terapije epoetinom alfa i prije donošenja odluke o povećanju doze. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa, treba obezbjediti odgovarajuće rezerve gvožđa i, ako je potrebno, uvesti suplemente gvožđa (vidjeti dio 4.4).

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od starosti, pola i istovremeno prisustnh drugih oboljenja; neophodno je da ljekar procijeni klinički tok i stanje svakog pacijenta ponaosob.

Preporučeni željeni raspon koncentracije hemoglobina je između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmmol/l). Lijek Binocrit treba primjenjivati u cilju povećanja koncentracije hemoglobina koje nije veće od 12 g/dl (7.5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina za više od 2 g/dl (1.25 mmol/l) tokom perioda od četiri nedjelje. Ako se to desi, potrebno je prilagoditi dozu prema potrebi.

Usljed inter-individualnih razlika pacijenata, povremeno se mogu uočiti promjene vrijednosti hemoglobina koje su iznad i ispod željenih vrijednosti. Variranje vrijednosti hemoglobina treba regulisati promjenom doze, uzimajući u obzir da je cilj postići vrijednosti hemoglobina koje su u opsegu od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do 12 g/dl (7.5 mmol/l).

Treba izbjegavati održavanje vrijednosti koncentracije hemoglobina veće od 12 g/dl (7.5 mmol/l). Ako se koncentracija hemoglobina povećava za više od 2 g/dl (1.25 mmol/l) za mjesec dana, ili ako se koncentracija hemoglobina održava iznad 12 g/dl (7.5 mmol/l), dozu epoetina alfa treba smanjiti za 25%. Ako vrijednosti hemoglobina premaše 13 g/dl (8.1 mmol/l), terapiju treba prekinuti dok hemoglobin ne padne ispod 12 g/dl (7.5 mmol/l), a zatim ponovo započeti terapiju epoetinom alfa u dozi koja je za 25% niža od predhodno primijenjene.

Pacijente treba pažljivo pratiti da bi bili sigurni da se primjenjuje najniža dozvoljena doza epoetina alfa koja omogućava odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije, uz istovremeno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7, 5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doze lijeka za stimulaciju eritropoeze, (ESA) epoetina alfa kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (CRF). Kod pacijenata sa slabim odgovorom hemoglobina na Binocrit, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slab odgovor (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Terapija lijekom Binocrit podijeljeno je u dvije faze- fazu korekcije i fazu održavanja.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi:

Kod pacijenata na hemodijalizi kod kojih je intravenski put primjene jasno dostupan, poželjnije je primijeniti lijek intravenskim putem.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 3 puta nedjeljno.

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba povećati ili smanjiti za 25 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, dok se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2 i 7,5 mmol/l) (to treba učiniti u razmacima od najmanje 4 nedjelje).

Faza održavanja:

Preporučena ukupna nedeljna doza je između 75 i 300 i.j/kg.

Prilagođavanje doze u cilju održavanja vrijednosti hemoglobina na željenom nivou: Hb između 10 i 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l).

Kod pacijenata kod kojih je početna vrijednost hemoglobina veoma niska (< 6 g/dl ili < 3.75 mmol/l) mogu biti potrebne više doze održavanja nego kod onih pacijenata kod kojih je inicijalna anemija manje teška (Hb > 8 g/dl ili > 5 mmol/l).

Odrasli pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom koji još uvek nijesu na hemodijalizi:

Kad intravenski put primjene nije dostupan, lijek Binocrit se može primijeniti i supkutano.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, nakon toga, ako je potrebno, slijedi postepeno povećanje doze za 25 i.j./kg (3 puta nedjeljno), u razmacima od najmanje 4 nedjelje, do postizanja željenog cilja.

Faza održavanja:

Tokom faze održavanja, lijek Binocrit se može primjenjivati 3 puta nedjeljno, a u slučaju supkutane primjene jednom nedjeljno ili jednom u svake dvije nedjelje.

U cilju održavanja vrijednosti hemoglobina u željenim vrijednostima potrebno je prilagoditi doze na odgovarajući način kao i interval doziranja: Hb između 10 i 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Produženje intervala doziranja može zahtijevati povećanje doze.

Maksimalna doza ne smije da bude veća od 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, 240 i.j./kg (do maksimalno 20,000 i.j.) jednom nedjeljno ili 480 i.j./kg (do maksimalno 40,000 i.j.) jednom u svake dvije nedjelje.

Odrasli pacijenti na peritonealnoj dijalizi:

Kad intravenski put primjene nije lako dostupan, epoetin alfa se može primijeniti i supkutano.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 2 puta nedjeljno.

Faza održavanja:

Preporučena doza održavanja je između 25 i.j./kg i 50 i.j./kg, dva puta nedjeljno u dvije jednake injekcije. Potrebno je prilagođavanje doze na odgovarajući način radi održavanja vrijednosti hemoglobina na željenom nivou: Hb između 10 i 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l).

Terapija kod pacijenata sa anemijom uzrokovanom hemoterapijom

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od starosti, pola i težine oboljenja; neophodno je da ljekar procijeni klinički tok bolesti i stanje svakog pacijenta ponaosob.

Lijek Binocrit treba primijeniti kod pacijenata sa anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6.2 mmol/l)).

Inicijalna doza je 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, supkutano.

Alternativno, lijek Binocrit se može primijeniti u inicijalnoj dozi od 450 i.j./kg, jednom nedjeljno, supkutano.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze kako bi se održala koncentracija hemoglobina u okviru željenog opsega između 10 g/dl i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).

Usljed inter-individualnih razlika pacijenata, mogu se uočiti promjene vrijednosti hemoglobina koje su iznad i ispod željenih vrijednosti. Variranje hemoglobina je potrebno kontrolisati dobrim doziranjem uzimajući u obzir da je ciljna koncentracija hemoglobina između 10-12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Treba izbjegavati održavanje vrijednosti hemoglobina na više od 12 g/dl (7.5 mmol/l); smjernice za odgovarajuće prilagođavanje doze u slučaju kada vrijednosti hemoglobina premaše 12 g/dl (7.5 mmol/l) su navedene ispod.

• Ako je porast hemoglobina za najmanje 1 g/dl (> 0.62 mmol/l) ili ako postoji porast retikulocita za ≥ 40,000 ćelija/μl iznad bazičnih vrijednosti, nakon 4 nedjelje terapije, doza treba da ostane 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno ili 450 i.j./kg, jednom nedjeljno.
• Ako je porast hemoglobina < 1 g/dl (< 0.62 mmol/l) ili ako postoji porast retikulocita za < 40,000 ćelija/μl iznad bazičnih vrijednosti, povećati dozu na 300 i.j./kg, 3 puta nedjeljno. Ako nakon naredne 4 nedjelje pri dozi od 300 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, hemoglobin poraste za ≥ 1 g/dl (≥ 0.62 mmol/l) ili poraste broj retikulocita za ≥ 40,000 ćelija/μl, doza lijeka treba da ostane 300 i.j./kg, 3 puta nedjeljno.
• Ako hemoglobin poraste za < 1 g/dl (< 0.62 mmol/l) i retikulociti porastu za < 40,000 ćelija/μl iznad bazičnih vrijednosti, malo je vjerovatno da postoji odgovor na epoetin i terapiju treba prekinuti.

Prilagođavanje doze radi održavanja koncentracije Hb između 10 g/dl- 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l):

Ako dođe do porasta koncentracije hemoglobina za više od 2 g/dl (1.25 mmol/l) za mjesec dana, ili ako Hb premaši 12 g/dl (7.5 mmol/l), dozu lijeka Binocrit treba smanjiti za oko 25 do 50%.

Ako koncentracija hemoglobina premaši 13 g/dl (8.1 mmol/l), prekinuti terapiju dok vrijednost ne padne ispod 12 g/dl (7.5 mmol/l) i zatim ponovo uvesti terapiju epoetinom alfa u dozi koja je za 25% niža od prethodne doze.

Preporučeni režim doziranja je opisan u sljedećem dijagramu:

150 i.j./kg 3x/nedjeljnoili 450 i.j./kg 1x/nedjeljnoza 4 nedjelje Porast broja retikulocita za ≥ 40,000/μl Porast broja retikulocita za < 40,000/μl ili porast koncentracije Hb za ≥ 1 g/dl ili porast koncentracije Hb za < 1 g/dl Ciljnji Hb 300 i.j./kg (oko 12 g/dl<) 3x/nedjeljno tokom 4 nedjeljePorast broja retikulocita za < 40,000/μl ili porast koncentracije Hb za < 1 g/dl Porast broja retikulocita za ≥ 40,000/μl ili porast koncentracije Hb za ≥ 1 g/dl  150 i.j./kg 3x/nedjeljnoili 450 i.j./kg 1x/nedjeljnoza 4 nedjelje Porast broja retikulocita za ≥ 40,000/μl Porast broja retikulocita za < 40,000/μl ili porast koncentracije Hb za ≥ 1 g/dl ili porast koncentracije Hb za < 1 g/dl Ciljnji Hb 300 i.j./kg (oko 12 g/dl<) 3x/nedjeljno tokom 4 nedjeljePorast broja retikulocita za < 40,000/μl ili porast koncentracije Hb za < 1 g/dl Porast broja retikulocita za ≥ 40,000/μl ili porast koncentracije Hb za ≥ 1 g/dl  

Prekid terapije

Pacijente treba pažljivo pratiti da bi bili sigurni da se primjenjuje najniža dozvoljena doza epoetina alfa za stimulaciju eritropoeze (ESA) koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Terapiju epoetinom alfa treba nastaviti i mjesec dana nakon završetka hemoterapije.

Odrasli hirurški pacijenti u programu autologne predonacije

Pacijenti sa blagom anemijom (vrijednost hematokrita od 33 do 39%) kojima je potrebna rezerva od ≥ 4 jedinice krvi treba liječiti lijekom Binocrit u dozi od 600 i.j./kg, dva puta nedjeljno, tokom 3 nedjelje prije hirurške intervencije.

Lijek Binocrit treba primijeniti nakon završetka procedure donacije krvi.

Odrasli pacijenti koji su na progamu za velike elektivne ortopedske hirurške zahvate

Preporučena doza je 600 i.j./kg epoetina alfa, koja se primjenjuje supkutano, svake nedjelje, tokom 3 nedjelje (-21., -14. i -7. dan) prije operacije i na dan operacije (0. dan).

U situacijama kada je, iz medicinskih razloga, neophodno skratiti vrijeme do operacije na manje od 3 nedjelje, potrebno je supkutano primijeniti dozu od 300 i.j./kg lijeka Binocrit dnevno, tokom 10 uzastopnih dana prije operacije, na dan operacije i 4 dana neposredno nakon operacije.

Ako vrijednosti hemoglobina, prema hematološkoj procjeni tokom preoperativnog perioda, dostignu vrijednosti od 15 g/dl (9.38 mmol/l), ili više, potrebno je zaustaviti primjenu lijeka Binocrit, a dodatne doze ne treba primjenjivati.

Terapija kod odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika

Lijek Binocrit treba primeniti kod pacijenata sa simptomatskom anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Preporučena početna doza lijeka Binocrit je 450 i.j./kg (maksimalna ukupna doza 40 000 i.j.) primijenjena supkutano jednom nedjeljno, sa najmanje 5 dana razmaka između doza.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze kako bi se održala koncentracija hemoglobina unutar ciljnog opsega 10 g/dl do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). Preporučuje se da se inicijalni eritroidni odgovor procijeni 8 do 12 nedjelja nakon uvođenja liječenja. Povećanje i smanjenje doze mora se sprovoditi postepeno, po jedan korak u doziranju (pogledajte dijagram u nastavku). Treba izbjegavati koncentraciju hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Povećanje doze: doza se ne smije povećavati iznad maksimalne doze od 1050 i.j./kg (ukupna doza 80 000 i.j.) nedjeljno. Ako pacijent gubi odgovor na terapiju ili koncentracija hemoglobina padne za ≥ 1 g/dl nakon smanjenja doze, dozu treba povećati za jedan korak doziranja. Najmanje 4 nedjelje treba da prođe između povećanja doze.

Obustavljanje i smanjenje doze: primjenu epoetina alfa treba obustaviti kada koncentracija hemoglobina premaši 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kada nivo hemoglobina padne na < 11 g/dl terapija se može ponovo započeti sa istom dozom ili se doza smanji za jedan korak doziranja, prema procjeni ljekara. Smanjenje doze za jedan korak u doziranju treba uzeti u obzir ako postoji brzo povećanje vrijednosti hemoglobina (> 2 g/dl tokom 4 nedjelje).

