EPREX® 10000i.j./ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Opšta upozorenja i mjere opreza

Kod svih pacijenata koji primaju epoetin alfa, krvni pritisak treba brižljivo pratiti i regulisati prema potrebi. Epoetin alfa treba primjenjivati oprezno u slučaju postojanja neliječene, neadekvatno liječene ili loše regulisane hipertenzije. Može da bude potrebno korigovanje antihipertenzivne terapije. Ukoliko krvni pritisak ne može da se kontroliše, terapiju epoetinom alfa treba prekinuti.

Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i epileptičkim napadima koje zahtijevaju neodložno upozorenje zdravstvenom radniku i intenzivnu medicinsku njegu, su se takođe javile kod pacijenata na terapiji eritropoetinom alfa koji su prethodno imali normalan ili nizak krvni pritisak. Posebnu pažnju treba obratiti na iznenadne glavobolje koje liče na probadajuću migrenu kao mogući signal upozorenja (vidjeti odjeljak 4.8).

Epoetin alfa takođe treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa epilepsijom, istorijom epileptičkih napada ili sa medicinskim stanjima koja imaju predispoziciju za epileptičke napade kao što su CNS infekcije ili metastaze na mozgu.

Epoetin alfa se takođe treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom jetre. Bezbjednost epoetina alfa nije ustanovljena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre.

Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVE) je primijećena kod pacijenata koji primaju ESA (vidjeti dio 4.8). Oni uključuju venske i arterijalne tromboze i embolije (uključujući neke sa fatalnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, pulmonarna embolija, retinalna tromboza i miokardialni infarkt. Dodatno, cerebrovaskularni događaji (uključujući cerebralni infarkt, cerebralno krvarenje i tranzitorne ishemijske napade) su prijavljivani.

Prijavljeni rizik od ovih TVE treba biti pažljivo procijenjen u odnosu na korist od terapije epoetinom alfa, posebno kod pacijenata sa prethodno postojećim faktorom rizika za TVE, uključujući gojaznost, i prethodnu istoriju TVE događaja (npr. Duboke venske tromboze, pulmonarne embolije, i cerebralni vaskularni događaj).

Vrijednostin hemoglobina treba pratiti kod svih pacijenata, zbog mogućeg povećanog rizika od tromboembolijskih poremećaja i fatalnog ishoda, ukoliko se terapija primjenjuje kod pacijenata sa vrijednostima hemoglobina višim od ciljnih za određenu terapijsku indikaciju.

Tokom liječenja epoetinom alfa, može doći do umjerenog dozno-zavisnog porasta broja trombocita u okviru normalnog opsega. Broj trombocita se vraća na prethodni nivo tokom nastavka terapije. Takođe, primijećena je i trombocitemija iznad normalnih vrijednosti. Preporučuje se da se broj trombocita redovno prati tokom prvih 8 nedjelja terapije.

Prije početka terapije epoetinom alfa i prilikom odlučivanja o povećanju doze, treba procijeniti i liječiti sve druge uzroke anemije (nedostatak gvožđa, folata ili vitamina B12, intoksikaciju aluminijumom, infekciju ili inflamaciju, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu kostne srži bilo kog porjekla).U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju simultano sa porastom volumena krvnih ćelija bez tečne plazme. Kako bi se obezbijedio optimalan odgovor na epoetin alfa, treba obezbijediti adekvatne zalihe gvožđa i ukoliko je potrebno primijeniti suplemente gvožđa (vidjeti dio 4.2):

• Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji imaju nivoe feritina u serumu ispod 100 ng/ml preporučuje se nadoknada gvožđa (elementarno gvožđe 200-300 mg/dan oralno kod odraslih i 100-200 mg/dan kod djece).
• Kod pacijenata sa malignim oboljenjima kod kojih je saturacija transferinom ispod 20% preporučuje se nadoknada gvožđa (elementarno gvožđe 200-300 mg/dan oralno).
• Kod pacijenata u programu pripreme za autolognu donaciju, nadoknadu gvožđa (elementarno gvožđe 200 mg/dan oralno) treba primjenjivati nekoliko nedjelja prije iniciranja autolognog predepozita, kako bi se dostigle visoke zalihe gvožđa prije započinjanja terapije epoetinom alfa, ili u toku trajanja terapije epoetinom alfa.
• Kod pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu ortopedsku operaciju, nadoknadu gvožđa (elementarno gvožđe 200 mg/dan oralno) treba primjenjivati tokom trajanja terapije epoetinom alfa. Ukoliko je moguće, nadoknadu gvožđa treba započeti prije početka terapije epoetinom alfa kako bi se dostigle adekvatne zalihe gvožđa.

Nastanak ili pogoršanje porfirije se veoma rijetko javio kod pacijenata koji su primali epoetin alfa. Epoetin alfa treba s oprezom davati pacijentima sa porfirijom.

U cilju boljeg praćenja agenasa stimulacije eritropoeze (Erythropoiesis-stimulating agents - ESA) moraju se preduzeti sve neophodne i dostupne mjere (na primjer, adekvatno vođenje precizne evidencije o lijeku koji se primjenjuje). Pored toga, promjena terapije pacijenta sa jednog, na drugi ESA, može se izvršiti samo uz odgovarajući nadzor ljekara specijaliste.

Aplazija crvenih krvnih zrnaca

Aplazija crvenih krvnih zrnaca (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) prouzrokovana stvaranjem antitijela je veoma rijetko prijavljivana poslije nekoliko mjeseci do nekoliko godina supkutane primjene epoetina pacijentima sa hroničnom insuficijencijom bubrega. Takođe se mogu veoma rijetko javiti slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji primaju interferon i ribavirin zajedno sa ESA. ESA nije odobren u terapiji anemije kod pacijenata sa hepatitisom C.

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega kod kojih se pojavi iznenadan nedostatak efikasnosti koji se definiše padom nivoa hemoglobina (1 do 2 g/dl mjesečno) uz povećanu potrebu za transfuzijama, treba provjeriti broj retikulocita i trebalo bi ispitati tipične uzroke odsustva odgovora (npr. deficit gvoždja, folata ili vitamina B12, intoksikacija aluminijumom, infekcija ili zapaljenje, gubitak krvi i hemoliza i fibroza kostne srži bilo kog porijekla).

Paradoksalno smanjenje hemoglobina i razvoj teške anemije povezane s niskim brojem retikulocita zahtijeva prekid terapije lijekom EPREX i ispitivanje na anti-eritropoetinska antitijela. Takođe, trebalo bi razmotriti analizu kostne srži radi postavljanja dijagnoze PRCA. Terapiju s bilo kojim drugim ESA ne bi trebalo započinjati zbog rizika od ukrštene reakcije.

Terapija simptomatske anemije kod odraslih i djece koja je posljedica hronične renalne insuficijencije:

Pacijentima sa hroničnom renalnom insuficijencijom koji su na terapiji epoetinom alfa treba mjeriti vrijednosti hemoglobina redovno, do postizanja stabilnih vrijednosti i periodično nakon toga.

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, porast hemoglobina treba da iznosi približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno, i ne treba da prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno, kako bi se na minimum sveli rizici od povećanja hipertenzije.

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koncentracija hemoglobina ne smije preći gornju granicu opsega koncentracije hemoglobina, datu u dijelu 4.2 – Doziranje i način primjene. U kliničkim ispitivanjima zapažen je povećani rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja prilikom primjene ESA u cilju dostizanja vrijednosti hemoglobina većih od 12 g/dl (7,5mmol/l).

Kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije pokazana značajnija prednost koja bi se mogla dovesti u vezu sa primjenom epoetina u cilju postizanja vrijednosti koncentracije hemoglobina veće od one koja je neophodna za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Pacijente sa hroničnom insuficijencijom bubrega na terapiji lijekom epoetinom alfa primijenjenim supkutano, treba redovno pratiti u pogledu gubitka efikasnosti, koji se definiše kao odsustvo ili smanjenje odgovora na terapiju lijekom epoetinom alfa kod pacijenata koji su prethodno reagovali na takvu terapiju. Ovo karakteriše stalan pad nivoa hemoglobina uprkos povećanju doze lijeka epoetinom alfa (vidjeti dio 4.8).