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od starosti, pola i komorbiteta; neophodna je procjena ljekara o kliničkom toku i stanju svakog pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Terapija simptomatske anemije kod hronične insuficijencije bubrega ne hemodijalizi

Simptomi i posljedice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od starosti, pola i istovremeno prisutnim oboljenjima; neophodno je da ljekar procijeni klinički tok i stanje svakog pacijenta ponaosob.

Kod pedijatrijskih pacijenata preporučen je raspon koncentarcije hemoglobina između 9,5 g/dl i 11 g/dl (5,9 i 6,8 mmol/l). Lijek Binocrit treba primjenjivati kako bi se vrijednosti hemoglobina povećale do najviše 11 g/dl (6,8 mmol/l). Porast hemoglobina za više od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tokom perioda od četiri nedjelje treba izbjegavati. Ako do njega dođe, potrebno je napraviti odgovarajuće prilagođavanje doze kako je navedeno.

Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se osigurala primjena najniže odobrene doze lijeka Binocrita koja pruža odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije.

Liječenje Binocritom podijeljeno je u dvije faze- fazu korekcije i fazu održavanja.

Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je intravenski put primjene dostupan, poželjnija je primjena intravenskim putem.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, intravenskim putem.

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba povećati ili smanjiti za 25 i.j./kg, 3 puta nedjeljno, u razmacima od najmanje 4 nedjelje, dok se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina između 9,5 g/dl i 11 g/dl (5,9 i 6,8 mmol/l).

Faza održavanja:

Prilagođavanje doze u cilju održavanja vrijednosti hemoglobina na željenom nivou: Hb između 9.5 i 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Generalno, djeca tjelesne težine < 30 kg zahtijevaju veće doze održavanja nego djeca čija je tjelesna težina > 30 kg i odrasli. Dostupni klinički podaci ukazuju da kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je početna vrijednost hemoglobina veoma niska (< 6.8 g/dl ili < 4.25 mmol/l) mogu biti potrebne veće doze održavanja nego kod onih kod kojih su vrijednosti hemoglobina više (Hb > 6.8 g/dl ili > 4.25 mmol/l).

Anemija kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom prije započinjanja dijalize ili onih koji su na peritonealnoj dijalizi.

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom prije započinjanja dijalize ili onih koji su na peritonealnoj dijalizi.

Trenutno dostupni podaci o supkutanoj primjeni epoetina alfa kod ove populacije su opisani u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Terapija pedijatrijskih pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom

Bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod pedijatrijskih pacijenata na hemoterapiji nijesu ustanovljene (vidjeti dio 5.1).

Terapija pedijatrijskih hirurških pacijenata u programu autologne predonacije

Bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod pedijatrijskih pacijenata nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece.

Terapija pedijatrijskih pacijenata predviđenih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat

Bezbjednost i efikasnost primjene epoetina alfa kod pedijatrijskih pacijenata nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni ovog lijeka.

Prije primjene, ostavite špric sa lijekom izvan frižidera dok ne dostigne sobnu temperaturu. Za to je obično potrebno između 15 i 30 minuta.

Kao i kod svakog drugog lijeka koji se primjenjuje u obliku injekcije, potrebno je provjeriti da li postoje čestice u rastvoru ili je boja rastvora promijenjena. Lijek Binocrit je sterilan lijek, bez konzervansa, samo za jednokratnu upotrebu. Primijenite odgovarajuću količinu lijeka.

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je dostupan intravenski put primjene (pacijenti na hemodijalizi), poželjnija je primjena lijeka Binocrit intravenskim putem.

U slučaju da intravenski put primjene nije dostupan (pacijenti koji još uvijek nijesu na hemodijalizi i pacijenti na peritonealnoj dijalizi), lijek Binocrit se može primijeniti i kao supkutana injekcija.

Terapija odraslih pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom

Lijek Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija odraslih hirurških pacijenata u programu autologne predonacije

Lijek Binocrit treba primijeniti intravenskim putem.

Terapija kod odraslih pacijenata planiranih za velike elektivne ortopedske hirurške zahvate

Lijek Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija kod odraslih pacijenata sa MDS-om ili srednjeg 1 rizika

Lijek Binocrit treba primijeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija simptomatske anemije kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi

Lijek Binocrit treba primijeniti intravenskim putem.

Intravenska primjena

Tokom najmanje 1 do 5 minuta, u zavisnosti od ukupne doze. Kod pacijenata na hemodijalizi, bolus injekcija se može dati tokom dijalize putem odgovarajućeg venskog ulaza na liniji za dijalizu. Alternativno, injekcija se može dati na kraju postupka dijalize kroz iglu za fistulu, a zatim primijeniti 10 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida radi ispiranja cijevi i osiguranja optimalnog ulaska lijeka u cirkulaciju. (vidjeti Doziranje, Odrasli pacijenti na hemodijalizi).

Kod pacijenata koji na terapiju reaguju pojavom simptoma sličnih gripu, bolje je primijeniti sporiju injekciju (vidjeti dio 4.8).

Nemojte primjenjivati lijek Binocrit kao intravensku infuziju ili zajedno sa rastvorom drugog lijeka (vidjeti dio 6.6. za dodatne informacije).

Supkutana primjena

Generalno, ne smije se premašiti maksimalna količina od 1 ml na jednom mjestu aplikacije. U slučaju veće količine lijeka, potrebno je injekciju primijeniti na više različitih mjesta.

Injekcije se primjenjuju u ekstremiteta ili prednji abdominalni zid.

U situacijama u kojima ljekar procijeni da pacijent ili njegovatelj mogu bezbjedno i efikasno da primijene lijek Binokrit supkutano, potrebno ih je obučiti o pravilnoj dozi i primijeni lijeka.

Prstenovi sa mjernim oznakama

Na špricu su otisnuti prstenovi sa mjernim oznakama kako bi se omogućila primjena dijela doze (vidjeti dio 6.6). Međutim, lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Jednim špricom smije se primijeniti samo jedna doza lijeka Binocrit.

Uputstvo za samostalnu primjenu lijeka Binocrit mogu se naći na kraju Uputstva za lijek.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti kod kojih se razvije čista aplazija crvenih krvnih ćelija (engl. pure red cell aplasia - PRCA) nakon terapije bilo kojim eritropoetinom ne smiju primati lijek Binocrit niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4.- Čista aplazija crvene krvne loze (PRCA))
• Nekontrolisana hipertenzija
• Sve kontraindikacije koje su povezane sa programom autologe predonacije krvi treba poštovati kod pacijenata koji dobijaju lijek Binocrit.

Primjena epoetina alfa kod pacijenata koji su predviđeni za velike elektivne ortopetske hirurške zahvate i ne učestvuju u programu autologne predonacje krvi, je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim koronarnim, perifernim arterijskim, karotidnim ili cerebralnim vaskularnim oboljenjem, uključujući i pacijente sa skorašnjim infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim događajem.

• Hirurški pacijenti koji iz bilo kog razloga ne mogu da primaju odgovarajuću antitrombolitičku profilaksu.

U cilju poboljšanja praćenja sledljivosti ljekova koji stimulišu eritropoezu (engl. erythropoiesis-stimulating agent, ESA), treba da u kartonu pacijenta jasno bude zabilježen (ili naveden) zaštićen naziv i serijski broj primjenjenog ESA.

Promjena terapije kod pacijenata, sa jednog na drugi ESA, može se izvršiti samo uz odgovarajući nadzor.

Opšte napomene

Kod svih pacijenata koji primaju epoetin alfa, potrebno je pažljivo pratiti krvni pritisak i kontrolisati ga po potrebi. Epoetin alfa treba primjenjivati sa oprezom u prisustvu neliječene, neadekvatno liječene ili loše kontrolisane hipertenzije. Može biti potrebno dodati ili pojačati antihipertenzivnu terapiju. Ako se krvni pritisak ne može kontrolisati, treba prekinuti terapiju epoetinom alfa.

Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i napadima, koje su zahtijevale hitnu medicinsku pomoć i intezivno liječenje, nastale su i tokom liječenja epoetinom alfa kod pacijenata sa prethodno normalnim ili niskim krvnim pritiskom. Posebno pažnju je potrebno obratiti na iznenadne probadajuće glavobolje nalik migreni kao mogućem znaku upozorenja (vidjeti dio 4.8).

Epoetin alfa treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa epilepsijom, epileptičnim napadima u anamnezi ili zdravstvena stanja povezana sa predispozicijom za napade, kao što su infekcija CNS-a i metastaze u mozgu.

Epoetin alfa treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom jetre. Bezbjednost primjene epoetina alfa kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre nije ustanovljena.

Primijećen je porast incidence trombotičkih vaskularnih događaja (engl. thrombotic vascular events, TVD) kod pacijenata koji primaju ljekove koji stimulišu eritropoezu (vidjeti dio 4.8). Oni uključuju vensku i arterijsku trombozu i emboliju (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, plućna embolija, tromboza retinalne vene i infarkt miokarda. Pored toga, prijavljeni su cerebrovaskularni događaji (uključujući moždani udar, moždano krvarenje i tranzitorne ishemijske napade).

Potrebno je pažljivo procijeniti zabilježeni rizik od trombotičkih vaskularnih događaja u odnosu na koristi od primjene terapije epoetinom alfa, naročito kod pacijenata sa već prisutnim faktorima rizika za TVD, uključujući gojaznost i TVD u anamnezi (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija ili cerebralni vaskularni događaj).

Kod svih pacijenata je potrebno pažljivo pratiti vrijednosti hemoglobina zbog potencijalno povećanog rizika od tromboembolijskih događaja i fatalnog ishoda, kada liječeni pacijenti imaju nivo hemoglobina iznad raspona koncentracije u indikaciji za primjenu lijeka.

Tokom terapije epoetinom alfa može doći do umjerenog dozno-zavisnog porasta broja trombocita u okviru normalnog opsega. Tokom nastavka terapije, dolazi do povlačenja ove pojave. Pored toga, prijavljena je trombocitemija iznad granica normalnog opsega. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita tokom prvih 8 nedjelja terapije.

Potrebno je uzeti u obzir i sve ostale uzroke anemije (nedostatak gvožđa, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijumom, infekcija ili inflamacija, gubitak krvi, hemoliza i fibroza koštane srži bilo kog porijekla) i liječiti ih prije početka terapije epoetinom alfa i prije donošenja odluke o povećanju doze. U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu se smanjuju simultano sa povećanjem vrijednosti hematokrita. Kako bi se osigurao optimalan odgovor na epoetin alfa, treba osigurati odgovarajuće rezerve gvožđa i, ako je potrebno, uvesti suplemente gvožđa (vidjeti dio 4.2).

Za izbor najbolje opcije liječenja u skladu sa potrebama pacijenta, treba slijediti aktuelne smjernice za liječenje suplementacije gvožđem u kombinaciji sa odobrenim uputstvima za dozu i navedenim u SmPC lijeka za gvožđe:

• kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega preporučuje se nadoknada gvožđa, ako je vrijednost feritina u serumu ispod 100 nanograma/ml.
• kod onkoloških pacijenata preporučuje se nadoknada gvožđa, ako je saturacija transferinom ispod 20%.
• kod pacijenta koji su u programu autologne predonacije, nadoknada gvožđa treba da se primijeni nekoliko nedjelja prije početka autologne predonacije, kako bi se dostigle velike zalihe gvožđa prije početka i tokom trajanja terapije epoetinom alfa.
• kod pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat, nadoknadu gvožđa treba primijeniti tokom trajanja terapije epoetinom alfa. Ukoliko je moguće, nadoknadu gvožđa treba započeti prije početka terapije epoetinom alfa kako bi se osigurale odgovarajuće zalihe gvožđa.

Veoma rijetko, uočen je nastanak ili pogoršanje porfirije kod pacijenata koji su bili na terapiji epoetinom alfa. Epoetin alfa treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa porfirijom.

Prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR),, povezane sa terapijom epoetinom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne. Teži slučajevi su zabilježeni kod primjene dugodjelujućih epoetina.

U trenutku propisivanja ovog lijeka, pacijentima treba objasniti znake i simptome i pažljivo pratiti da li imaju reakcije na koži. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primjenu lijeka Binocrit treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu terapiju.

U slučaju da se usljed primjene lijeka Binocrit kod pacijenta pojave teške reakcije na koži, kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, terapija lijekom Binocrit se ni u jednom trenutku ne smije ponovo započeti kod tog pacijenta.

Čista aplazija crvene krvne loze (PRCA)

Čista aplazija crvenih krvnih ćelija (PRCA) posredovana antitijelima nakon više mjeseci ili godina terapije epoetin alfom, uglavnom kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Slučajevi su takođe prijavljeni kod pacijenata sa hepatitisom C koji su bili na terapiji interferonom ili ribavirinom, istovremeno sa ljekovima koji su se koristili za stimulaciju eritropoeze. Primjena epoetina nije dozvoljena u terapiji anemije udružene sa hepatitisom C.

Kod pacijenata kod kojih se javi iznenadni nedostatak efikasnosti definisan smanjenjem vrijednosti hemoglobina (1 do 2 g/dl ili 0,62 do 1,25 mmol/l mjesečno) sa povećanom potrebom za transfuzijama, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati da li postoje tipični uzroci izostanka odgovora (npr. deficit gvožđa, folata ili vitamina B12, intoksikacija aluminijumom, infekcija ili inflamacija, gubitak krvi i hemoliza i fibroza kostne srži bilo kog porijekla).

Paradoksalno smanjenje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije udružene sa malim brojem retikulocita može dovesti do prekida terapije epoetinom alfa i ispitivanja postojanja anti-eritropoetinskih antitijela. Potrebno je takođe razmotriti i ispitivanje kostne srži u cilju dijagnoze PRCA.

Ne smije se započinjati bilo koja druga terapija ESA zbog rizika od ukrštenih reakcija.

Terapija simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji su na terapiji epoetinom alfa potrebno je redovno pratiti vrijednosti hemoglobina do postizanja stabilnih vrijednosti, kao i periodično nakon toga.

Kod pacijenata sa hroničnim insuficijencijom bubrega brzina porasta vrijednosti hemoglobina trebalo bi da bude u prosjeku 1 g/dl (0.62 mmol/l) mjesečno i ne smije premašiti 2 g/dl (1.25 mmol/l) mjesečno kako bi se rizik od pogoršanja hipertenzije sveo na najmanju moguću mjeru.

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, održavane koncentracije hemoglobina ne smiju premašiti gornju granicu raspona koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim studijama, uočen je povećan rizik od smrtnog ishoda i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kada su ESA primjenjivani radi postizanja vrijednosti hemoglobina koje su veće od 12 g/dl (7.5 mmol/l).

Kontrolisane kliničke studije nijesu pokazale koristan doprinos koji bi se mogao pripisati primjeni epoetina u slučaju kada je koncentracija hemoglobina iznad nivoa neophodnog za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanja transfuzije krvi.

Potreban je oprez pri povećanju doze lijeka Binocrit-a kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, s obzirom da visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane sa povećanim rizikom od smrtnosti, ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slab odgovor (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Pacijente sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je epoetin alfa primjenjivan supkutanim putem treba redovno pratiti zbog gubitka efikasnosti, koji je definisan kao odsustvo ili smanjenje odgovora na terapiju epoetinom alfa kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na ovu terapiju. Smanjenje efikasnosti karakteriše smanjenje hemoglobina koje se održava uprkos povećanju doze epoetina alfa (vidjeti dio 4.8).

Kod nekih pacijenata koji imaju duži interval doziranja (duže od nedjelju dana) epoetina alfa možda se neće održavati odgovarajuće nivoe hemoglobina (vidjjeti dio 5.1), zbog čega može biti potrebno povećanje doze epoetina alfa. Potrebno je redovno pratiti vrijednosti hemoglobina.

Kod pacijenata na hemodijalizi javila se tromboza šanta, posebno kod onih koji su skloni hipotenziji ili komplikacijama sa arteriovenskom fistulom (npr. stenoza, aneurizma, i dr.). Kod ovih pacijenata se preporučuje rana revizija šanta i profilaksa tromboze, na primjer primjenom acetilsalicilne kiseline.

U izolovanim slučajevima uočena je hiperkalijemija, međutim uzrok nije utvrđen. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom moraju se pratiti vrijednosti elektrolita u serumu. Ako se zabilježi porast vrijednosti serumskog kalijuma onda treba razmotriti prekid terapije epoetinom alfa dok se ne koriguje hiperkalijemija.

Kao posljedica povećanja hematokrita, tokom terapije epoetinom alfa često je potrebno povećanje doze heparina za vrijeme hemodijalize. Ako heparinizacija nije optimalna može doći do okluzije sistema za dijalizu.

Na osnovu do sada dostupnih podataka, korekcija anemije primjenom epoetina alfa kod odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji još uvijek nijesu na dijalizi, ne ubrzava stepen progresije bubrežne insuficijencije.

Terapija kod odraslih pacijenata sa anemijom uzrokovanom hemoterapijom

Onkološkim pacijentima koji se liječe epoetinom alfa potrebno je redovno mjeriti vrijednosti hemoglobina sve dok se ne postignu stabilne vrijednosti, kao i povremeno nakon toga.

Eritropoetini su faktori rasta koji primarno stimulišu stvaranje eritrocita (RBC). Receptori eritropoetina mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih ćelija. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da epoetini mogu stimulisati rast tumora. Uloga ESA u progresiji tumora ili smanjenom preživaljavanju bez progresije bolesti se ne može isključiti. Kontrolisane kliničke studije primjene epoetina alfa i drugih ESA bila je povezana sa smanjenjem lokoregionalne kontrole tumora ili smanjenjem ukupnog preživljavanja:

• smanjenje lokoregionalne kontrole kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom glave i vrata koji su na radioterapiji terapiji, kada je epoetin primjenjivan radi postizanja vrijednosti koncentracije hemoglobina veće od 14 g/dl (8.7 mmol/l),
• skraćeno ukupno preživljavanje i povećanje smrtnosti uzrokovano progresijom bolesti tokom 4 mjeseca, kod pacijenata sa metastatskim tumorima dojke koji su primali hemoterapiju, kada je epoetin primjenjivan radi postizanja ciljne koncentracije Hb od 12-14 g/dl (7.5- 8.7 mmol/l),
• povećan rizik od smrti kada je epoetin primjenjivan radi postizanja ciljne koncentracije Hb od 12 g/dl (7.5 mmol/l) kod pacijenata sa aktivnom malignom bolešću koji nijesu primali niti hemoterapiju niti radioterapiju. Kod ovih pacijenata nije indikovana primjena ljekova koji stimulišu eritropoezu (ESA).
• uočeno 9%-tno povećanje rizika od progresije bolesti (eng. progress of disease, PD) ili smrti u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz standardnu terapiju iz primarne analize i rizik povećan za 15% koji se statistički ne može isključiti kod pacijenata sa metastatskim malignim tumorom dojke koji primaju hemioterapiju, a kod kojih se epoetin alfa primjenjuje da bi se postigao opseg koncentracije hemoglobina od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l).

Na osnovu gore navedenog, u nekim kliničkim situacijama kod pacijenata sa karcinomom, a u cilju liječenja anemije, terapija izbora bi trebala da bude transfuzija krvi. Odluka o primjeni rekombinantnih eritropoetina trebalo bi da se bazira na procjeni odnosa korist-rizik kod svakog pacijenta ponaosob. Faktore koje treba uzeti u obzir u procjeni trebalo bi da uključuju vrstu i stadijum tumora; stepen anemije; stepen preživljavanja; okruženje u kojem se pacijent liječi; i želje pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata sa karcinomom koji primaju hemoterapiju, prilikom procjene da li je odgovarajuće primijeniti terapiju epoetinom alfa treba uzeti u obzir da je potrebno da prođe 2 do 3 nedjelje između primjene epoetina alfa i pojave eritropoetin-indukovanih eritrocita (pacijenti kod kojih je primjena transfuzije krvi rizična).

Hirurški pacijenti u programu autologne predonacije

Potrebno je pridržavati se svih posebnih upozorenja i posebnih mjera opreza vezanih za programe autologne predonacije, posebno rutinske nadoknade volumena.

Pacijenata planirani za velike elektivne ortopetske hirurške zahvate

U perioperativnom procesu potrebno je da se uvijek primjenjuje dobra praksa postupanja sa krvlju.

Pacijenti predviđeni za velike elektivne ortopedske hirurške zahvate trebalo bi da dobijaju adekvatnu antitrombotičku profilaksu, s obzirom da se kod hirurških pacijenata mogu javiti trombotički i vaskularni događaji, naročito kod onih sa već postojećim kardiovaskularnim oboljenjem. Pored toga, poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa predispozicijom za razvoj duboke venske tromboze. Pored navedenog, kod pacijenata sa početnim vrijednostima hemoglobina > 13 g/dl (> 8.1 mmol/l) ne može se isključiti mogućnost da terapija epoetinom alfa može biti udružena sa povećanim rizikom od postoperativnih trombotičkih/vaskularnih događaja. Zbog toga epoetin alfa ne treba primjenjivati kod pacijenata čije su bazične vrijednosti Hb > 13 g/dl (> 8.1 mmol/l).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u suštinski je “ bez natrijuma”.

Nema dokaza da terapija epoetinom alfa utiče na metabolizam drugih ljekova. Ljekovi koji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na epoetin alfa.

Međutim, s obzirom da se ciklosporin vezuje za eritrocite (RBC) postoji mogućnost pojave interakcije. Ako se epoetin alfa primjenjuje istovremeno sa ciklosporinom, vrijednosti ciklosporina u krvi treba pratiti i prilagođavati doze ciklosporina u zavisnosti od porasta hematokrita.

Nema dokaza o interakciji između epoetina alfa i faktora stimulacije granulocitne loze (G-CSF) ili faktora stimulacije granulocitno-makrofagne loze (GM-CSF), u odnosu na hematološku diferencijaciju ili proliferaciju uzoraka biopsije tumora in vitro.

Kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, istovremena supkutana primjena 40 000 i.j./ml epoetina alfa sa 6 mg/kg trastzumaba nije uticala na farmakokinetiku trastzumaba.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja u kojima je procjenjivan uticaj epoetina alfa na plodnost muškaraca i žena.

Trudnoća

Ne postoje ili postoje ograničeni podaci o upotrebi epoetina alfa kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Posljedično, epoetin alfa treba primjenjivati u trudnoći samo ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Kod trudnica koje učestvuju u programu PAK, ne preporučuje se primjena epoetina alfa.

Dojenje

Nije poznato da li epoetin alfa prolazi u majčino mlijeko.

Rizik po novorođenče/odojče ne može biti isključen.

Epoetin alfa treba primjenjivati sa oprezom kod dojilja. Odluku o tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti /prekinuti terapiju epoetinom alfa treba donijeti uzimajući u obzir koristi od dojenja za dijete i koristi terapije epoetinom alfa za ženu.

Kod hururških pacijentkinja koje mogu da doje a koje učestvuju u programu predonacije autologne krvi, upotreba epoetina alfa se ne preporučuje.

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Lijek Binocrit ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjeno dejstvo tokom terapije epoetinom alfa je dozno-zavisni porast krvnog pritiska ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Potrebno je pratiti krvni pritisak, naročito na početku terapije (vidjeti dio 4.4).

Najčešća neželjena dejstva uočena tokom kliničkih studija sa epoetinom alfa su dijareja, mučnina, glavobolja, pireksija, i povraćanje. Oboljenje slično gripu se može javiti naročito na početku terapije.

Kongestija respiratornog trakta, koja uključuje događaje vezane za kongestiju gornjih partija respiratornog trakta, nazalnu kongestiju i nazofaringitis, prijavljeni su u studijama sa produženim intervalom doziranja kod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom koji još uvijek nijesu na dijalizi.

Uočena je povećana incidenca trombotičnih vaskularnih događaja (TVD) kod pacijenata koji primaju ljekove za stimulaciju eritropoeze (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Od ukupno 3417 pacijenata u 25 randomizovanih, dvostruko slijepih placebo kontrolisane studije standardnom terapijom kontrolisanih studija, opšti bezbjednosni profil epoetina alfa procijenjen je kod 2094 pacijenta sa anemijom. Uključeno je 228 pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (engl. chronic renal failure, CRF) liječenih epoetinom alfa u 4 studije hronične insuficijencije bubrega (2 studije na pacijentima prije dijalize [N=131 izloženih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega] i 2 na pacijentima na dijalizi [N=97 izloženih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega]); 1404 izložena pacijenta sa karcinomom u 16 studija anemije usljed hemoterapije; 147 izloženih pacijenata u 2 studije doniranja autologne krvi i 213 izloženih pacijenata u 1 studiji u perioperativnom periodu i 102 izložena ispitanika u 2 klinička ispitivanja MDS-a.U tabeli ispod su navedene neželjene reakcije koje je prijavilo ≥ 1% pacijenata liječenih epoetinom alfa u tim studijama.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (> 1/10)

Česta (> 1/100 do < 1/10)

Povremena (> 1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (> 1/10,000 do < 1/1,000)

Veoma rijetka (< 1/10 000)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Opis određenih neželjenih dejstava

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući slučajeve osipa (uključujući urtkariju), anafilaktičke reakcije i angioneurotski edem (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i konvulzijama koje su zahtijevale hitnu medicinsku pomoć i intezivno liječenje, takođe su se javile i tokom liječenja epoetinom alfa kod pacijenata sa prethodno normalnim ili niskim krvnim pritiskom. Posebnu pažnju treba posvetiti iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni kao mogućem znaku upozorenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (SCAR), povezane sa terapijom epoetinom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne (vidjeti dio 4.4).