Neki pacijenti sa produženim intervalima doziranja epoetinom alfa (više od jednom nedjeljno) možda neće dostići adekvatne vrijednosti hemoglobina (vidjeti dio 5.1) i mogu zahtijevati povećanje doze epoetina alfa. Vrijednosti hemoglobina treba redovno pratiti.

Tromboze šanta su se javile kod pacijenata koji su hemodijalizi, naročito kod onih koji imaju tendenciju za hipotenziju ili kod kojih su se javljale komplikacije arteriovenske fistule ( npr stenoze, aneurizme i sl.). Ovim pacijentima se preporučuje rana revizija šanta i tromboembolijska profilaksa davanjem acetosalicilne kiseline.

Hiperkalijemija se javila u izolovanim slučajevima čija uzročnost još nije utvrđena. Potrebno je kontrolisati serumske nivoe elektrolita kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom. Ukoliko je otkriven povišen nivo koncentracije kalijuma u serumu, pored adekvatne terapije hiperkalijemije potrebno je razmotriti dalju primijenu epoetina alfa dok se ne koriguje nivo serumskog kalijuma.

Povećanje doze heparina tokom hemodijalize je često potrebno tokom trajanja terapije epoetinom alfa, kao rezultat povećanog volumena krvnih ćelija bez plazme. Može doći do okluzije sistema za dijalizu ako heparinizacija nije optimalna.

Na osnovu raspoloživih podataka, korekcija anemije primjenom epoetina alfa kod odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji se još uvijek ne podvrgavaju dijalizi, ne ubrzava stopu napredovanja insuficijencije bubrega.

Liječenje pacijenata sa anemijom indukovanom hemoterapijom

Pacijentima sa malignim bolestima koji su na terapiji epoetinom alfa treba mjeriti vrijednosti hemoglobina redovno, do postizanja stabilnih vrijednosti i periodično nakon toga.

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno stimulišu proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Eritropoetinski receptori mogu da se pojave na površini različitih ćelija tumora. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi eritropoetini mogli da stimulišu rast bilo koje vrste tumora. U nekoliko kontrolisanh kliničkih ispitivanja, epoetini nijesu pokazali produženje preživljavanja ili smanjenje rizika od progresije tumora kod pacijenata sa anemijom koja je posljedica malignog oboljenja.

U kontrolisanim kliničkom ispitivanjima sa epoetinom alfa i drugim ESA pokazana je:

• smanjena lokalna kontrola pokretljivosti kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorom glave i vrata koji primaju radioterapiju, kada je ciljna vrijednost hemoglobina veća od 14 g/dl (8.7 mmol/l),
• skraćeno ukupno preživljavanje i povećana smrtnost, povezani sa progresijom bolesti u četvrtom mjesecu kod pacijenata sa metastaskim tumorom dojke koji primaju hemoterapiju, kada je ciljna vrijednost hemoglobina 12 – 14 g/dl (7,5-8,7mmol/l)
• Povećan rizik od smrti kad je ciljna vrijednost hemoglobina 12g/dl (7,5mmol/l) kod pacijenata sa aktivnim malignim oboljenjem koji ne primaju hemoterapiji niti radioterapiju. Primjena ESA nije indikovana kod ove grupe pacijenata.

Razmatrajući prethodno navedeno, u nekim kliničkim situacijama u liječenju anemije kod pacijenata s karcinomom, prednost bi trebalo dati transfuziji krvi. Odluka da se primijeni liječenje rekombinantnim eritropoetinom trebala bi se temeljiti na procjeni odnosa rizika i koristi za svakog pojedinog pacijenata, pri čemu je potrebno u obzir uzeti i specifični klinički kontekst. Faktore koje bi trebalo uzeti u obzir pri ovoj procjeni uključuju: tip i stadijum tumora; stepen anemije; očekivano trajanja života; okolina u kojoj se bolesnik liječi i prioriteti pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata s karcinomom koji primaju hemoterapiju, eritrociti indukovani eritropoetinom pojavit će se 2-3 nedjelje nakon administracije ESA. To treba uzeti u obzir pri ocjeni efekta liječenja epoetinom alfa kod tih pacijenata (bolesnici s rizikom moguće transfuzije).

Odrasli hirurški pacijenti u programu pripreme za autolognu predonaciju

Sva upozorenja i posebne mjere opreza povezane se programom pripreme za autolognu predonaciju, naročito rutinsku zamjenu volumena, treba poštovati.

Pacijenti koji se pripremaju za velike elektivne ortopedske operacije

Treba uvijek primjenjivati Dobru praksu u rukvanju krvlju u perioperativnom okruženju.

Pacijenti koji se pripremaju za velike elektivne ortopedske operacije treba da prime odgovarajuću antitrombotičku profilaksu, jer trombotičke i vaskularne epizode mogu da se pojave kod hirurških pacijenata, naročito kod onih sa osnovnim kardiovaskularnim oboljenjem. Pored toga, posebne mjere opreza treba primijeniti kod pacijenata sa predispozicijom za razvoj duboke venske tromboze. Pored toga, kod pacijenata sa bazalnim hemoglobinom > 13 g/dl, mogućnost da liječenje epoetinom alfa bude povezano sa povećanim rizikom od postoperativnih trombotičkih/vaskularnih epizoda ne može da se isključi. Stoga, ova terapija se ne primjenjuje kod pacijenata sa bazalnim hemoglobinom > 13 g/dl.

Ne postoje podaci koji bi upućivali da terapija epoetinom alfa mijenja metabolizam drugih ljekova.

Ljekovi koji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na epoetin alfa.

S obzirom da se ciklosporin veže na eritrocite, interakcija ljekova je moguća. Ukoliko se epoetin alfa daje istovremeno s ciklosporinom, treba pratiti nivoe ciklosporina u krvi i po potrebi prilagoditi njegovu dozu, prema porastu hematokrita.

Podaci koji bi upućivali na interakciju epoetina alfa i G-CSF ili GM-CSF obzirom na hematološku diferencijaciju ili proliferaciju tumorskih uzoraka in vitro ne postoje.

Kod odraslog pacijenata ženskog roda sa metastatskim karcinomom dojke, istovremena supkutana primjena 40 000 i.j./ml epoetina alfa sa trastuzumabom 6 mg/kg nije imala efekta na farmakokinetiku trastuzumaba.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne kontrolisane studije sprovedene kod trudnica. Studije kod životinja pokazuju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Posljedično, epoetin alfa u vrijeme trudnoće može se uzimati samo u slučajevima kada potencijalno korisni efekti prevazilaze potencijalni rizik za fetus. Upotreba epoetina alfa se ne preporučuje kod trudnica koje treba hiruški zbrinuti, a koje učestvuju u programu autologne predonacije krvi.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se egzogeni epoetin alfa u majčino mlijeko. Potreban je oprez kod primjene epoetina alfa kod dojilja. Potrebno je donijeti odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije epoetinom alfa, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije epoetinom alfa za ženu.

Upotreba epoetina alfa se ne preporučuje kod dojilja koje treba hiruški zbrinuti, a koje učestvuju u programu autologne predonacije krvi.

Plodnost

Ne postoje studije koje procjenjuju potencijalni efekat epoetina alfa na plodnost muškarca ili žene.

Nijesu rađene studije o efektu na sposobnost vožnje i upravljanja mašinama

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije tokom liječenja epoetinom alfa su dozno-zavisan porast krvnog pritiska ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska i to naročito na početku terapije (vidjeti dio 4.4).

Neželjene reakcije koje se najčešće događaju, a koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima epoetina alfa su dijareja, mučnina,povraćanje, pireksija i glavobolja. Simptomi slični gripu mogu se javiti naročito na početku liječenja.

Kongestija respiratornog trakta koja uključuje slučajeve kongestije gornjeg respiratornog trakta, nazalna kongestija i nazofaringitis, prijavljeni su u ispitivanjima produženog intervala doziranja kod odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom koji još uvijek nisu na dijalizi.

Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVEs) je primijećena kod pacijenata koji primaju ESA (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Od ukupno 3262 ispitanika iz 23 randomizovana, duplo slijepa, placebo ili standardom terapijom kontrolisana klinička ispitivanja, opšti bezbjednosni profil lijeka EPREX je procjenjivan kod 1992 ispitanika sa anemijom. Uključeno je bilo 228 CRF ispitanika liječenih epoetinom alfa u 4 ispitivanja sa hroničnom renalnom insuficijencijom (2 ispitivanja u predijaliznom periodu [N = 131 izložen CRF ispitanik] i 2 u dijaliznom [N = 97 izložen CRF ispitanik]; 1404 ispitanika sa malignom bolešću u 16 ispitivanja sa anemijom koja je posledica hemoterapije; 147 ispitanika u 2 ispitivanja autologne donacije krvi; i 213 ispitanika u 1 ispitivanju u prehiruškom periodu. Neželjene reakcije prijavljivane kod 1% ispitanika liječenih epoetinom alfa u ovim kliničkim ispitivanjima su prikazane u tabeli ispod.

Procjena učestalosti: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000, <1/100); rijetke (>1/10000, <1/1000 ); veoma rijetke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostavljenih podataka).

Identifikovani tokom postmarketinškog iskustva i kategorija učestalosti procijenjena na osnovu stope spontanih prijava

2Često u dijalizi

3Uključuje arterijalne i venske, fatalne i nefatalne događaje, kao što su duboka venska tromboza, pulmonarna embolija, tromboza retine, arterijska tromboza (uključujući infarkt miokarda), cerebrovaskularne događaje (uključujući cerebralni infarkt i cerebralno krvarenje) tranzitorni ishemijski napad, tromboza šanta (uključujući opremu za dijalizu) i tromboza u okviru arteriovenskih šant aneurizmi.

4 Objašnjeno u odjeljku ispod i/ili odjeljku 4.4.

Opis izabranih neželjenih reakcija

Reakcije preosjetljivosti, uključujući slučajeve osipa (uključujući urtikariju), anafilaktičke reakcije, i angioneurotski edem su prijavljivane (vidjeti odjeljak 4.4).

Tokom liječenja epoetinom alfa kod pacijenata sa prethodno normalnim ili nižim krvnim pritiskom javile su se hipertenzivne krize sa encefalopatijom i epileptičkim napadima koje su zahtijevale neodložnu pažnju ljekara i intezivnu medicinsku njegu. Posebno treba obratiti pažnju na iznenadne glavobolje koje liče na migrene kao mogući signal upozorenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Aplazija crvenih krvnih zrnaca izazvana stvaranjem antitjela je veoma rijetko prijavljena kod <1/10000 slučajeva po pacijentu godišnje, nakon nekoliko mjeseci ili godina liječenja lijekom EPREX (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijski pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi

Izloženost pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom na hemodijalizi u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu je ograničena. Nijesu prijavljivane neželjene reakcije specifične za pedijatrijske pacijente koje nijesu pomenute u tabeli iznad, ili bilo koje druge koje nisu konzistentne sa osnovnom bolešću.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Terapijska granica epoetina alfa je veoma široka. Prekomjerno doziranje epoetina alfa može da proizvede efekte koji predstavljaju produžetak farmakoloških efekata ovog hormona. Ukoliko dođe do pretjerano visokih nivoa hemoglobina može se izvršiti flebotomija. Ukoliko je neophodno, treba pružiti i dodatnu suportivnu njegu.

ATC kod:B03XA01

Mehanizam dejstva

Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon koji se primarno proizvodi u bubrezima kao odgovor na hipoksiju i glavni je regulator proizvodnje crvenih krvnih ćelija (RBC). EPO je uključen u sve faze razvoja eritroida i glavni efekat ima na nivou eritroidnih prekursora. Nakon što se EPO veže za svoj receptor na površini ćelije, aktivira puteve transdukcije signala koji interferiraju sa apoptozom i stimuliše proliferaciju eritroidnih ćelija. Rekombinantni ljudski EPO (epoetin alfa), proizveden u kulturi jajnih ćelija kineskog hrčka, ima 165 sekvenci amino kiselina identičnih ljudskom urinarnom EPO; ova 2 se ne mogu razlikovati na osnovu funkcionalnih testova. Prividna molekulska težina eritropoetina je 32 000 do 40 000 daltona.

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše produkciju crvenih krvnih ćelija. Receptori za eritropoetin se mogu javiti na površini mnogih tumorskih ćelija.

Farmakodinamički efekti

Zdravi dobrovoljci

Nakon pojedinačne doze epoetina alfa (20 000 do 160 000 i.j. supkutano), dozno zavisni odgovor je primijećen kod ispitivanih farmakodinamičkih markera, uključujući: retikulocite, RBC, i hemoglobin. Definisani profil koncentracije u zavisnosti od vremena, sa maksimalnom koncentracijom i povratkom na osnovnu, je uočen za promjene u procentu retikulocita. Manje definisan profil je uočen za RBC i hemoglobin. Uopšteno, farmakodinamički markeri su se linearno povećavali u odnosu na dozu koja postiže maksimalni odgovor na najvišim nivoima doze.

Dalja farmakokinetička ispitivanja su istraživala 40 000 i.j. jednom nedjeljno nasuprot 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno. Uprkos razlikama u profilu koncentracije u zavisnosti od vremena, farmakodinamički odgovor ova dva režima (mjeren promjenom u procentu retikulocita, hemoglobina i ukupnih RBC) je bio sličan. Dodatne studije su poredile režim doziranja epoetina alfa od 40 000 i.j. jednom nedjeljno sa režimom doziranja dva puta nedjeljno, doza od 80 000 do 120 000 i.j. supkutano. Generalno, na osnovu rezultata ovih farmakodinamičkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, režim doziranja 40 000 i.j. jednom nedjeljno izgleda efikasniji u proizvodnji RBC nego režimi doziranja dva puta nedjeljno uprkos uočenoj sličnosti u produkciji retikulocita u jedno-nedjeljnom i dvo-nedjeljnom režimu doziranja.

Hronična renalna insuficijencija

Pokazano je da epoetin alfa stimuliše eritropezu kod anemičnih pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, uključujući pacijente na dijalizi i pre-dijalizi. Prvi dokaz odgovora na epoetin alfa je porast u broju retikulocita u roku od 10 dana, praćen porastom broja crvenih krvnih ćelija, hemoglobina i hematokrita, uobičajeno u roku od 2 do 6 nedjelja. Porast hemoglobina je različit kod pacijenata i na njega mogu uticati zalihe gvožđa i prisustvo konkurentnih medicinskih problema.

Anemija izazvana hemoterapijom

Pokazano je da epoetin alfa primijenjen 3 puta nedjeljno ili jednom nedjeljno povećava koncentraciju hemoglobina i smanjuje potrebe za transfuzijom nakon prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa malignom bolešću koji primaju hemoterapiju.

U ispitivanju koje upoređuje režime doziranja 3 puta nedjeljno 150 i.j./kg i režim doziranja jednom nedjeljno 40 000 i.j./kg kod zdravih dobrovoljaca i anemičnih pacijenata sa malignom bolešću, vremenski profili izmjena u procentu retikulocita, hemoglobina i ukupnog broja crvenih krvnih ćelija su bili slični u ova dva režima doziranja kod zdravih i anemičnih ispitanika sa malignom bolešću. PIK-ovi odgovarajućih farmakodinamičkih parametara su bili slični između režima doziranja 150 i.j./kg, 3 puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedeljno, kod zdravih ispitanikai i takođe kod anemičnih ispitanika sa malignom bolešću.