Čista aplazija crvene krvne loze izazvana antitijelima zabilježena je veoma rijetko kod < 1/10 000 slučajeva po pacijent-godini nakon više mjeseci ili godina liječenja epoetinom alfa (vidjeti dio 4.4).

Više slučajeva je bilo prijavljen tokom subkutanog (SC) načina primjene, u poređenju sa IV načinom primjene.

Odrasli pacijenti sa MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji 4 (4,7%) ispitanika su imali TVD (iznenadna smrt, ishemijski moždani udar, embolija i flebitis). Svi TVD-i javili su se u grupi ispitanika koji su primali epoetin alfa i u prvih 24 nedjelje studije. Tri slučaja su potvrđeni TVD-I, a u preostalom slučaju (iznenadna smrt) tromboembolijski događaj nije potvrđen. Dva ispitanika su imala značajne faktore rizika (atrijalna fibrilacija, srčana insuficijencija i tromboflebitis).

Pedijatrijska populacija sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi

Izloženost pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom isuficijencijom bubrega koji su na hemodijalizi u kliničkim studijama i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Nijesu zabilježene neželjene reakcije specifične za pedijatrijsku populaciju koje nijesu navedene u tabeli iznad, ili koje nijesu u skladu sa osnovnom bolešću.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Terapijska širina epoetina alfa je veoma velika. Predoziranje epoetinom alfa može izazvati dejstva koja su nastavak farmakoloških dejstava hormona. Ako se jave izrazito visoke vrijednosti hemoglobina može se izvršiti flebotomija. Ako je potrebno, treba pružiti i dodatne potporne mjere.

Farmakoterapijska grupa: ostali antianemici, eritropoetin

ATC kod: B03XA01

Lijek Binocrit je biološki sličan lijek.

Mehanizam djelovanja

Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon koji se primarno proizvodi u bubrezima kao odgovor na hipoksiju i ključni je regulator proizvodnje crvenih krvnih ćelija (RBC) Eritropoetin je uključen u sve faze razvoja eritrocita i primarno djeluje na vrijednosti eritrocitnih prekursora. Nakon što se eritropoetin veže za površinski receptor ćelije, aktivira puteve transdukcije koji interferiraju sa apoptozom i stimuliše proliferaciju eritroidnih ćelija.

Rekombinantni humani EPO (epoetin alfa) eksprimiran u ćelijama ovarijuma kineskog hrčka, ima niz od 165 aminokiselina identičan onome u EPO izolovanim iz humanog urina; nije ih moguće razlikovati na osnovu funkcionalnih testova. Prividna molekulska masa eritropoetina je 32 000 do 40 000 daltona.

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše stvaranje crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih ćelija.

Farmakodinamski efekti

Zdravi dobrovoljci

Nakon pojedinačnih doza (20 000 do 160 000 i.j. supkutano) epoetina alfa uočen je dozno-zavisan odgovor ispitivanih farmakodinamskih markera uključujući: retikulocite, crvene krvne ćelije i hemoglobin. Uočen je definisan profil krive koncentracija-vrijeme sa vrhom porasta procenta retikulocita i povratkom na početnu vrijednost. Slabije definisan profil krive uočen je za crvene krvne ćelije i hemoglobin. Generalno, svi farmakodinamski markeri rastu linearno sa porastom doze i dostižu maksimalan odgovor pri najvišim dozama.

Dalja farmakodinamska ispitivanja istraživala su primjenu 40 000 i.j. jednom nedjeljno u odnosu na 150 i.j/kg, 3 puta nedjeljno. Uprkos razlikama u profilima krive koncentracija-vrijeme, farmakodinamski odgovor (mjeren promjenama procenta retikulocita, hemoglobina i ukupnih crvenih krvnih ćelija) između ta dva režima bio je sličan. Dodatnim ispitivanjima upoređivana je primjena 40 000 i.j. epoetina alfa jednom nedjeljno i doze u rasponu od 80 000 do 120 000 i.j. primijenjene supkutano jednom u dvije nedjelje. Sveukupno, na osnovu rezultata ovih farmakodinamskih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima čini se da je režim doziranja sa 40 000 i.j. jednom nedjeljno efikasniji u proizvodnji crvenih krvnih ćelija nego režimi sa primjenom jednom u dvije nedjelje uprkos uočenoj sličnosti u proizvodnji retikulocita kod ova dva režima.

Hronična insuficijencija bubrega

Dokazano je da epoetin alfa stimuliše eritropoezu kod anemičnih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, uključujući pacijente na dijalizi i one koji još nijesu na dijalizi. Prvi dokaz odgovora na epoetin alfa je porast broja retikulocita unutar 10 dana, praćen porastom broja crvenih krvnih zrnaca, hemoglobina i hematokrita, obično unutar 2-6 nedjelja. Odgovor hemoglobina se razlikuje među pacijentima i može biti pod uticajem rezervi gvožđa i istovremeno prisutnih zdravstvenih problema.

Anemija indukovana hemoterapijom

Dokazano je da primjena epoetina alfa 3 puta nedjeljno ili jednom nedjeljno povećava vrijednosti hemoglobina i smanjuje potrebu za transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa karcinomom koji primaju hemoterapiju.

U ispitivanju koje je poredilo primjenu 150 i.j. 3 puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedjeljno kod zdravih dobrovoljaca i anemičnih pacijenata sa karcinomom, profili promjena procenta retikulocita, hemoglobina i ukupnog broja crvenih krvnih ćelija tokom vremena bili su slični u ta dva režima doziranja i kod zdravih dobrovoljaca i kod anemičnih pacijenata sa karcinomom. PIK odgovarajućih farmakodinamskih parametara bio je sličan u režimu doziranja od 150 i.j. 3 puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedjeljno kako kod zdravih dobrovoljaca tako i kod anemičnih pacijenata sa karcinomom.

Odrasli hirurški pacijenti u programu autologne predonacije

Dokazano je da epoetin alfa stimuliše stvaranje crvrnih krvnih ćelija kako bi se povećala količina prikupljene autologne krvi i da ograničava pad hemoglobina kod odarslih pacijenata predviđenih za veliki elektivni hirurški zahvat kod kojih nije potrebno prethodno nakupiti potrebnu količinu krvi za perioperativni period. Najveći efekti uočeni su kod pacijenata sa niskom vrijednošću hemoglobinom (≤ 13 g/dl).

Liječenje odraslih pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat

Dokazano je da epoetin alfa kod pacijenata predviđenih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat sa vrijednostima hemoglobina od > 10 do ≤ 13 g/dl prije liječenja smanjuje rizik od primanja alogenih transfuzija i ubrzava eritroidni oporavak (povišene vrijednosti hemoglobina i hematokrita i broja retikulocita).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Hronična insuficijencija bubrega

Epoetin alfa ispitivan je u kliničkim studijama kod odraslih anemičnih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, uključujući pacijente na dijalizi i one koji još nijesu na dijalizi, u terapiji anemije i održavanju hematokrita u okviru ciljnog raspona koncentracije od 30 do 36%.

U kliničkim studijama pri početnim dozama od 50 do 150 i.j./kg tri puta nedjeljno, približno 95% svih pacijenata odgovorilo je klinički značajnim povećanjem vrijednosti hematokrita. Nakon približno dva mjeseca terapije doslovno su svi pacijenti bili nezavisni od transfiuzije. Nakon postizanja ciljne vrijednosti hematokrita, određena je individualna doza održavanja za svakog pacijenta.

U tri najveće kliničke studije sprovedene kod odraslih pacijenata na dijalizi, srednja doza održavanja potrebna za održavanje vrijednosti hematokrita između 30 i 36% bila je otprilike 75 i.j./kg tri puta nedjeljno.

U dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji kvaliteta života kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi dokazano je klinički i statistički značajno poboljšanje kod pacijenta koji su primali epoetinom alfa u poređenju sa grupom koja je primala placebo kada su mjereni umor, tjelesni simptomi, odnosi i depresija (Upitnikom za oboljele od bubrežnih bolesti) nakon šest mjeseci terapije. Pacijenti iz grupe liječene epoetinom alfa bili su takođe uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja (engl. open-label extension study) koji je pokazao da se poboljšanje kvaliteta života održavao tokom dodatnih 12 mjeseci.

Odrasli pacijenti sa insuficijencijom bubrega koji još nijesu na hemodijalizi

U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji nijesu na dijalizi i koji su liječeni epoetinom alfa, prosječno trajanje terapije bilo je skoro pet mjeseci. Ovi pacijenti su odgovorili na terapiju epoetinom alfa na sličan način kao i pacijenti na dijalizi. Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji nijesu na dijalizi su, pri primjeni epoetina alfa intravenskim ili supkutanim putem, pokazali ravnomjerni porast hematokrita zavistan od doze. Slični stepen porasta hematokrita bio je zabilježen pri primjeni epoetina alfa bilo kojim putem primjene. Štaviše, dokazano je da doze epoetina alfa od 75 do 150 i.j./kg nedjeljno održavaju vrijednosti hematokrita između 36 i 38% i do šest mjeseci.

U dvije studije sa produženim intervalom doziranja epoetina alfa (tri puta nedjeljno, jednom nedjeljno, jednom u dvije nedjelje, i jednom u četiri nedjelje) neki pacijenti sa dužim intervalom doziranja nijesu održalii odgovarajuće vrijednosti hemoglobina i dostigli portokolom definisane kriterijume za izlazak iz studije na osnovu hemoglobina (0% u grupi koja je primala epoetin alfa jednom nedjeljno, 3,7% u grupi koja je dobijala jednom u dvije nedjelje i 3,3% u grupi koja je dobijala jednom u četiri nedjelje).

Randomiziranom prospektivnom studijom procijenjena su 1432 anemična pacijenta sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji nijesu bili na dijalizi. Pacijenti su podijeljeni u dvije grupe: u jednoj je terapija epoetinom alfa bila usmjerena na održavanje vrijednosti hemogrlobina od 13,5 g/dl (više od preporučene vrijednosti hemoglobina), a u drugoj 11,3 g/dl. Veliki kardiovaskularni događaj (smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) nastao je kod 125 (18%) od 715 pacijenata u grupi sa višim vrijednostima hemoglobina u poređenju sa 97 (14%) od 717 pacijenata u grupi sa nižim vrijednostima hemoglobina (stepen rizika [HR] 1,3; 95% CI:1, 0; 1,7; p=0,03).

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega (kod onih na dijalizi i onih koji nijesu na dijalizi, koji imaju ili nemaju šećernu bolest) sprovedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja ESA. Uočena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrtnosti bilo kog uzroka i rizika od kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih sa visokim kumulativnim dozama ESA nezavisno od prisutnosti šećerne bolesti ili statusu dijalize (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Terapija kod pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom

Epoetin alfa ispitivan je u kliničkim studijama kod odraslih anemičnih onkoloških pacijenata sa limfoidnim i solidnim tumorima i kod pacijenata na različitim protokolima hemoterapije, uključujući protokole sa platinom i bez nje. U ovim ispitivanjima dokazano je da primjena epoetina alfa tri puta nedjeljno ili jednom nedjeljno povećava vrijednosti hemoglobina i smanjuje potrebe za transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije kod anemičnih onkoloških pacijenata. U nekim ispitivanjima je nakon dvostruko slijepe faze slijedila otvorena faza (engl- ope-label phase) tokom koje su svi pacijenti primali epoetin alfa i uočeno je održavanje efekta.

Dostupni dokazi upućuju na to da pacijenti sa hematološkim malignim bolestima i solidnim tumorima jednako odgovaraju na terapiju epoetinom alfa, kao i da pacijenti sa ili bez tumorske infiltracije kostne srži jednako odgovaraju na terapiju epoetinom alfa. Uporediv intenzitet hemoterapije u grupama koje su primale epoetin alfa i grupama koje su primale placebo u ispitivanjima sa hemoterapijom dokazan je sličnom površinom ispod krive broja neutrofila-vrijeme kod pacijenata koji su primali epoetin alfa i pacijenata koji su primali placebo, kao i sličnim udjelom pacijenata čiji je apsolutni broj neutrofila pao ispod 1000 i 500 ćelija/μl u gupama koje su liječene epoetinom alfa i grupama koje su primale placebo.

U prospektivnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 375 anemičnih pacijenata sa različitim nemijeloidnim malignim bolestima koji su primali hemoterapiju bez platine postojalo je značajno smanjenje posljedica povezanih sa anemijom (npr. umor, manjak energije i smanjena aktivnost), kako je izmjereno sljedećim instrumentima i skalama: opšta skala funkcionalne procjene terapije za karcinom-anemija (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, FACT-An), FACT-An skala umora i linearna analogna skala za karcinom (engl. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druge dvije manje, randomizirane, placebo kontrolisane studije nijesu uspjele da pokažu značajno poboljšanje parametara kvalitete života na skali EORTC-QLQ-C30, odnosno skali CLAS.

Preživljenje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija koje su uključivale ukupno 2833 pacijenata, od kojih su četiri bile dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije, a jedna je bila otvorena studija. Ispitivanja su uključila ili pacijente koji su bili liječeni hemoterapijom (dvije studije) ili populacije pacijenata kod kojih primjena ESA nije bila indikovana: anemija kod onkoloških pacijenata koji ne primaju hemoterapiju i pacijenata sa karcinomom glave i vrata koji primaju radioterapiju. Željena vrijednost koncentracije hemoglobina u dva ispitivanja bila je > 13 g/dl (8,1 mmol/l); u preostala tri ispitivanja bila je 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). U otvorenoj studiji nije bilo razlike u ukupnom preživljenju između pacijenata liječenih rekombinaovanim humanim eritropoetinom i kontrolnih ispitanika. U četiri placebo kontrolisane studije, stepen rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 u korist kontrolnih ispitanika. Ova ispitivanja su pokazala dosljedan i neobjašnjiv, statistički značajno veći mortalitet kod pacijenata koji su imali anemiju povezanu sa različitim čestim karcinomima i primali rekombinovani humani eritropoetin nego kod kontrolnih pacijenata. Ishod ukupnog preživljenja u ispitivanjima nije se mogao zadovoljavajuće objasniti razlikama u incidenci tromboze i sa njom povezanim komplikacijama između onih koji su dobijali rekombinovani humani eritropoetin i onih u kontrolnoj grupi.

Sprovedena je i analiza podataka na nivou pacijenata na više od 13 900 onkoloških pacijenata (hemo-, radio, hemoradioterapija ili bez ikakve terapije) koji su učestvovali u 53 kontrolisane kliničke studije koje su uključivale nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju procijenjeno je da je tačna procjena stepena rizika 1,06 u korist kontrolnih ispitanika (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 studije i 13 933 pacijenata), dok je kod onkoloških pacijenata koji su primali hemoterapiju, ukupni stepen rizika preživljenja iznosio 1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11; 38 studija i 10 441 pacijent). Meta-analize takođe dosljedno pokazuju značajno povišen relativni rizik od tromboembolijskih događaja kod onkoloških pacijenata koji su primali rekombinovani humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

Sprovedena je randomizovana, otvorena, multicentrična studija kod 2098 anemičnih žena sa metastatskim malignim tumorom dojke, koje su dobijale prvu ili drugu liniju hemioterapije. Ovo je bila studija neinferiornosti dizajnirana tako da isključi 15%-tno povećanje rizika od progresije tumora ili smrti u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz standardnu terapiju, u poređenju sa primjenom samo standardne terapije. U trenutku presjeka kliničkih podataka medijana preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), prema procjeni istraživača o progresiji bolesti, bila je 7,4 mjeseci u svakoj grupi (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), ukazujući da cilj studije nije ispunjen. Značajno manje pacijenata primilo je transfuziju eritrocita u grupi koja je primala epoetin alfa plus SOC (5,8% naspram 11,4%); Međutim, značajno više pacijenata je imalo trombotične vaskularne događaje u grupi epoetina alfa plus SOC (2,8% naspram 1,4%). Prilikom konačne analize kliničkih podataka (engl. clinical cutoff), prijavljeno je 1653 smrtnih slučajeva. Medijana ukupnog preživljavanja u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz standardnu terapiju bila je 17,2 mjeseci u poređenju sa 18 mjeseci u grupi koja je dobijala samo standardnu terapiju (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,1 8). Srednje vrijeme do progresije (TTP) na osnovu procjene istraživača o progresiji bolesti (PD) bila je 7,5 mjeseci u grupi koja je primala epoetin alfa uz standardnu terapiju i 7,5 mjeseci u grupi koja je dobijala samo standardnu terapiju u grupi SOC grupa (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Srednja vrijednost TTP-a zasnovana na PD određenom IRC-u bila je 8,0 mjeseci u epoetin alfa plus SOC grupi i 8,3 mjeseca u SOC grupi (HR 1,033, 95% CI: 0,924, 1,156)

Program autologne predonacije

Dejstvo epoetina alfa na olakšavanje donacije autologne krvi kod pacijenata sa niskim hematokritom (≤ 39% i bez postojeće anemije zbog nedostatka gvožđa) predviđenih za veliki ortopedski hirurški zahvat procijenjen je u dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji sprovedenoj na 204 pacijenta i jednostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji na 55 pacijenata.

U dvostruko slijepoj studiji, pacijenti su liječeni sa 600 i.j./kg epoetina alfa ili placebom, intravenski, jednom dnevno svaka 3 do 4 dana, tokom 3 nedjelje (ukupno 6 doza). Pacijenti liječeni epoetinom alfa mogli su, prosječno, prethodno pothraniti značajno više jedinica krvi (4,5 jedinice) nego pacijenti liječeni placebom (3,0 jedinice).

U jednostruko slijepoj studiji, pacijenti su liječeni sa 300 i.i./kg ili 600 i.j./kg epoetina alfa ili placebom intravenski jednom dnevno svaka 3 do 4 dana, tokom 3 nedjelje (ukupno 6 doza). Pacijenti liječeni epoetinom alfa mogli su, takođe, prethodno pothraniti značajno više jedinica krvi (epoetin alfa 300 i.j./kg = 4,4 jedinice; epoetin alfa 600 i.j./kg = 4,7 jedinica) nego pacijenti liječeni placebom (2,9 jedinica).

Terapija epoetinom alfa smanjila je rizik od izloženosti alogenoj krvi za 50 % u odnosu na pacijente koji nijesu primali epoetin alfa.

Veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat

Efekat epoetina alfa (300 i.j./kg ili 100 i.j./kg) na izloženost transfuziji alogene krvi procijenjen je u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji kod odraslih pacijenata koji nemaju nedostatak gvožđa predviđenih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat na kuku ili koljenu. Epoetin alfa primjenjivan je supkutano 10 dana prije operacije, na dan operacije i još 4 dana nakon operacije. Pacijenti su podijeljeni u grupe prema početnoj vrijednosti hemoglobina (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl).

Epoetin alfa primjenjen u dozi od 300 i.j./kg značajno je smanjio rizik od alogene transfuzije kod pacijenata sa vrijednostima hemoglobina prije početka liječenja od > 10 do ≤ 13 g/dl. Kod 16% pacijenata koji su primali 300 i.j./kg epoetina alfa, 23 % pacijenata koji su primali 100 i.j./kg epoetina alfa i 45% pacijenata koji su primali placebo bila je neophodna transfuzija.

U otvorenoj studiji paralelnih grupa kod odraslih pacijenata koji nemaju nedostatak gvožđa sa vrijednostima hemoglobina prije početka liječenja od > 10 g/dl do ≤ 13 g/dl planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat na kuku ili koljenu poređena je primjena 300 i.j./kg epoetina alfa na dan supkutano tokom 10 dana prije operacije, na dan operacije i još 4 dana nakon operacije sa primjenom 600 i.j./kg epoetina alfa supkutano jednom nedjeljeno, 3 nedjelje prije operacije i na dan operacije.

Srednja vrijednost porasta vrijednosti hemoglobina u odnosu na vrijednosti prije liječenja do vrijednosti prije operacije bila je dvostruko veća u grupi koja je primala dozu od 600 i.j./kg epoetina alfa nedjeljno (1,44 g/dl) nego u grupi koja je primala dozu od 300 i.j./kg epoetina alfa dnevno (0,73 g/dl). Srednja vrijednost hemoglobina tokom postoperacijskog perioda bila je slična u obje grupe.

Eritropoetski odgovor uočen u obje terapijske grupe rezultirao je sličnim stopama transfuzije (16 % u grupi koja je primala dozu od 600 i.j./kg nedjeljno i 20% u grupi koja je primala dozu od 300 i.j./kg nedjeljno).

Terapija kod odraslih pacijenata sa MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika

U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju, procjenjivana je efikasnost i bezbjednost primjene epoetina alfa kod odraslih anemičnih ispitanika sa MDS-om niskog ili srednjeg-1 rizika.

Ispitanici su stratifikovani na osnovu vrijednosti eritropoetina u serumu (sEPO) i na osnovu statusa prethodnih transfuzija tokom skrininga. Ključne osnovne karakteristike za vrijednost < 200 mj/ml prikazane su u tabeli ispod.

Osnovne karakteristike kod ispitanika sa sEPO < 200 mj./ml tokom skrininga

Eritroidni odgovor definisan u skladu sa kriterijumima Međunarodne radne grupe (eng. International Working Group, IWG) iz 2006. kao povećanje vrijednosti hemoglobina ≥ 1,5 g/dl u odnosu na početnu vrijednost ili smanjenje broja jedinica crvenih krvnih ćelija (RBC) za apsolutni broj od najmanje 4 jedinice svakih 8 nedjelja u odnosu na 8 nedjelja prije početka ispitivanja, i trajanjem odgovora od najmanje 8 nedjelja.

Eritroidni odgovor tokom prve 24 nedjelje ispitivanja demonstriran je kod 27/85 (31,8 %) ispitanika u grupi liječenoj epoetinom alfa u odnosu na 2/45 (4,4 %) ispitanika u grupi koja je primala placebo (p < 0,001). Svi ispitanici sa odgovorom bili su dio stratuma sa sEPO < 200 mj./ml tokom skrininga. U tom stratumu, 20/40 (50 %) ispitanika bez prethodnih transfuzija pokazalo je eritroidni odgovor tokom prve 24 nedjelje, u odnosu na 7/31 (22,6 %) ispitanika sa prethodnim transfuzijama (dva ispitanika sa prethodnom transfuzijom dostigla su primarni parameter efikasnosti na osnovu smanjenja RBC jedinica primljenih transfuzijom za apsolutni broj od najmanje 4 jedinice svakih 8 nedjelja u odnosu na 8 nedjelja prije početka ispitivanja).

Medijana vremena od početka liječenja do prve transfuzije bila je statistički značajno duža u grupi liječenoj epoetinom alfa u odnosu na grupu koja je primala placebo (49 u odnosu na 37 dana; p = 0,046). Nakon 4 nedjelje liječenja vrijeme do prve transfuzije dodatno je povećano u grupi liječenoj epoetinom alfa (142 u odnosu na 50 dana, p = 0,007). Procenat ispitanika koji su primili transfuziju u grupi liječenoj epoetinom alfa smanjio se sa 51,8 % tokom 8 nedjelja prije početka liječenja na 24,7% dobijenih u periodu od 16. do 24. nedjelje, u odnosu na grupu koja je primala placebo, u kojoj se udio ispitanika koji je primio transfuziju povećao sa 48,9% na 54,1% u istom vremenskom periodu.

Pedijatrijska populacija

Hronična insuficijencija bubrega

Epoetin alfa procijenjen je u otvorenoj, nerandomizovanoj kliničkoj studjij otvorenog raspona doza koje je trajalo 52 nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi. Medijana uzrasta pacijenata uključenih u ispitivanje bila je 11,6 godina (raspon 0,5 do 20,1 godina).

Epoetin alfa primjenjivan u dozi od 75 i.j.kg/nedjeljno podijeljeno u 2 ili 3 doze nakon dijalize i titrirano od po 75 i.j./kg/nedjeljno u intervalima od 4 nedjelje (do najviše 300 i.j./kg/nedjeljno) kako bi se postigao porast vrijednosti hemoglobina od 1 g/dl/mjesečno. Željeni raspon koncentracije hemoglobina bio je 9,6 do 11,2 g/dl. Osamdeset i jedan posto pacijenata postigao je vrijednosti koncentracije hemoglobina. Srednje vrijeme do postizanja ciljne vrijednosti bio je 11 nedjelja, srednja doza pri tome je bio 150 i.j./kg/nedjeljno. Od pacijenata koji su postigli ciljnu vrijednost, 90 % njih ju je postiglo pri režimu doziranja 3 puta nedjeljno.