Odrasli hirurški pacijenti u programu pripreme za autolognu predonaciju

Pokazano je da epoetin alfa stimuliše stvaranje crvenih krvnih ćelija u cilju povećanja kolekcije autologne krvi, i da ograniči pad hemoglobina kod odralih pacijenata koji imaju zakazanu veliku elektivnu operaciju i kod kojih se ne očekuje da unaprijed deponuju njihove potpune preoperativne potrebe. Najveći efekti su primijećeni kod pacijenata sa niskim hemoglobinom (≤ 13 g/dl).

Terapija odraslih pacijenata koji se pripremaju za veliku elektivnu ortopedsku operaciju

Kod pacijenata koji imaju zakazanu veliku elektivnu ortopedsku operaciju sa vrijednostima hemoglobina prije terapije od > 10 do ≤ 13 g/dl, pokazano je da epoetin alfa smanjuje rizik od dobijanja alogene transfuzije i ubrzava eritroidni opravak (povećan nivo hemoglobina, nivo hematokrita i broj retikulocita).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Hronična renalna insuficijencija

Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih, anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, uključujući hemodijalizne i pre-hemodijalizne pacijente, u liječenju anemije i održavanju hematokrita u okviru ciljanog koncentracionog opsega od 30 do 36 %.

U kliničkim ispitivanjima sa početnim dozama od 50 do 150 i.j./kg, tri puta nedjeljno, približno 95 % svih pacijenata je odgovorilo sa klinički značajnim porastom hematokrita. Nakon približno dva mjeseca terapije, praktično su svi pacijenti postali nezavisni od transfuzije. Nakon dostizanja ciljne koncentracije, doza održavanja je individualno određena za svakog pacijenta.

U tri najveća klinička ispitivanja sa odraslim pacijentima na dijalizi, srednja doza održavanja, neophodna da održi hematokrit između 30 i 36 %, je bila približno 75 i.j./kg tri puta nedjeljno.

U duplo slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, ispitivanju kvaliteta života kod pacijenata sa CRF-om na hemodijalizi, pokazano je klinički i statistički značajno poboljšanje kod pacijenata liječenih epoetinom alfa u odnosu na placebo grupu, kada su mjereni umor, fizički simptomi, veze i depresija (Upitnik za bolesti bubrega) nakon 6 mjeseci terapije. Pacijenti iz grupe liječene epoetinom alfa su takođe bili uključeni u otvoreno, produženo ispitivanje koje je pokazalo poboljšanje u njihovom kvalitetu života koji je održano dodatnih 12 mjeseci.

Odrasli pacijenti sa renalnom insuficijencijom koji jos uvijek nijesu na dijalizi

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim sa pacijentima sa CRF-om koji nijesu na dijalizi, liječenim epoetinom alfa, prosječna dužina trajanja terapije je bila približno pet mjeseci. Ovi pacijenti su odgovorili na terapiju epoetinom alfa na način sličan onome posmatranom kod pacijenata na dijalizi. Pacijenti sa CRGF-om koji nijesu na dijalizi su pokazali dozno zavisan i stabilan rast hematokrita kada je epoetin alfa primjenjivan bilo intravenskim bilo supkutanim načinom primjene. Takođe, doze epoetina alfa od 75 do 150 i.j./kg nedjeljno pokazano održavaju hematokrit od 36 do 38 % do 6 mjeseci.

U dva ispitivanja produženog intervala doziranja lijekom EPREX ( 3 puta nedjeljno, jednom nedjeljno, jednom u toku 2 nedjelje i jednom u toku 4 nedjelje) neki pacijenti sa dužim intervalima doziranja nijesu održavali adekvatne vrijednosti hemoglobina i dostigli su protokolom definisan kriterijum povlačenja (0% u grupi koja je primala EPREX jednom nedjeljno, 3,7% u grupi koja je primala EPREX jednom u dvije nedjelje i 3,3% u grupi koja je primala EPREX jednom u četiri nedjelje)

Randomizovano, prospektivno ispitivanje (CHOIR) procjenjivalo je 1432 anemična pacijenta sa hroničnom renalnom insuficijencijom koji još uvijek nijesu na dijalizi. Pacijentima je dodjeljena terapija epoetinom alfa kojom se cilja na nivo održavanja hemoglobina od 13.5 g/dl (viši nego preporučeni nivo koncentracije hemoglobina) ili od 11.3 g/dl. Važni kardiovaskularni događaji (smrt, infarkt miokarda, šlog ili hospitalizacija zbog kongestivne insuficijencije srca) su se dešavali kod 125 pacijenata (18 %) od 715 pacijenata u višoj grupi hemoglobina, u poređenju sa 97 (14 %) od 717 pacijenata u nižoj grupi hemoglobina (koeficient hazarda [HR] 1.3, 95% CI: 1.0, 1.7, p = 0.03).

Terapija kod pacijenata sa anemijom koja je izazvana hemoterapijom

Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih anemičnih pacijenata sa malignom bolešću sa limfoidnim i solidnim tumorima i pacijentima na različitim režimima hemoterapije, uključujući režime doziranja koji sadrže i ne sadrže platinu. U ovim ispitivanjima, pokazano je da epoetin alfa primijenjen 3 puta nedjeljno i jednom nedjeljno povećava hemoglobin i smanjuje zahtjeve za transfuzijom, nakon prvog mjeseca terapije kod anemičnih pacijenata sa malignom bolešću. U nekim ispitivanjima, duplo slijepa faza je bila praćena otvorenom fazom tokom koje su svi pacijenti dobijali epoetin alfa i primijećeno je održavanje efekta.

Dostupni dokazi ukazuju da pacijenti sa hematološkim malignitetima i solidnim tumorima odgovaraju ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa, i da pacijenti sa ili bez infiltracije tumora u kostnu srž odgovaraju ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa. Upoređujući intenzitet hemoterapije u epoetin alfa i placebo grupi u ispitivanjima hemoterapije, pokazan je sličnom površinom ispod krive vremena neutrofila kod pacijenata liječenih epoetinom alfa i pacijenata liječenih placebom, kao i sličnom proporcijom pacijenata u grupama liječenim epoetinom alfa i pacijenata liječenih placebom čiji je broj apsolutnih neutrofila pao ispod 1000 i 500 ćelija/ml.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju na 375 pacijenata s anemijom i nemijeloidnim tumorima koji su primali hemoterapiju (osim hemoterapije jedinjenjima platine), zabilježeno je značajno smanjenje posljedica anemije (npr. slabost, smanjenje energije, te smanjenja fizička aktivnost), a ocjenjenih na osnovi sljedećih skala: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale, FACT-An fatigue scale, te Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). U dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nije dokazano značajno poboljšanje u kvalitetiu života pacijenata mjereno EORTC-QLQ-C30 ili CLAS skalom.

U pet velikih kontroliranih kliničkih ispitivanja koje su uključivale 2833 pacijenata procjenjivalo se preživljavanje i progresija tumora. Četiri ispitivanja su bila dvostruko slijepa i placebo kontrolirana, a jedno je ispitivanje bilo otvorenog tipa. Ispitivanja su uključivala pacijente koji su bili liječeni hemoterapijom (2 ispitivanja) ili su uključivali popuilaciju pacijenata kod kojih ESAe nijesu bili indikovani: anemija kod pacijenata s karcinomom koji nijesu primali hemoterapiju te pacijenti s karcinomom glave i vrata koji su zračeni. Ciljna koncentracija hemoglobina u dva ispitivanja bila je >13 g/dl; a u preostala 3 ispitivanja bila je 12-14 g/dl. U ispitivanju otvorenog tipa, nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju između grupe pacijenata koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja odnos rizika za ukupno preživljavanje bio je između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ova ispitivanja pokazala su konzistentno neobjašnjeno statistički značajno povećanje mortaliteta u grupi anemičnih pacijenata koji boluju od različitih tipova karcinoma i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu grupu. Ishod ukupnog preživljavanja u ovim ispitivanjima ne može biti zadovoljavajuće objašnjen incidencijiom tromboze i povezanih komplikacija između grupe pacijenata koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe.

Sprovedena je analiza podataka na nivou pacijenata iz 53 kontrolisana klinička ispitivanja s nekoliko epoetina koja su uklučivala više od 13900 pacijenata s karcinomom. Meta-analiza podataka ukupnog preživljavanja prikazala je procjenu odnosa rizika od 1.06 u korist kontrolne grupe (95% CI:1.00, 1.12; 53 ispitivanja i 13933 pacijenata), a za pacijente s karcinomom koji primaju hemoterapiju cjelokupni odnos rizika preživljavanja je bio 1.04 (95% CI: 0,97, 1.11; 38 ispitivanja i 10441 pacijenata). Meta analiza takođe upućuje na dosljedan značajno povećan relativan rizik za tromboembolijske događaje u pacijenata s karcinomom koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

Program autologne predonacije

Procijenjivan je efekat epoetina alfa u olakšavanju donacije autologne krvi kod pacijenata sa veoma niskim hematokritom (≤ 39% i ne postojanjem anemije kao posljedice nedostatka gvožđa) sa zakazanom velikom ortopedskom operacijom , u duplo slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju sprovedenom na 204 pacijenta, i jednostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju kod 55 pacijenata.

U dvostruko slijepom ispitivanju, pacijenti su liječeni epoetinom alfa od 600 i.j./kg ili placebom, intravenski, jednom dnevno svaka 3 do 4 dana tokom 3 nedjelje (ukupno 6 doza). U prosjeku, pacijenti koji su bili liječeni epoetinom alfa su bili u stanju da predeponuju značajno više jedinica krvi (epoetin alfa 300 i.j./kg = 4.4 jedinice; epoetin alfa 600 i.j./kg = 4.7 jedinice) nego pacijenti liječeni placebom (2.9 jedinica).

Terapija epoetinom alfa je smanjila rizik od izloženosti alogenoj krvi za 50 % u poređenju sa pacijentima koji ne primaju epoetin alfa.

Velike elektivne ortopedske operacije

Efekat epoetina alfa (300 i.j./kg ili 100 i.j./kg) na izloženost transfuziji alogene krvi je procjenjivana u placebo kontrolisanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata koji nemaju deficit gvožđa, sa zakazanom velikom, elektivnom ortopedskom operacijom kuka ili koljena. Epoetin alfa je primijenjen supkutano 10 dana prije operacije, na dan operacije i četiri dana nakon operacije. Pacijenti su klasifikovani na osnovu osnovne vrijednosti njihovog hemoglobina (≤ 10 g/dl, > 10 to ≤ 13 g/dl and > 13 g/dl).

Epoetin alfa 300 i.j./kg je značajno smanjio rizik od alogene transfuzije kod pacijenata sa vrijednošću hemoglobina prije terapije od > 10 to ≤ 13 g/dl. Šesnaest procenata epoetina alfa 300 i.j./kg, 23 % epoetina alfa od 100 i.j./kg i 45 % pacijenata liječenih placebom je zahtijevalo transfuziju.

Otvoreno ispitivanje u paralelnim grupama, kod odraslih pacijenata koji nemaju deficit gvožđa sa vrijednošću hemoglobina prije terapije od > 10 to ≤ 13 g/dl i zakazanom velikom, ortopedskom operacijom kuka ili koljena, poredilo je epoetin alfa 300 i.j./kg dnevno, supkutano, tokom 10 dana prije operacije, na dan operacije i četiri dana nakon operacije i epoetin alfa 600 i.j./kg supkutano, jednom nedjeljno tokom 3 nedjelje prije operacije i na dan operacije.

Srednje povećanje hemoglobina u grupi koja je primala 600 i.j./kg nedjeljno (1.44 g/dl) je bilo dva puta veće nego u grupi koja je primala 300 i.j./kg (0.73 g/dl). Srednji nivoi hemoglobina su bili slični u dvije liječene grupe kroz postoperativni period.

Eritropoetski odgovor posmatran u obje liječene grupe rezultirao je sličnim transfuzionim stopama (16 % u grupi 600 i.j/kg nedjeljno i 20 % u grupi 300 i.j./kg dnevno).

Pedijatrijska populacija

Hronična renalna insuficijencija

Epoetin alfa je procjenjivan u otvorenom, ne-randomizovanom, 52-nedjeljnom kliničkom ispitivanju sa otvorenim opsegom doza kod pedijatrijskih pacijenata sa CRF-om na hemodijalizi. Prosječni uzrast pacijenata uključenih u ispitivanje je bio 11.6 godina (opseg 0.5 do 20.1 godine).

Epoetin alfa je primjenjivan u dozi od 75 i.j./kg /nedjeljno, intravenski u 2 ili 3 podijeljene doze nakon dijalize, titriran pomoću 75 i.j./kg/ nedjeljno u intervalima od 4 nedjelje (do maksimalno 300 i.j./kg/nedjeljno), kako bi se postigao porast hemoglobina od 1 g/dl/mjesečno. Željeni opseg koncentracije hemoglobina je bio 9.6 do 11.2 g/dl. Osamdeset jedan procenat pacijenata je dostigao ciljani nivo hemoglobina. Prosječno vrijeme za postizanje je bilo 11 nedjelja i prosječna doza je bila 150 i.j./kg/nedjeljno. Od pacijenata koji su postigli cilj 90% je to uspjelo režimom doziranja 3 puta nedjeljno.

Nakon 52 nedjelje, 57 % pacijenata je ostalo u ispitivanju, primajući prosječnu dozu od 200 i.j./kg/nedjeljno.

Resorpcija

Nakon supkutane injekcije, nivoi epoetina alfa u serumu dostižu maksimum između 12 i 18 časova poslije doze. Nije bilo akomulacije nakon primjene više doza od 600 i.j./kg, primijenjenih supkutano nedjeljno.

Apsolutna bioraspoloživost supkutanog injekcionog epoetina alfa je približno 20 % kod zdravih dobrovoljaca.

Distribucija

Srednji volumen distribucije je bio 49.3 ml/kg nakon intravenske doze od 50 i 100 i.j./kg kod zdravih ispitanika. Nakon intravenske primjene epoetina alfa kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, volumen distribucije je bio u opsegu od 57-107 ml/kg nakon jedne doze (12 i.j./kg) do 42-64 ml/kg nakon više doza (48-192 i.j./kg). Prema tome, volumen distribucije je neznatno veći nego plazma prostor.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije epoetina alfa, nakon više doza primijenjenih intravenski, je približno 4 sata kod zdravih ispitanika. Poluvrijeme eliminacije nakon supkutanog načina primjene je procijenjuje se da iznosi 24 časa kod zdravih ispitanika.

Srednji CL/F za režime doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno i 40j000 i.j. jednom nedjeljno kod zdravih ispitanika su bili 31.2 i 12.6 ml/h/kg, respektivno. Srednji CL/F za režime doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedjeljno i 40 000 i.j. jednom nedjeljno kod anemičnih pacijenata sa malignom bolešću su bili 45.8 i 11.3 ml/h/kg, respektivno. Kod većine anemičnih pacijenata sa malignom bolešću koji primaju cikličnu terapiju CL/F je bio niži nakon supkutane doze od 40 000 i.j. jednom nedjeljno i 150 i.j./kg tri puta nedjeljno u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika.

Linearnost/Nelinearnost

Kod zdravih ispitanika, dozno-prporcionalan porast koncentracije serumskog epoetina alfa je posmatran nakon intravenske primjene od 150 i 300 i.j/kg, tri puta nedjeljno. Primjena pojedinačnih doza epoetina alfa od 300 do 2400 i.j./kg supkutano rezultirala je linearnim odnosom između srednje Cmax i doze i između srednjeg PIK-a i doze. Obrnuto zavisan odnos između očiglednog klirensa i doze je primijećen kod zdravih ispitanika.