Nakon 52 nedjelje, 57 % pacijenata ostalo je u ispitivanju, a vrijednost srednje doze koju su primali bio je 200 i.j./kg/nedjeljno.

Klinički podaci o supkutanoj primjeni kod djece su ograničeni. U 5 malih, otvorenih nekontrolisanih studija (broj pacijenata u opsegu od 9-22, ukupno n=72), epoetin alfa je primjenjivan supkutano kod djece u početnoj dozi od 100 i.j./kg/nedjeljno do 150 i.j./kg/nedjeljno, sa mogućnošću povećanja doze do 300 i.j./kg/nedjeljno. U ovim studijama, većina pacijenata nijesu prethodno bili na dijalizi (n=44), 27 pacijenata su bili na peritonealnoj dijalizi i 2 su bili na hemodijalizi sa uzrasnim opsegom od 4 mjeseca do 17 godina. Uopšteno, ove studije imaju metodološka ograničenja, ali je terapija bila povezana sa pozitivnim trendovima ka višim vrijednostima hemoglobina. Nijesu prijavljeni neočekivani neželjeni događaji (vidjeti dio 4.2).

Anemija indukovana hemioterapijom

Epoetin alfa u dozi od 600 i.j./kg (primjenjen intravenski ili supkutano jednom nedjeljno) procijenjen je u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj, 16-nedjeljnoj studiji i u randomizovanoj,

kontrolisanoj, otvorenoj, 20-nedjeljnoj studiji kod anemičnih pedijatrijskih pacijenata koji su primali

mijelosupresivnu hemioterapiju za liječenje različitih dječijih ne-mijeloidnih maligniteta.

U 16-nedjeljnoj studiji (n=222), u grupi koja je dobijala epoetin alfa nije bilo statistički značajnog efekta na rezultate upitnika za procjenu kvaliteta života pedijatrijskih pacijenata (engl. Paediatric Quality of Life Inventory) ili upitnika za procjenu kvaliteta života pedijatrijskih pacijenata sa malignitetom (engl. Cancer Module scores), koje su ispunjavali pacijenti ili roditelji u poređenju sa placebom (primarni parameter praćenja efikasnosti). Pored toga, nije bilo statistički značajne razlike u udjelu pacijenata kojima je bila potrebna transfuzija crvenih krvnih ćelija između grupe koja je dobijala epoetin alfa i grupe koja je dobijala placebo.

U 20-nedjeljnoj studiji (n=225), nije uočena značajna razlika u primarnom parametru praćenja efikasnosti, tj. udjelu pacijenata kojima je bila potrebna transfuzija crvenih krvnih ćelija nakon 28. dana (62% pacijenata na terapiji epoetinom alfa u odnosu na 69% pacijenata na standardnoj terapiji).

Resorpcija

Nakon supkutane injekcije, serumske vrijednosti epoetina alfa dostižu maksimalnu vrijednost 12 do 18 sati nakon primjene doze. Nije bilo kumulacije nakon supkutane primjene višestrukih doza od 600 i.j./kg nedjeljno.

Bioraspoloživost supkutano primijenjenog epoetina alfa kod zdravih dobrovoljaca je u prosjeku 20%.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije bila je 49,3 ml/kg nakon intravenske doze od 50 i 100 i.j./kg kod zdravih ispitanika. Nakon intravenske primjene epoetina alfa kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, volumen distribucije je bio u rasponu 57-107 ml/kg nakon jednokratne doze (12 i.j./kg), odnosno 42-64 ml/kg nakon višestrukih doza (48-192 i.j./kg). Prema tome, volumen distribucije je malo veći od volumena plazme.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije epoetina alfa nakon intravenske primjene višestruke doze je približno 4 sata kod zdravih ispitanika.

Poluvrijeme eliminacije kod supkutanog puta primjene procjenjuje se na približno 24 sata kod zdravih ispitanika.

Srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) kod zdravih ispitanika za režim doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno bila je 31,2 ml/h/kg, a za 40 000 i.j. jednom nedjeljno 12,6 ml/h/kg. Srednja vrijednost CL/F kod anemičnih onkoloških ispitanika za režim doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno bila je 45,8 ml/h/kg, a za 40 000 i.j. jednom nedjeljno 11,3 ml/h/kg. Kod većine anemičnih ispitanika sa karcinomom koji su primali cikličku hemoterapiju CL/F nakon supkutane primjene doza od 40 000 i.j. jednom nedjeljno i 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno bio je niži u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Kod zdravih ispitanika nakon intravenske primjene 150 i 300 i.j./kg 3 puta nedjeljno uočen je porast serumske koncentracije epoetina alfa proporcionalan dozi. Primjena jednokratnih doza od 300 do 2400 i.j./kg epoetina alfa supkutano pokazala je linearnu povezanost srednje vrijednosti Cmax i doze i srednje vrijednosti PIK i doze. Zabilježena je obrnuta povezanost između prividnog klirensa i doze kod zdravih ispitanika.

U studijima koje su ispitivale produženje intervala doziranja (40 000 i.j. jednom nedjeljno i 80 000, 100 000 i 120 000 i.j. jednom u 2 nedjelje) uočeno je da je odnos između srednje vrijednosti Cmax i doze i srednje vrijednosti PIK i doze u stanju ravnoteže linearan, ali ne i proporcionalan dozi.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Epoetin alfa pokazuje efekat na hematološke parametre zavisne od doze, a nezavisne od načina primjene.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih ispitanika sa hroničnom insuficijencijom bubrega zabilježeno je poluvrijeme eliminacije od približno 6,2 do 8,7 sati nakon višestrukih doza epoetina alfa primijenjenih intravenski. Čini se da je farmakokinetički profil epoetina alfa kod djece i adolescenata sličan onom kod odraslih.

Farmakokinetički podaci kod novorođenčadi su ograničeni.

Ispitivanje u 7 prijevremeno rođene novorođenčadi sa vrlo niskom porođajnom težinom i 10 zdravih odraslih koji su primili i.v. eritropoetin pokazalo je da je volumen distribucije bio približno 1,5 do 2 puta veći kod prijevremeno rođene novorođenčadi nego kod zdravih odraslih, a klirens je bio približno

3 puta veći kod prijevremeno rođene novorođenčadi nego kod zdravih odraslih.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, poluvrijeme eliminacije intravenski primijenjenog epoetina alfa blago je produžen, približno 5 sati, u poređenju sa zdravim ispitanicima.

U toksikološkim studijama ponavljanih doza kod pasa i pacova, ali ne kod majmuna, terapija epoetinom alfa bila je udružena sa sublikičkom fibrozom kostne srži. Fibroza kostne srži je poznata komplikacija hronične insuficijencije bubrega kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperpartireoidizmom ili nepoznatim faktorima. Incidenca fibroze kostne srži nije bila povećana u studiji kod pacijenata na hemodijalizi koji su bili liječeni epoetinom alfa tokom 3 godine u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata na hemodijalizi koji nijesu liječeni epoetinom alfa.

Epoetin alfa ne dovodi do mutacija bakterijskih gena (Ames test), hromozomskih aberacija u ćelijama sisara, mikronukeusa kod miševa ili genskih mutacija HGPRT lokusa.

Dugotrajne studije karcinogenosti nijesu sprovedene. Postoje oprečni izvještaji u literaturi, bazirani na in vitro nalazima iz uzoraka tumora kod ljudi, navode moguću ulogu epoetina kao tumorskih proliferatora. Klinički značaj ovih nalaza nije siguran.

U ćelijskim kulturama ćelija ljudske kostne srži, epoetin alfa specifično stimuliše eritripoezu i ne utiče na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina alfa na ćelije kostne srži.

U ispitivanjima na životinjama pokazano je da epoetin alfa smanjuje fetalnu tjelesnu mase, usporava osifikaciju i povećava fetalni mortalitet kada se daje u nedjeljnim dozama približno 20 puta većim od preporučene nedjeljne doze kod ljudi. Ove promjene se tumače kao sekundarne usljed smanjenog povećanja tjelesne mase ženke, a njihov značaj za ljude nije poznat s obzirom na vrijednosti terapijskih doza.

Natrijum dihidrogenfosfat dihidrat

Dinatrijum fosfat dihidrat

Natrijum hlorid

Glicin

Polisorbat 80

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)

Voda za injekcije

U odsustvu kompatibilnih studija, ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim ljekovima.

2 godine.

Čuvati i transportovati u frižideru (2ºC-8ºC). Navedeni temperaturni raspon je potrebno pažljivo održavati sve do primjene lijeka pacijentu.

Ne zamrzavati i protresati.

Čuvati u napunjenom injekcionom špricu, u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za ambulantnu upotrebu, pacijent može izvaditi lijek Binocrit iz frižidera i čuvati na temperaturi do 25ºC, bez vraćanja u frižider, u periodu do 3 dana. Ukoliko se ne primijeni u tom periodu, lijek je potrebno baciti.

U blisteru se nalazi napunjeni injekcioni špric (staklo tip I), sa ili bez zaštitnog poklopca za iglu,sa klipom (gumeni zatvarač obmotan teflonom).

Injekcioni špric sadrži 1 ml (2,000 i.j.) rastvora.

Pakovanje sadrži 6 napunjenih injekcionih špriceva

Lijek Binocrit se ne smije primjenjivati:

- ako je rastvor mutan ili ima čestica u njemu

- ako je oštećena zaštitna folija

- ako je, ili mislite da je, rastvor slučajno zamrznut

- ako je došlo do kvara frižidera

Napunjeni injekcioni špricevi su spremni za upotrebu (vidjeti odjeljak 4.2). Napunjeni injekcioni špric ne treba protresati. Injekcioni špricevi imaju utisnute granuisane prstenova da bi se omogućila, po potrebi, parcijalna upotreba lijeka. Svaki graduisani prsten odgovara količini od 0.1 ml. Napunjeni injekcioni špric je za jednokratnu upotrebu. Uzmite samo jednu dozu lijeka Binocrit iz svakog injekcionog šprica, uklanjajući višak rastvora prije injekcije.

Primjena napunjenog injekcionog šprica sa zaštitnim poklopcem za iglu

Zaštitni poklopac za iglu prekriva iglu nakon ubriglavanja lijeka kako bi se spriječile povrede izazvane ubodom igle. Ovo ne utiče na normalno rukovanje špricem. Pritisnite klip polako i i ujednačeno sve dok ne primijenite cjelokupnu dozu lijeka i klip se više ne može pritiskati. Dok vršite pritisak na klip, izvadite špric iz kože pacijenta. Zaštitni poklopac će prekriti iglu kada pustite klip.

Primjena napunjenog injekcionog šprica bez zaštitnog poklopcea za iglu

Primijenite dozu prema standardnom protokolu.

Nema posebnih zahtjeva za odlaganje materijala nakon primjene lijeka.

Lijek Binocrit sadrži epoetin alfa, protein koji stimuliše kostnu srž da stvara više crvenih krvnih ćelija koje sadrže hemoglobin (supstanca koja transportuje kiseonik). Epoetin alfa je kopija ljudskog proteina epoetina i ima isto dejstvo.

Lijek Binocrit se primjenjuje za liječenje simptomatske anemije uzrokovane bubrežnim oboljenjem:

• kod djece na hemodijalizi
• kod odraslih na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi
• kod odraslih sa teškom anemijom koji još uvijek nijesu započeli dijalizu

Ako imate oboljenje bubrega, možete imati nedostatak crvenih krvnih ćelija ako Vaši bubrezi ne stvaraju dovoljno eritropoetina (neophodan za stvaranje crvenih krvnih ćelija). Lijek Binocrit se propisuje u cilju stimulisanja kostne srži da stvara više crvenih krvnih ćelija.

Lijek Binocrit se primjenjuje za liječenje anemije kod odraslih koji primaju hemoterapiju za solidne tumore, maligni limfom ili multipli mijelom (karcinom kostne srži), a Vaš ljekar odluči da postoji velika potreba za transuzijom krvi. Lijek Binocrit može da umanji potrebu za tranfuzijom krvi kod ovakvih pacijenata.

Lijek Binocrit se primjenjuje kod odraslih osoba sa umjerenom anemijom koji doniraju sopstvenu krvi prije hirurške intervencije, kako bi im se ista mogla vratiti tokom ili nakon operacije. S obzirom na to da lijek Binocrit stimuliše stvaranje crvenih krvnih ćelija, ljekari mogu uzeti veću količinu krvi od ovih pacijenata.