U ispitivanjima koja istražuju produženje intervala doziranja (40 000 i.j. jednom nedjeljno i 80 000, 100 000 i 120 000 i.j dvaputa nedjeljno), linearan ali ne dozno-proporcionalan odnos je posmatran između srednje Cmax i doze i između srednjeg PIK-a i doze u stanju mirovanja.

Odnos FK/FD

Epoetin alfa pokazuje dozno zavisan efekat na hematološke parametre, koji je nezavisan od načina primjene.

Pedijatrijska populacija

Poluvreme eliminacije od približno 6.2 do 8.7 časova je prijavljeno kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom praćenom većim brojem doza epoetina alfa primijenjenog intravenski. Farmakokinetički profil epoetina alfa kod djece i adolescenata izgleda sličan onome kod odraslih.

Renalna insuficijencija

Kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, poluvrijeme eliminacije intravenski primijenjenog epoetina alfa je neznatno produženo, približno 5 sati, u poređenju sa zdravim ispitanicima.

U toksikološkim ispitivanjima ponovljenih doza na psima i pacovima, ali ne i na majmunima, terapija epoetinom alfa je bila povezana sa subkliničkom fibrozom kostne srži. (Fibroza kostne srži je poznata komplikacija hronične insuficijencije bubrega kod ljudi i može da bude povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim faktorima. Incidenca fibroze kostne srži nije bila povećana u jednoj studiji kod pacijenata na hemodijalizi koji su liječeni epoetinom alfa tokom 3 godine u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom pacijenata na dijalizi koji nijesu liječeni epoetinom alfa.)

Epoetin alfa ne indukuje mutaciju bakterijskih gena (Ames Test), hromozomske aberacije u ćelijama sisara, mikronukleuse kod miševa, ili genske mutacije na HGPRT lokusu.

Dugotrajne studije karcinogenosti nijesu sprovođene. Izvještaji u literaturi su bazirani na in vitro nalazima na uzorcima humanih tumora, koji ukazuju da eritropoetini mogu imati ulogu proliferatora tumora. Klinički značaj ovog nalaza nije siguran.

U kulturi ćelija ljudske kostne srži, epoetin alfa specifično stimuliše eritropoezu i ne utiče na leukopoezu. Citotoksično dejstvo epoetina alfa na ćelije kostne srži ne može biti detektovano.

U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da epoetin alfa smanjuje tjelesnu težinu fetusa, odlaže osifikaciju i povećava smrtnost fetusa kada se primjenjuje u nedjeljnim dozama od približno 20 puta preporučene humane nedjeljne doze. Ove promjene se tumače kao sekundarne i povezuju se sa smanjenjem tjelesne mase majke. Značaj za ljude je nepoznat uz date terapijske dozne nivoe.

polisorbat 80

glicin

voda za injekcije

Pomoćne supstance sa poznatom aktivnošću ili efektom (prisutni u lijeku u koncentraciji <1mmol):

dinatrijum fosfat dihidrat;

natrijum dihidrogen fosfat, dihidrat;

natrijum hlorid

Zbog nedostatka studija o kompatibilnosti, ovaj lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima.

18 mjeseci.

Čuvati u frižideru ( 2° - 8°C). Lijek treba čuvati u ovom temperaturnom opsegu sve do primjene kod pacijenta.

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svijetlosti.

Ne zamrzavati i ne mućkati.

U svrhu ambulantne primjene, lijek Eprex može biti izvađen iz frižidera i čuvati na temperaturi do 25 °C, u periodu od najviše 3 dana, jednokratno. Ukoliko lijek nije iskorišćen po završetku ovog perioda, treba ga uništiti.

0,5 ml (2000 IJ) rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa klipom (teflonom obložena guma) i iglom sa zaštitnim poklopcem (guma sa polipropilenskom zaštitom) i PROTECS™ zaštitom za iglu (polikarbonat) prikačenim uz špric – pakovanje sa 6 napunjenih špriceva.

1 ml (10000 IJ) rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa klipom (teflonom obložena guma) i iglom sa zaštitnim poklopcem (guma sa polipropilenskom zaštitom) i PROTECS™ zaštitom za iglu (polikarbonat) prikačenim uz špric – pakovanje sa 6 napunjenih špriceva.

Ne primjenjivati u intravenskoj infuziji i ne miješati sa drugim rastvorima ljekova.

Lijek ne treba koristiti:

- ako je sigurnosni žig oštećen,

- ako je rastvor promjenio boju ili ako se vide čestice u rastvoru,

- ako znate ili mislite da je lijek slučajno bio zamrzavan,

• ako je došlo do kvara na frižideru.

Lijek je namijenjen za jednokratnu primijenu. Koristite samo jednu dozu lijeka EPREX iz svakog šprica, uklonite višak lijeka iz šprica prije primjene lijeka. U Uputstvu za pacijenta u dijelu 3. Kako se upotrebljava lijek EPREX, nalaze se uputstva kako primijeniti lijek EPREX.

Napunjeni injekcionim špric je opremljen PROTECS™ zaštitom za iglu (PROTECS™) da bi se izbjegle povrede od uboda iglom, nakon upotrebe. Uputstvo za pacijenta uključuje kompletno uputstvo i rukovanje napunjenog injekcionog šprica sa PROTECS™ zaštitom za iglu.

Neiskorišćeni lijek ili otpad treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

Lijek EPREX sadrži aktivnu supstancu epoetin alfa-a protein koji stimuliše kostnu srž da proizvodi više crvenih krvnih zrnaca, koji sadrže hemoglobin (supstancu koja prenosi kiseonik). Epoetin alfa je kopija ljudskog proteina eritropoetina i ima isto dejstvo.

EPREX se koristi za liječenje anemije uzrokovane oboljenjem bubrega.

kod djece na hemodijalizi

kod odraslih osoba na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi

kod ozbiljno anemičnih odraslih osoba koji još uvijek nijesu na dijalizi.

Ukoliko imate oboljenje bubrega, moguće je da imate manjak crvenih krvnih zrnaca, ukoliko Vaši bubrezi ne proizvode dovoljno eritropoetina (neophodnog za proizvodnju crvenih krvnih zrnaca). EPREX Vam je propisan kako bi stimulisao Vašu kostnu srž da proizvodi više crvenih krvnih zrnaca.

EPREX se može koristiti za liječenje anemije ukoliko primate hemoterapiju za liječenje od čvrstih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma (kancer kostne srži), a Vaš ljekar odluči da imate potrebu za transfuzijom krvi. EPREX može da umanji potrebu za transfuzijom krvi.

EPREX se koristi kod umjereno anemičnih osoba koji prije operacije doniraju krv kako bi im se ista mogla vratiti u toku ili poslije operacije. Pošto EPREX stimuliše stvaranje crvenih krvnih zrnaca, ljekari mogu uzeti više krvi kod ovih pacijenata.

EPREX se koristiti kod umjereno anemičnih, odraslih osoba kod kojih su planirane velike ortopedske operacije (npr. operacija zamjene kuka ili koljena), da bi se umanjila eventualna potreba za transfuzijom krvi.

Lijek EPREX ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na epoetin alfa ili na bilo koji od sastojaka lijeka EPREX (navedenih u dijelu 6: Dodatne informacije)
• Ukoliko vam je dijagnostikovana aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA) ( kostna srž ne može da proizvede dovoljno crvenih krvnih zrnaca) nakon prethodne terapije bilo kojim lijekom koji stimuliše proizvodnju crvenih krvnih zrnaca (uključujući EPREX). Vidjeti dio 4, Moguća neželjena dejstva.
• Ukoliko imate visok krvni pritisak koji nije odgovarajuće kontrolisan ljekovima.
• Za stimulaciju proizvodnje Vaših crvenih krvnih ćelija (kako bi ljekari mogli da uzmu više krvi od Vas) ukoliko ne možete da imate transfuziju svojom krvlju tokom ili poslije operacije.
• Ukoliko treba da budete podvrgnuti velikoj elektivnoj ortopedskoj operaciji (npr. operacija kuka ili koljena), a:
• imate ozbiljno oboljenje srca
• imate ozbiljna oboljenja vena i arterija
• nedavno ste imali srčani udar ili šlog
• ne možete da koristite ljekove za razblaženje krvi.