Lijek Binocrit se primjenjuje kod odraslih osoba sa umjerenom anemijom a kod kojih je planirana velika ortopedska hirurška intervencija (na primjer operacija zamjene kuka ili koljena, kako bi se smanjila moguća potreba za transfuzijom krvi).

Lijek Binocrit se primjenjuje za liječenje anemije kod odraslih osoba sa poremećajem kostne srži koji uzrokuje teške poremećaje u stvaranju krvnih ćelija (mijelodisplastični sindromim). Lijek Binocrit može smanjiti potrebu za transfuzijom krvi.

Lijek Binocrit ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na epoetin alfa ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Binocrit (vidjeti dio 6.1)
• ako se kod Vas razvije čista aplazija crvenih krvnih ćelija (kostna srž ne može da stvara dovoljan broj crvenih krvnih ćelija) nakon prethodne terapije bilo kojim produktom koji stimuliše stvaranja crvenih krvnih ćelija (uljučujući Binocrit), vidjeti dio 4.
• ako imate visok krvni pritisak koji se kontroliše na adekvatan način ljekovima
• za podsticanje stvaranja crvenih krvnih ćelija (kako bi Vam ljekari mogli uzeti veću količinu

krvi) ako ne možete dobijati transfuziju sopstvene krvi tokom ili nakon operacije.

• ako imate planiranu veliku ortopedsku hiruršku intervenciju (kao što su operacije kuka ili koljena), i ako:

- imate teško srčano oboljenje

- imate teško oboljenje vena i arterija

- ste u skorije vrijeme imali srčani ili moždani udar

- ne možete da uzimate ljekove za razrjeđivanje krvi

Ovaj lijek možda neće biti pogodan za Vas. Molimo da se posavjetujete sa ljekarom. Nekim osobama je, tokom uzimanja lijeka Binocrit, potreban lijek da bi se smanjio rizik od zgrušavanja krvi.

Ako ne smijete da uzimate lijek protiv zgrušavanja krvi, ne smijete primati ni lijek Binocrit.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije upotrebe lijeka Binocrit, razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Lijek Binocrit i drugi ljekovi koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih ćelija mogu povećati rizik od nastanka krvnih ugrušaka kod svih pacijenata. Taj rizik može biti veći ako imate druge faktore rizika za nastanak krvnih ugrušaka (na primjer, ako ste ranije imali krvni ugrušak ili imate prekomjernu tjelesnu masu, šećernu bolest, srčanu bolest ili dugo ležite zbog operacije ili bolesti). Molimo Vas da obavijestite Vašeg ljekara ako se nešto od ovoga odnosi na Vas. Vaš ljekar će Vam pomoći da odlučite da li je lijek Binocrit pogodan lijek za Vas.

Važno je da obavijestite svog ljekara ako se nešto od dolje navedenog odnosi na Vas. Moguće je da možete da koristite lijek Binocrit, ali predhodno se posavjetujte sa ljekarom.

Ako imate, ili ste imali, neka od sljedećih oboljenja:

• visok krvni pritisak;
• epileptični napadi
• anemija nekog dugog uzroka
• oboljenje jetre
• porfirija (rijetko oboljenje krvi).

Ako ste pacijent koji ima hroničnu slabost (insuficijenciju) bubrega, a naročito ako ne odgovarate na terapiju Binocritom na odgovarajući način, Vaš ljekar će provjeriti Vašu dozu Binocrita, jer ponavljano povećanje doze lijeka Binocrit ako ne odgoovarate na liječenje, može povećati rizik od problema sa srcem ili krvnim sudovima i može povećati rizik od srčanog udara, moždanog udara i smrti.

Ako imate rak, morate biti svjesni da ljekovi koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih ćelija (kao što je lijek Binocrit) mogu djelovati kao faktori rasta i tako teorijski mogu uticati na progresiju raka.

U zavisnosti od situacije kod svakog pacijenta ponaosob, može biti poželjenija transfuzija krvi. Molimo da se u vezi ovoga posavjetujete sa ljekarom.

Ako imate maligno oboljenje, morate znati da primjena lijeka Binocrit može biti povezana sa kraćim preživljavanjem i većom stopom smrtnosti kod pacijenata sa malignim oboljenjem glave i vrata, metastatskim malignim oboljenjem dojke koji primaju hemioterapiju.

Ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje su povezane sa terapijom epoetinom.

U početku, SJS/TEN se mogu pojaviti u obliku crvenkastih tačaka ili u obliku okruglih mrlja, često sa centralnim plikovima na trupu. Takođe, mogu se pojaviti čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima (crvene i otečene oči). Ovim ozbiljnim osipima na koži prethodi povišena tjelesna temperatura i/ili simptomi slični gripu. Ovi osipi mogu napredovati do široko rasprostanjenog ljuštenja kože i komplikacija opasnih po život.

Ako dobijete ozbiljan osip ili neki od ovih kožnih simptoma, odmah prestanite sa primjenom lijeka Binocrit i obratite se svom ljekaru ili potražite medicinsku pomoć.

Budite posebno oprezni sa drugim ljekovima koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih ćelija:

Lijek Binocrit pripada grupi ljekova koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih ćelija kao što to čini ljudski protein eritropoetin. Ljekar ili medicinska sestra će uvijek tačno zabilježiti koji lijek uzimate. Ako za vrijeme liječenja dobijete neki drugi lijek iz ove grupe koji nije Binocrit, razgovarajte o tome sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što ga uzmete.

Primjena drugih ljekova

Lijek Binocrit obično ne reaguje sa drugim ljekovima, ali molimo da obavijestite svog ljekara ako uzimate ili ste do nedavno uzimali ili biste mogli uzimati bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Ako ste pacijent sa hepatitisom C i dobijate interferon i ribavirin, trebalo bi da se posavjetujete sa ljekarom zbog toga što kombinacija epoetina alfa sa interferonom i ribavirinom, u rijetkim slučajevima, dovodi do gubitka efekta i razvoja stanja koje se zove čista aplazija crvenih krvnih ćelija (PRCA), teške forme anemije. Lijek Binocrit nije odobren za liječenje anemije povezane sa hepatitisom C.

Ako uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koristi ne npr. poslije transplantacije bubrega), Vaš ljekar može zatražiti analizu krvi da bi provjerio vrijednosti ciklosporina tokom uzimanja lijeka Binocrit.

Suplementi gvožđa i ostali krvni stimulansi mogu da povećaju efikasnost lijeka Binocrit. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da uzimate ove ljekove.

Ako je potrebno da idete u bolnicu, na kliniku ili kod porodičnog ljekara, recite im da uzimate lijek Binocrit. To može uticati na druga liječenja ili rezultate analiza.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Veoma je važno da obavijestite ljekara ako se nešto od dolje navedenog odnosi na Vas. Možda ćete moći da koristite ovaj lijek, ali se prethodno posavjetujte sa ljekarom:

- Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da imate bebu, pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek

- Nema dostupnih podataka o efektima lijeka Binocrit na plodnost

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Binocrit

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg)po dozi , tj. suštinski je “ bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ljekar će uraditi analizu Vaše krvi i odlučiti da li Vam je potreban lijek Binocrit.

Lijek Binocrit se može primijeniti kao injekcija:

- direktno u venu ili u cjevčicu koja ulazi u venu (intravenski)

- ili ispod kože (supkutano)

Ljekar će odlučiti kako će lijek Binocrit biti ubrizgan. Uobičajeno je da će Vam injekciju dati ljekar, medicinska sestra ili neko drugo medicinsko osoblje. Neke osobe, u zavisnosti zbog čega dobijaju terapiju lijekom Binocrit, mogu kasnije naučiti kako da sami sebi ubrizgaju lijek ispod kože: vidjeti Uputstvo za samostalnu primjenu lijeka Binocrit, na kraju ovog Uputstva.

Lijek Binocrit se ne smije koristiti:

• nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjoj kutiji
• ako ste sigurni ili mislite da je lijek možda slučajno bio zamrznut ili
• ako je frižider u kojem je čuvan lijek bio u kvaru

Doza lijeka Binocrit koju dobijate bazira se na osnovu tjelesne težine (izražene u kilogramima). Uzrok Vaše anemije je takođe faktor koji doprinosi odluci Vašeg ljekara o ispravnoj dozi za Vas.

Ljekar će redovno pratiti Vaš krvni pritisak tokom upotrebe lijeka Binocrit.

Osobe sa oboljenjem bubrega

• Ljekar će održavati vrijednosti hemoglobina između 10 i 12 g/dl s obzirom da visoke vrijednosti hemoglobina mogu povećati rizik od zgrušavanja krvi i smrti.
• Uobičajena početna doza lijeka Binocrit za odrasle i djecu je 50 i.j. (internacionalnih jedinica) po kilogramu (/kg) tjelesne mase, primijenjeno tri puta nedjeljno. Kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi lijek Binocrit se primjenjuje dva puta nedjeljno.
• Kod odraslih i djece lijek Binocrit se daje kao injekcija u venu (intravenski) ili u tubus koji ide u venu. Kada ovi načini primjene (putem vene ili tubusa) nijesu dostupni, ljekar može da odluči da lijek Binocrit primjenjujete ispod kože (supkutano). Ovo uključuje pacijente na dijalizi i pacijente koji još uvijek nijesu na dijalizi.
• Ljekar će tražiti redovne analize krvi da bi vidio kako Vaša anemija reaguje na terapiju i može prilagoditi dozu, obično na svake 4 nedjelje.
• Jednom kada je Vaša anemija korigovana, Vaš ljekar će nastaviti da redovno provjerava Vašu krvnu sliku, kako bi i dalje korigovao dozu lijeka u cilju održavanja odgovora na terapiju. Vaš ljekar će primijeniti najnižu efikasnu dozu za kontrolu simptoma anemije.
• Ako ne budete odgovarali na liječenje lijekom Binocrit na odgovarajući način, ljekar će provjeriti Vašu dozu i obavijestiti Vas ako je potrebno da se doza lijeka Binocrit promijeni.
• Ako ste na dužem intervalu doziranja (dužem od jednom nedjeljno) lijek Binocrita možda nećete moći da održavate odgovarajuće vrijednosti hemoglobina i možda će Vam biti potrebno povećanje doze ili učestalosti primjene lijeka Binocrit.
• Možda ćete dobijati suplemente gvožđa prije i tokom terapije lijekom Binocrit kako bi efekat lijeka bio još bolji.
• Ako ste na terapiji dijalize kada započnete sa liječenjem lijekom Binocrit, možda će biti potrebno prilagoditi raspored dijalize. O tome će odlučiti Vaš ljekar.

Odrasli koji primaju hemoterapiju

• Vaš ljekar će započeti terapiju lijekom Binocrit ako je Vaš hemoglobin 10 g/dl ili manje.
• Ljekar će održavati vrijednosti Vašeg hemoglobina između 10 i 12 g/dl s obzirom da visoke vrijednosti hemoglobina povećavaju rizik od zgrušavanja krvi i smrti.
• Početna doza je 150 i.j./kg tri puta nedjeljno ili 450 i.j./kg jednom nedjeljno.
• Lijek Binocrit se primjenjuje kao injekcija ispod kože
• Ljekar će zatražiti analizu Vaše krvi i može prilagoditi dozu, u zavisnosti od toga kako Vaša anemija reaguje na terapiju lijekom Binocrit.
• Možda ćete dobijati suplemente gvožđa prije i tokom terapije lijekom Binocrit kako bi efekat lijeka bio još bolji.

Uobičajeno je da se sa terapijom lijekom Binocrit nastavi i jedan mjesec nakon završetka hemoterapije.

Odrasli koji doniraju svoju krv

• Uobičajena doza je 600 i.j./kg, dva puta nedjeljno.
• Lijek Binocrit se daje kao injekcija u venu, tokom 3 nedjelje prije hirurške intervencije, nakon što

ste donirali krv.

• Možda ćete dobijati suplemente gvožđa prije i tokom terapije lijekom Binocrit kako bi efekat lijeka bio još bolji.

Odrasli koji su na programu za veliku ortopetsku hiruršku intervenciju

• Preporučena doza je 600 i.j./kg tjelesne mase, jednom nedjeljno.
• Lijek Binocrit se daje kao injekcija ispod kože svake nedjelje, tokom tri nedjelje prije, kao i na dan hirurške intervencije.
• Ako je iz medicinskih razloga potrebno da se skrati vrijeme prije hirurške intervencije, dobijaćete dnevnu dozu od 300 i.j./kg do 10 dana prije operacije, na dan operacije i tokom 4 dana neposredno nakon hirurške intervencije.
• Ako analize krvi pokazuju da su vrijednosti hemoglobina suviše visoke prije operacije, terapija će biti prekinuta.
• Možda ćete dobijati suplemente gvožđa prije i tokom terapije lijekom Binocrit kako bi efekat lijeka bio još bolji.