EPREX možda nije odgovarajući lijek za Vas. Molimo Vas razmotriti to sa Vašim ljekarom. Tokom terapije lijekom EPREX‚ pojedinim pacijentima su potrebni dodatni ljekovi zbog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka. Ukoliko ne smijete da uzimate ljekove protiv zgrušavanja krvi, ne smijete uzimati lijek EPREX.

Kada uzimate lijek EPREX, posebno vodite računa:

EPREX i drugi ljekovi koji stimulišu proizvodnju crvenih krvnih zrnaca mogu povećati rizik od razvoja krvnih ugrušaka kod svih pacijenata. Ovaj rizik može biti viši ukoliko imate druge faktore rizika za razvoj krvnih ugrušaka (na primjer, ukoliko ste u prošlosti imali krvni ugrušak ili ste gojazni, imate dijabetes, imate oboljenje srca ili ste duže vrijeme u postelji zbog oporavka od operacije ili zbog bolesti). Molim Vas recite Vašem ljekaru o bilo kojoj od navedenih stvari. Vaš ljekar će Vam pomoći da odlučite da li je EPREX odgovarajući za Vas.

Važno je da obavijestite Vašeg ljekara ako se nešto od sljedećeg odnosi na Vas. Možda ipak možete da koristite EPREX, ali prvo to razmotrite sa Vašim ljekarom.

• Ako znate da imate ili ste imali neko od sljedećih oboljenja:
• visok krvni pritisak;
• epileptičke napade;
• oboljenje jetre;
• anemija drugog porijekla;
• porfiriju (rijetko oboljenje krvi)
• Ako bolujete od karcinoma morate znati da ljekovi koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca (kao što je i lijek EPREX), mogu djelovati i kao faktor rasta i, prema tome, teoretski mogu uticati na razvoj karcinoma od koga bolujete. Obavezno razmotrite ovo sa Vašim ljekarom.

Obratite posebnu pažnju na ljekove koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca: EPREX je jedan od ljekova iz grupe ljekova koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca, kao što to čini i eritropetin – protein porijeklom iz ljudskog organizma. Molimo Vas da zahtijevate precizno vođenje evidencije o tome koji Vam je lijek dat. Ukoliko Vam je u toku terapije lijekom EPREX propisan drugi lijek iz ove grupe, porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije primjene.

Primjena drugih ljekova

EPREX obično ne reaguje sa drugim ljekovima, ali je ipak neophodno da kažete svom ljekaru koje još ljekove trenutno uzimate (ili ste ih do nedavno koristili) – uključujući i ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta.

Ukoliko uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koji se uzima npr. poslije transplantacije bubrega), Vaš ljekar može da Vam odredi posebne laboratorijske analize za mjerenje koncentracije ciklosporina, dok uzimate lijek EPREX.

Preparati gvožđa i drugi stimulatori krvi mogu da povećaju efikasnost lijeka EPREX. Vaš ljekar će odlučiti da li je za Vas dobro da ih uzimate.

Pri posjeti bolnici, klinici ili ljekaru opšte prakse obavijestite zdravstvene stručnjake da ste pod terapijom lijekom EPREX. To može da utiče na druge terapije ili rezultate ispitivanja.

Trudnoća i dojenje

Važno je da obavijestite Vašeg ljekara ako se nešto od sljedećeg odnosi na Vas. Možda ipak možete da koristite Eprex, ali prvo to razmotrite sa Vašim ljekarom.

• Ako ste trudni ili mislite da ste trudni
• Ako dojite

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je Vaš ljekar rekao. Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko nijeste sigurni.

Vaš ljekar je izvršio laboratorijske testove i zaključio da Vam je potreban lijek EPREX.

EPREX se može davati putem injekcije:

• ili u venu ili u kanilu koja ulazi u venu (intravenski)
• ili pod kožu (supkutano).

Vaš ljekar će odrediti kako ćete primiti lijek EPREX. Injekcije će Vam obično dati Vaš ljekar, medicinski tehničar ili drugi zdravstveni stručnjak. Neki ljudi, u zavisnosti od toga zašto im je potrebna terapija lijekom EPREX, mogu kasnije naučiti sami da supkutano primijene injekciju: vidjeti Uputstvo za samostalnu upotrebu lijeka EPREX.

Lijek EPREX se ne smije koristiti:

• nakon isteka roka trajanja naznačenog na naljepnici ili spoljašnjem pakovanju
• ukoliko znate ili mislite da je lijek slučajno bio zamrznut, ili
• ukoliko je bilo kvarova na frižideru, u kome se lijek čuva.

Doza lijeka EPREX, koju dobijate, proračunava se na osnovu Vaše težine u kilogramima. Uzrok Vaše anemije takođe predstavlja faktor na osnovu kog će Vaš ljekar odrediti tačnu dozu.

Vaš ljekar će redovno provjeravati Vaš krvni pritisak, tokom terapije lijekom EPREX.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

• Ljekar će održavati nivo Vašeg hemoglobina između 10 i 12g/dl, jer visok nivo hemoglobina može povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka i smrti.
• Uobičajena početna doza lijeka EPREX, kod odraslih i djece, iznosi 50 internacionalnih jedinica (i.j.) po kilogramu (/kg) tjelesne težine, tri puta nedjeljno. Kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi lijek EPREX se daje dva puta nedjeljno.
• Kod odraslih i djece EPREX se daje putem injekcije ili u venu ili u kanilu arteriovenske fistule. Ukoliko ovaj način (vena ili kanila) nije lako dostupan, Vaš ljekar može odlučiti da Vam lijek EPREX primijeni potkožno (supkutano). Ovakav način primjene važi i za pacijente na peritonealnoj diljalizi.
• Vaš ljekar će Vam zakazivati redovne kontrole krvne slike kako bi provjerio da li anemija kod Vas reaguje na liječenje i da eventualno prilagodi dozu, uglavnom češće nego svake četiri nedjelje.
• Nakon korekcije anemije, Vaš ljekar će nastaviti redovno da kontroliše Vašu krvnu sliku i da eventualno dodatno koriguje dozu, kako bi se odgovor na terapiju, održao na istom nivou.
• Ukoliko primate lijek EPREX u produženom intervalu doziranja (rjeđe od jednom nedjeljno) možda nećete održati adekvatnu vrijednost hemoglobina što može zahtijevati povećanje doze lijeka EPREX ili učestaliju primjenu.
• Prije i u toku terapije lijekom EPREX možete dobiti preparate gvožđa kako bi se njegova efikasnost povećala.
• Ako ste na dijalizi tokom započinjanja terapije lijekom EPREX, Vaš program dijalize možda treba da se koriguje. Vaš ljekar će o tome odlučiti.

Odrasli pacijenti na hemioterapiji

• Vaš ljekar će započeti terapiju lijekom EPREX ukoliko je nivo hemoglobiona kod Vas 10g/dl ili manji.
• Ljekar će održavati nivo Vašeg hemoglobina između 10 i 12g/dl, jer visok nivo hemoglobina može povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka i smrti.
• Početna doza je 150 i.j. po kilogramu tjelesne mase, tri puta nedjeljno
• EPREX se daje putem injekcije potkožno.
• Vaš ljekar će Vam zakazivati kontrole krvne slike i može prilagoditi dozu lijeka, u zavisnosti od toga kako anemija kod Vas reaguje na terapiju lijekom EPREX.
• Prije i u toku terapije lijekom EPREX možete dobiti preparate gvožđa kako bi se njegova efikasnost povećala.
• Uobičajeno je da se nastavi sa terapijom lijekom EPREX mjesec dana nakon završetka hemioterapije.