Odrasli s mijelodisplastičnim sindromom

• Vaš ljekar može započeti terapiju lijekom Binocrit ukoliko je vrijednost Vašeg hemoglobina 10 g/dl ili manja. Cilj terapije je održavanje vrijednosti Vašeg hemoglobina između 10 i 12 g/dl, s obzirom da visoke vrijednosti hemoglobina mogu povećati rizik od nastanka krvnih ugrušaka i smrti.
• Lijek Binocrit se primjenjuje putem injekcije, potkožno.
• Početna doza je 450 i.j. po kilogramu tjelesne mase jednom nedjeljno.
• Vaš ljekar će zatražiti kontrolu krvne slike i može da prilagodi dozu, u zavisnosti od toga kako Vaša anemija reaguje na terapiju lijekom Binocrit.

Uputstvo za samostalnu supkutanu primjenu lijeka

Na početku liječenja lijek Binocrit će Vam obično injicirati ljekar ili medicinska sestra. Kasnije Vaš ljekar može predložiti da Vi ili Vaši njegovatelji naučite kako sami da dajete injekciju lijeka Binocrit ispod kože (supkutano).

• Nemojte pokušavati da sami sebi dajete lijek, osim ako Vas ljekar ili medicinska sestra nijesu obučili za to.
• Uvijek primjenjujte lijek Binocrit onako kako su Vam objasnili ljekar ili medicinska sestra.
• Ubrizgavajte samo onu količinu lijeka koju su Vam rekli ljekar ili medicinska sestra.
• Koristite lijek Binocrit samo ako je čuvan pod odgovarajućim uslovima- vidjeti dio 5.
• Prije upotrebe, ostavite špric sa lijekom da stoji dok ne dostigne sobnu temperaturu. Za ovo je obično potrebno 15 do 30 minuta. Upotrijebite špric u roku od 3 dana od vađenja iz frižidera.

Iz jednog šprica uzmite samo jednu dozu lijeka Binocrit.

Ako se lijek Binocrit primjenjuje ispod kože (supkutano), koiličina lijeka koja se ubrizgava na jednom mjestu obično nije veća od 1 ml u jednoj injekciji.

Lijek Binocrit se daje sam i ne smije se miješati sa drugim rastvorima za injekciju.

Nemojte tresati špric sa lijekom. Produženo energično protresanje može oštetiti lijek. Ako je lijek energično protresan, nemojte ga koristiti.

Uputstvo o tome kako da sami sebi date lijek, nalazi se na kraju ovog Uputstva

Ako ste uzeli više lijeka Binocrit nego što je trebalo

Ako mislite da ste dobili preveliku dozu lijeka, obratite se odmah ljekaru ili medicinskoj sestri. Malo je vjerovatna pojava neželjenih efekata od predoziranja lijekom Binocrit.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Binocrit

Primijenite injekciju što je prije moguće. Ako je dan za Vašu narednu injekciju, zaboravite na propuštenu dozu i nastavite sa primjenom lijeka prema utvđenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu lijeka da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Binocrit može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako se nešto od dolje navedenog javi kod Vas.

Prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, povezane sa terapijom epoetinom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Mogu se pojaviti u obliku crvenkastih mrlja oblika mete, tačaka ili u obliku okruglih crvenkastih površina sa centralno postavljenim plikom na trupu, ljušćenjem kože, ulkusima u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima i mogu im prethoditi povišena tjelesna temperatura i simptomi slični gripu. U slučaju pojave ovih simptoma, odmah prestanite sa primjenom lijeka Binocrit i obratite se svom ljekaru i potražite medicinsku pomoć. Vidite takođe dio 2.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- proliv

- osjećaj mučnine u stomaku

- povraćanje

- groznica

- kongestija disajnih puteva kao što je zapušenost nosa i bol u grlu, prijavljena je kod pacijenata sa bolestima bubrega koji još nijesu na dijalizi.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povišen krvni pritisak. Glavobolje, naročito iznenadne, probojne glavobolje slične migreni, osjećaj konfuzije ili pojava konvulzija (napada) mogu biti znaci iznenadnog porasta krvnog pritiska. Ovo zahtijeva hitno liječenje. Povišen krvni pritisak može zahtijevati terapiju nekim drugim ljekovima (ili prilagođavanje ljekova koje već uzimate za liječenje visokog krvnog pritiska).
• krvni ugrušci (uključujući duboku vensku trombozu i emboliju) koji mogu zahtijevati hitno liječenje. Kao simptome možete imati bol u grudima, nedostatak vazduha, bolne otoke i crvenilo, obično na nozi.
• kašalj
• osip na koži, što može biti posljedica alergijske reakcije
• bolovi u kostima ili mišićima
• simptomi slični gripu, kao što su glavobolja, tupi bolovi i probadanje u zglobovima, slabost, drhtavica, umor i ošamućenost. Ovi simptomi mogu biti učestaliji na početku terapije. Ako se kod Vas jave ovi simptomi tokom intravenske injekcije, sporija primjena injekcije može pomoći da se ovi simptomi ne pojave u budućnosti.
• crvenilo, pečenje i bol na mjestu injekcije
• oticanje gležnjeva, stopala ili prstiju.
• Bol u ruci ili nozi

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- visoke vrijednosti kalijuma u krvi koje mogu uzrokovati poremećaj srčanog ritma (to je veoma česta neželjena reakcija kod pacijenata na dijalizi)

- konvulzije (napadi)

- zapušenost nosa ili disajnih puteva

- alergijska reakcija

- koprivnjača

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• simptomi čiste aplazije crvenih krvnih ćelija (PRCA)

PRCA podrazumijeva nesposobnost stvaranja dovoljno crvenih krvnih ćelija u kostnoj srži. PRCA može dovesti do iznenadne i teške anemije. Simptomi su:

• neuobičajeni umor
• osjećaj ošamućenosti
• nedostatak vazduha.

Čista aplazija crvenih krvnih ćelija PRCA je veoma rijetko prijavljena nakon mjeseci i godina terapije sa epoetinom alfa i ostalim ljekovima koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih ćelija kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega.

-Ako ste na hemodijalizi može doći, naročito na početku terapije, do porasta broja krvnih pločica (trombocita), koje normalno učestvuju u formiranju krvnog ugruška. Vaš ljekar će voditi računa o ovome.

- Teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija) može da uključi:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla
• otežano gutanje ili disanje
• osip koji svrbi (koprivnjača)

- Oboljenje krvi koje može uzrokovati bol, tamnu prebojenost urina ili povećanu osjetljivost kože na sunčevu svjetlost (porfirija)

Ako ste na hemodijalizi:

• Može doći do stvaranja ugruška krvi (tromboza) u dijaliznom šantu. Vjerovatnije je da će se ovo desiti ako imate nizak krvni pritisak ili ako je došlo do komplikacije fistule.
• Ugrušak krvi se takođe može stvoriti u hemodijaliznom sistemu. Vaš ljekar može odlučiti da poveća dozu heparina tokom dijalize.

Ako se kod Vas jave neki od navedenih simptoma ili ako imate neke druge simptome, odmah se obratite svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava ili ako primijetite bilo koje drugo dejstvo dok ste na terapiji lijekom Binocrit.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i transportovati u frižideru (2ºC- 8ºC).

Ne zamrzavati i protresati.

Čuvati u napunjenom injekcionom špricu, u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Kada se jednom izvadi iz frižidera, može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25ºC), u periodu do 3 dana. Ukoliko se ne primijeni u tom periodu, lijek je potrebno baciti.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim ljekovima.

Lijek Binocrit se ne smije primjenjivati:

- ako je rastvor mutan ili ima čestica u njemu

- ako je oštećena zaštitna folija

- ako je rastvor slučajno zamrznut

- ako je frižider pokvaren.

Napunjeni injekcioni špricevi su spremni za upotrebu (vidjeti odjeljak 4.2). Napunjeni injekcioni špric ne treba protresati. Injekcioni špricevi imaju utisnute graduisane prstenove da bi se omogućila, po potrebi, upotreba lijeka više puta. Svaki graduisani prsten odgovara količini od 0,1 ml. Uzmite samo jednu dozu lijeka Binocrit iz svakog injekcionog šprica, uklanjajući višak rastvora prije primjene injekcije.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Binocrit

- Aktivna supstanca je: epoetin alfa.

Binocrit rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 2,000 i.j./ ml

1 ml rastvora sadrži 2,000 i.j. epoetina alfa* što odgovara 16.8 μg/ml

1 napunjeni injekcioni špric od 1 ml sadrži 2,000 internacionalnih jedinica (i.j.) što odgovara 16.8 mikrograma epoetina alfa.

*proizvedeno tehnologijom rekombinovane DNK u CHO (ćelijama ovarijuma kineskog hrčka) ćelijskoj liniji

- Pomoćne supstance su: natrijum dihidrogenfosfat dihidrat; dinatrijum hidrogen fosfat dihidrat; natrijum hlorid; glicin; polisorbat 80; hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Binocrit i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojni rastvor.

U blisteru se napunjeni injekcioni špric (staklo tip I) sa klipom (gumeni zatvarač obmotan teflonom).

Injekcioni špric sadrži 1 ml (2,000 i.j.) rastvora.

Pakovanje sadrži 6 napunjenih injekcionih špriceva sa ili bez zaštitnog poklopca za iglu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Austrija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/16/182 – 6304 od 02.02.2016. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine

Uputstvo za samostalnu primjenu injekcije lijeka Binocrit

(samo za pacijente koji dobijaju hemoterapiju, odrasle pacijente koji doniraju svoju krv prije hirurške intervencije ili odrasli pacijenti koji su na programu za ortopedsku hiruršku intervenciju)

Ovaj dio sadrži informacije o tome kako da sami sebi dajete injekciju lijeka Binocrit. Važno je da ne pokušavate da sami sebi date injekciju ovog lijeka, a da prethodno nijeste prošli posebno obuku od strane Vašeg ljekara ili medicinske sestre. Lijek Binocrit je dostupan sa ili bez zaštitnog mehanizma za iglu a Vama će ljekar ili medicinska sestra objasniti kako se koristi. Ako nijeste sigurni u vezi sa davanjem injekcije ili imate bilo kakvih pitanja, molimo Vas da zatražite pomoć od ljekara ili medicinske sestre.

UPOZORENJE: Ne koristite ako je špric ispušten na tvrdu površinui ili ispušten nakon skidanja kapice za iglu. Nemojte da koristite unaprijed napunjeni spric Binocrit ukolikop je polomlje. Vratite unaprijed napunjen špric i pakovanje iu kome je stigao u apoteku.

• Operite ruke.
• Izvadite jedan špric iz pakovanja i skinite zaštitni poklopac sa injekcione igle. Injekcioni špricevi imaju utisnute graduisane prstenove da bi se omogućila, po potrebi, upotreba lijeka više puta. Svaki graduisani prsten odgovara količini od 0.1 ml. Ako je potrebno da primijenite dio sadržaja šprica uklonite neželjenu količinu rastvora prije primjene injekcije.
• Očistite kožu na mjestu primjene injekcije pomoću vate natopljene alkoholom.
• Napravite nabor kože tako što ćete stisnuti kožu između palca i kažiprsta.
• Ubacite injekcionu iglu u kožni nabor, brzim i sigurnim pokretom. Ubrizgajte rastvor lijeka Binocrit kako Vam je ljekar objasnio. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ako imate neke nedoumice.

Napunjeni injekcioni špric bez zaštitnog mehanizma za iglu

• Držeći i dalje nabor kože između prstiju, pritisnite klip polako i ujednačeno.
• Nakon ubrizgavanja rastvora, izvadite iglu i pustite kožu. Pritisnite mjesto primjene injekcije suvom, sterilnom gazom.
• Bacite neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal. Koristite samo jedan špric za jednu primjenu lijeka.

Napunjeni injekcioni špric sa zaštitnim mehanizmom za iglu

• Držeći i dalje nabor kože između prstiju, pritisnite klip polako i ujednačeno sve dok ne primijenite cjelokupnu dozu lijeka i klip se više ne može potisnuti. Nemojte prestajati da potiskujete klip!
• Nakon ubrizgavanja rastvora, izvucite iglu potiskujući klip svo vrijeme, a zatim pustite kožu. Pritisnite mjesto primjene injekcije suvom, sterilnom gazom.
• Pustite klip. Zaštitini mehanizam za iglu će brzo prekriti iglu.
• Bacite neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal. Koristite samo jedan špric za primjenu lijeka.