Odrasli pacijenti kod kojih se planira autologna transfuzija

• Uobičajena doza je 600 i.j. po kilogramu tjelesne težine, dva puta nedjeljno.
• EPREX se daje injekcijom u venu odmah nakon što Vam je uzeta krv za autolognu transfuziju 3 nedjelje pijre operacije.
• Prije i u toku terapije lijekom EPREX možete dobiti preparate gvožđa kako bi se njegova efikasnost povećala.

Pacijenti kod kojih se planira velika ortopedska operacije

• Preporučena doza iznosi 600 i.j. po kilogramu tjelesne težine, jednom nedjeljno.
• EPREX se daje injekcijom potkožno, svake nedjelje tokom tri nedjelje prije operacije i na sam dan operacije.
• Ukoliko postoji potreba da se vrijeme do operacije skrati, svakodnevno ćete dobiti dozu od 300 i.j./kg do deset dana prije operacije, na sam dan operacije i četiri dana neposredno nakon operacije.
• Ukoliko laboratorijski testovi ukažu na previsok nivo hemoglobina u krvi prije operacije, terapija se obustavlja.
• Prije i u toku terapije lijekom EPREX možete dobiti preparate gvožđa kako bi se njegova efikasnost povećala.

Uputstvo za samostalnu upotrebu lijeka EPREX

Kada započinjete sa terapijom, lijek EPREX uglavnom daju medicinska sestra ili medicinsko osoblje. Kasnije, Vaš ljekar Vam može preporučiti da Vi ili Vaš njegovatelj možete da naučite kako da dajete injekciju lijeka EPREX pod kožu (supkutano).

• Ne pokušavajte da sebi date injekciju osim ukoliko nijeste naučeni od strane ljekara ili medicinske sestre.
• Uvijek koristite lijek EPREX tačno onako kako su Vam pokazali Vaš ljekar ili medicinska sestra.
• Lijek EPREX koristite samo ako je bio pravilno čuvan. – Vidjeti dio 5, Kako čuvati lijek EPREX.
• Prije upotrebe, ostavite špric lijeka EPREX da odstoji dok ne dostigne sobnu temperaturu. Za ovo je obično potrebno 15 do 30 minuta.

Uzmite samo jednu dozu lijeka EPREX iz svakog šprica.

Ako se lijek EPREX daje pod kožu (supkutano), količina koja je data normalno nije veća od jednog mililitra (1ml) u jednoj injekciji.

Lijek EPREX se daje sam i ne miješa se sa ostalim tečnostima za injekciju.

Špric sa lijekom EPREX ne mućkati. Produženo, snažno mućkanje može dovesti do oštećenja lijeka. Ako je lijek snažno promućkan ne upotrebljavati ga.

Kako sebi dati injekciju korišćenjem napunjenog injekcionog šprica:

Napunjen injekcioni špric je opremljen sa PROTECS™ sredstvom za zaštitu za iglu kao pomoć u prevenciji povreda iglom nakon upotrebe. Ovo je navedeno na pakovanju.

8255108585Slika 1 pokazuje kako napunjeni injekcioni špric izgleda00Slika 1 pokazuje kako napunjeni injekcioni špric izgleda

36785551567815IGLA00IGLA24485601567815MARKICA00MARKICA6407151567815GLAVA KLIPA00GLAVA KLIPA4097655330835POKLOPAC ZA IGLU00POKLOPAC ZA IGLU2448560330835TIJELO00TIJELO844550483235KLIP00KLIP14052551567815KRILA SREDSTVA ZA ZAŠTITU00KRILA SREDSTVA ZA ZAŠTITU145923077470AKTIVIRAJUĆI KLIPOVI SREDSTVA ZA ZAŠTITU00AKTIVIRAJUĆI KLIPOVI SREDSTVA ZA ZAŠTITU3033395330835PROZOR00PROZOR

• Uzeti špric iz frižidera. Potrebno je da tečnost dostigne sobnu temperaturu.
• Provjerite špric, da bi ste bili sigurni da je doza tačna, da nije prošao datum isteka roka trajanja, da nije oštećen i da je tečost bistra i da nije zamrznuta.
• Izaberite mjesto za primjenu injekcije. Dobra mjesta za primanje injekcije su gornji dio butine i oko trbuha, ali dalje od pupka. Mijenjajte mjesto primjene iz dana u dan.
• Operite ruke. Koristite antiseptičko sredstvo na mjestu primjene injekcije, kao dezinfekciju.
• Držite napunjeni injekcioni špric za tijelo šprica sa pokrivenom iglom okrenutom na gore.
• Ne držite za glavu klipa, klip, krila sredstva za zaštitu ili poklopac za iglu.
• Ne povlačite nazad klip ni u kom trenutku.
• Ne uklanjajte poklopac za iglu sa napunjenog injekcionog šprica dok ne budete spremni da injektujete Vaš EPREX
• Skinite poklopac sa šprica držeći cilindar šprica i pažljivo skinite poklopac bez uvrtanja. Ne pritiskajte klip, ne dodirujte iglu i ne mućkajte špric.
• Ne dodirujte aktivirajuće klipove igle kako bi spriječili prerano prekrivanje igle sredstvom za zaštitu.
• Uštinite nabor kože između palca i kažiprsta. Ne stezati.
• Ubodite cijelu iglu. Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako to da uradite.
• Pritisnite klip palcem onoliko koliko je potrebno da se cjelokupna količina tečnosti iz šprica ubrizga. Pritiskajte sporo i ujednačeno, držeći nabor kože uštinut. PROTECS™ sredstvo zaštite za iglu se neće aktivirati dok ne bude cijela doza data. Možda ćete čuti klik kada se PROTECS™ zaštita za iglu aktivira.
• Kada je klip došao do kraja, izvadite iglu i pustite kožu.
• Polako skinite palac sa klipa i dozvolite špricu da se pomjeri na gore dok cijela igla ne bude prekrivena PROTECS™ sredstvom za zaštitu za iglu.
• Kada se igla izvuče iz Vaše kože, može doći do manjeg krvarenja na mjestu primjene injekcije. To je normalno. Možete da pritisnite antiseptičko sredstvo na mjesto primjene injekcije, nekoliko sekundi nakon primjene injekcije.
• Odložiti upotrebljeni špric u zaštitini kontejner - Vidjeti dio 5 Kako čuvati lijek EPREX

Ako ste uzeli više lijeka EPREX nego što je trebalo

Odmah recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko mislite da ste ubrizgali više lijeka EPREX. Neželjena dejstva od prekomjernog doziranja lijekom EPREX nijesu uobičajena.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek EPREX

Uzmite narednu injekciju čim se sjetite. Ako je došlo vrijeme za narednu injekciju, zaboravite propuštenu i nastavite sa normalnim rasporedom. Ne duplirajte injekcije.

Ako ste pacijent sa hepatitisom C i dobijate interferon i ribavirin

Treba da razgovarate sa Vašim ljekarom, jer kombinacija epoetina alfa sa inteferonom i ribavirinom vodi do gubitka efekta i u rijetkim slučajevima razvija se stanje koje se zove aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA), teška forma anemije. Lijek EPREX nije odobren za liječenje anemije koja je udužena sa hepatitison C.

Ukoliko imate bilo koje dodatno pitanje u vezi upotrebe ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek EPREX

Nema podataka.

Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2000 i.j../0,5 ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 0,5 ml: 2030/15/157 – 1388 od 17.04.2015. godine

Eprex®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 10000 i.j./ml, napunjeni injekcioni špric sa zaštitom za iglu, 6 x 1 ml: 2030/15/158 - 1389 od 17.04.2015. godine